專利名稱：親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì),其制備方法及其制藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)，其制備方法及其制藥用途。親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)能定向穿入癌細(xì)胞內(nèi)，行使癌細(xì)胞凋亡作用；另外，親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)還能抑制癌細(xì)胞血管生成；以及提高人體免疫功能的作用。

背景技術(shù)：
磷脂分散在水中可形成多層囊，并證實(shí)每層均由雙分子脂質(zhì)將水隔開，雙分子層厚度約為40。后來把這種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的微形顆粒囊稱為脂質(zhì)體。由于脂質(zhì)體含有一個(gè)親水或親脂的小房間，所以在水中可溶解的以及在脂液中可溶解的分子、離子，都可包裹在脂質(zhì)體顆粒的小房間中。這種獨(dú)有特性，使脂質(zhì)體成為一種用途廣泛的載體，特別是藥物的載體。又由于脂質(zhì)體可以改變藥物代謝動(dòng)力機(jī)制，有選擇地把藥物輸送到靶目標(biāo)，讓藥物在需要治療的有利部位釋放。這樣，不僅可減少藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒害，而且可大大提高藥物攻擊有害細(xì)胞的療效。另外，脂質(zhì)體還有一個(gè)特性，它不論以游離狀態(tài)進(jìn)入血液循環(huán)中，還是結(jié)合到細(xì)胞和組織中，甚至由于胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這些被包裹的藥物，都可以通過局部緩慢釋放延長了有效藥物半衰期，使療效明顯改進(jìn)。再由于脂質(zhì)體是天然磷脂或膽固醇等制成的，因此毒性低，無免疫原，有生物相容性和生物可降解性。
已有的脂質(zhì)體都是由磷脂為骨架膜材料及附加劑組成。磷脂為兩性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上有親水及親油基團(tuán)，包括有天然磷脂(卵磷脂和豆磷脂)和合成磷脂酰膽堿(如二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二硬脂酰磷脂酰膽堿)。這些磷脂均具有兩條疏水鏈，不管其親水基結(jié)構(gòu)如何，它們?cè)谒芯苄纬芍|(zhì)雙分子層。附加劑常用有膽固醇、十八胺、磷脂酸等。膽固醇雖然是用以調(diào)節(jié)雙分子層流動(dòng)性和通透性等，但其對(duì)人體來說是無益的。十八胺和磷脂酸用于改變脂質(zhì)體表面電荷性質(zhì)。多相脂質(zhì)體的成分包含磷脂、油酸、膽固醇和非離子表面活性劑如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)類。
脂質(zhì)體作為藥物載體及生物膜模型的研究與應(yīng)用，制備方法已被共知。多相脂質(zhì)體的形成是磷脂與水接觸后，由于它的極性基與疏水烴基的作用，排列成封閉式的多雙分子層球形結(jié)構(gòu)，在片層之間有水相層，水溶性藥物可包裹在水相中，而脂溶性藥物可包裹在雙分子層中。由于脂質(zhì)體的表面特性如粒徑大小、形態(tài)、表面電荷可直接影響它在體內(nèi)的穩(wěn)定性及包裹百分率，而上述特性又取決于制備方法及磷脂類組成。
然而，卵磷脂、豆磷脂均含有不飽和脂肪酸鏈，化學(xué)性質(zhì)不夠穩(wěn)定，易氧化，水解而產(chǎn)生過氧化物、丙二醛及溶血磷脂等。卵磷脂氧化可使膜流動(dòng)性降低，穩(wěn)定性降低，和電負(fù)性增加，促進(jìn)被包裹藥物滲漏，因而產(chǎn)生脂質(zhì)體聚集沉淀產(chǎn)生毒性。因此，卵磷脂作為脂質(zhì)體膜材料應(yīng)具有高純度，氧化指數(shù)在0.2以下。
在脂質(zhì)體的制備中，藥物的包封量一直是不容易解決的難題。例如，水溶性和脂溶性都小的藥物包封量就小。又如，小分子及容易滲漏的藥物，包封量也低?？傊?，現(xiàn)有脂質(zhì)體技術(shù)缺乏足夠的穩(wěn)定性去將藥物運(yùn)送到精確的治療部位。而合適的運(yùn)送抗癌分子藥物載體是人們渴望欲求。
