專利名稱：作為黑皮質(zhì)素-4受體激動劑的酰化螺哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及?；葸哙ぱ苌?，它們的合成及其作為黑皮質(zhì)素受體(MC-R)激動劑的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明的化合物為黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性激動劑，因此用于治療對MC-4R活化有響應(yīng)的疾病，例如肥胖、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙。

背景技術(shù)：
肥胖，可定義為超過標(biāo)準(zhǔn)體重20％以上的體重，是西方社會所關(guān)注的主要健康問題。估計在美國有大約9千7百萬成人超重或肥胖。肥胖是由于熱量攝取與能量消耗比增大而導(dǎo)致的正能量多余的結(jié)果。流行病學(xué)研究顯示，超重和肥胖的增加程度是預(yù)期壽命下降的重要預(yù)征。肥胖可單獨地或與其它疾病一起引發(fā)或加劇許多健康問題。與肥胖相關(guān)的嚴(yán)重的或威脅生命的醫(yī)學(xué)問題，包括高血壓；2型糖尿??；血漿胰島素濃度升高；胰島素抗性；血脂代謝異常；高血脂癥；子宮內(nèi)膜、乳房、前列腺和結(jié)腸的癌癥；骨關(guān)節(jié)炎；呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，如障礙性睡眠呼吸暫停；膽石??；膽結(jié)石；動脈硬化；心臟?。恍穆僧惓?；和心律失常(Kopelman，PG.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖進(jìn)一步伴有過早死亡，以及由吸煙、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病和猝死所引發(fā)的死亡率和發(fā)病率的顯著上升。
在大多數(shù)肥胖者中，過度肥胖的原因無法直接顯現(xiàn)。通常可接受的病理假說是，肥胖是對環(huán)境要求，如對低價值/能量密度食品的無限制攝入以及久坐(Hillet al.，Science 1998；2801371)的先天性代謝反應(yīng)的不適應(yīng)。對自由生活人的能量攝取研究僅僅取得了有限的成果，且缺乏確定性的實驗證據(jù)來證實飲食過多可引起人體肥胖的多種形式。隨著瘦素(leptin)的出現(xiàn)，對食品攝取的神經(jīng)激素調(diào)節(jié)的研究興趣得以恢復(fù)。然而，盡管已經(jīng)獲得了有關(guān)嚙齒動物和其它動物種類的食物攝取調(diào)節(jié)的許多認(rèn)識，對人體攝入食品行為的神經(jīng)生理學(xué)認(rèn)識仍然相當(dāng)有限。
已知阿黑皮素原(POMC)衍生肽會影響食物攝取。幾條證據(jù)可支持黑皮質(zhì)素受體(MC-R)族的G-蛋白偶合受體(GPCR)是與控制食物攝取和代謝有關(guān)的POMC衍生肽靶這一觀點，其中幾個受體表達(dá)在腦中?，F(xiàn)在尚未確定可以作為控制肥胖癥的目標(biāo)的特定的一種MC-R，但證據(jù)表明MC-4R信號發(fā)送對于調(diào)節(jié)進(jìn)食行為是重要的(S.Q.Giraudo et al.，“Feeding effects of hypothalamic injectionof melanocortin-4 receptor ligands”，Brain Research，80302-306(1998))。
MC-R’與肥胖癥有關(guān)的證據(jù)包括i)異位表達(dá)MC-1R、MC-3R和-4R拮抗劑的刺豚鼠(Avy)是肥胖的，表明阻斷這三種MC-R的作用能導(dǎo)致飲食亢進(jìn)和代謝障礙，ii)MC-4R剔除的小鼠(D.Huszar et al.，Cell，88131-141(1997))重現(xiàn)了刺豚鼠的表型，而且這些鼠肥胖；iii)向嚙齒動物腦室內(nèi)(ICV)注射的環(huán)形七肽MT-II(一種非選擇生的MC-1R、-3R、-4R和-5R激動劑)在幾種動物進(jìn)食模型(NPY，ob/ob，刺豚鼠，禁食)中減少了食物攝取，而ICV注射的SHU-9119(MC-3R和-4R拮抗劑；MC-1R和-5R激動劑)逆轉(zhuǎn)了這一作用并會誘發(fā)飲食亢進(jìn)；iv)已經(jīng)報道，用一種α-NDP-MSH衍生物(HP 228)對Zucker肥鼠進(jìn)行慢性腹腔內(nèi)處理能激活MC-1R、-3R、-4R和-5R，并在12周內(nèi)減少食物攝取和體重增加(I.Corcos et al.，“HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantlyattenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats”，Society for NeuroscienceAbstracts，23673(1997))。
至今以確定了5種不同的MC-R，它們表達(dá)在不同的組織里。MC-1R最初是以突出位點處的功能突變顯性增加為特征的，這通過控制酪氨酸酶控制棕黑素向正常黑素的轉(zhuǎn)變，從而影響外被顏色。MC-1R主要表達(dá)在黑素細(xì)胞中。MC-2R表達(dá)在腎上腺中并代表ACTH受體。MC-3R表達(dá)在腦、腸和胎盤中，并可能與食物攝取及生熱作用的控制有關(guān)。MC-4R只表達(dá)在腦中，它的失活已表明會引起肥胖(A.Kask，et al.，“Selective antagonist for the melanocortin-4receptor(HS014)increases food intake in free-feeding rats”，Biochem.Biophys.Res.Commun.，24590-93(1998)。MC-5R表達(dá)在很多組織中，包括白脂肪、胎盤和外分泌腺。在腦中也觀察到低水平的表達(dá)。MC-5R剔除的小鼠顯示出皮脂腺脂質(zhì)生產(chǎn)的減少(Chen et al.，Cell，91789-798(1997))。
目前用于治療肥胖癥的減肥藥具有有限的功效和顯著的副作用。對減肥藥物奧利司他orlistat(Davidson，M.H.et al.(1999)JAMA 281235-42)，右旋酚氟拉明dexfenfluramine(Guy Grand，B.et al.(1989)Lancet 21142-5)，西布曲明sibutramine(Bray，G.A.et al.(1999)Obes.Res.&189-98)和芬特明(Douglas，A.etal.(1983)Int.J.Obes.7591-5)的研究證明了與安慰劑相比，藥物的有限減肥量大約為體重的5％-10％。這些藥物和抗肥胖劑的副作用進(jìn)一步限制了它們的應(yīng)用。由于可疑的心瓣病，右旋酚氟拉明(Dexfenfluramine)已從市場上撤回；奧利司他orlistat受限于胃腸副作用；托吡酯(topiramate)的使用受限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用；以及西布曲明(sibutramine)受限于其所導(dǎo)致的死亡報告的心血管副作用，并從意大利市場上撤回。
需要一種具有增強(qiáng)功效和更少的不利副作用的減肥治療方法。本發(fā)明致力于通過提供黑皮質(zhì)素受體(MC-R)激動劑，特別是黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性激動劑來解決該問題，用于治療和預(yù)防肥胖癥以及與肥胖相關(guān)的疾病，包括糖尿病。
也已經(jīng)報道了黑皮質(zhì)素受體與男性和女性性功能障礙有關(guān)。
勃起機(jī)能障礙表示不能實現(xiàn)足以成功性交的陰莖勃起的醫(yī)學(xué)癥狀。術(shù)語“陽萎”常常用來描述這種普遍癥狀。全世界約1億4千萬人，根據(jù)國家健康研究所的研究，美國約3千萬人患有陽萎或勃起功能障礙。據(jù)估計，到2000年后一數(shù)字會上升4千7百萬人。勃起功能障礙可因器官的或心理的原因引起，約20％是純粹由心理原因造成的。勃起功能障礙由40歲的40％增加至75歲時的67％，而超過75％是發(fā)生在年過50的男人中。盡管這一病癥頻繁發(fā)生，但只有少數(shù)患者接受了治療，因為現(xiàn)有的可選擇的治療方法，例如注射療法、陰莖假體植入法和真空泵法，都是令人不適的[關(guān)于討論，參見“ABC of sexualhealth-erectile dysfunction，”Brit.Med.J.318387-390(1999)]。只是在最近有了更可行的治療方法可供使用，特別是口服活性藥物，例如Pfizer以偉哥(Viagra)商品名稱銷售的檸檬酸西地那非(參見“Emerging pharmacological therapies forerectile dysfunction”，Exp.Opin.Ther.Patents 91689-1696(1999)。西地那非是V型磷酸二酯酶(PDE-V，一種環(huán)形的GMP特異性磷酸二酯酶同功酶)的選擇性抑制劑[見R.B.Moreland et al.，“SildenafilA Novel Inhibitor of PhosphodiesteraseType 5 in Human Corpus Cavemosum Smooth Muscle Cells，”Life Sci.，62309-318(1998)]。在Viagra進(jìn)入市場之前，不到10％的勃起功能障礙患者接受治療。西地那非也正在進(jìn)行治療女性性功能障礙的臨床評價。
正式批準(zhǔn)Viagra用于勃起功能障礙的口服治療激發(fā)了發(fā)現(xiàn)對更有效的治療勃起功能障礙方法的努力。另外幾種選擇性PDE-V抑制劑正在臨床試驗。UK-114542是Pfizer公司所推測的一種性質(zhì)改進(jìn)的西地那非替代品。Tadalafil或IC-351(ICOS Corp.)據(jù)稱比西地那非具有更強(qiáng)的對PDE-V優(yōu)于PDE-VI的選擇性。其它的PDE-V抑制劑包括Bayer公司的伐地那非，Mochida PharmaceuticalCo.的M-54033和M-54018，以及Eisai Co.，Ltd的E-4010。
治療勃起功能障礙的其它藥物方法已有描述[參見例如“Latest Findings onthe Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction，”Drug News&Perspectives，9572-575(1996)；“Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction，”Current Opinion inUrology，7349-353(1997)]。Zonagen臨床研制的一種產(chǎn)品是一種α-腎上腺素受體拮抗劑甲磺酸酚妥拉明的口服制劑，商品名稱Vasomax。Vasomax也正在進(jìn)行用于女性性功能障礙的治療的評價。
治療勃起功能障礙的藥物以外周或中樞方式起作用。它們也根據(jù)究竟是“引發(fā)”性響應(yīng)還是“促進(jìn)”先前激發(fā)的性響應(yīng)來分類[有關(guān)討論見“A TherapeuticTaxonomy of Treatments for Erectile DysfunctionAn Evolutionary Imperative，”Int.J.Impotence Res.，-9115-121(1997)]。雖然西地那非和酚妥拉明以外周方式起作用，并被認(rèn)為是對于性刺激的性響應(yīng)的“增強(qiáng)劑”或“促進(jìn)劑”，但西地那非似乎對于輕度的器官性和心理性勃起功能障礙都有效。西地那非在口服后30-60分鐘顯效，該作用持續(xù)約4小時，而酚妥拉明需要5-30分鐘顯效，持續(xù)2小時。雖然西地那非對于大多數(shù)患者有效，但它需要較長的時間顯示所期望的效果。作用較快的酚妥拉明似乎效力較小，而且作用的持續(xù)時間比西地那非短?？诜鞯啬欠菍?0％的服藥男人有效，而對于酚妥拉明，僅僅35-40％的患者觀察到足夠的響應(yīng)。兩種化合物都要求性刺激以發(fā)揮功效。因為西地那非通過增強(qiáng)一氧化氮的平滑肌松弛作用間接地加大系統(tǒng)循環(huán)中的血流量，所以對于心臟狀態(tài)不穩(wěn)定或有心血管病的患者，特別是服用硝酸酯(例如硝酸甘油)治療心絞痛的患者，它是禁用的。臨床使用西地那非的相關(guān)其它不利作用包括頭疼、潮紅、消化不良和“視覺反?！?，后者是濃集在視網(wǎng)膜中的一種環(huán)形GMP特異性磷酸二酯酶——VI型磷酸二酯酶同功酶(PDE-VI)被抑制的結(jié)果?！耙曈X反?！倍x為視覺有輕度和瞬時的“帶藍(lán)色”色調(diào)，但也包括對光的敏感性增加或視覺模糊。
已發(fā)現(xiàn)合成的黑皮質(zhì)素受體激動劑(促黑皮素肽)能誘發(fā)患有心理性勃起功能障礙的人勃起[見H.Wessells et al.，“Synthetic Melanotropic Peptide InitiatesErections in Men With Psychogenic Erectile DysfuncctionDouble-Blind，PlaceboControlled Crossover Study，”J.Urol.，160389-393(1998)；Fifteenth American PeptideSymposium，June 14-19，1997(Nashville TN)]。腦部黑皮質(zhì)素受體的激活看來引起了性喚起的正常激發(fā)。在以上研究中，中樞作用的α-促黑激素類似物melanotan-II(MT-II)在對患有心理性勃起功能障礙的男性進(jìn)行肌內(nèi)或皮下注射時，顯示出75％的響應(yīng)率，與用阿樸嗎啡得到的結(jié)果相似。MT-II是一種合成的環(huán)形七肽，Ac-Nle-c[Asp-His-Dphe-Arg-Trp-Lys]-NH2，它含有4-10個對α-MSH和促腎上腺皮質(zhì)激素公用的黑皮質(zhì)素受體結(jié)合區(qū)，但有一個內(nèi)酰胺橋鍵。它是一種非擇性的MC-1R、-3R、-4R和-5R激動劑(Dorr et al.，Life Sciences，vol.58，1777-1784，1996)。MT-II(也稱作PT-14)(Erectide)目前正由Palatin Technologies，Inc和Thera Tech，Inc.作為非陰莖皮下注射劑進(jìn)行臨床開發(fā)。它被認(rèn)為是性響應(yīng)的“引發(fā)劑”。用這種藥物時勃起的顯效時間較短(10-20分鐘)，持續(xù)作用時間約2.5小時。觀察到的MT-II的不利反應(yīng)包括惡心、潮紅、食欲下降、緊張和打呵欠，這可能是MC-1R、MC-2R、MC-3R和/或MC-5R激括的結(jié)果。由于通過口服給藥MT-II無法被吸收到系統(tǒng)循環(huán)中，因此其必須腸道外給藥，例如皮下，靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥。
MT-II的致勃起性質(zhì)顯然不限于心理性勃起功能障礙的情形，因為具有各種器官風(fēng)險因子的男性在皮下注射該化合物時產(chǎn)生了陰莖勃起；另外，在施用MT-II后比施用安慰劑后性欲水平顯著提高[見H.Wessells，“Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire inMen with Organic Erectile Dysfunction，”Urology，56641-646(2000)]。
在美國專利No.5,576,290(轉(zhuǎn)讓于Competitive Technologies)中公開了用于治療心理性勃起功能障礙的促黑素肽的組合物及方法。在美國專利No.6,051,555中公開了使用促黑素肽激發(fā)女性性響應(yīng)的方法。
在WO99/64002(1999年12月16日)；WO00/74679(2000年12月14日)；WO01/70708(2001年9月27日)；WO01/70337(2001年9月27日)；WO01/91752(2001年12月6日)；WO02/059095(2002年8月1日)；WO02/059107(2002年8月1日)；WO02/059108(2002年8月1日)；WO02/059117(2002年8月1日)；WO02/068387(2002年9月6日)；WO02/068388(2002年9月6日)；WO03/007949(2003年1月30日)；和WO03/009847(2003年2月6日)中公開了作為黑皮質(zhì)素受體激動劑，特別是作為MC-4R受體選擇性激動劑的螺哌啶、哌啶和哌嗪衍生物，它們因此可用于治療諸如肥胖癥、糖尿病和性功能障礙(包括勃起功能障礙和女性性功能障礙)的疾病和障礙。
因為以上討論的各種藥劑存在未解決的缺陷，所以醫(yī)藥領(lǐng)域仍然需要用于治療患有心理性和/或器官性性功能障礙的個體的改進(jìn)的方法和組合物。與現(xiàn)有的藥劑相比，這些方法應(yīng)當(dāng)適用性更廣，更方便和容易順應(yīng)，作用顯效快，適當(dāng)長的持續(xù)作用時間，以及具有很少的禁忌的最小副作用。
因此本發(fā)明的一個目的在于提供作為黑皮質(zhì)素受體激動劑的?；葸哙ぱ苌?，由此用于治療肥胖、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙。
本發(fā)明的另一個目的是提供作為黑皮質(zhì)素-4(MC-4R)受體的選擇性激動劑的酰化螺哌啶衍生物。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有本發(fā)明的黑皮質(zhì)素受體激動劑和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種通過服用本發(fā)明的化合物和藥物組合物，治療或預(yù)防有需要的哺乳動物中對黑皮質(zhì)素-4受體的活化有響應(yīng)的障礙、疾病或癥狀的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種通過給有需要的哺乳動物服用本發(fā)明的化合物和藥物組合物，治療或預(yù)防肥胖、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供通過給有需要的哺乳動物服用本發(fā)明的化合物和藥物組合物，治療勃起功能障礙的方法。
這些目的和其它目的將根據(jù)以下詳細(xì)說明而顯而易見。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I和式VI所示的新的N-酰化螺哌啶
這些?；葸哙ぱ苌锸怯行У暮谄べ|(zhì)素受體激動劑，而且是特別有效的選擇性黑皮質(zhì)素-4-受體(MC-4R)激動劑。因此它們可用于治療和/或預(yù)防對MC-4R的活化有響應(yīng)的病癥，如肥胖癥、糖尿病及男性和女性性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及通過服用本發(fā)明的化合物和藥物組合物，治療或預(yù)防有需要的哺乳動物中對黑皮質(zhì)素-4受體的活化有響應(yīng)的障礙、疾病或病癥的方法。
本發(fā)明還涉及通過服用本發(fā)明的化合物和藥物組合物，治療或預(yù)防肥胖、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙的方法。
本發(fā)明還涉及通過服用本發(fā)明的化合物和藥物組合物，治療勃起功能障礙的方法。
本發(fā)明還涉及通過服用本發(fā)明的化合物和配合使用已知可用于治療勃起功能障礙的治療有效量的另一種藥劑，治療勃起功能障礙的方法。
本發(fā)明還涉及通過服用本發(fā)明的化合物和配合使用已知可用于預(yù)防或治療肥胖癥的治療有效量的另一種藥劑，治療或預(yù)防肥胖的方法。
本發(fā)明還涉及通過服用本發(fā)明的化合物和配合使用已知可用于預(yù)防或治療糖尿病的治療有效量的另一種藥劑，治療或預(yù)防糖尿病的方法。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及作為黑皮質(zhì)素受體激動劑，特別是作為選擇性MC-4R激動劑的N-?；葸哙ぱ苌铩１景l(fā)明的化合物由結(jié)構(gòu)式I或其可藥用鹽來表示 第7頁結(jié)構(gòu)式I化合物
