專利名稱：一種治療畏寒型胃炎顆粒劑的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療畏寒型胃炎顆粒劑的制備工藝。
技術背景按中國藥典2005年版一部附錄項下的規(guī)定，顆粒劑分為溶化型和混懸型兩 種。處方中各藥材均采用水或低濃度醇提取的，為溶化型；含有藥材原粉或水 不溶性的脂溶性成分為混懸型。目前市場上銷售的顆粒劑，多為溶化型的。也 就是所含的有效成分都是水溶性的，大量的脂溶性和偏脂溶性有效成分在水煮 提過程或分解、破壞，或遺留于藥材殘渣中，不能被提取出來，造成了原藥材 所含有效成分的流失，達不到藥盡其效的良好效果，還導致了藥材資源的較大 浪費。該現(xiàn)狀亟待在中藥新藥提取工藝中得以有效解決，以響應國家提倡的建 設創(chuàng)新和節(jié)約型社會的號召。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明就是針對上述現(xiàn)狀，選取療效確切，并已在臨床應用多年的加減"膈 下逐瘀湯"處方，按國家中藥新藥注冊要求，根據(jù)方中13味中藥所含的有效成分、 功能主治，以及現(xiàn)代藥理研究資料報道，既考慮脂溶性與水溶性有效成分提取 的盡可能多，還要考慮工藝的簡便性、快捷性、大生產(chǎn)的可行性，對提取工藝 進行了優(yōu)選確定。確定了留少量當歸、牡丹皮，將其粉碎為細粉，充當一部分 輔料，剩余的當歸、牡丹皮及川芎、烏藥、枳殼、香附、赤芍、木香和肉桂， 先用高濃度的乙醇回流提取其脂溶性的有效成分，殘渣再與桃仁、紅花、延胡 索和炙甘草一塊加水，提取其水溶性有效成分。以芍藥苷、柚皮苷、阿魏酸、 丹皮酚、甘草酸綜合有效成分為指標，通過四因素、三水平正交優(yōu)選，確定了 脂溶性和水溶性成分的最佳提取工藝，該提取工藝可使指標性的有效成分在正 交試驗中的平均提取率達70%以上(見附表l、 2)，在制劑中的保存率達50%。 本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案為A. 按IO倍處方量，分別稱取各味藥材，粉碎成易于提取的大少，桃仁用紗 布包裹。再稱取當歸、牡丹皮適量，粉碎成100 120目細粉，備用；B. 按IO倍處方量，稱取剩余的當歸、牡丹皮以及川芎、赤芍、烏藥、枳殼、 香附、木香和肉桂，加70 95%乙醇，回流提取1 3小時，濾過，藥渣備用， 濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.05 1.10的清膏，以適量糊精為底 料，進行沸騰干燥，干燥物，備用；C. 醇提后的藥渣與延胡索、紅花、炙甘草、桃仁合并，加80 90'C熱水煮 提2次，每次1 3小時，濾過，濾液合并，濃縮成清膏，噴霧干燥，得干膏粉， 備用；D. 取糊精適量與甜菊素2 4g，以等量遞加的方式混合均勻，再與A項下 的細粉，B項下的沸騰干燥粉和C項下的噴霧干燥粉，混合均勻，用80 95% 乙醇濕法制粒，40 6(TC減壓干燥，整粒，包裝，即得。本發(fā)明的原理如下根據(jù)方中13味中藥所含有效成分的理化性質、功能主治和現(xiàn)代藥理研究資料 報道，采用相似相溶的提取原理，以高濃度乙醇提取當歸、牡丹皮以及川芎、 赤芍、烏藥、枳殼、香附、木香和肉桂所含的阿魏酸、丹皮酚、芍藥苷、烏藥醚內(nèi)酯、橙皮苷、柚皮苷、香附酮、木香烴內(nèi)酯和桂皮酸、桂皮醛等脂溶性和 偏脂溶性成分；再用水提取其水溶性成分生物堿類、皂苷類、甙類、氨基酸、 肽類、多糖類和微量元素。以使原藥材所含各種有效成分盡可能多地提取利用， 發(fā)揮其速效、強效、長效的治療效果。 本發(fā)明的創(chuàng)新點及有益效果如下(1) 通過以高濃度醇先提取各藥材的脂溶性成分，再用水提取其水溶性成分， 以5種有效成分為指標，使其提取率平均達70%以上，在目前已有的中藥提取 工藝中，尚屬首次報道。(2) 先進的提取工藝，配以現(xiàn)代化的沸騰與噴霧干燥技術，再加上醇提與水提部分分別干燥的技術設計，大大減少了濃縮和干燥時間，即減少了各有效成分在濃縮、干燥過程中的損失，使成品中有效成分的保存率達50%。(3) 科學合理的提取工藝不但有效提高了產(chǎn)品中各有效成分的含量和治療效 果，而且減少了藥材資源的嚴重浪費。