現(xiàn)有可接受的癌癥治療有不同方法，即手術(shù)、化療、放療和生物治療?，F(xiàn)代發(fā)展的生物技術(shù)已能指導(dǎo)深入了解不同的生物功能從而去控制惡性細(xì)胞增殖和特殊基因缺陷引起的腫瘤生長。
化療藥物在期盼破壞癌細(xì)胞同時(shí)，又大量無選擇地摧毀人體細(xì)胞。當(dāng)今研發(fā)的藥物是要能夠有選擇地殺滅癌細(xì)胞，同時(shí)又要示明對(duì)正常細(xì)胞毒性小。
總之，脂質(zhì)體技術(shù)提供了一項(xiàng)用于創(chuàng)造新型癌癥治療的發(fā)展技術(shù)。


發(fā)明內(nèi)容
如上所述，本發(fā)明的目的是要克服脂質(zhì)體技術(shù)不足方面。
本發(fā)明包含來自親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)藥物組方(formulation)。在本發(fā)明中，親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)能抑制癌細(xì)胞血管生成和提高人體免疫功能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果將展現(xiàn)親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)治療有以下有益貢獻(xiàn)無毒、高抑瘤率、提高病人生活質(zhì)量、和延長病人生存期。治療方案包括局部注射、動(dòng)脈滴注、和靜脈滴注用于治療肝癌、肺癌、皮膚癌、乳腺癌、腦瘤，腸癌、胃癌、頭頸癌、白血病、惡性淋巴瘤、肉瘤、惡性黑色素瘤、骨髓瘤、和轉(zhuǎn)移癌等。
在本發(fā)明中，親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)證明抗癌有效，并在延長時(shí)間實(shí)驗(yàn)中確認(rèn)具有高度穩(wěn)定性。通過程序細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自殺被廣泛用于研究控制腫瘤生長理論。根據(jù)機(jī)理學(xué)研究已證明親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)能造成癌細(xì)胞程序死亡(癌細(xì)胞凋亡)。通過細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)對(duì)在對(duì)腫瘤細(xì)胞有高度專一攻擊力，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞毒性低。
本發(fā)明，親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)在臨床I期對(duì)正常人實(shí)驗(yàn)中(在細(xì)胞和動(dòng)物藥學(xué)研究基礎(chǔ)上)證實(shí)臨床有效劑量是安全的。
以上和以下特征和精辟描述，希望提供更深入陳述去了解本發(fā)明。
親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)已在1993年11月9日的美國專利(專利號(hào)5,260,067)中討論過。但在美國專利(專利號(hào)5,260,067)中沒有報(bào)道不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸中每一個(gè)成分。在本發(fā)明中，不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸中每一個(gè)成分被闡明，這樣就更容易了解親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)藥效和控制親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)質(zhì)量。制備的方法也比其過去的專利制備方法簡(jiǎn)單，所以經(jīng)過改良的制備方法節(jié)約了能源，費(fèi)用和時(shí)間。更重要的是在美國專利(專利號(hào)5,260,067)中沒有治療病人的報(bào)道，因?yàn)楫?dāng)時(shí)沒有做正式的臨床實(shí)驗(yàn)。在本發(fā)明中，親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)已在臨床上用于592位病人。結(jié)果確認(rèn)了親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)對(duì)病人產(chǎn)生有益方面包括無毒、高有效率、高生活質(zhì)量、和高生存率。治療方案包括局部注射、動(dòng)脈滴注、和靜脈滴注用于治療肝癌、肺癌、皮膚癌、乳腺癌、腦瘤，腸癌、胃癌、頭頸癌、白血病、惡性淋巴瘤、肉瘤、惡性黑色素瘤、骨髓瘤、和轉(zhuǎn)移癌等。