其中，a，b和c均為單鍵或均為雙鍵； X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-， 或X和Y之一為C(R6)2，而另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)N(R6)， (3)C(O)， (4)C＝N(R6) (5)氧， (6)硫， (7)S(O)，以及 (8)S(O)2， 或X和Y之一為N(R9)，而另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)N(R9)， (3)C(O)， (4)C＝N(R6) (5)氧， (6)硫， (7)S(O)，以及 (8)S(O)2， 或X和Y之一為C(O)，而另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)N(R6)， (3)C(O)， (4)C＝N(R6) (5)氧，以及 (6)硫； Z獨立地選自以下基團(tuán) (1)CH， (2)C(R1)，以及 (3)N； R1選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)-(CH2)n-NR7R8， (3)脒基， (4)C1-4烷基亞氨?；?， (5)C1-10烷基， (6)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基， (7)-(CH2)n-苯基， (8)-(CH2)n-萘基，以及 (9)-(CH2)n-雜芳基， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，且烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； R2選自以下基團(tuán) (1)苯基， (2)萘基，和 (3)雜芳基， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代， 各R3獨立選自以下基團(tuán) (1)C1-6烷基， (2)-(CH2)n-苯基， (3)-(CH2)n-萘基， (4)-(CH2)n-雜芳基， (5)-(CH2)n-C2-7雜環(huán)烷基， (6)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基， (7)鹵素， (8)OR5， (9)-(CH2)nN(R5)2， (10)-(CH2)nC≡N， (11)-(CH2)nCO2R5， (12)NO2， (13)-(CH2)nNR5S(O)pR5 (14)-(CH2)nS(O)pN(R5)2， (15)-(CH2)nS(O)pR5， (16)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2， (17)-(CH2)nC(O)N(R5)2， (18)-(CH2)nNR5C(O)R5， (19)-(CH2)nNR5CO2R5， (20)-(CH2)nNR5C(O)-雜芳基， (21)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2， (22)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5， (23)O(CH2)nC(O)N(R5)2， (24)CF3， (25)CH2CF3， (26)OCF3，和 (27)OCH2CF3； 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基團(tuán)所取代，且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)是未被取代的或皮1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基團(tuán)所取代，或其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基； 各R4獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-8烷基， (3)-(CH2)n-苯基， (4)-(CH2)n-萘基， (5)-(CH2)n-雜芳基， (6)-(CH2)n-C2-7雜環(huán)烷基， (7)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基， (8)鹵素， (9)OR5， (10)-(CH2)nN(R5)2， (11)-(CH2)nC≡N， (12)-(CH2)nC(O)OR5， (13)-(CH2)nOC(O)R5， (14)NO2， (15)-(CH2)nNR5S(O)pR5， (16)-(CH2)nN(S(O)pR5)2， (17)-(CH2)nS(O)pN(R5)2， (18)-(CH2)nS(O)pR5， (19)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2， (20)-(CH2)nC(O)N(R5)2， (21)-(CH2)nNR5C(O)R5， (22)-(CH2)nNR5CO2R5， (23)-(CH2)nNR5C(O)-雜芳基， (24)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2， (25)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5， (26)O(CH2)nC(O)N(R5)2， (27)CF3， (28)CH2CF3， (29)OCF3，和 (30)OCH2CF3； 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基團(tuán)所取代，且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)是未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基團(tuán)所取代，或其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基； 各R5獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-8烷基， (3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)n-苯基， (6)-(CH2)n-萘基， (7)-(CH2)n-雜芳基，以及 (8)-(CH2)nC3-7雙環(huán)烷基， 其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、萘基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基以及(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的基團(tuán)所取代，或其中兩個R5基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個4-8元單或雙環(huán)體系，該體系可任選含有另一個選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的雜原子。
各R6獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-6烷基， (3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)n-苯基， (6)-(CH2)n-萘基， (7)-(CH2)n-雜芳基， (8)-(CH2)nC(O)R5， (9)-(CH2)nC(O)OR5， (10)-(CH2)nC(OH)R5， (11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2， (12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8， (13)-(CH2)n-OR5， (14)-(CH2)n-OC(O)R5， (15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2， (16)-(CH2)nCN， (17)-(CH2)nN(R5)2， (18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5， (19)-(CH2)nN(C(O)R5)2， (20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5， (21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2， (22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2， (23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基， (24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基， (25)-(CH2)n-S-R5， (26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及 (27)-(CH2)n-S(O)2-R5， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，且其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，而且其中R6中的任何亞甲基(CH2)均為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代；或者其中兩個R6基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個3-7元單環(huán)，該單環(huán)任選含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子的，其中單環(huán)是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； 各R7和R8獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)脒基， (3)C1-4烷基亞氨?；? (4)C1-10烷基， (5)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基， (6)-(CH2)n-苯基， (7)-(CH2)n-萘基，以及 (8)-(CH2)n-雜芳基， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，且其中烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； 各R9獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-6烷基， (3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)n-苯基， (6)-(CH2)n-萘基， (7)-(CH2)n-雜芳基， (8)-(CH2)nC(O)R5， (9)-(CH2)nC(O)OR5， (10)-(CH2)nC(OH)R5， (11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2， (12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8， (13)-(CH2)m-OR5， (14)-(CH2)m-OC(O)R5， (15)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2， (16)-(CH2)mCN， (17)-(CH2)mN(R5)2， (18)-(CH2)mN(R5)C(O)R5， (19)-(CH2)mN(C(O)R5)2， (20)-(CH2)mN(R5)C(O)OR5， (21)-(CH2)m(C(O)OR5)2， (22)-(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2， (23)-(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8烷基， (24)-(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8烷基， (25)-(CH2)m-S-R5， (26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及 (27)-(CH2)n-S(O)2-R5， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，且其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，而且其中R9中的任何亞甲基(CH2)均為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C14烷基的基團(tuán)所取代；或其中兩個R9基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個3-7元單環(huán)，該單環(huán)任選含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子的，其中單環(huán)是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； r為1或2； s為1或2； n為0，1，2，或3； m為1，2，或3；以及 p為0，1或2。
在結(jié)構(gòu)式I和VI化合物的一個實施方案中，R1選自氫、C1-6烷基、-(CH2)0-1-C3-6環(huán)烷基、-(CH2)0-1-苯基，和-(CH2)0-1-NR7R8；其中苯基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，且其中烷基和環(huán)烷基任選被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代。在一類該實施方案中，R1選自氫和C1-6烷基，且烷基任選被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代。在另一類該實施方案中，R1為-(CH2)0-1-NR7R8。
在結(jié)構(gòu)式I和VI化合物的第二個實施方案中，R2為苯基或噻吩基，它們?nèi)芜x被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代的。在一類該實施方案中，R2為任選被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代的苯基。
在結(jié)構(gòu)式I和VI化合物的第三個實施方案中，R3選自以下基團(tuán)C1-6烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基、-(CH2)nC3-7環(huán)烷基、鹵素、OR5、-(CH2)nN(R5)2、-(CH2)nCO2R5、NO2和CF3，其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或皮1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或者其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基。在一類該實施方案中，R3選自C1-6烷基、鹵素和OR5，其中烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代。
在結(jié)構(gòu)式I和VI化合物的第四個實施方案中，R4選自以下基團(tuán)氫、C1-6烷基、鹵素、OR5、-(CH2)nN(R5)2、-(CH2)nN(R5)2、-(CH2)nC≡N、-(CH2)nNR5SO2R5、-(CH2)nS(O)2R5)2和-(CH2)nNR5C(O)R5，其中烷基和(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或者其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基。
在結(jié)構(gòu)式I和VI化合物的第五個實施方案中，R6獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-6烷基， (3)-(CH2)nC3-7烷基， (4)-(CH2)n-苯基， (5)-(CH2)n-雜芳基， (6)-(CH2)nC(O)R5， (7)-(CH2)nC(O)OR5， (8)-(CH2)nC(OH)R5， (9)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2， (10)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8， (11)-(CH2)n-OR5， (12)-(CH2)nOC(O)R5， (13)-(CH2)nO-(CH2)n-N(R5)2， (14)-(CH2)nCN， (15)-(CH2)nN(R5)2， (16)-(CH2)nN(R5)C(O)R5， (17)-(CH2)nN(C(O)R5)2， (18)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5， (19)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2， (20)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基， (21)-(CH2)n-S-R5， (22)-(CH2)n-S(O)-R5，以及 (23)-(CH2)n-S(O)2-R5， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，且其中烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，而且其中R6中的任何亞甲基(CH2)均為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代；或其中兩個R6基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個3-7元單環(huán)，該單環(huán)任選含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子的，其中單環(huán)是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代。
在結(jié)構(gòu)式I和VI化合物的第六個實施方案中，X和Y獨立地選自氧、C(R6)2、N(R9)和C(O)，或X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-。在一類該實施方案中，X和Y獨立選自C(R6)2、N(R9)和C(O)，或X和Y一起形-C(R6)＝C(R6)-。在該類實施方案的一個分類中，X選自N(R9)、C(R6)2和C(O)，或X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-。在該類實施方案的另一分類中，Y選自C(R6)2和N(R9)，或X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-。
在結(jié)構(gòu)式I和VI化合物的第七個實施方案中，Z為N。在一類該實施方案中，Z為N且R1選自氫、脒基、C1-4烷基亞氨?；1-10烷基、-(CH2)nC3-7環(huán)烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基和-(CH2)n-雜芳基。
在結(jié)構(gòu)式I和VI化合物的第八個實施方案中，Z為CH。在一類該實施方案中，Z為CH且R1為-(CH2)n-NR7R8。
在本發(fā)明化合物的更進(jìn)一步的實施方案中，提供了具有所示相對立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式IIa和IIb化合物或其可藥用鹽，該構(gòu)型具有反式取向的R2和哌啶羰基取代基