(4) 采用本工藝生產(chǎn)的三批中試樣品，各有效成分含量高、質量穩(wěn)定，其芍 藥苷保存率為同類制劑的1.21 3.52倍，平均為2.23倍；柚皮苷的保存率為同 類產(chǎn)品的1.53 15.1倍，平均為4.69倍。為藥理、藥效與臨床驗證提供了高質 量的樣品(見附表3、 4)。(5) 藥效學研究表明該顆粒劑(2.5g生藥/kg、 5g生藥/kg、 10g生藥/kg) 可明顯對抗氨水所致大鼠胃粘膜腺體萎縮變薄及壁細胞總數(shù)的減少，減輕對胃 粘膜的損傷；對酸性乙醇致大鼠急性胃粘膜損傷有明顯保護作用；可明顯減輕 幽門結扎致大鼠胃粘膜損傷，降低胃液酸度及胃蛋白酶活性；該顆粒劑(3.2g 生藥/kg、 6.4g生藥/kg、 12.8g生藥/kg)對0.6%醋酸所致小鼠疼痛反應有明顯的抑制作用；并可明顯提高小鼠熱板法痛閾值，有一定的鎮(zhèn)痛作用。(6) 急性毒性試驗表明無法測出其小鼠灌胃的LDs。，其小鼠灌胃給藥的最大給藥量為38. 4g干粉/kg(折合生藥量172. 8g/kg),相當于成人臨床用量的243. 4 倍(臨床成人70kg，用量50g生藥/日)，說明該藥毒性較小。(7)長期毒性試驗表明通過六個月的大鼠長毒試驗，該顆粒劑(2.36g/kg、 4.72g/kg、 9.44g/kg相當于臨床用藥的15、 30、 60倍)對大鼠的一般狀況、體 重、血液學指標、十三項生化指標及主要臟器系數(shù)均無明顯影響；各臟器肉眼 及鏡下觀察，亦無明顯病理改變。表明該藥無明顯毒性反應，其無毒反應劑量 為9.44g/kg/日(折合生藥42.4g/kg)。綜上所述，本制備工藝簡便、科學、合理，能充分利用藥材的綜合功效成分。 制備的制劑各有效成分含量高、藥效確切、無毒副作用、符合三效三小的中藥 現(xiàn)代化要求，攜帶服用方便，易于釋放吸收，質量檢測標準科學先進、可控。


圖l本發(fā)明制備的治療畏寒型胃炎顆粒劑中阿魏酸、丹皮酚HPLC色譜圖 圖2本發(fā)明制備的治療畏寒型胃炎顆粒劑中柚皮苷HPLC色譜圖 圖3本發(fā)明制備的治療畏寒型胃炎顆粒劑中芍藥苷HPLC色譜圖 圖4本發(fā)明制備的治療畏寒型胃炎顆粒劑中甘草酸單氨鹽HPLC色譜圖 在圖1中，1為阿魏酸峰，2為丹皮酚峰。圖2中1為柚皮苷峰。圖3中1 為芍藥苷峰。圖4中1為甘草酸單氨鹽峰。本發(fā)明具體實施方式
如下A. 按10倍處方量，分別稱取各味藥材，粉碎成易于提取的大少，桃仁用紗 布包裹，再稱取當歸、牡丹皮適量，粉碎成100 120目細粉，備用；B. 按10倍處方量，稱取剩余的當歸、牡丹皮以及川芎、赤芍、烏藥、枳殼、 香附、木香和肉桂，加70 95%乙醇，回流提取1 3小時，濾過，藥渣備用， 濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.05 1.10的清膏，以適量糊精為底 料，進行沸騰干燥，干燥物，備用；C. 醇提后的藥渣與延胡索、紅花、炙甘草、桃仁合并，加80 9(TC熱水煮提 2次，每次1 3小時，濾過，濾液合并，濃縮成清膏，噴霧干燥，得干膏粉， 備用；D. 取糊精適量與甜菊素2 4g，以等量遞加的方式混合均勻，再與A項下的 細粉，B項下的沸騰干燥粉和C項下的噴霧干燥粉，混合均勻，用80 95%乙 醇濕法制粒，40 6(TC減壓干燥，整粒，包裝，即得。附表1醇提正交與優(yōu)選工藝驗證結果方法芍藥苷 柚皮苷阿魏酸丹皮酚成分總含量mg % mg %mg %mg%mg 平均％優(yōu)選352. 7520. 115.9179. 2348. 0531. 314. 9181.9平均350. 4 49. 7 525. 771.415.4 78.4180.660. 9 1072. 1 65. 1止交382.9 561.817. 1208.5380. 8569. 017.4210. 6平均381.9 54.1 565.476. 817. 387.8209.670.71174.2 72.4注芍藥苷僅為醇提的含量，水提部分還會提30%左右，總提取率在70%以上。附表2水提正交與優(yōu)選工藝驗證結果方法甘草酸銨含量理論含量提取率甘草酸銨總含量mg/gmg/g%mg/8-4g優(yōu)選16. 2621,9216. 