隨著親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)發(fā)展，新的藥物組方，新的制備工藝，和新的用于治療多種癌癥病人方法被開發(fā)出來。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示，親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)作為一種生物分子導(dǎo)彈，能定向進(jìn)入癌細(xì)胞造成癌細(xì)胞凋亡，并且能抑制癌細(xì)胞血管生成和產(chǎn)生提高人體免疫功能的作用。親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)已用于592例癌癥病人的治療。結(jié)果證實(shí)該藥對(duì)病人產(chǎn)生有益方面如下無毒、高效率、高生活質(zhì)量、和高生存率。治療方案包括局部注射、動(dòng)脈滴注、和靜脈滴注用于治療肝癌、肺癌、皮膚癌、乳腺癌、腦瘤，腸癌、胃癌、頭頸癌、白血病、惡性淋巴瘤、肉瘤、惡性黑色素瘤、骨髓瘤、和轉(zhuǎn)移癌等。
親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)的英文名為Cytotropic Heterogeneous Molecular Lipids(CHML)?！坝H細(xì)胞(Cytotropic)”意思是該脂質(zhì)對(duì)細(xì)胞有親和性，特別是對(duì)癌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)有親和性?！胺蔷|(zhì)(Heterogeneous)”是指明該脂質(zhì)與癌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)脂質(zhì)在物理、化學(xué)和生物特性一致性?！胺肿?Molecular)”是提示該脂質(zhì)分子重量大小(分子量約300)和分子大小(20-30)X(8-10)X(4-6)，它至少十分之一小于脂質(zhì)體。因此，這“超微導(dǎo)彈”避免當(dāng)它靜脈注入引進(jìn)的全身毛細(xì)循環(huán)障礙，而這些問題卻在平均大小的脂質(zhì)體發(fā)現(xiàn)?！爸|(zhì)(Lipids)”是描述本發(fā)明有分子結(jié)構(gòu)的組分和有治療效果的脂質(zhì)，它特別是不同與常規(guī)的脂質(zhì)體。由于CHML是一種嶄新的和獨(dú)特的抗癌新藥，它能主動(dòng)定向穿入多種癌細(xì)胞膜，同時(shí)它也能高選擇地被癌細(xì)胞吸收。
本發(fā)明CHML組方(formulation)如下，以下為重量百分比 二十碳四烯酸9-12％ 十八碳三烯酸5-7％ 二十二碳六烯酸 12-26％ 二十碳五烯酸8-14％ 十八碳烯酸 28-38％ 軟脂酸 8-15％ 硬脂酸 4-10％ 維生素A 0.7-1.5％ 維生素D 0.3-1.0％ 維生素E 0.8-3.1％ 鯊烯0.5-2.1％ 制備方法如下 CHML制備為混勻上述成分。配制為兩種藥品規(guī)格(1)CHML組方100克/2,000毫升滅菌注射用水，每一支2毫升安瓿中含CHML 100毫克；(2)CHML組方100克/4,000毫升滅菌注射用水，每一支10毫升安瓿中含CHML 250毫克。按以下步驟制備兩種規(guī)格的藥品。
1.充分混合和振搖； 2.加入活性炭； 3.加熱至100℃，煮沸15-30分鐘或10-30分鐘； 4.降溫至15-30℃； 上述混合物通過用0.45μm膜過濾，離心，通過0.22μm膜過濾，得兩種澄明藥品。
治療多種癌癥的方法如下 局部注射有可見腫瘤的病人，用35-70毫克/厘米2(腫瘤面積)局部注射進(jìn)行治療，2-3次/周，3-4周為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療；腦瘤病人的治療用1.4-1.8毫克/厘米3(腫瘤體積)局部注射，3-4次/周，4周為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