其中a，b和c均為單鍵或雙鍵； X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-，或者X和Y之一為C(R6)2，另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)N(R6)， (3)C(O)， (4)C＝N(R6)， (5)氧， (6)硫， (7)S(O)，以及 (8)S(O)2， 或者X和Y之一為N(R9)，而且另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)N(R9)， (3)C(O)， (4)C＝N(R6)， (5)氧， (6)硫， (7)S(O)，以及 (8)S(O)2， 或者X和Y之一為C(O)，而且另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)N(R6)， (3)C(O)， (4)C＝N(R6)， (5)氧，以及 (6)硫； Z獨立選自以下基團(tuán) (1)CH， (2)C(R1)，以及 (3)N； R1選自以下基團(tuán)氫、脒基、C1-4烷基亞氨酰基、C1-6烷基、C5-6環(huán)烷基、-(CH2)0-1苯基、-(CH2)0-1雜芳基和-(CH2)0-1-NR7R8；其中苯基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，； R2為苯基或噻吩基，它們可任選被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代的； 各R3獨立選自以下基團(tuán) (1)C1-6烷基， (2)-(CH2)n-苯基， (3)-(CH2)n-萘基， (4)-(CH2)n-雜芳基， (5)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (7)鹵素， (8)OR5， (9)-(CH2)nN(R5)2， (10)-(CH2)nC≡N， (11)-(CH2)nCO2R5， (12)NO2， (13)-(CH2)nNR5S(O)pR5， (14)-(CH2)nS(O)pN(R5)2， (15)-(CH2)nS(O)pR5， (16)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2， (17)-(CH2)nC(O)N(R5)2， (18)-(CH2)nNR5C(O)R5， (19)-(CH2)nNR5CO2R5， (20)-(CH2)nNR5C(O)-雜芳基， (21)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2， (22)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5， (23)O(CH2)nC(O)N(R5)2， (24)CF3， (25)CH2CF3， (26)OCF3，以及 (27)OCH2CF3； 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基； 各R4獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-8烷基， (3)-(CH2)n-苯基， (4)-(CH2)n-萘基， (5)-(CH2)n-雜芳基， (6)-(CH2)n-C2-7雜環(huán)烷基， (7)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (8)鹵素， (9)OR5， (10)-(CH2)nN(R5)2， (11)-(CH2)nC≡N， (12)-(CH2)nC(O)OR5， (13)-(CH2)nOC(O)R5， (14)NO2， (15)-(CH2)nNR5S(O)pR5， (16)-(CH2)nN(S(O)pR5)2， (17)-(CH2)nS(O)pN(R5)2， (18)-(CH2)nS(O)pR5， (19)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2， (20)-(CH2)nC(O)N(R5)2， (21)-(CH2)nNR5C(O)R5， (22)-(CH2)nNR5CO2R5， (23)-(CH2)nNR5C(O)-雜芳基， (24)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2， (25)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5， (26)O(CH2)nC(O)N(R5)2， (27)CF3， (28)CH2CF3， (29)OCF3，和 (30)OCH2CF3； 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基； 各R5獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-8烷基， (3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)n-苯基， (6)-(CH2)n－基， (7)-(CH2)n雜芳基，以及 (8)-(CH2)nC3-7雙環(huán)烷基， 其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、萘基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基以及(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的基團(tuán)所取代，或其中兩個R5基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個4-8元單或雙環(huán)體系，該體系任選含有另一個選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的雜原子； 各R6獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-6烷基， (3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)n-苯基， (6)-(CH2)n-萘基， (7)-(CH2)n-雜芳基， (8)-(CH2)nC(O)R5， (9)-(CH2)nC(O)OR5， (10)-(CH2)nC(OH)R5， (11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2， (12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8， (13)-(CH2)n-OR5， (14)-(CH2)n-OC(O)R5， (15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2， (16)-(CH2)nCN， (17)-(CH2)N(R5)2， (18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5， (19)-(CH2)nN(C(O)R5)2， (20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5， (21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2， (22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2， (23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基， (24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基， (25)-(CH2)n-S-R5， (26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及 (27)-(CH2)n-S(O)2-R5， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，而且其中R6中的任何亞甲基(CH2)均為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代；或其中兩個R6基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個3-7元單環(huán)，該單環(huán)任選含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子，其中單環(huán)是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； 各R7和R8獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)脒基， (3)C1-4烷基亞氨?；?， (4)C1-10烷基， (5)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基， (6)-(CH2)n-苯基， (7)-(CH2)n-萘基，以及 (8)-(CH2)n-雜芳基， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，且其中烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； 各R9獨立選自下列基團(tuán) (1)氫， (2)C1-6烷基， (3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)n-苯基， (6)-(CH2)n-萘基， (7)-(CH2)n-雜芳基， (8)-(CH2)nC(O)R5， (9)-(CH2)nC(O)OR5， (10)-(CH2)nC(OH)R5， (11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2， (12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8， (13)-(CH2)m-OR5， (14)-(CH2)m-OC(O)R5， (15)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2， (16)-(CH2)mCN， (17)-(CH2)mN(R5)2， (18)-(CH2)mN(R5)C(O)R5， (19)-(CH2)mN(C(O)R5)2， (20)-(CH2)mN(R5)C(O)OR5， (21)-(CH2)mN(C(O)OR5)2， (22)-(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2， (23)-(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8烷基， (24)-(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8烷基， (25)-(CH2)m-S-R5， (26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及 (27)-(CH2)n-S(O)2-R5， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，而且其中R9中的任何亞甲基(CH2)均為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代；或其中兩個R9基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個任選3-7元單環(huán)，該單環(huán)含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子，其中單環(huán)是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； r為1或2； s為1或2； n為0，1，2，或3； m為1，2，或3；以及 p為0，1或2。
在本發(fā)明化合物的一個更進(jìn)一步的實施方案中，提供了所示相對立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式IIIa和IIIb化合物或其可藥用鹽，該構(gòu)型具有反式取向的苯基和哌啶羰基取代基
其中a，b和c均為單鍵或均為雙鍵； X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-， 或者X和Y之一為C(R6)2，而另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)N(R6)， (3)C(O)， (4)C＝N(R6) (5)氧， (6)硫， (7)S(O)，以及 (8)S(O)2， 或者X和Y之一為N(R9)，而另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)N(R9)， (3)C(O)， (4)C＝N(R6) (5)氧， (6)硫， (7)S(O)，以及 (8)S(O)2， 或者X和Y之一為C(O)，而另一個選自以下基團(tuán) (10C(R6)2， (2)N(R6)， (3)C(O)， (4)C＝N(R6) (5)氧，以及 (6)硫； Z獨立地選自以下基團(tuán) (1)CH， (2)C(R1)，以及 (3)N； R1選自氫、C1-4烷基、-(CH2)0-1-苯基和-(CH2)0-1-NR7R8； 各R3獨立選自下列基團(tuán) (1)C1-6烷基， (2)-(CH2)0-1-苯基， (3)-(CH2)0-1-萘基， (4)-(CH2)0-1-雜芳基， (5)-(CH2)0-1-C2-7雜環(huán)烷基， (6)-(CH2)0-1-C3-7環(huán)烷基， (7)鹵素， (8)OR5， (9)-(CH2)0-1-N(R5)2， (10)-(CH2)0-1-C≡N， (11)-(CH2)0-1-CO2R5， (12)NO2， (13)-(CH2)0-1-NR5S(O)1-2R5 (14)-(CH2)0-1-S(O)1-2N(R5)2， (15)-(CH2)0-1-S(O)0-2R5， (16)-(CH2)0-1-NR5C(O)N(R5)2， (17)-(CH2)0-1-C(O)N(R5)2， (18)-(CH2)0-1-NR5C(O)R5， (19)-(CH2)0-1-NR5CO2R5， (20)-(CH2)0-1-NR5C(O)-雜芳基， (21)-(CH2)0-1-C(O)NR5N(R5)2， (22)-(CH2)0-1C(O)NR5NR5CO)R5， (23)O(CH2)0-1-C(O)N(R5)2， (24)CF3， (25)CH2CF3， (26)OCF3，和 (27)OCH2CF3； 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基團(tuán)所取代，且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)是未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基團(tuán)所取代，或其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基； 各R4獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-8烷基， (3)-(CH2)0-1-苯基， (4)-(CH2)0-1-萘基， (5)-(CH2)0-1-雜芳基， (6)-(CH2)0-1-C2-7雜環(huán)烷基， (7)-(CH2)0-1-C3-7環(huán)烷基， (8)鹵素， (9)OR5， (10)-(CH2)0-1-N(R5)2， (11)-(CH2)0-1-C≡N， (12)-(CH2)0-1-C(O)OR5， (13)-(CH2)0-1-OC(O)R5， (14)NO2， (15)-(CH2)0-1-N-R5S(O)1-2R5， (16)-(CH2)0-1-N(S(O)1-2-R5)2， (17)-(CH2)0-1-S(O)1-2-N(R5)2， (18)-(CH2)0-1-S(O)0-2-R5， (19)-(CH2)0-1-NR5C(O)N(R5)2， (20)-(CH2)0-1-C(O)N(R5)2， (21)-(CH2)0-1-NR5C(O)R5， (22)-(CH2)0-1-NR5CO2R5， (23)-(CH2)0-1-NR5C(O)-雜芳基， (24)-(CH2)0-1-C(O)NR5N(R5)2， (25)-(CH2)0-1-C(O)NR5NR5C(O)R5， (26)O(CH2)0-1-C(O)N(R5)2， (27)CF3， (28)CH2CF3， (29)OCF3，和 (30)OCH2CF3； 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基團(tuán)所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)是未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基團(tuán)所取代，或其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基； 各R5獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-8烷基， (3)-(CH2)0-1-C3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)0-1-C2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)0-1-苯基， (6)-(CH2)0-1-萘基， (7)-(CH2)0-1-雜芳基，以及 (8)-(CH2)0-1-C3-7雙環(huán)烷基， 其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、萘基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基以及(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的基團(tuán)所取代，或者其中兩個R5基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個4-8元單或雙環(huán)體系，該體系任選含有另一個選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的雜原子； 各R6獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-6烷基， (3)-(CH2)0-1-C3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)0-1-C2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)0-1-苯基， (6)-(CH2)0-1-萘基， (7)-(CH2)0-1-雜芳基， (8)-(CH2)0-1-C(O)R5， (9)-(CH2)0-1C(O)OR5， (10)-(CH2)0-1-C(OH)R5， (11)-(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-N(R5)2， (12)-(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-NR7R8， (13)-(CH2)0-1-OR5， (14)-(CH2)0-1-OC(O)R5， (15)-(CH2)0-1-O-(CH2)1-2-N(R5)2， (16)-(CH2)0-1-CN， (17)-(CH2)0-3-N(R5)2， (18)-(CH2)0-3-N(R5)C(O)R5， (19)-(CH2)0-3-NC(O)R5)2， (20)-(CH2)0-3-N(R5)C(O)OR5， (21)-(CH2)0-1-N(C(O)OR5)2， (22)-(CH2)0-1-N(R5)C(O)(CH2)0-1N(R5)2， (23)-(CH2)0-3-N(R5)-S(O)-C1-8烷基， (24)-(CH2)0-3-N(R5)-S(O)2-C1-8烷基， (25)-(CH2)0-1-S-R5， (26)-(CH2)0-1-S(O)-R5，以及 (27)-(CH2)0-1-S(O)2-R5， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，而且其中R6中的任何亞甲基(CH2)均為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代，或者其中兩個R6基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個3-7元單環(huán)，該單環(huán)任選含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子，其中單環(huán)是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； 各R7和R8獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)脒基， (3)C1-4烷基亞氨?；?， (4)C1-10烷基， (5)-(CH2)0-1-C3-7環(huán)烷基， (6)-(CH2)0-1-苯基， (7)-(CH2)0-1-萘基，以及 (8)-(CH2)0-1-雜芳基， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； 各R9獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-6烷基， (3)-(CH2)0-1-C3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)0-1-C2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)0-1-苯基， (6)-(CH2)0-1-萘基， (7)-(CH2)0-1-雜芳基， (8)-(CH2)0-1-C(O)R5， (9)-(CH2)0-1-C(O)OR5， (10)-(CH2)0-1-(OH)R5， (11)-(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-N(R5)2， (12)-(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-NR7R8， (13)-(CH2)1-3-OR5， (14)-(CH2)1-3-OC(O)R5， (15)-(CH2)1-3-O-(CH2)1-2-N(R5)2， (16)-(CH2)1-3-CN， (17)-(CH2)1-3-N(R5)2， (18)-(CH2)1-3-N(R5)C(O)R5， (19)-(CH2)1-3-N(C(O)R5)2， (20)-(CH2)1-3-N(R5)C(O)OR5， (21)-(CH2)1-3-N(C(O)OR5)2， (22)-(CH2)1-3-N(R5)C(O)(CH2)0-1N(R5)2， (23)-(CH2)1-3-N(R5)-S(O)-C1-8烷基， (24)-(CH2)1-3-N(R5)-S(O2)-C1-8烷基， (25)-(CH2)1-3-S-R5， (26)-(CH2)0-1-S(O)-R5，以及 (27)-(CH2)0-1-S(O)2-R5， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，其中R9中的任何亞甲基(CH2)為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代；或者其中兩個R9基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個3-7元單環(huán)，該單環(huán)任選含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子，其中單環(huán)是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； r為1或2； s為1或2。