8221.92平均16. 5421,9275.46138.94止交18. 1921.9217. 1921,92平均17. 6921.9280. 70148.60附表3 本實施例制得的三批顆粒劑中芍藥苷和柚皮苷含量 樣品批號芍藥苷含量 制劑中保存率~~柚皮苷含量~制劑中保存率 _(mg/g)_^_(mg/g)_(%)060501 5.82 53.30 4.98 50.63060502 5,76 52.75 5,00 50.84060503 5.72 52.38 5.03 51.14附表4 本實施例與同類提取制劑中芍藥苷和柚皮苷保存率比較制劑名稱含芍藥量芍藥苷保存率倍數(shù)含枳殼量柚皮苷保存率倍數(shù)(g)含量(mg)(%)(g)含量(mg)(%)本樣品 0. 18755. 7752.80. 18755. 0050. 9100小青龍合劑0.1250.315.03.52小青龍顆粒2.002928.11.88小建中合劑0.2220.616.93.12小建中顆粒 6.00025.026.02.03四物合劑 0.251.640.01.32加味生化顆粒 1.9951233.41.58抗感顆粒 7.0005543.61.21肖康靈膠囊0.31751.019.72.68根痛平顆粒1.6009.624.42.16通乳顆粒 0.4951.518.72.82X2.23消食養(yǎng)宵片o細0.928.11.81參蘇片0.1330.183.3815.1小兒喜食顆粒0.3904.025.61.99升提顆粒1.50015.025.02.04四物湯口服液0.3755.033.31.53制酸制痛膠囊0.5572.09.005.66X4.69注含芍藥苷的提取制劑為中國藥典2005年版收載品種；含柚皮苷的提取制劑 為地標升國標1 12分冊收載的品種。
權利要求
1.一種治療畏寒型胃炎顆粒劑的制備工藝，其中各中藥材的重量份數(shù)比為當歸、川芎、桃仁、紅花、牡丹皮、赤芍、烏藥、延胡索、枳殼、香附各1～2份，木香、肉桂各0.3～0.6份，炙甘草0.6～1.2份，其特征在于A.按10倍處方量，分別稱取各味藥材，粉碎成易于提取的大少，桃仁用紗布包裹，再稱取當歸、牡丹皮適量，粉碎成100～120目細粉，備用；B.按10倍處方量，稱取剩余的當歸、牡丹皮以及川芎、赤芍、烏藥、枳殼、香附、木香和肉桂，加70～95％乙醇，回流提取1～3小時，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.05～1.10的清膏，以適量糊精為底料，進行沸騰干燥，干燥物，備用；C.醇提后的藥渣與延胡索、紅花、炙甘草、桃仁合并，加80～90℃熱水煮提2次，每次1～3小時，濾過，濾液合并，濃縮成清膏，噴霧干燥，得干膏粉，備用；D.取糊精適量與甜菊素2～4g，以等量遞加的方式混合均勻，再與A項下的細粉，B項下的沸騰干燥粉和C項下的噴霧干燥粉，混合均勻，用80～95％乙醇濕法制粒，40～60℃減壓干燥，整粒，包裝，即得；
2.根據(jù)權利要求1所述的一種治療畏寒型胃炎顆粒劑的制備工藝，其特征在 于所述的糊精適量以補足一個處方量到1000g顆粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療畏寒型胃炎顆粒劑的制備工藝，其主要特征點如下(1)根據(jù)各藥材所含有效成分，以芍藥苷、柚皮苷、丹皮酚、阿魏酸為指標，通過四因素三水平正交優(yōu)選，確定了以高濃度的醇，提取處方中9味藥材的脂溶性成分。(2)再將提取了脂溶性成分的藥渣與所剩4味藥材合并，用水提取其水溶性成分，亦通過四因素三水平正交優(yōu)選，確定了加水量、提取次數(shù)和提取時間。(3)先進的提取工藝，配以現(xiàn)代化的沸騰與噴霧干燥技術，使工藝簡便、快捷、有效成分提取率達70％以上，在制劑中的保存率達50％。本工藝制備的治療畏寒型胃炎顆粒劑，綜合有效成分含量高、藥效確切、無毒副作用、符合三效三小的中藥現(xiàn)代化要求，攜帶服用方便，質量檢測標準科學先進。
文檔編號A61P1/04GK101229303SQ200710139409
公開日2008年7月30日 申請日期2007年9月13日 優(yōu)先權日2007年9月13日
發(fā)明者張文武, 趙志軍, 韓桂茹 申請人:張文武