動(dòng)脈滴注肝癌和胃癌的病人，7-14毫克/公斤/次/天，7次/周，25-30天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療；結(jié)腸癌和直腸癌的病人，7-10毫克/公斤/次/天，7次/周，10-15天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
靜脈滴注14-28毫克/公斤/次/天，7次/周，25-40天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
一項(xiàng)值得推薦的對(duì)皮膚癌、乳腺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤和其它可見腫瘤局部注射治療，其特殊治療方案如下 1.標(biāo)記腫瘤范圍，包括腫瘤邊緣1厘米 2.用美蘭(methylene blue)將腫瘤劃線打格為0.5×0.5厘米 3.將CHML 100毫克/1支，CHML 250毫克/1支，2％鹽酸利多卡因5毫升，5％葡萄糖氯化鈉注射液(5％GNS)15毫升充分混勻 4.按每一格0.5厘米2腫瘤大小注入0.5毫升CHML混合液均勻注射，每周2次，3周為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療，直到腫瘤完全消失一項(xiàng)值得推薦的對(duì)腦瘤局部注射治療，其特殊治療方案如下 1.腦腫瘤腔內(nèi)安置奧馬耶(OMMAYA)儲(chǔ)液管； 2.將CHML 100毫克/1支，CHML 250毫克/1支，5％GNS 200毫升充分混勻； 3.注入3-10毫升CHML混合液將整個(gè)腫瘤腔充滿； 4.每周注射3次，4周為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療，直到腫瘤完全消失。
一項(xiàng)值得推薦的對(duì)肝癌和胃癌動(dòng)脈滴注治療，其特殊治療方案如下 1.使用數(shù)字減影血管造影機(jī)(DSA)，將導(dǎo)管植入腫瘤動(dòng)脈，用動(dòng)脈泵滴注； 2.將CHML 100毫克/1支，CHML 250毫克/1支，5％GNS 500毫升充分混勻； 3.將CHML混合液每日8小時(shí)滴入腫瘤動(dòng)脈，每周注射7天，25-30天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
一項(xiàng)值得推薦的對(duì)結(jié)腸癌和直腸癌動(dòng)脈滴注治療，其特殊治療方案如下 1.使用數(shù)字減影血管造影機(jī)(DSA)，將導(dǎo)管植入腫瘤動(dòng)脈，用動(dòng)脈泵滴注； 2.將CHML 100毫克/1支，CHML 250毫克/1支，5％GNS 500毫升充分混勻； 3.將CHML混合液每日10小時(shí)滴入腫瘤動(dòng)脈，每周注射7天，10天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
一項(xiàng)值得推薦的對(duì)肺癌、惡性淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、頭頸癌和轉(zhuǎn)移性癌癥靜脈滴注治療，其特殊治療方案如下 1.將CHML 200-400毫克/2-4支，CHML 500-1,000毫克/2-4支，5％GNS400-800毫升充分混勻； 2.將CHML混合液每日8小時(shí)靜脈滴注，每周注射7天，25-30天或25-40天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。

具體實(shí)施例方式 為了在癌癥治療中增加藥效和減少毒副反應(yīng)，一種先進(jìn)的生物藥品，CHML，被用于592例患有各種癌癥病人。其療效、毒副反應(yīng)、生活質(zhì)量和生存率被評(píng)估。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 局部注射對(duì)于有可見腫瘤的病人，用35-70毫克/厘米2(腫瘤面積)局部注射進(jìn)行治療，2-3次/周，3-4周為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療；腦瘤病人的治療用1.4-1.8毫克/厘米3(腫瘤體積)局部注射，3-4次/周，4周為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