在結(jié)構(gòu)式I化合物的一個進(jìn)一步實施方案中，提供了結(jié)構(gòu)式IVa化合物 第29頁結(jié)構(gòu)式IV的化合物
在結(jié)構(gòu)式I化合物的另一個進(jìn)一步實施方案中，提供了結(jié)構(gòu)式V化合物
作為黑皮質(zhì)素-4受體激動劑的本發(fā)明化合物的例證性而非限定性實例是如下化合物或其可藥用鹽




本發(fā)明的進(jìn)一步例證是選自下列基團(tuán)的化合物或其可藥用鹽
本發(fā)明還涉及N-?；葸哙ぱ苌铮淇勺鳛楹谄べ|(zhì)素受體激動劑，特別是作為選擇性MC-4R的激動劑。本發(fā)明化合物為結(jié)構(gòu)式VI所示
或其可藥用鹽；其中a，b和c均為單鍵或雙鍵； W獨立選自以下基團(tuán) (1)C(O)， (2)N(R10)，以及 (3)C(R10)2； X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-， 或者X和Y之一為C(R6)2，而另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)N(R6)， (3)C(O)， (4)C＝N(R6)， (5)氧， (6)硫， (7)S(O)，以及 (8)S(O)2， 或者X和Y之一為N(R9)，而另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)C(O)， (3)C＝N(R6)， (4)S(O)，以及 (5)S(O)2， 或者X和Y之一為C(O)，而另一個選自以下基團(tuán) (1)C(R6)2， (2)N(R6)， (3)氧，以及 (4)硫； Z獨立選自以下基團(tuán) (1)CH， (2)C(R1)，以及 (3)N； R1選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)-(CH2)n-NR7R8， (3)脒基， (4)C1-4烷基亞氨酰基， (5)C1-10烷基， (6)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基， (7)-(CH2)n-苯基， (8)-(CH2)n-萘基，以及 (9)-(CH2)n-雜芳基， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； R2選自以下基團(tuán) (1)苯基， (2)萘基，以及 (3)雜芳基， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代； 各R3獨立選自以下基團(tuán) (1)C1-6烷基， (2)-(CH2)n-苯基， (3)-(CH2)n-萘基， (4)-(CH2)n-雜芳基， (5)-(CH2)n-C2-7雜環(huán)烷基， (6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (7)鹵素， (8)OR5， (9)-(CH2)nN(R5)2， (10)-(CH2)nC≡N， (11)-(CH2)nCO2R5， (12)NO2， (13)-(CH2)nNR5S(O)pR5 (14)-(CH2)nS(O)pN(R5)2， (15)-(CH2)nS(O)pR5， (16)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2， (17)-(CH2)nC(O)N(R5)2， (18)-(CH2)nNR5C(O)R5， (19)-(CH2)nNR5CO2R5， (20)-(CH2)nNR5C(O)-雜芳基， (21)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2， (22)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5， (23)O(CH2)nC(O)N(R5)2， (24)CF3， (25)CH2CF3， (26)OCF3，以及 (27)OCH2CF3； 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或者其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基； 各R4獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-8烷基， (3)-(CH2)n-苯基， (4)-(CH2)n-萘基， (5)-(CH2)n-雜芳基， (6)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (7)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (8)鹵素， (9)OR5， (10)-(CH2)nN(R5)2， (11)-(CH2)nC≡N， (12)-(CH2)nC(O)OR5， (13)-(CH2)nOC(O)R5， (14)NO2， (15)-(CH2)nNR5S(O)pR5， (16)-(CH2)nN(S(O)pR5)2， (17)-(CH2)nS(O)pN(R5)2， (18)-(CH2)nS(O)pR5， (19)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2， (20)-(CH2)nC(O)N(R5)2， (21)-(CH2)nNR5C(O)R5， (22)-(CH2)nNR5CO2R5， (23)-(CH2)nNR5C(O)-雜芳基， (24)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2， (25)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5， (26)O(CH2)nC(O)N(R5)2， (27)CF3， (28)CH2CF3， (29)OCF3，和 (30)OCH2CF3； 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基； 各R5獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-8烷基， (3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)n-苯基， (6)-(CH2)n-萘基， (7)-(CH2)n-雜芳基，以及 (8)-(CH2)nC3-7雙環(huán)烷基， 其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、萘基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基以及(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的基團(tuán)所取代，或者其中兩個R5基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個4-8元單或雙環(huán)體系，該體系任選含有另一個選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的雜原子； 各R6獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-6烷基， (3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)n-苯基， (6)-(CH2)n-萘基， (7)-(CH2)n-雜芳基， (8)-(CH2)nC(O)R5， (9)-(CH2)nC(O)OR5， (10)-(CH2)nC(OH)R5， (11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2， (12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8， (13)-(CH2)n-OR5， (14)-(CH2)n-OC(O)R5， (15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2， (16)-(CH2)nCN， (17)-(CH2)nN(R5)2， (18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5， (19)-(CH2)nN(C(O)R5)2， (20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5， (21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2， (22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2， (23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基， (24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基， (25)-(CH2)n-S-R5， (26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及 (27)-(CH2)n-S(O)2-R5， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，其中R6中的任何亞甲基(CH2)均為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代；或者其中兩個R6基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個3-7元單環(huán)，該單環(huán)任選含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子，其中單環(huán)是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； 各R7和R8獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)脒基， (3)C1-4烷基亞氨酰基， (4)C1-10烷基， (5)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基， (6)-(CH2)n-苯基， (7)-(CH2)n-萘基，以及 (8)-(CH2)n-雜芳基， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； 各R9獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)C1-6烷基， (3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基， (4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基， (5)-(CH2)n-苯基， (6)-(CH2)n-萘基， (7)-(CH2)n-雜芳基， (8)-(CH2)nC(O)R5， (9)-(CH2)nC(O)OR5， (10)-(CH2)nC(OH)R5， (11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2， (12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8， (13)-(CH2)m-OR5， (14)-(CH2)m-OC(O)R5， (15)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2， (16)-(CH2)mCN， (17)-(CH2)mN(R5)2， (18)-(CH2)mN(R5)C(O)R5， (19)-(CH2)mN(C(O)R5)2， (20)-(CH2)mN(R5)C(O)OR5， (21)-(CH2)mN(C(O)OR5)2， (22)-(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2， (23)-(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8烷基， (24)-(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8烷基， (25)-(CH2)m-S-R5， (26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及 (27)-(CH2)n-S(O)2-R5， 其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，而且其中R9中的任何亞甲基(CH2)均為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代；或者其中兩個R9基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個3-7元單環(huán)，該單環(huán)任選含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子，其中單環(huán)是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代； 各R10獨立選自以下基團(tuán) (1)氫， (2)-C1-6烷基， (3)-C(O)-C1-6烷基，以及 (4)-S(O)2-C1-6烷基； r為1或2； s為1或2； n為0，1，2，或3； m為1，2，或3；以及 p為0，1或2。
作為黑皮質(zhì)素-4受體激動劑的本發(fā)明化合物的例證性而非限定性實例如下所示
或其可藥用鹽。
結(jié)構(gòu)式I和VI化合物為有效的黑皮質(zhì)素受體激動劑，而且作為MC-4R的選擇性激動劑特別有效。因此它們可用于治療和/或預(yù)防對MC-4R活化有響應(yīng)的病癥，例如肥胖癥、糖尿病以及男性和/或女性性功能障礙，特別是勃起功能障礙，尤其是男性勃起功能障礙。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療或預(yù)防男性或女性性功能障礙包括勃起功能障礙的方法，該方法包括向需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物施用治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I或VI的化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了一種包括結(jié)構(gòu)式I或VI的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方畫還提供了一種治療或預(yù)防男性或女性性功能障礙包括勃起功能障礙的方法，該方法包括向需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物施用治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I或VI的化合物，以及配合使用已知對治療這些病癥有效的治療有效量的另一種藥劑。
本發(fā)明另一方面還提供了一種治療或預(yù)防肥胖的方法，該方法包括向需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物施用治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I或VI的化合物，以及配合使用已知對治療這鐘病癥有效的治療有效量的另一種藥劑。
本發(fā)明另一方面還提供了式I或VI化合物在制備用于哺乳動物所需的治療或預(yù)防，或抑制由黑皮質(zhì)素-4受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面還提供了式I或VI化合物在制備用于哺乳動物所需的治療或預(yù)防，或抑制由黑皮質(zhì)素-4受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，其中所述疾病選自哺乳動物所需治療的肥胖、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙。
本發(fā)明另一方面還提供了式I或VI化合物在制備用于哺乳動物所需的治療或預(yù)防，或抑制男性勃起功能障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面還涉及治療有效量的式I或VI化合物或其可藥用鹽以及一種治療有效量的藥劑或其可藥用鹽在制備用于哺乳動物所需的治療、控制或預(yù)防糖尿病或肥胖的藥物中的用途，其中所述藥劑選自胰島素增敏劑、胰島素模擬物、磺酰脲類、α-葡糖苷酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血清素激活劑、β3-腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y2拮抗劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反激動劑、黑色素濃縮激素受體拮抗劑、鈴蟾素受體亞型3激動劑和ghrelin受體拮抗劑。
本發(fā)明的另一方面還涉及治療有效量的式I或VI化合物和其可藥用鹽和酯，以及一種治療有效量的藥劑和其可藥用鹽和酯在制備用于治療或預(yù)防糖尿病或肥胖的藥物中的用途，該藥物包括有效量的式I或VI化合物，以及與有效量的所述藥劑一起或單獨使用，所述藥劑選自胰島素增敏劑、胰島素模擬物、磺酰脲類、α-葡糖苷酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血清素激活劑、β3-腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y2拮抗劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反激動劑、黑色素濃縮激素受體拮抗劑、鈴蟾素受體亞型3激動劑和ghrelin受體拮抗劑。
本發(fā)明另一方面還涉及治療有效量的式I或VI化合物或其可藥用鹽，以及一種治療有效量的藥劑或其可藥用鹽在制備用于哺乳動物所需的治療、控制或預(yù)防勃起功能障礙的藥物中的用途，所述藥劑選自V型環(huán)狀GMP選擇性磷酸二酯酶抑制劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑和多巴胺能劑。
本發(fā)明的另一方面還涉及治療有效量的式I或VI化合物及其可藥用鹽和酯；以及一種治療有效量的藥劑和其可藥用鹽和酯在制備用于治療或預(yù)防勃起功能障礙的藥物中的用途，該藥物包括有效量的式I或VI化合物，以及與有效量的所述藥劑一起或單獨使用，所述藥劑選自V型環(huán)狀GMP選擇性磷酸二酯酶抑制劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑和多巴胺能劑。
黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物可以包裝形式提供，這一包裝通常含有活性化合物劑型以供服用。一種劑型中含有足量的活性化合物以在定期(如在1天或多天病程中，一天1-6次)施用給患者時獲得有益效果。一個包裝中優(yōu)選含有說明書以指示該劑型用于減少體重(例如治療肥胖或超重)或性功能障礙，以及在特定時間段中所需服用的劑型量。
在整個申請書中，下列術(shù)語具有所指明的含義 術(shù)語“烷基”，以及其它具有“烷”的基團(tuán)，如烷氧基、烷酰基，意味著指定長度的碳鏈，其可為直鏈或支鏈構(gòu)型，或其混合構(gòu)型。術(shù)語烷基還包括亞甲基基團(tuán)，此處指定為(CH2)。烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1，1-二乙基丙基、正辛基、正壬基等。
術(shù)語“鹵素”包括鹵原子氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“C1-4烷基亞氨酰基”是指C1-3烷基C(＝NH)-。
術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基。
術(shù)語“雜芳基”包括含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單或雙芳環(huán)。其實例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基等。在本發(fā)明的一個實施方案中，雜芳基選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基。