動(dòng)脈滴注肝癌和胃癌的病人，7-14毫克/公斤/次/天，7次/周，25-30天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療；結(jié)腸癌和直腸癌的病人，7-10毫克/公斤/次/天，7次/周，10-15天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
靜脈滴注14-28毫克/公斤/次/天，7次/周，25-40天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
腫瘤治療的有效率(完全緩解CR+部分緩解PR)如下肝癌77％，肺癌68％，皮膚癌94％，乳腺癌83％，腦膠質(zhì)瘤78％，結(jié)腸癌和直腸癌80％，胃癌50％，頭頸癌78％，白血病83％，肉瘤43％，惡性淋巴瘤71％，惡性黑色素瘤67％，和骨髓瘤50％。無II級(jí)或II級(jí)以上毒副反應(yīng)發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)證明，CHML有效，病人耐受性好，未發(fā)生II級(jí)或II級(jí)以上毒副反應(yīng)。
一項(xiàng)值得推薦的CHML組方包含(按重量計(jì))二十碳四烯酸9-12％，十八碳三烯酸5-7％，二十二碳六烯酸12-26％，二十碳五烯酸8-14％，十八碳烯酸28-38％，軟脂酸8-15％，硬脂酸4-10％，0.7-1.5％維生素A，0.3-1.0％維生素D，0.8-3.1％維生素E，鯊烯0.5-2.1％。
一項(xiàng)值得推薦的CHML制備方法如下CHML制備為混勻上述成分。配制為兩種藥品規(guī)格(1)CHML組方100克/2,000毫升滅菌注射用水，每一支2毫升安瓿中含CHML 100毫克；(2)CHML組方100克/4,000毫升滅菌注射用水，每一支10毫升安瓿中含CHML 250毫克。按以下步驟制備兩種規(guī)格的藥品。
A.充分混合和振搖； B.加入活性炭； C.加熱至100℃，煮沸15-30分鐘或10-30分鐘； D.降溫至15-30℃； E.上述混合物通過用0.45μm膜過濾，離心，通過0.22μm膜過濾，得兩種純明藥品。
一項(xiàng)值得推薦的對(duì)多種癌癥病人的治療方法如下 材料與方法 1.CHML藥品根據(jù)優(yōu)良臨床操作標(biāo)準(zhǔn)[美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)文件，工業(yè)企業(yè)指南，E6優(yōu)良臨床操作，統(tǒng)一規(guī)范，1996]，美國高立食品藥品公司提供以下批號(hào)的藥品9709147，9803077，9907077，20000707，20010707和20020707。CHML所有的成分提取來自植物和動(dòng)物，通過生物脂質(zhì)技術(shù)制備。
2.方法及根據(jù)FDA優(yōu)良臨床操作標(biāo)準(zhǔn) 2.1病人資料癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM惡性腫瘤分期；世界衛(wèi)生組織(WHO)腦瘤分期；和法國-美國-英國(FAB)白血病分期。所有病人的信息見表1。病人入組標(biāo)準(zhǔn)如下 A.臨床通過病理或活檢確診癌癥。通過X光片、CT、MRI、或超聲波檢查測(cè)定腫瘤大小?；熁蚍暖熀蟛坏蒙儆?周。
B.生活質(zhì)量評(píng)分(Karnofsky)≥60。
C.預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。
D.年齡成年，14-81歲。
2.2足夠主要臟器(心、肺、肝、腎、胃、腸和骨髓)功能根據(jù)WHO毒性標(biāo)準(zhǔn)0-1級(jí)指南。
2.3病人必須了解如下倫理學(xué)規(guī)定病人能夠在其他腫瘤醫(yī)院得到有效治療，該治療可能是新的有效方法，除了這些病人被腫瘤專家評(píng)估后告知癌癥已是晚期沒有新有效的方法對(duì)其病人治療外。
2.4所有病人需在知情同意書上簽名。
2.5用法和用量。
A.局部注射。用于對(duì)皮膚癌、乳腺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤和其它可見腫瘤治療，其特殊治療方案如下 a.標(biāo)記腫瘤范圍，包括腫瘤邊緣1厘米； b.用美蘭將腫瘤劃線打格為0.5×0.5厘米； c.將CHML 100毫克/1支，CHML 250毫克/1支，2％鹽酸利多卡因5毫升，5％葡萄糖氯化鈉注射液(5％GNS)15毫升充分混勻； d.按每一格0.5厘米2腫瘤大小注入0.5毫升CHML混合液均勻注射，每周2次，3周為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療，直到腫瘤完全消失。
B.腦內(nèi)注射。用于腦瘤局部注射，其特殊治療方案如下 a.腦腫瘤腔內(nèi)安置奧馬耶(OMMAYA)儲(chǔ)液管； b.將CHML 100毫克/1支，CHML 250毫克/1支；5％GNS 200毫升充分混勻； c.注入3-10毫升CHML混合液將整個(gè)腫瘤腔充滿； d.每周一，周三和周五分別注射一次，每周注射3次，4周為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療，直到腫瘤完全消失。
C.動(dòng)脈滴注對(duì)肝癌和胃癌治療，其特殊治療方案如下 a.使用數(shù)字減影血管造影機(jī)(DSA)； b.將導(dǎo)管植入腫瘤動(dòng)脈，用動(dòng)脈泵滴注； c.將CHML 100毫克/1支，CHML 250毫克/1支，5％GNS 500毫升充分混勻； d.將CHML混合液每日8小時(shí)滴入腫瘤動(dòng)脈，每周注射7天，25-30天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
D.動(dòng)脈滴注對(duì)結(jié)腸癌和直腸癌治療，其特殊治療方案如下 a.使用數(shù)字減影血管造影機(jī)(DSA)； b.將導(dǎo)管植入腫瘤動(dòng)脈，用動(dòng)脈泵滴注； c.將CHML 100毫克/1支，CHML 250毫克/1支，5％GNS 500毫升充分混勻； d.將CHML混合液每日10小時(shí)滴入腫瘤動(dòng)脈，每周注射7天，10天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
E.靜脈滴注對(duì)肺癌、惡性淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、頭頸癌和轉(zhuǎn)移性癌癥治療，其特殊治療方案如下 a.將CHML 200-400毫克/2-4支，CHML 500-1,000毫克/2-4支，5％GNS400-800毫升充分混勻； b.將CHML混合液每日8小時(shí)靜脈滴注，每周注射7天，25-30天或25-40天為一療程，休息2-4周，進(jìn)行下一療程治療。
2.6療效評(píng)定根據(jù)WHO癌癥治療結(jié)果報(bào)道標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)所有腫瘤病變完全消失并維持4周以上； 部分緩解(PR)腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積縮小≥50％，或惡性肝病單徑至少縮小30％和無新病灶，并維持4周以上；好轉(zhuǎn)(MR)腫瘤縮小≥25％，但＜50％；穩(wěn)定(NC)腫瘤縮小≤25％，或增大＜25％在腫瘤開始治療后；發(fā)展(PD)腫瘤縮增大≥25％，或出現(xiàn)新病灶在腫瘤治療期的4周內(nèi)。
2.7毒性反應(yīng)和檢查，根據(jù)美國國立癌癥研究所毒副反應(yīng)報(bào)告指南，所有病人需進(jìn)行如下檢查 A.一般健康檢查觀察體重、飲食、睡眠、惡心、嘔吐、腹瀉和脫發(fā)，每天檢查，觀察3個(gè)月。如有不良反應(yīng)，需每日?qǐng)?bào)告和重新評(píng)估毒性反應(yīng)。
B.血液檢查每周一次白細(xì)胞(WBC)，血小板(PLT)，和血紅蛋白(Hgb)檢查直到完成治療后1周。如果正常，每2周一次上述檢查，隨訪3個(gè)月。
C.肝功能檢查每周一次冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)，堿性磷酸酶(AKP)，和總膽紅素(TBIL)檢查直到完成治療后1周。如果正常，每2周一次上述檢查，隨訪3個(gè)月。
D.腎功能檢查每周一次肌酐(Creatinine)和蛋白尿(Proteinuria)檢查直到完成治療后1周。如果正常，每2周一次上述檢查，隨訪3個(gè)月。
E.呼吸系統(tǒng)檢查每周一次異常肺癥狀(BRMP)和肺功能(BRMP)檢查直到完成治療后1周。如果正常，每2周一次上述檢查，隨訪3個(gè)月。