雙環(huán)雜芳環(huán)包括但不限于苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并異唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并唑、異喹啉、嘌呤、呋吡啶、噻吩并吡啶、苯并異二唑、三唑并嘧啶和5，6，7，8-四氫喹啉。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括僅含有碳原子的單環(huán)或雙環(huán)非芳族環(huán)。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”包括含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的非芳族雜環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)上的取代包括雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子和/或氮原子上的取代。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、咪唑烯、四氫呋喃、哌嗪、1-噻-4-吖-環(huán)己烷。
以上定義的術(shù)語中有一些可能在以上化學(xué)式中出現(xiàn)一次以上，每次出現(xiàn)時各術(shù)語應(yīng)彼此獨立地定義；例如NR4R4可以表示NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等。
術(shù)語“患者”意味著哺乳動物。術(shù)語“哺乳動物”的一個實施方案是“人”，所述的人是男性或女性。本化合物也用于治療或預(yù)防貓和狗的肥胖和與肥胖相關(guān)的病癥。術(shù)語“哺乳動物”同樣包括寵物如貓和狗。
術(shù)語“有需要的哺乳動物”涉及由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師確定的需要治療或預(yù)防的哺乳動物。
在藥物組合物中的術(shù)語“組合物”，包括含有活性組分和構(gòu)成載體的惰性成分的產(chǎn)物，以及直接或間接地由于任何兩種或多種組分的結(jié)合、復(fù)合或聚集，或由于一種或多種組分的解離，或由于一種或多種組分的其它類型的反應(yīng)或相互作用，而形成的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括本發(fā)明化合物與可藥用載體混合所形成的任何組合物。
黑皮質(zhì)素受體“激動劑”是指能與黑皮質(zhì)素受體相互作用并引發(fā)黑皮質(zhì)素受體的藥理響應(yīng)特征的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物或化合物。黑皮質(zhì)素受體“拮抗”是指這樣的藥物或化合物，它們對抗通常由另一生物活性劑誘導(dǎo)的與黑皮質(zhì)素受體有關(guān)的響應(yīng)。本發(fā)明化合物的“激動劑”性質(zhì)按照下述的功能式驗測定。該功能試驗將黑皮質(zhì)素受體激動劑與黑皮質(zhì)素受體拮抗劑區(qū)分開來。
“結(jié)合親和性”是指化合物/藥物與其生物靶物相結(jié)合的能力，在本發(fā)明的情形中，是指結(jié)構(gòu)式I或VI化合物與黑皮質(zhì)素受體結(jié)合的能力。本發(fā)明化合物的結(jié)合親和性按照下述的結(jié)合性試驗測定，用IC50表示。
“效力”表示了各激動劑即使在占據(jù)相同數(shù)目的受體和有相同親和性時所產(chǎn)生的響應(yīng)的相對強(qiáng)度變化。效力是使藥物能產(chǎn)生響應(yīng)的性質(zhì)?；衔?藥物的性質(zhì)能分成兩類，引起它們與受體結(jié)合的性質(zhì)(結(jié)合親和性)和產(chǎn)生一種刺激的性質(zhì)(效力)?！靶ЯΑ币辉~用來表征由激動劑誘發(fā)的最大響應(yīng)水平。不是所有的受體激動劑都能誘發(fā)相同水平的最大響應(yīng)。最大響應(yīng)取決于受體偶合的效率，即，在藥物與受體結(jié)合中一連串作用的結(jié)合效率，而這導(dǎo)致了所期望的生物效應(yīng)。
用EC50表示的本發(fā)明化合物在特定濃度下的功能活性和“激動劑效力”按照下述的功能試驗測定。
旋光異構(gòu)體-非對映異構(gòu)體-幾何異構(gòu)體-互變異構(gòu)體 結(jié)構(gòu)式I和VI化合物含有一個或多個不對稱中心，因此可以外消旋物和外消旋混合物、單個對映體、非對映體混合物和個體非對映體形式存在。本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I和VI化合物的所有這些異構(gòu)形式。
本文所述的一些化合物含有烯式雙鍵，除非特別說明，E和Z型幾何異構(gòu)體均包括在內(nèi)。例如，R6取代基＝N-OR5包括下列兩種幾何異構(gòu)體
本文所述的一些化合物可以以互變異構(gòu)體(例如酮-烯醇互變異構(gòu)體)的形式存在。個體互變異構(gòu)體及其混合物均包括在結(jié)構(gòu)式I和VI化合物中。
結(jié)構(gòu)式I和VI化合物可以用例如由合適的溶劑(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分級結(jié)晶，或者利用旋光性固定相進(jìn)行手性層析，分離成它們的個體非對映異構(gòu)體。絕對的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)可以通過晶態(tài)產(chǎn)物或者必要時用已知絕對構(gòu)型的含不對稱中心的試劑衍生的晶態(tài)中間體，進(jìn)行X射線晶體學(xué)測定來確定。
或者，任何通式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V和VI的化合物的立體異構(gòu)體可以通過用已知絕對構(gòu)型的旋光純的起始物或試劑進(jìn)行立體特異性合成來得到。
鹽 術(shù)語“可藥用鹽”是指由可藥用的無毒堿或酸(包括無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸)制備的鹽。由無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用的有機(jī)無毒堿衍生的鹽，這些堿包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代胺)，環(huán)胺以及堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明化合物是堿性化合物時，鹽可以由可藥用的無毒酸，包括無機(jī)和有機(jī)酸制備。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
應(yīng)該清楚，這里提到的式I和VI化合物意味著也包括其可藥用鹽，例如鹽酸鹽。
應(yīng)用 式I和VI化合物是黑皮質(zhì)素受體激動劑，因此可用于治療、控制或預(yù)防對一種或多種黑皮質(zhì)素受體(包括但不限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5)的活化有響應(yīng)的疾病、障礙或癥狀。這些疾病、障礙或癥狀包括但不限于肥胖(通過降低食欲，提高代謝速率，減少脂肪攝入或降低碳水化合物需求)，糖尿病(通過提高葡萄糖耐量，減少胰島素抗)，高血壓，高血脂，骨關(guān)節(jié)炎，癌癥，膽囊病，睡眠呼吸暫停，抑郁，焦慮，強(qiáng)迫癥，神經(jīng)官能癥，失眠/睡眠障礙，物質(zhì)濫用，疼痛，男性和女性性功能障礙(包括陽萎、性欲缺乏和勃起功能障礙)，發(fā)熱，炎癥，免疫調(diào)節(jié)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，皮膚曬黑，痤瘡和其它皮膚病，神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知與記憶增強(qiáng)，包括阿爾茨海默氏病的治療。一些式I和VI化合物顯示出對黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)比對MC-1、MC-2、MC-3或MC-5具有高度選擇性的親和性，這使其對預(yù)防和治療肥胖以及男性和/或女性性功能障礙，包括勃起功能障礙，特別有用。
本發(fā)明的組合物在治療或預(yù)防與食物攝取過量相關(guān)的病癥，如肥胖和與肥胖相關(guān)的病癥上特別有用。此處的肥胖可由任何原因引起，遺傳性的或環(huán)境造成的。
與肥胖相關(guān)的病癥此處指的是，由肥胖產(chǎn)生的、引起的或?qū)е碌牟“Y。與肥胖相關(guān)的病癥的實例包括飲食過量，暴飲暴食和食欲過盛，高血壓，糖尿病，血漿胰島素濃度升高和胰島素抗性，血脂代謝異常，高血脂，子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺和結(jié)腸癌，骨關(guān)節(jié)炎，障礙性睡眠呼吸暫停，膽石病，膽結(jié)石，心臟病，心律異常和心律不齊，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中風(fēng)，多囊卵巢疾病，顱咽管瘤，普-威(Prader-Willi)綜合癥，弗勒利希氏綜合癥，GH-缺陷，正常變形身材矮小，特納氏綜合癥以及其它表現(xiàn)為新陳代謝活性降低或靜止能量消耗占總不含脂肪物質(zhì)百分率的降低的病理狀態(tài)，如患有急性成淋巴細(xì)胞白血病的兒童。與肥胖相關(guān)的病癥的進(jìn)一步實例是新陳代謝綜合癥，胰島素抗性綜合癥，性功能障礙和生殖功能障礙如不孕不育癥、男性性腺機(jī)能減退和女性多毛癥，腸胃功能紊亂如與肥胖相關(guān)的胃食管反流，呼吸疾病如肥胖-肺換氣不足綜合癥(匹克威克綜合癥)，心血管疾病，炎癥如脈管系統(tǒng)炎癥，動脈硬化，血膽脂醇過多，高尿血酸癥，腰部疼痛，膽囊疾病，痛風(fēng)和腎癌。本發(fā)明的組合物還可用于減少肥胖導(dǎo)致的次生結(jié)果的風(fēng)險，如減少左心室肥大的風(fēng)險。
術(shù)語“新陳代謝綜合癥”，也稱為X綜合癥，在國家膽固醇教育計劃專題討論小組關(guān)于檢測、評估和治療成人血膽固醇過高(ATP-III)的第三次報告中有定義。E.S.Ford et al.，JAMA，vol.287(3)，Jan.16，2002，pp 356-359。簡單而言，如果一個人具有三個或多個下列癥狀腹部肥胖、高甘油三酯血癥，低HDL膽固醇，高血壓和高空腹血糖，他就被確定為具有新陳代謝綜合癥。這些標(biāo)準(zhǔn)被定義為ATP-III。
此處術(shù)語“糖尿病”包括胰島素依賴性糖尿病(即IDDM，也稱為I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(即NIDDM，也稱為II型糖尿病)。I型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病是胰島素、調(diào)節(jié)葡萄糖利用率的激素的絕對缺乏的結(jié)果。II型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病(即非胰島素依賴性糖尿病)，通常發(fā)生于胰島素的正?；蛏咚綘顟B(tài)，并似乎為細(xì)胞組織不能對胰島素作出適當(dāng)響應(yīng)的結(jié)果。大多數(shù)II型糖尿病也表現(xiàn)為肥胖。本發(fā)明的組合物可用于治療I型和II型糖尿病。該組合物對于治療II型糖尿病尤為有效。本發(fā)明的化合物或組合物也用于治療和/或預(yù)防妊娠期糖尿病。
糖尿病的治療是指服用本發(fā)明的化合物或組合物以治療糖尿病。一種治療結(jié)果是使葡萄糖水平升高的患者的葡萄糖水平降低。另一種治療結(jié)果是改善血糖控制。另一種治療結(jié)果是使胰島素水平升高的患者的胰島素水平降低。另一種治療結(jié)果是使血漿甘油三酯增多的患者的血漿甘油三酯減少。另一種治療結(jié)果是使高LDL膽固醇水平患者的LDL膽固醇降低。另一種治療結(jié)果是使低HDL膽固醇水平患者的HDL膽固醇增加。另一種治療結(jié)果是使有需要的患者的LDL/HDL比率降低。另一種治療結(jié)果是增加胰島素敏感度。另一種治療結(jié)果是增強(qiáng)葡糖耐受不良患者的葡糖耐量。另一種治療結(jié)果是使胰島素抗性增強(qiáng)或胰島素水平升高的患者的胰島素抗性降低。另一種治療結(jié)果是使甘油三酯增加的患者的甘油三酯減少。另一種結(jié)果可為改善LDL膽固醇、非HDL膽固醇、甘油三酯、HDL膽固醇或其它脂類分析物的曲線(profiles)。
預(yù)防糖尿病是指使有風(fēng)險的哺乳動物服用本發(fā)明的化合物或組合物以預(yù)防糖尿病的發(fā)病。
“肥胖”是體脂肪過多的狀態(tài)。其運算定義基于體重指數(shù)(BMI)，以每平方米的單位高度體重進(jìn)行計算(kg/m2)?！胺逝帧笔侵覆唤】祷颊叩捏w重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的狀態(tài)，或患者處于BMI大于或等于27kg/m2的至少一種病癥的狀態(tài)?！胺逝只颊摺笔侵阁w重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的不健康患者，或BMI大于或等于27kg/m2的具有至少一種共同病癥的患者。“具有肥胖風(fēng)險的患者”是指BMI在25kg/m2至小于30kg/m2之間的不健康患者，或BMI在25kg/m2至小于27kg/m2之間的具有至少一種共同病癥的患者。
在亞洲與肥胖相關(guān)的風(fēng)險的增大發(fā)生在較低的體重指數(shù)水平。在亞洲國家，包括日本，“肥胖”是指患者處于需要減少體重或需要通過減少體重進(jìn)行改善的至少一種肥胖引發(fā)的或有肥胖相關(guān)的共同病癥，且BMI大于或等于25kg/m2的狀態(tài)。在亞洲國家，包括日本，“肥胖患者”是指患有需要減少體重或需要通過減少體重進(jìn)行改善的至少一種肥胖引發(fā)的或有肥胖相關(guān)的共同病癥，且BMI大于或等于25kg/m2的患者。在亞太地區(qū)，“有肥胖風(fēng)險的患者”是指BMI在大于23kg/m2至小于25kg/m2之間的患者。
此處的術(shù)語“肥胖”包括所有上述對肥胖的定義。
由肥胖引發(fā)的或與肥胖相關(guān)的共同病癥包括但不限于，糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病-II(2)型、葡糖耐量受損、空腹葡糖異常、胰島素抗性綜合癥、血脂代謝異常、高血壓、高尿血酸癥、痛風(fēng)、冠狀動脈病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠呼吸暫停綜合癥、匹克威克綜合癥、脂肪肝；腦梗塞、腦血栓、暫時性缺血性發(fā)作、整形疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛、月經(jīng)病和不孕不育癥。共同病癥特別包括高血壓、血脂過多、血脂代謝異常、葡糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暫停、糖尿病和其它與肥胖相關(guān)的病狀。
肥胖和有肥胖相關(guān)的疾病的治療是指服用本發(fā)明的化合物或組合物以減少或維持肥胖患者的體重。一個治療結(jié)果是使肥胖患者的體重相對于患者在服用本發(fā)明的化合物或組合物之前的體重迅速減少。另一個治療結(jié)果是預(yù)防之前由于飲食、鍛煉或藥物療法而減少的體重的反彈作用。另一個治療結(jié)果是減少肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生和/或嚴(yán)重度。該治療可適當(dāng)?shù)貙?dǎo)致患者對食物或熱量攝取的減少，包括食物攝取總量的減少，或飲食中特定組分(如碳水化合物或脂肪)攝取量的減少；和/或抑制營養(yǎng)吸收；和/或抑制代謝速率減慢；以及有需要的患者的體重減少。該治療還導(dǎo)致代謝速率轉(zhuǎn)變，如優(yōu)于或除了抑制代謝速率減慢，還可加快代謝速率；和/或使通常減肥所導(dǎo)致的抗代謝性最小化。
預(yù)防肥胖和肥胖相關(guān)的疾病是指服用本發(fā)明的化合物或組合物以減少或維持有肥胖風(fēng)險的患者的體重。一種預(yù)防結(jié)果是使有肥胖風(fēng)險患者的體重相對于患者在服用本發(fā)明的化合物或組合物之前的體重迅速減少。另一種預(yù)防結(jié)果是預(yù)防之前由于飲食、鍛煉或藥物療法而減少的體重的反彈作用。另一種預(yù)防結(jié)果是如果在有肥胖風(fēng)險的患者發(fā)生肥胖之前進(jìn)行治療，則可預(yù)防肥胖發(fā)生。另一種預(yù)防結(jié)果是如果在有肥胖風(fēng)險的患者發(fā)生肥胖之前進(jìn)行治療，則可減少肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生和/或嚴(yán)重度。此外，如果在已肥胖患者中開始治療，則這種治療可預(yù)防肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展或嚴(yán)重度，所述疾病如，但不限于動脈硬化、II型糖尿病、多囊卵巢疾病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病、高血壓、胰島素抗性、血膽脂醇過多、高甘油三酯血癥和膽石病。
“男性性功能障礙”包括陽萎、性欲缺乏和勃起功能障礙。
“勃起功能障礙”是與雄性哺乳動物不能勃起、射精或二者均不能實現(xiàn)有關(guān)的障礙。勃起功能障礙的癥狀包括不能實現(xiàn)或保持勃起、射精失敗、早泄或不能達(dá)到情欲高潮。勃起功能障礙和性功能障礙的增加可以有多種下列原因，包括但不限于(1)老化，(b)下述機(jī)體功能障礙，例如創(chuàng)傷、手術(shù)和外周血管病，和(3)由藥物治療引起的副作用、抑郁和其它CNS病。
治療男性性功能障礙是指服用本發(fā)明化合物或組合物以治療有需要的雄性哺乳動物的陽萎和/或性欲缺乏，和/或勃起功能障礙。一種治療結(jié)果是減少陽萎。另一種治療結(jié)果是增強(qiáng)性欲。再一種結(jié)果是減少勃起功能障礙的次數(shù)或頻率。
治療男性性功能障礙是指服用本發(fā)明化合物或組合物以治療有需要的雄性哺乳動物的一種或多種男性性功能障礙癥狀。一種治療結(jié)果是增強(qiáng)實現(xiàn)勃起的能力。另一種治療結(jié)果是增強(qiáng)維持勃起的能力。另一種治療結(jié)果是減少射精失敗。另一種治療結(jié)果是減少早泄。再一種治療結(jié)果是增強(qiáng)實現(xiàn)情欲高潮的能力。
預(yù)防男性性功能障礙和男性勃起功能障礙是指服用本發(fā)明化合物或組合物以預(yù)防有需要的雄性哺乳動物的性功能障礙和勃起功能障礙的癥狀。
“女性性功能障礙”可認(rèn)為由多種因素造成，包括在欲望、性喚起、性接受度方面的障礙，以及與陰蒂、陰道、尿道周腺體及性功能的其它觸發(fā)點的障礙有關(guān)的情欲高潮方面的功能障礙。特別是，這些觸點的解剖學(xué)變化和功能變化可能減小乳腺癌患者和婦科癌癥患者的高潮潛力。用MC-4受體激動劑治療女性性功能障礙會提高血液流量，改善潤滑性，提高敏感性，促進(jìn)達(dá)到性高潮，減小高潮之間的不應(yīng)期，并改善性喚起和性欲。在更廣泛的意義上，“女性性功能障礙”也包括性交疼痛、早產(chǎn)和痛經(jīng)。
術(shù)語“服用”和/或“施用”化合物應(yīng)理解為提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥給需要治療的患者。
為實踐本發(fā)明的治療方法而服用本發(fā)明的化合物是通過向需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療有效量的化合物而進(jìn)行的。根據(jù)本發(fā)明方法的預(yù)防性服用需要是通過已知風(fēng)險因素的作用而確定的。
此處術(shù)語“治療有效量”是指能夠在研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所查找的組織、系統(tǒng)、患者、哺乳動物或人類中引發(fā)生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物的量，其包括所治療疾病癥狀的緩解。本發(fā)明的新的治療方法適用于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的疾病。
此處術(shù)語“預(yù)防有效量”是指能夠在研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所查找的組織、系統(tǒng)、患者、哺乳動物或人類中引發(fā)生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物的量，以預(yù)防有肥胖或疾病風(fēng)險患者疾病的出現(xiàn)。
每個化合物在最終分析中治療或預(yù)防有效量，或劑量由主治該病例的醫(yī)師確定，但依賴于諸多因素如所治療的確切疾病、疾病的嚴(yán)重度和患者所患有的其它疾病或癥狀、所選擇的服藥途徑、患者同時需要的其它藥物和治療，以及主治醫(yī)師所診定的其它因素。
給藥和劑量范圍 可以采用任何合適的給藥途徑向哺乳動物，尤其是向人提供有效劑量的本發(fā)明化合物。例如，可以采用口服、經(jīng)直腸、局部、非腸道、經(jīng)眼、肺部、經(jīng)鼻等方式給藥。劑型包括片劑、錠劑、分散體、懸混劑、溶液劑、膠囊劑、霜劑、膏劑、氣霧劑等。優(yōu)選式I和VI化合物經(jīng)口服或局部給藥。