F.心血管系統(tǒng)檢查檢查心臟異常節(jié)律(Cardiac dysrhythmias)，心臟功能(Cardiac function)，心臟缺血(Cardiac ischemia)，和血壓(Blood pressure)。有異常反應(yīng)，每日需重復(fù)檢查；無異常反應(yīng)，每2周一次上述檢查，隨訪3個(gè)月。
G.神經(jīng)系統(tǒng)檢查檢查感覺神經(jīng)(Neurosensory)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)(Neuromotor)，皮質(zhì)神經(jīng)(Neurocortical)，小腦神經(jīng)(Neurocerebellar)，情緒神經(jīng)(Neuromood)，神經(jīng)性頭痛(Neuroheadache)，神經(jīng)性便秘(Neuroconstipation)，聽神經(jīng)(Neurohearing)，和視神經(jīng)(Neurovision)有異常反應(yīng)，每日需重復(fù)檢查；無異常反應(yīng)，每2周一次上述檢查，隨訪3個(gè)月。
結(jié)果 1.療效共計(jì)進(jìn)行了1,424療程的治療。352位病人進(jìn)行了2個(gè)療程治療，240位病人進(jìn)行3個(gè)療程治療。每一位病人6個(gè)月的隨訪觀察見表3-15。病人治療有效率見表2，詳細(xì)見表3-15。不同類型癌癥病人治療有效率如下135例肝癌77％，102例肺癌68％，67例皮膚癌94％，65例乳腺癌83％，65例腦膠質(zhì)瘤78％，61例結(jié)腸癌和直腸癌80％，30例胃癌50％，23例頭頸癌78％，18例白血病83％，14例惡性淋巴瘤71％，7例肉瘤43％，3例惡性黑色素瘤67％，和2例骨髓瘤50％。
2.毒副反應(yīng)共計(jì)進(jìn)行了1,424療程的治療。352位病人進(jìn)行了2個(gè)療程治療，240位病人進(jìn)行3個(gè)療程治療。每一位病人6個(gè)月的隨訪觀察見表3-15。病人毒副反應(yīng)詳細(xì)見表3-15。注意在表3-15中，有7位病人出現(xiàn)I級(jí)惡心毒副反應(yīng)，和11位病人出現(xiàn)I級(jí)肝功能SGPT增高毒副反應(yīng)。
總結(jié)592位病人臨床診斷為肝癌、肺癌、皮膚癌、乳腺癌、腦瘤，腸癌、胃癌、頭頸癌、白血病、惡性淋巴瘤、肉瘤、惡性黑色素瘤、骨髓瘤、和轉(zhuǎn)移癌的治療效果和毒副反應(yīng)被評(píng)估。實(shí)驗(yàn)證明，CHML有效，病人耐受性好，未發(fā)生II級(jí)或II級(jí)以上毒副反應(yīng)。
表1 CHML臨床研究-病人一般資料 表2 CHML臨床研究-有效性 表3 肝癌病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心；d無M標(biāo)記為原發(fā)性肝癌；d有M標(biāo)記為轉(zhuǎn)移性肝癌。
表4 肺癌病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心；d無S標(biāo)記為非小細(xì)胞肺癌；d有S標(biāo)記為小細(xì)胞肺癌。
表5 皮膚癌病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心。
表6 乳腺癌病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心。
表7 腦膠質(zhì)瘤病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心。
表8 結(jié)腸癌和直腸癌病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心。
表9 胃癌病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT ,放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心。
表10 頭頸癌病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心。
表11 白血病病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；AML急性髓系白血病；ALL急性淋巴細(xì)胞白血??；CML慢性髓系白血病；CLL慢性淋巴細(xì)胞白血?。籗，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心。