使用的活性組分的有效劑量可以隨所用的具體化合物、服藥方式、所治療的病癥和所治病癥的嚴(yán)重程度而變。這些劑量容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
在與糖尿病和/或高血糖一起治療或單獨治療肥胖癥時，通常本發(fā)明化合物的日劑量為每kg動物體重約0.001-100mg時得到令人滿意的效果，優(yōu)選每天單獨一次劑量或每天2-6次分劑量給藥，或以持續(xù)釋放形式給藥。對于70kg的成年人，總?cè)談┝恳话銥榧s0.07-3500mg?？梢哉{(diào)整此劑量方案以得到最佳治療響應(yīng)。
當(dāng)治療糖尿病和/或高血糖以及化合物I和VI適用的其它疾病或障礙時，一般在本發(fā)明化合物日劑量為每kg動物體重約0.001-100mg時結(jié)果令人滿意，優(yōu)選每天單一劑量或以2-6次的分劑量給藥，或以持續(xù)釋放的形式給藥。對于70kg的成年人，總?cè)談┝恳话銥榧s0.07-350mg?？梢哉{(diào)整此劑量方案以得到最佳的治療響應(yīng)。
為治療性功能障礙，本發(fā)明化合物以每kg體重0.001-約100mg的劑量范圍給藥，優(yōu)選以單劑量口服或經(jīng)鼻噴霧。
如果使用口服組合物，合適的劑量范圍為，例如，每天約0.01-1500mg的式I或VI化合物，優(yōu)選每天約0.1-10mg。對于口服給藥，優(yōu)選以片劑形式提供組合物，其中含有0.01-1000mg，優(yōu)選0.01，0.05，0.1，0.5，1，2.5，5，10，15，20，25，30，40，50，100，250，500，750，1000，1250或1500mg活性組分以針對所治療患者的癥狀進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。
對于通過鼻內(nèi)給藥使用組合物，鼻內(nèi)給藥所用的鼻內(nèi)制劑在合適的所用鼻內(nèi)制劑中包括0.001-10％重量的式I或VI的化合物溶液或懸浮液。
對于通過靜脈內(nèi)給藥使用組合物，合適的劑量范圍為每天每kg體重約0.001-100mg(優(yōu)選0.01-約50mg，更優(yōu)選0.1-10mg)的式I或VI化合物?？烧{(diào)整該劑量方案以得到最佳的治療響應(yīng)。在某些情況下有必要使用超出這些限制范圍的劑量。
對于眼部疾病的治療，經(jīng)眼給藥的眼部制劑在所用的可接受的眼部制劑中包括0.001-1％重量的式I或VI化合物溶液或懸浮液。
本發(fā)明化合物的預(yù)防或治療劑量值將自然根據(jù)所用具體化合物、服藥方式、所治療的病癥和所治病癥的嚴(yán)重程度而變。其還將根據(jù)每個患者的年齡、體重和響應(yīng)而變。這些劑量容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
組合療法 式I和VI化合物可以與用來治療/預(yù)防/抑制或減輕式I和VI化合物適用的疾病或癥狀的其它藥物組合使用。這些其它藥物可以以常用的途徑和數(shù)量與式I或VI化合物同時或順序給藥。當(dāng)式I或VI化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選使用除式I或VI化合物外還含這種其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括了除式1或VI化合物外還含有一種或多種活性組分的藥物組合物。
可以與式I或VI化合物組合用于治療或預(yù)防肥胖和/或糖尿病的其它活性組分，可以單獨給藥或在同一藥物組合物內(nèi)給藥，其實例包括但不限于 (a)胰島素增敏劑，包括(i)PPARγ拮抗劑，例如格列酮類(如，環(huán)格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、伊格列酮(MCC-555)、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、Tularik、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD)、GW-0207、LG-100641和LY-300512等)以及WO97/10813，97/27857，97/28115，97/28137和97/27847中公開的化合物；(ii)雙胍類，例如二甲雙胍和苯乙雙胍； (b)胰島素或胰島素模擬物，如生物區(qū)、LP-100、novarapid、地特胰島素、賴氨酸脯氨酸胰島素、甘氨酸精氨酸胰島素、胰島素鋅混懸液(長效和超長效的)、賴氨酸-脯氨酸胰島素、GLP-1(73-7)(胰島素調(diào)理素)和GLP-1(7-36)-NH2)； (c)磺酰脲類，例如醋磺環(huán)己脲、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲、格列吡嗪、優(yōu)降糖、格列美脲、格列齊特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲； (d)α-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、脂解素、卡米格列糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、泊拉弟霉素-Q(pradimicin-Q)、沙波司他丁salbostatin、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945和MOR14等； (e)膽固醇降低劑，例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(阿托伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀、rivastatin、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀和其它汀類)，(ii)膽汁酸吸收劑/螯合劑，如考來烯胺、考來替泊、交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid；LoCholest等，(ii)煙醇、煙酸或其鹽，(iii)增殖劑-活化劑受體α激動劑，例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(iv)膽固醇吸收抑制劑，例如雄諾(stanol)酯、β-谷甾醇、甾醇苷如替奎安；以及吖丁啶酮azetidinone，如二苯基氮雜環(huán)丁酮ezetimibe等，以及(?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT))抑制劑，例如亞油甲芐胺avasimibe和甲亞油酰胺(melinamide)，(v)抗氧化劑如普羅布考，(vi)維生素E和(vii)甲狀腺模擬物； (f)PPARγ激動劑，例如芐氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝特、依托貝特、非諾貝特和吉非貝齊；和其它貝酸衍生物，例如Atromid、Lopid和Tricor等，以及Glaxo在WO97/36579中所述的那些PPARγ激動劑； (g)PPARγ激動劑，例如WO97/28149中公開的那些；以及 (h)抗肥胖劑，例如(1)生長激素促分泌劑、生長激素促分泌受體激動劑/拮抗劑，例如NN703，hexarelin，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L-163,255，以及US專利Nos.5,536,716和6,358,951，US專利申請Nos.2002/049196和2002/022637，以及PCT申請Nos.WO01/56592和WO02/32888中公開的那些；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(3)大麻素受體配體，例如大麻素CB1受體拮抗劑或反激動劑，例如利莫那班(rimonabant)(Sanofi Synthelabo)，和SR-14778和SR141716A(Sanofi Synthelabo)，SLV-319(Solvay)，BAY 65-2520(Bayer)，以及US專利Nos.5,532,237，4,973,587，5,013,837，5,081,122，5,112,820，5,292,736，5,624,941，6,028,084，PCT申請Nos.WO96/33159，WO98/33765，WO98/43636，WO98/43635，WO01/09120，WO98/31227，WO98/41519，WO98/37061，WO00/10967，WO00/10968，WO97/29079，WO99/02499，WO01/58869，WO01/64632，WO01/64633，WO01/64634，WO02/076949和WO03/007887；和EPO申請No.EP-658546，EP-656354，EP576357中公開的那些；(4)抗肥胖血清素激活劑，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(5)β3-腎上腺素受體激動劑，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，曲卡君，ZenecaD7114，SR 59119A，和US專利申請Nos.5,705,515和US 5,451,677以及PCT專利公開WO94/18161，WO95/29159，WO97/46556，WO98/04526和WO98/32753，WO01/74782和WO02/32897中公開的那些；(6)胰脂肪酶抑制劑，例如奧利司他(Xenical)，Triton WR1339，RHC80267，胰脂菌素lipstatin，四氫一制胰脂菌素(tetrahydrolipstatin)，茶皂素teasaponin，二乙基傘形酮酰磷酸酯以及PCT申請No.WO01/77094中公開的那些；(7)神經(jīng)肽Y1拮抗劑，例如BIBP3226，J-15814，BIBO3304，LY-357897，CP-671906，GI-264879，以及在US專利No.6,001,836和PCT專利公開Nos.WO96/14307，WO01/23387，WO99/51600，WO01/85690，WO01/85098，WO01/85173和WO01/89528中公開的那些；(8)神經(jīng)肽Y5拮抗劑，例如GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW-548118X，F(xiàn)R226928，F(xiàn)R240662，F(xiàn)R252384，1229U91，GI-264879A，CGP71683A，LY-377897，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A和JCF-104，以及US專利Nos.6,140,354，6,191,160，6,313,298，6,337,332，6,329,395，6,326,375，6,335,345和6,340,683，歐洲專利Nos.EP-01010691和EP-01044970，PCT專利公開Nos.WO97/19682，WO97/20820，WO97/2082T，WO97/20822，WO97/20823，WO98/27063，WO00/64880，WO00/68197，WO00/69849，WO01/09120，WO01/14376，WO01/85714，WO01/85730，WO01/07409，WO01/02379，WO01/02379，WO01/23388，WO01/23389，WO01/44201，WO01/62737，WO01/62738，WO01/09120，WO02/22592，WO0248152和WO02/49648中公開的那些；(9)黑素濃集激素(MCH)受體拮抗劑，例如WO01/21577和WO01/21169中公開的那些；(10)黑素濃集激素1受體(MCH1R)拮抗劑，例如T-226296(Takeda)，和PCT專利申請Nos.WO01/82925，WO01/87834，WO02/06245，WO02/04433和WO02/51809以及日本專利申請No.JP13226269中公開的那些；(11)黑素濃集激素2受體(MCH2R)激動劑/拮抗劑；(12)阿立新-1受體拮抗劑，例如SB-334867-A，和PCT專利申請Nos.WO01/96302，WO01/68609，WO02/51232和WO02/51838中公開的那些；(13)血清素再攝取抑制劑例如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林，以及US專利申請No.6,365,633和PCT專利申請Nos.WO01/27060和WO01/162341中公開的那些；(14)黑皮質(zhì)素激動劑，例如MelanotanII或WO99/64002和WO00/74679中公開的那些；(15)其它Mc4r(黑皮質(zhì)素4受體)激動劑，例如CHIR86036(Chiron)，ME-10142和ME-10145(Melacure)，以及PCT申請Nos.WO01/991752，WO01/74844，WO02/12166，WO02/11715和WO02/12178中公開的那些；(16)5HT-2激動劑；(17)5HT2C(血清素受體2C)激動劑，例如BVT933，DPCA37215，WAY161503，R1065和US專利No.3914250，PCT申請Nos.WO02/36596，WO02/48124，WO02/10169，WO01/66548，WO02/44152，WO02/51844，WO02/40456和WO02/40457中公開的那些；(18)神經(jīng)節(jié)肽(galanin)拮抗劑；(19)CCK激動劑；(20)CCK-A(縮膽囊素-A)激動劑，例如AR-R15849，GI181771，JMV-180，A-71378，A-71623和SR146131，和US專利No.5,739,106中公開的那些；(21)GLP-1激動劑；(22)促腎上腺皮質(zhì)素釋放素激動劑；(23)組胺受體-3(H3)調(diào)制劑；(24)組胺受體-3(H3)拮抗劑/反激動劑，例如hioperamide，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)和PCT申請No.WO02/15905中描述和公開的那些，以及O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.et al.，Pharmazie，55349-55(2000))，含哌啶的組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.et a1.，Pharmazie，56927-32(2001))，二苯酮衍生物和相關(guān)化合物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，5583-6(2000))，和proxifan衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem.，433335-43(2000))；(25)β-羥基類固醇脫氫酶-1抑制劑(β-HSD-1)；26)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如茶葉堿、己酮可可堿、扎普司特、西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西洛酰胺、咯利普蘭和cilomilast；(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑；(28)NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)移抑制劑，例如GW320659，despiramine，他舒普侖和諾米芬辛；(29)ghrelin受體拮抗劑，例如PCT申請Nos.WO01/87335和WO02/08250中公開的那些；(30)瘦素，包括重組人體瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重組甲二磺酰人體瘦素(Amgen)；(31)瘦素衍生物，例如US專利Nos.5,552,524，5,552,523，5,552,522，5,521,283和PCT國際公開Nos.WO96/23513，WO96/23514，WO96/23515，WO96/23516，WO96/23517，WO96/23518，WO96/23519和WO96/23520中公開的那些；(32)BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動劑；(33)CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)，例如GI181771(Glaxo-SmithKline)，SR146131(Sanofi Synthelabo)，butabindide，PD170,292和PD149164(Pfizer)；(34)CNTF衍生物，例如axokine(Regeneron)，以及PCT申請Nos.WO94/09134，WO98/22128和WO99/43813中公開的那些；(35)單胺再攝取抑制劑，例如PCT申請Nos.WO01/27068和WO01/62341中公開的那些；(36)UCP-1(解偶聯(lián)蛋白質(zhì)-1)，2或3活化劑，例如植烷酸，4-[(E)2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘炔)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，視黃酸，和PCT專利申請No.WO99/00123中公開的那些；(37)甲狀腺激素β激動劑，例如KB-2611(KaroBioBMS)和PCT申請No.WO02/15845和日本專利申請No.JP2000256190中公開的那些；(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑，例如淺藍(lán)菌素和C75；(39)DGAT1(二?；视王；D(zhuǎn)移酶1)抑制劑；(40)DGAT2(二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑；(41)ACC2(乙酰-CoA羧酶-2)抑制劑；(42)糖皮質(zhì)素拮抗劑；(43)?；萍に兀鏳el Mar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9202-9(2001)中公開的油酰雌激素酮；(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，例如異亮氨酸噻唑烷；NVP-DPP728；P32/98；和；LAF237，P3298，TSL225，纈氨酸吡咯烷，TMC-2A/2B/2C，CD-26抑制劑，F(xiàn)E999011，P9310/K364，VIP0177，DPP4，SDZ274-444；以及WO03/004498(2003年1月16日)，WO03/004496(2003年1月16日)，EP1258476(2002年11月20日)，WO02/083128(2002年10月24日)，WO02/062764(2002年8月15日)，WO03/000250(2003年1月3日)，WO03/002530(2003年1月9日)，WO03/002531(2003年1月9日)，WO03/002553(2003年1月9日)，WO03/002593(2003年1月9日)，WO03/0001 80(2003年1月3日)，和WO03/000181(2003年1月3日)公開的化合物；(45)脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑；(46)二羧酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑；(47)葡糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑；(48)磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑；(49)甲福明(Glucophage)；和(50)托吡酯(Topimax)；和(50)肽YY，PYY3-36，肽YY模擬物，和PYY激動劑例如WO03/026591，WO03/057235，和WO03/027637中公開的那些；以及(51)環(huán)加氧酶-2抑制劑，例如羅非昔布、塞來昔布和依托西布(arcoxia)。
可與式I和VI化合物組合使用的其它抗肥胖劑的實例公開于“Patent focuson new anti-obesity agents”，Exp.Opin.Ther.Patents，10819-831(2000)；“Novelanti-obesity drugs，”Exp.Opin.Invest.Drugs，91317-1326(2000)；和“Recent advabcesin feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy for the treatment of obesity，Exp.Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)”。在Exp.Opin.Invest.Drugs，91327-1346(2000)中討論了神經(jīng)肽Y在肥胖癥中的作用。在Exp.Opin.Invest.Drugs，91553-1571(2000)中討論了大麻素受體配體。
可與式I和VI化合物分別給藥或在同一藥物組合物中給藥，用于組合治療或預(yù)防男性或女性性功能障礙，特別用于男性勃起功能障礙的其它活性組分的實例包括但不限于(a)V型環(huán)狀GMP特異性磷酸二酯酶(PDE-V)抑制劑，包括西地那非和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]-吡啶并-[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；(b)α-腎上腺素能受體拮抗劑，包括酚妥拉明和育亨賓或其可藥用鹽；(c)多巴胺受體激動劑，例如阿樸嗎啡或其可藥用鹽；以及(d)一氧化氮(NO)供體。
本發(fā)明還包括服用含有MC-4R激動劑和第二種活性組分的單藥物劑量制劑，以及服用每種以其單獨藥物劑量制劑形式存在的活性劑。當(dāng)使用單獨劑量制劑時，組合物的每種組分可基本上同時服用，即并行地，或各自錯開服用，即在服用組合物的其它組分之前或之后順序地服用。因此本發(fā)明應(yīng)理解為包括所有這些同時的或交替的治療方法，術(shù)語“服用”和“給藥”也具有相應(yīng)解釋。
只要患者能夠基本上同時實現(xiàn)MC-4R激動劑和第二種活性組分的組合物的有益藥效，這些服藥方法均適于本發(fā)明組合物。優(yōu)選在基本上同時維持每種活性組分的靶物血液水平濃度時達(dá)到這種有益效果。優(yōu)選并行服用一日一次劑量安排的MC-4R激動劑和第二種活性組分的組合物；然而此處也包括改變劑量安排，例如一日服用一次MC-4R激動劑，一日服用一次、二次或多次第二種活性組分。優(yōu)選包含MC-4R激動劑和第二種活性組分的單口服劑量制劑。單劑量制劑將給患者提供方便，尤其特別考慮到有糖尿病的患者或需要多種治療的肥胖患者。
本發(fā)明組合物中的化合物可單獨服用，因此本發(fā)明還涉及將單獨的藥物組分合并成一個包裝形式。根據(jù)本發(fā)明，該包裝包括兩種單獨藥物組分第一單位劑型，其包括預(yù)防或治療有效量的黑皮質(zhì)素-4受體激動劑，或其可藥用鹽或酯和第一單位劑型中的可藥用載體或稀釋劑；以及第二單位劑型，其包括預(yù)防或治療有效量的第二活性組分或藥物，或其可藥用鹽或酯和第二單位劑型中的可藥用載體或稀釋劑。
在一個實施方案中，該包裝進(jìn)一步含有一個容器。這種包裝特別適于傳輸固體口服劑型，例如片劑或膠囊。這種包裝優(yōu)選包括許多單位劑量。這種包裝可包括具有指導(dǎo)性的預(yù)使用劑量的卡片。這種包裝的一個實施例是“硬質(zhì)泡沫塑料襯墊包裝”。硬質(zhì)泡沫塑料襯墊包裝在包裝工業(yè)是公知的，且廣泛用于包裝藥物單位劑型。如果需要，可提供記憶輔助物，例如以數(shù)字、字母或其它標(biāo)記的形式，或具有日歷插頁，其可指示可服用劑量的治療安排中的日期或時間。
藥物組合物 本發(fā)明的另一方面提供了包含式I或VI化合物和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性組分的式I或VI化合物或其可藥用鹽，并可含有可藥用載體和任選含有其它療效組分。術(shù)語“可藥用鹽”是指可藥用的無毒性堿或酸，包括無機(jī)堿或酸和有機(jī)堿或酸，制備的鹽。
這些組合物包括適合口服、經(jīng)直腸、局部、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、眼內(nèi)(眼用)、肺部(經(jīng)鼻或口腔吸入)或經(jīng)鼻給藥的組合物，但在任何指定情形的最合適途徑取決于所治療的病癥的本質(zhì)和嚴(yán)重性以及活性組分的本質(zhì)。它們可以方便地以單位劑型存在，并可用藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。
在實際應(yīng)用中，式I和VI化合物可以作為活性組分與藥物載體按照常規(guī)的藥物混合技術(shù)組合在緊密混合物中。載體可以采取各種各樣的形式，這取決于給藥(例如口服或非腸道給藥，包括靜脈內(nèi)給藥)所要求的制劑形式。在制備用于口服劑型的組合物時，可以使用常用的藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑(例如懸混劑、酏劑和溶液劑)的情形使用水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；或者在口服固體制劑(例如粉劑、硬和軟膠囊和片劑)的情形使用例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體；其中固體口服制劑比液體制劑更為可取。
因為容易服用，片劑和膠囊劑代表了最典型的口服劑量單位形式，此時顯然是使用固體藥物載體。如果需要，可以利用標(biāo)準(zhǔn)含水或非水技術(shù)將片劑包衣。這類組合物和制劑應(yīng)當(dāng)含至少0.1％的活性化合物。這些組合物中的活性化合物的百分含量當(dāng)然可以改變，并可方便地處在該單位重量的約2％至約60％之間。在這種治療有效組合物中的活性化合物的數(shù)量應(yīng)能達(dá)到有效劑量?；钚曰衔镆部梢员莾?nèi)給藥，例如以液體滴劑或噴霧劑的形式。
片劑、丸劑、膠囊劑等還可以含有粘合劑，例如黃芪膠、阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；以及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。當(dāng)單位劑型是膠囊時，除了以上各類材料之外，它還可以含有液態(tài)載體如脂肪油。
可以用各種不同的材料作為包衣或用來修改劑量單元的物理形式。例如，片劑可以用蟲膠、糖或二者包覆。糖漿劑或酏劑中除了活性組分之外，還可含有蔗糖作為甜味劑、羥基苯甲酸甲酯和丙酯作為防腐劑、一種染料以及一種調(diào)味劑，例如櫻桃或桔子香精。
式I和VI化合物還可以非腸道給藥。這些活性化合物的溶液或懸浮液可以在與表面活性劑如羥丙基纖維素適當(dāng)混合的水中制備。分散體也可以配制在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物里。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適合注射使用的藥物形式包括無菌的水溶液或分散體以及用于臨時配制的無菌注射液或分散體的無菌粉末。在所有情形，劑型必須是無菌的，而且必須是流體，從而能容易地注射流出。它必須在制造和貯存條件下是穩(wěn)定的，而且必須被保護(hù)免遭微生物(如細(xì)菌和霉菌)的污染作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的合適混合物及植物油的溶劑或分散介質(zhì)。
本發(fā)明化合物的制備 本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I和VI的化合物可以按照以下的方案和實施例的步驟，使用合適的材料制備，并用以下的具體實施例進(jìn)一步舉例說明。另外，通過采用在PCT國際公開申請WO02/068387(2002年9月6日)和WO02/068388(2002年9月6日)中詳述的步驟，連同本申請包含的公開內(nèi)容一起，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易制備本發(fā)明所要求保護(hù)的其它化合物。但是，實施例中示例說明的化合物并非解釋為構(gòu)成了本發(fā)明考慮的僅有種類。這些實施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明化合物的制備細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，可以利用公知變動以下制備步驟的條件和方法來制備這些化合物。本發(fā)明化合物一般以其可藥用鹽的形式，例如此前所述的那些鹽的形式被分離。與分離出的鹽相應(yīng)的游離胺堿可以通過用合適的堿(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀水溶液)中和，并將釋放出的游離胺堿萃取到有機(jī)溶劑中之后蒸發(fā)得到。以這種方式分離的游離胺堿可以通過溶于有機(jī)溶劑后加入合適的酸，隨后蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶而進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成另一種可藥用鹽。除非另外說明，所有的溫度均為攝氏度。質(zhì)譜(MS)是用電子噴霧離子質(zhì)譜法測定的。
“標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合反應(yīng)條件”是指使用酸活化劑，例如EDC、DCC和BOP，在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中于催化劑(例如HOBT)存在下使羧酸與胺偶合。對于胺和羧酸官能度使用保護(hù)基以促進(jìn)所要的反應(yīng)和減少不良反應(yīng)已有充分的報道。除去保護(hù)基所需的條件可在標(biāo)準(zhǔn)教科書中查到，例如Greene，T，and Wuts，PG.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991。CBZ和BOC是有機(jī)合成中常用的保護(hù)基，其除去條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，CBZ可以在質(zhì)子溶劑(例如甲醇或乙醇)中于貴金屬或其氧化物(如鈀/活性碳)存在下利用催化氫化除掉。如果由于存在其它可能的反應(yīng)活性官能度而不能進(jìn)行催化氫化，也可以通過用溴化氫/乙酸溶液處理或用TFA與二甲基硫醚的混合物處理除去CBZ基團(tuán)。BOC保護(hù)基的去除是在溶劑(二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯)中用強(qiáng)酸(例如三氟乙酸、鹽酸或氯化氫氣)進(jìn)行。
在本發(fā)明化合物的制備說明中使用的縮寫 BOC(Boc)叔丁氧羰基 BOP六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鹽 Bn芐基 Bu丁基 Calc.或calc’d計算的 C礦 C礦TM硅藻土 CBZ(Cbz) 芐氧羰基 c-hex 環(huán)己基 c-pen 環(huán)戊基 c-pro 環(huán)丙基 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DMFN，N-二甲基甲酰胺 dppf 1，1’-雙(二苯基瞵基)二茂鐵 EDC1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽 Eq 等當(dāng)量 ES-MS 電噴霧離子-質(zhì)譜 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 h或hr 小時 HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HOBt 1-羥基苯并三唑水合物 HPLC 高效液相色譜 LC-MS或LC-MASS液相色譜質(zhì)譜 LDA異丙基氨化鋰 MC-χR 黑皮質(zhì)素受體(χ為數(shù)字) Me 甲基 MF 分子式 MS 質(zhì)譜 Ms 甲磺?；? NMMN-甲基嗎啉 NMON-甲基嗎啉-N-氧化物 OTf三氟甲磺酰基 Ph 苯基 Phe苯基丙氨酸 Pr 丙基 iPr異丙基 prep. 制備的 PyBrop 六氟磷酸(溴代三吡咯烷磷)鹽 rt.或rt室溫 Tf 三氟甲磺酸或三氟甲磺酸鹽 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TLC薄層色譜 反應(yīng)方案A-U示例說明了在合成本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I化合物中使用的方法。除非另外說明，所有的取代基均與以上定義的相同。
反應(yīng)方案A說明了在合成本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I新化合物中的一個關(guān)鍵步驟。如反應(yīng)方案A中所示，1型的哌啶衍生物與式2的羧酸衍生物反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式I標(biāo)題化合物。反應(yīng)方案A中所示的酰胺鍵偶合反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇├缍谆柞０?DMF)、二氯甲烷等中進(jìn)行，并可用適合酰胺偶合反應(yīng)的多種不同試劑完成，例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HATU)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽(EDC)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷鹽(PyBOP)。對于反應(yīng)方案A中所示的酰胺鍵反應(yīng)，優(yōu)選的反應(yīng)條件是有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。這些改變可以包括但不限于使用堿性試劑，例如三乙胺(TEA)，N，N-二異丙基乙胺(dIPEA)或N-甲基嗎啉(NMM)，或加入添加劑，例如1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)或1-羥基苯并三唑(HOBt)?；蛘呤牵紸-1的4-取代哌啶可以用由羧酸A-2衍生的活性酯或?；忍幚恚@也得到結(jié)構(gòu)式I化合物。反應(yīng)方案A中所示的酰胺鍵偶合反應(yīng)通常在0℃至室溫下進(jìn)行，偶爾在更高溫度下進(jìn)行，而且該偶合反應(yīng)通常進(jìn)行1-24小時。
方案A
如果希望得到其中Z為氮，R1為氫的結(jié)構(gòu)式I化合物，則在合成中可以使用N-BOC保護(hù)的結(jié)構(gòu)式I類似物并在酸性條件下去保護(hù)，例如在0C至室溫下在溶劑(如二氯甲烷)中使用三氟乙酸或在溶劑(如乙酸乙酯)中使用氯化氫。
當(dāng)希望制備其中Z為氮，R1不為氫的結(jié)構(gòu)式I化合物，則可用下面反應(yīng)方案B中所述的方法將通式I化合物(Z＝N，R1＝H)進(jìn)一步改性。例如，在酸性條件下將N-BOC保護(hù)的結(jié)構(gòu)式I的化合物去保護(hù)，如前所述通過用氯化氫/乙酸乙酯進(jìn)行處理，或使用三氟乙酸/二氯甲烷處理。然后形成的結(jié)構(gòu)式I雜環(huán)化合物(Z＝N，R1＝H)可通過任何一種有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域公知的烷基化方法加入另一個R1基團(tuán)。例如，化合物(I)(Z＝N，R1＝H)可在還原氨基化反應(yīng)中與合適的含羰基的試劑3進(jìn)行反應(yīng)。還原氨基化反應(yīng)通過在式I的胺(z＝N，R1＝H)與式3的醛或酮之間開始形成亞胺而完成。然后用能夠還原碳-氮雙鍵的還原劑(例如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)處理中間體亞胺，得到結(jié)構(gòu)式I的烷基化產(chǎn)物?；蛘?，結(jié)構(gòu)式I的雜環(huán)化合物(Z＝N，R1＝H)可使用烷基化試劑(例如4)在極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF)中直接烷基化。在該反應(yīng)中，化合物4的取代離去基團(tuán)(LG)為離去基團(tuán)，例如鹵素、甲磺酸根或三氟甲磺酸根(triflate)的，且產(chǎn)物為帶有R1取代基的結(jié)構(gòu)式I化合物(Z＝N)。
方案B
反應(yīng)方案C-O示例說明了在反應(yīng)方案A中所示的酰胺鍵偶合反應(yīng)中使用的通式2的羧酸的合成方法。這些方案還特別描述了通式I化合物的變型或發(fā)展方法。反應(yīng)方案P-U示例說明了在酰胺鍵偶合反應(yīng)中使用的通式1的4，4-二取代的哌啶的其它合成方法，以及還特別描述了通式I化合物的發(fā)展方法。
反應(yīng)方案C示例說明了合成通式2化合物(其中Z為氮，r為2，s為1)的優(yōu)選方法，由此最終雜環(huán)為3-芳基-4-哌啶羧酸衍生物12。12的合成開始于市售的β-酮酸酯，例如5。一般首先進(jìn)行N-BOC基與N-芐基的保護(hù)基交換。于是使式5的β-酮酸酯在溶劑體系(例如1∶1的乙醇-水)中于氫氣氛下用鈀/碳催化劑進(jìn)行氫解以進(jìn)行脫芐基反應(yīng)。形成的哌啶酮6在堿和合適的溶劑存在下用BOC酐以其氨基甲酸叔丁酯的形式被保護(hù)。例如，這可以如圖所示在氯仿和碳酸氫鈉水溶液兩相混合物中完成。然后分兩步引入3-芳基取代基。首先，在非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷)中使用三氟甲磺酸酐和有機(jī)堿(如N，N-二異丙基乙胺)將該β-酮酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三氟甲磺酸乙烯酯8。然后使形成的三氟甲磺酸乙烯酯8與芳基硼酸(9)在鈀(II)催化劑例如[1，1’-雙(二苯基瞵基)二茂鐵]二氯化鈀(II)作用下進(jìn)行鈀催化的交叉偶合反應(yīng)。該反應(yīng)的優(yōu)選條件是使用甲苯-乙醇-碳酸鈉水溶液溶劑體系在高溫，例如50-100℃下反應(yīng)2-24小時。形成的芳基取代的四氫吡啶衍生物10可以用各種已知技術(shù)還原成哌啶，例如11，而所選擇的方法將決定產(chǎn)物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。例如，用鈀/碳催化劑在溶劑(如乙醇)中氫化10得到通式11的順-3，4-二取代的哌啶?；蛘撸媒饘?例如鎂在甲醇中)進(jìn)行溶解金屬還原反應(yīng)，將10的雙鍵還原，生成式11的順式和反式3，4-二取代的哌啶混合物。所形成的這種順式和反式非對映異構(gòu)體混合物可以用色譜法分開，或者隨后通過用堿(如甲醇鈉)在甲醇中處理該混合物使其差向異構(gòu)化，得到11的純反相異構(gòu)體。最后，將順式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸酯11水解，得到通式12的順式或反式3-芳基4-哌啶羧酸，它們相應(yīng)于其中r是2和s是1的通式2的酸。通式12的順式或反式羧酸以外消旋物形式得到，可以用有機(jī)合成中的已知方法將每一種拆分以得到對映體純的化合物。優(yōu)選的方法包括將自酸12和一種手性胺堿衍生得到的非對映體鹽用結(jié)晶法拆分，或是使用手性固定相液相色譜柱拆分?；蛘撸部墒褂檬中怨潭ㄏ嘁合嗌V柱對順式或反式羧酸酯11進(jìn)行拆分。
方案C
反應(yīng)方案D示例說明了合成通式2(其中Z為氮，r為1，s為2)化合物的優(yōu)選方法，于是形成的雜環(huán)為4-芳基-3-哌啶羧酸衍生物19。19的合成與反應(yīng)方案C中所示的合成方法相似，并可開始于市售β-酮酸酯13或14。13或14轉(zhuǎn)化成N-BOC保護(hù)的哌啶15如圖所示而進(jìn)行，得到的β-酮酸酯經(jīng)過前述方案C中的兩步芳基化作用得到17。使用適于得到順式或反式18的條件還原17的雙鍵，然后進(jìn)行酯水解，得到通式19的順式或反式4-芳基-3-哌啶羧酸衍生物，相應(yīng)于通式2的酸，其中Z為氮，r為1，s為2。通式19的順式或反式羧酸以外消旋體形式得到，可以用有機(jī)合成中的已知方法將其拆分以得到對映體純的化合物。優(yōu)選的方法包括將自酸19和一種手性胺堿衍生得到的非對映體鹽用結(jié)晶法拆分，或是使用手性固定相液相色譜柱拆分。如前所述，也可使用手性固定相液相色譜柱對順式或反式羧酸酯18進(jìn)行拆分。
方案D
示于反應(yīng)方案C和D中的通式12和19的N-BOC保護(hù)的羧酸的合成可用于制備帶有各種上述R1取代基的結(jié)構(gòu)式I標(biāo)題化合物(Z＝N)。為了合成某些結(jié)構(gòu)式I標(biāo)題化合物，例如當(dāng)希望Z為氮，R1為叔丁基，優(yōu)選在合成的早期階段引入R1取代基。反應(yīng)方案E中示出了1-取代的-3-酮哌啶-4-羧酸酯(23)的合成。帶有所需R1取代基(如叔丁基)的伯胺20與4-溴丁酸乙酯在高溫、無溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到N取代的4-氨基丁酸乙酯21。然后將氨基酯21在高沸點惰性溶劑(例如甲苯)中和堿(例如粉末狀碳酸鉀)存在下用溴乙酸乙酯再次烷基化，然后將所得的通式22的氨基二酯利用分子內(nèi)迪克曼反應(yīng)進(jìn)行環(huán)化，得到例如23的哌啶。迪克曼反應(yīng)使用強(qiáng)堿(例如叔丁醇鉀等)在非質(zhì)子溶劑(例如THF)中于室溫和溶劑的沸點之間的溫度下進(jìn)行。所得1-取代的-3-酮哌啶-4-羧酸酯23相應(yīng)于反應(yīng)方案C中所示的通式7化合物，其中BOC基團(tuán)被所需的R1基團(tuán)所取代。通式23的化合物隨后可以用反應(yīng)方案C中所示的反應(yīng)過程轉(zhuǎn)化為R1取代基取代了BOC基團(tuán)的通式2化合物(Z＝N)。
方案E