表12 惡性淋巴瘤病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心；dHD標(biāo)記為霍奇金??；dNHL標(biāo)記為非霍奇金淋巴瘤。
表13 肉瘤病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心。
表14 惡性黑色素瘤病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心。
表15 骨髓瘤病人資料及治療評(píng)估 a間隔期為確診癌癥到開始CHML治療這段時(shí)間；b從開始治療后的隨訪時(shí)間；cPS，生活質(zhì)量(Kamofsky)；S，手術(shù)；RT，放療；CT，化療；CR，完全緩解；PR，部分緩解；MR，好轉(zhuǎn)；NC，穩(wěn)定；PD，發(fā)展；SB，無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定狀態(tài)；RL，復(fù)發(fā)；MT，轉(zhuǎn)移；SGPT+，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高；NS，惡心。
本發(fā)明以上所描述的所有內(nèi)容，包括所有的專用名詞、例子和附圖
，僅是某種程度對(duì)發(fā)明特殊性和特征的說明。所有任何具體細(xì)節(jié)內(nèi)容僅供描述而不是限制。
必須理解的是，本發(fā)明可以作出廣泛的、不同的形式、尺寸、結(jié)構(gòu)、成分、精度、組合、安排程序上的變更、變化和改進(jìn)，而不偏離本發(fā)明專利申請(qǐng)的權(quán)利要求書所請(qǐng)求保護(hù)的精神實(shí)質(zhì)和范圍。
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權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，按重量計(jì)，包含
二十碳四烯酸 9-12％
十八碳三烯酸 5-7％
二十二碳六烯酸 12-26％
二十碳五烯酸 8-14％
十八碳烯酸 28-38％
軟脂酸 8-15％
硬脂酸 4-10％
維生素A 0.7-1.5％
維生素D 0.3-1.0％
維生素E 0.8-3.1％
鯊烯 0.5-2.1％
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的各組分是從自然界動(dòng)物和植物中提純而得。
3.權(quán)利要求1所述組合物用于制造治療腫瘤的藥物的用途。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的癌癥選自肝癌、肺癌、皮膚癌、乳腺癌、腦瘤，腸癌、胃癌、頭頸癌、白血病、惡性淋巴瘤、肉瘤、惡性黑色素瘤、骨髓瘤、或轉(zhuǎn)移癌。
5.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物的劑型選自局部注射劑型、動(dòng)脈滴注劑型或靜脈滴注劑型。
全文摘要
親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)(CHML)用于對(duì)多種癌癥病人的治療。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示，親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)作為一種生物分子導(dǎo)彈，能定向進(jìn)入癌細(xì)胞造成癌細(xì)胞凋亡，并且能抑制癌細(xì)胞血管生成和產(chǎn)生提高人體免疫功能的作用。親細(xì)胞非均質(zhì)分子脂質(zhì)已用于592例癌癥病人的治療。結(jié)果證實(shí)該藥對(duì)病人產(chǎn)生有益方面如下無毒、高效率、高生活質(zhì)量、和高生存率。治療方案包括局部注射、動(dòng)脈滴注、和靜脈滴注用于治療肝癌、肺癌、皮膚癌、乳腺癌、腦瘤，腸癌、胃癌、頭頸癌、白血病、惡性淋巴瘤、肉瘤、惡性黑色素瘤、骨髓瘤、和轉(zhuǎn)移癌等。
文檔編號(hào)A61K31/202GK101116668SQ20071014081
公開日2008年2月6日 申請(qǐng)日期2007年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月4日
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