當(dāng)希望合成其中BOC基團(tuán)被取代基團(tuán)R1所取代的通式19化合物時，可以采用與反應(yīng)方案D所示相似的反應(yīng)過程，其起始于可由反應(yīng)方案F所示合成的通式15化合物。帶有所需R1取代基的胺20首先在溶劑(例如THF或乙醇)存在下與過量丙烯酸乙酯進(jìn)行Michael加成反應(yīng)。然后在與反應(yīng)方案E中所示的相似的條件下使用分子內(nèi)迪克曼反應(yīng)將所得二酯24轉(zhuǎn)化成1-取代-4-酮哌啶-3-羧酸酯25。取代的哌啶25相應(yīng)于反應(yīng)方案D中所示的通式15化合物，其中BOC基團(tuán)被所要的R1取代基所取代。然后通式25的化合物通過使用反應(yīng)方案D中所示的方法轉(zhuǎn)化為通式2的化合物，其中R1取代基取代了BOC基團(tuán)。
方案F
反應(yīng)方案G示例說明了通式2化合物(Z＝N)的合成策略，其中選擇r和s的值使得所形成的雜環(huán)為3-芳基-4-吡咯烷羧酸衍生物(31)。合成通式31化合物的優(yōu)選方法包括通式27的偶氮甲堿內(nèi)鹽前體和取代的肉桂酸酯26之間的偶氮甲堿內(nèi)鹽3+2環(huán)化加成反應(yīng)。26和27的偶氮甲堿環(huán)化加成反應(yīng)生成3，4-二取代的吡咯烷28，該新形成的吡咯烷環(huán)上的取代基的立體化學(xué)關(guān)系決定于肉桂酸酯26中雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。于是反式酯26得到式28的反式3，4-二取代的吡咯烷。相應(yīng)的順式肉桂酸酯得到通式28的順式3，4-二取代的吡咯烷。通式28的順或反式3-芳基吡咯烷-4-羧酸酯可以拆分得到對映體純的化合物，例如將28和一種手性羧酸衍生形成的非對映異構(gòu)鹽通過結(jié)晶法拆分，或是直接使用手性固定相液相色譜柱拆分。反應(yīng)方案G示例說明了將反式肉桂酸酯26轉(zhuǎn)化成反式3，4-二取代的吡咯烷28并隨后拆分，得到對映體純的反式吡咯烷酯29和30。最后，將通式28的酯(或其純對映體29和30)水解成示于反應(yīng)方案G底部的通式31的相應(yīng)的氨基酸鹽酸鹽。
通式31的氨基酸是兩性離子化合物。因此在某些情形難以實現(xiàn)這些化合物在含水反應(yīng)體系和后處理中的有效分離和純化。在這些情形，優(yōu)選用例如三甲基硅醇鉀試劑在乙醚中進(jìn)行水解。在這樣的條件下產(chǎn)生羧酸的鉀鹽，它在醚中形成易分離的沉淀。然后將形成的鹽用過量的氯化氫在合適的溶劑(如乙酸乙酯)中處理，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基酸鹽酸鹽?；蛘呤牵?例如28)可以在酸性水解條件下直接轉(zhuǎn)化成氨基酸鹽酸鹽31。酯28的水解是通過在高溫下與濃鹽酸長時間反應(yīng)實現(xiàn)的。例如，該反應(yīng)可以在8M鹽酸中回流過夜進(jìn)行。然后將反應(yīng)混合物冷卻并真空蒸發(fā)，得到氨基酸鹽酸鹽31。通式31的氨基酸鹽酸鹽相應(yīng)于其中r和s都為1的通式2的氨基酸鹽酸鹽(Z＝N)，并可直接用于反應(yīng)方案A中所示的酰胺鍵偶合步驟，得到結(jié)構(gòu)式I的本發(fā)明化合物。
方案G
合成對映異構(gòu)純的3-芳基吡咯烷-4-羧酸衍生物的另一個優(yōu)選方法示于反應(yīng)方案H中。在該合成方法中，通式34的肉桂基唑烷酮易于由肉桂酸和(S)-(-)-4-芐基-2-唑烷酮通過使用公開的方法(Ho，G.-J.；Mathre，D.J.J.Org.Chem.1995，60，2271和其中引用的參考文獻(xiàn))制備出來。手性助劑33與式32的肉桂酸的酰化反應(yīng)通過首先將酸活化以得到混合酸酐來進(jìn)行。通常通式32的酸與?；?例如新戊酰氯)在堿(例如三乙胺)存在下于合適的非質(zhì)子溶劑(例如THF)中反應(yīng)。中間體肉桂-新戊酸酐通過與唑烷酮33在氯化鋰和一種胺堿(例如三乙胺)存在下在溶劑(例如THF)中反應(yīng)轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物34，該反應(yīng)在-20℃至室溫的溫度下進(jìn)行1-24小時?；蛘?，唑烷酮33可以用強(qiáng)堿(例如正丁基鋰)在THF中于低溫(例如-78℃)下去質(zhì)子化，然后與如上所述的得自酸32和?；?如新戊酰氯)的混合酸酐反應(yīng)。接著將用這些方法中任一種制備的通式34的肉桂酰唑烷酮與偶氮甲堿內(nèi)鹽前體27按照與反應(yīng)方案G所述類似的方式進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)物是通式35的取代吡咯烷，可分離成所示的通式36和37所示的吡咯烷。產(chǎn)物36和37互為非對映異構(gòu)體，因此可以用標(biāo)準(zhǔn)方法分離，例如重結(jié)晶或在固相載體(例如硅膠)上的液相色譜法。如上所述，如果在反應(yīng)方案H的第一步中使用通式32的肉桂酸的反式異構(gòu)體，則產(chǎn)生取代的肉桂酰唑烷酮34的反式異構(gòu)體。如果隨后使這種反式肉桂酰唑烷酮與式27的偶氮甲堿內(nèi)鹽前體進(jìn)行偶氮甲堿內(nèi)鹽環(huán)化加成反應(yīng)，則產(chǎn)物是與36和37有關(guān)的非對映異構(gòu)反式二取代吡咯烷。
方案H
反應(yīng)方案G和H中所示的偶氮甲堿內(nèi)鹽環(huán)化加成反應(yīng)一般用市售的偶氮甲堿內(nèi)鹽前體N-甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲基)芐胺(27，R1＝CH2Ph)進(jìn)行。當(dāng)結(jié)構(gòu)式I標(biāo)題化合物中的R1取代基被選擇成芐基以外的基團(tuán)時，一般最好是在此時從取代的吡咯烷化合物中除去芐基，并用更容易去除的保護(hù)基例如N-BOC基團(tuán)代替。反應(yīng)方案I用式35的廣義的3，4-二取代的吡咯烷說明了這一方法。從通式35化合物中除去N-芐基的優(yōu)選方法取決于R3取代基的性質(zhì)。如果這些取代基不受氫化條件的影響，則可以通過在溶劑(例如乙醇)中和氫氣或氫供體(如甲酸)存在下用鈀/碳催化劑進(jìn)行氫解來去除N-芐基。有時優(yōu)選的R3取代基之一是鹵素或以上定義的另一取代基，它們在氫化條件下具有反應(yīng)活性。在這些情形中，通式35化合物在室溫至110℃之間的溫度下與氯甲酸1-氯乙基酯在惰性溶劑(如甲苯)中反應(yīng)(Olafson，R.A.et al.，J.Org.Chem.1984，49，2081)。然后除去甲苯，殘余物在甲醇中加熱15-60分鐘，產(chǎn)物是通式38的去芐基吡咯烷。然后用BOC酐在堿和合適溶劑存在下將形成的吡咯烷38以其氨基甲酸叔丁酯(39)的形式加以保護(hù)。例如，這可以如反應(yīng)方案I所示在氯仿和碳酸氫鈉水溶液兩相混合物中完成。
接著如反應(yīng)方案I底部所示，將唑烷酮手性助劑從通式39的吡咯烷中水解掉。該水解反應(yīng)使用自氫氧化鋰和30％過氧化氫水溶液原位產(chǎn)生的氫過氧化鋰完成。反應(yīng)通常在溶劑體系如THF水溶液中進(jìn)行，該反應(yīng)在0℃至室溫的溫度下進(jìn)行1-6小時。所得到的通式40的羧酸相應(yīng)于其中Z為氮，r和s都是1的通式2的羧酸。采用反應(yīng)方案A中所示的方法，通式40的化合物隨后可轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式I的本發(fā)明化合物(Z＝N)。
方案I
如先前在討論反應(yīng)方案E和F中所指出的，有時可能優(yōu)選在合成的早期階段將R1取代基引入到通式40的取代吡咯烷中，例如在希望R1是叔丁基的情形。在這種情形下，可以在反應(yīng)方案G和H所示的環(huán)化加成中使用帶有所需R1取代基的偶氮甲堿內(nèi)鹽前體(27)。反應(yīng)方案J示例說明了由通式20的胺起始制備式27的偶氮甲堿前體。式20的胺與氯甲基三甲基硅烷在高溫和無溶劑條件下反應(yīng)，得到通式41的N-三甲基甲硅烷基甲基取代的胺。隨后41與甲醛水溶液在甲醇和堿(如碳酸鉀)存在下反應(yīng)，得到廣義的內(nèi)鹽前體27，它可以用在以上討論的環(huán)化加成反應(yīng)中。
方案J
反應(yīng)方案K和L示例說明了結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)的新化合物的合成，其中優(yōu)選在引入如前所述的堿性R1取代基之前進(jìn)行酰胺鍵偶合步驟。反應(yīng)方案K示例說明了合成結(jié)構(gòu)式I化合物的優(yōu)選方法，其中使用通式1的哌啶和通式42的環(huán)烷酮羧酸作為酰胺鍵偶合步驟中的共同反應(yīng)物。式1的哌啶和式42的環(huán)烷酮羧酸首先使用反應(yīng)方案A中所示的廣義的酰胺偶合反應(yīng)的試劑和條件進(jìn)行偶合得到通式43的酰胺。然后用通式44的胺進(jìn)行還原胺化反應(yīng)以在羰基位置引入R1取代基(R1＝N R7 R8)。進(jìn)行還原胺化反應(yīng)的通常條件包括由酮43和胺44制得亞胺45，然后用還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙?；饸浠c)還原中間體亞胺?？稍谌芤褐凶园l(fā)形成衍生自哌啶1和酸42的中間體亞胺45，或者用試劑(例如異丙氧基鈦(IV))在溶劑(如甲醇)中或用無水硫酸鎂/氯仿促進(jìn)其形成。通常于0℃至溶劑回流溫度之間，經(jīng)常在室溫下形成胺45。在進(jìn)行通過簡單還原通式43化合物的酮基以使仲醇的形成最小化的還原步驟之前，形成亞胺的步驟通?？衫^續(xù)進(jìn)行幾個小時至一天的時間段直至完成。中間體亞胺45在某些情形下可分離或純化，然而它通常優(yōu)選在還原步驟中直接使用。亞胺45的還原通常在醇類溶劑(例如甲醇或乙醇)中于0℃至室溫下進(jìn)行，且還原通常在幾個小時或更少的時間段完成。
方案K
反應(yīng)方案L示例證明了合成結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)化合物的優(yōu)選方法，其中使用通式1的哌啶和通式46的羥基取代的環(huán)烷基羧酸作為酰胺鍵偶合步驟中的共同反應(yīng)物。首先進(jìn)行哌啶1和羧酸46之間的酰胺鍵偶合步驟，通常使用碳二亞胺試劑(例如EDC)促進(jìn)述偶合反應(yīng)，或通過任何反應(yīng)方案A中論述的其它方法。然后進(jìn)一步將制備的羥基取代酰胺47在合成上進(jìn)行改變以引入結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)的標(biāo)題化合物中存在的R1取代基?？刹捎糜袡C(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法引入R1取代基。例如，通式47化合物的羥基可使用各種方法氧化，得到通式43的羰基化合物。然后所得通式43的酮酰胺可使用反應(yīng)方案K所述的還原胺化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)的標(biāo)題化合物。
有時優(yōu)選在反應(yīng)方案L所示的Fukuyama-Mitsunobu反應(yīng)(Fukuyama，T.；Cheung，M.；Jow，C.-K.；Hidai，Y；Kan，T.Tetrahedron Lett.1997，33，5831-4)過程中使用通式47的羥基取代化合物。在合成結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)新標(biāo)題化合物的此方法中，中間體羥基取代的環(huán)烷基酰胺47在三苯基膦和偶氮二羧酸酯(如DEAD)的存在下與通式48的2，4-二硝基苯磺胺進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)通常于室溫下在合適的非質(zhì)子溶劑(例如苯，甲苯或四氫呋喃)中進(jìn)行，且該反應(yīng)通常在0.5-3小時內(nèi)完成。該反應(yīng)的產(chǎn)物為通式49的仲2，4-二硝基苯磺胺，然后其易于轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)的標(biāo)題化合物，其中R8＝H。磺胺通過49與堿(如正丙胺)在溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)或通過49與親核試劑(例如巰基乙酸)和三乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)從而實現(xiàn)去保護(hù)。在每種情形下，該反應(yīng)通常于室溫下進(jìn)行5分鐘至1個小時。Fukuyama-Mitsunobu反應(yīng)過程的一個優(yōu)點是經(jīng)過取代的碳原子的立體化學(xué)是完全反轉(zhuǎn)的。因此如果羥基取代的環(huán)烷基酰胺47是純非對映異構(gòu)體，那么產(chǎn)物49也將是純非對映異構(gòu)體。這與反應(yīng)方案K中討論的還原胺化原理形成對比，那通常得到差向異構(gòu)產(chǎn)物混合物。
反應(yīng)方案L中所示的式I(Z＝C，R1＝N(H)R7)的仲胺可進(jìn)一步在合成上使用有機(jī)合成中已知的各種方法進(jìn)行改變以引入取代基R8的其它實例。例如，結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)，其中R8＝H的化合物可使用反應(yīng)方案K中所述的條件與合適的醛或酮進(jìn)行還原胺化反應(yīng)?；蛘?，結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)，其中R8＝H的化合物可與合適的烷基化試劑在反應(yīng)方案B中所述的條件下直接烷基化。
方案L
反應(yīng)方案M示例說明了合成通式42環(huán)烷基羧酸的優(yōu)選方法，其中選擇r和s的值以使所得碳環(huán)化合物為六元環(huán)。在該方法中，通式50的α，β-不飽和酯和2-三甲基硅烷基氧化丁二烯(51)之間的Diels-Alder反應(yīng)得到兩種區(qū)域性異構(gòu)的甲硅烷烯醇酯52和53。該甲硅烷烯醇酯52和53通常使用鹽酸在溶液例如甲醇溶劑中進(jìn)行水解反應(yīng)，然后通過常規(guī)色譜方法分離兩種區(qū)域性異構(gòu)的酮54和55。起始通式50的α，β-不飽和酯的烯烴幾何結(jié)構(gòu)決定了六元環(huán)上兩個取代基的相對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。因此由反式α，β-不飽和酯50得到了所示的52和53的反式二取代產(chǎn)物，而由相應(yīng)的通式50化合物的順式異構(gòu)體將得到相應(yīng)的52和53的順式異構(gòu)體。一旦通式54和55的區(qū)域性異構(gòu)環(huán)己酮被分離，它們就可各自水解。例如，使用氫氧化鋰在回流四氫呋喃中進(jìn)行水解得到通式42(r＝2，s＝1)和42(r＝1，s＝2)的羧酸。最終通式42的酸使用上述反應(yīng)方案K和L中的方法轉(zhuǎn)化為新的結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)的標(biāo)題化合物。
方案M
反應(yīng)方案N示例說明了合成通式42的環(huán)烷基羧酸的優(yōu)選方法，其中選擇r和s的值以使所得碳環(huán)為五元環(huán)。在該方法中，通式50的α，β環(huán)飽和酯經(jīng)過三亞甲基甲烷環(huán)化加成反應(yīng)(Trost，B.M.；Chan，D.M.T.J.Am.Chem.Soc.1979，101，6429)，得到通式57的環(huán)戊烷衍生物。環(huán)化加成通過通式50的α，β-不飽和酯與2-[(三甲基硅烷基)甲基]-2-丙烯-1-基乙酸酯(56)在鈀(O)催化劑的存在下于溶劑(例如四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選環(huán)化反應(yīng)的鈀(O)催化劑可通過在反應(yīng)混合物中將乙酸鈀和三異丙基亞磷酸鹽混合而制得。環(huán)化加成反應(yīng)通常于溶劑的回流溫度(例如65℃)下進(jìn)行，該反應(yīng)通常于2-8小時內(nèi)完成。起始通式50的α，β-不飽和酯的烯烴幾何結(jié)構(gòu)決定了五元環(huán)上兩個取代基的相對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。因此由反式α，β-不飽和酯50得到了所示的57的反式二取代產(chǎn)物，而由相應(yīng)的通式50化合物的順式異構(gòu)體得到相應(yīng)的57的順式異構(gòu)體。接著氧化地除去存在于通式57化合物中的環(huán)外烯烴，得到通式58的環(huán)戊酮衍生物。氧化裂解反應(yīng)的優(yōu)選方法為反應(yīng)方案N中所示的兩個步驟的方法。通式57的亞甲基環(huán)戊烷衍生物首先在化學(xué)計量的氧化劑(例如N-甲基嗎啉-N-氧化物)和溶劑體系(例如乙酮-水)的存在下使用催化的四氧化鋨氧化為1，2-二醇衍生物。形成的中間體1，2-二醇通常無需分離，但是依次在溶劑體系(如甲醇-水)中使用高碘酸鈉進(jìn)行裂解，得到通式58的酮。氧化裂解過程的步驟通常在幾分鐘至幾個小時內(nèi)完成，該反應(yīng)步驟通常于低溫下進(jìn)行，例如在0℃至室溫之間?；蛘?，通式57的烯烴的氧化裂解反應(yīng)可使用臭氧或通過有機(jī)合成中其它已知方法完成。然后水解通式58的環(huán)戊酮，例如在甲醇中使用氫氧化鈉，得到通式42(r＝1，s＝1)的羧酸。最終通式42的酸使用上述反應(yīng)方案K和L中的方法轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)的新的標(biāo)題產(chǎn)物。
方案N
對映體純的化合物可由帶有合適共價連接的手性輔助基團(tuán)的起始物質(zhì)通過與上述相似的合成轉(zhuǎn)換制得。反應(yīng)方案O示例說明了使用共價連接手性唑烷酮輔助劑制備對映體純的通式58的環(huán)戊酮。在該制備方法中，如方案H中所示合成的通式34的α，β-不飽和?；冗蛲橥c反應(yīng)方案N中上述化合物56進(jìn)行三亞甲基甲烷環(huán)化加成反應(yīng)。通式59的α，β-不飽和?；冗蛲橥子诟鶕?jù)反應(yīng)方案H中論述的方法制得。通式34的化合物在通式50(方案N)化合物相同的條件下進(jìn)行三亞甲基甲烷環(huán)化加成反應(yīng)，產(chǎn)物為非對映異構(gòu)的環(huán)戊59和60。通式59和60的化合物通過常規(guī)色譜法或通過重結(jié)晶易于彼此分離，然后各自轉(zhuǎn)化為通式58的化合物。該方法在反應(yīng)方案O底部示例說明了式59所示的純立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的環(huán)戊烷。首先，通式59的對映體純的化合物在合適的溶劑體系(例如含水四氫呋喃)中使用試劑(例如氫過氧化鋰)水解得到通常原位生成的中間體羧酸和(S)-(-)-4-芐基-2-唑烷酮。然后，形成的羧酸通常使用重氮甲烷、三甲基硅烷基重氮甲烷或任何有機(jī)合成中通常使用的酯化方法轉(zhuǎn)化成甲基酯61。然后存在于通式61的酯中的烯烴經(jīng)過反應(yīng)方案N中所討論的氧化裂解方法，得到對映體純的通式58的化合物。然后水解通式58的環(huán)戊酮，例如使用甲醇中的氫氧化鈉，得到通式42(r＝1，s＝1)的羧酸。通式42的酸使用上述反應(yīng)方案K和L中的方法最終轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式I(Z＝C)的新的標(biāo)題化合物。
方案O
當(dāng)希望制備結(jié)構(gòu)式I的新標(biāo)題化合物的單對映體時，可使用任何一種有機(jī)合成領(lǐng)域已知的方法對結(jié)構(gòu)式I化合物進(jìn)行拆分。例如，對映體純的化合物(I)可通過使由結(jié)構(gòu)式I的外消旋化合物形成的非對映異構(gòu)鹽和光學(xué)活性羧酸結(jié)晶制得。兩種非對映異構(gòu)鹽通過分級結(jié)晶彼此分離，然后對映體純的結(jié)構(gòu)式I的化合物通過用堿處理純鹽再生?；蛘撸Y(jié)構(gòu)式I的外消旋化合物使用市售手性固定相柱通過制備型HPLC進(jìn)行拆分。制備結(jié)構(gòu)式I的對映體純的化合物的另一種方法包括在它們用于反應(yīng)方案A中論述的酰胺鍵形成反應(yīng)之前制備通式2的對映體純的化合物。通式2的外消旋化合物，或用于制備前面反應(yīng)方案中所述的式2化合物的中間體(即酸12，19，31，42和46，或酯11，18，28，54，55和58)也可通過前述標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行拆分。
制備4，4-二取代的哌啶中間體 方案P公開了通式1的4，4-二取代的哌啶中間體在本發(fā)明實施例(3-1，4-1，和9-1)中指示的用途。可用于合成本發(fā)明化合物的方案P中的通式P-1，P-2和P-3的4，4-二取代的哌啶中間體，可根據(jù)US5,804,578(1998年9月8日)，US5,578,593(1996年11月26日)，US6，472,398(2002年10月29日)，US6,294,534(2001年9月25日)，WO01/70337和WO99/64002中公開的方法制得。
方案P
L是R或一個保護(hù)基R2在5,804,578中定義的 D是O，S，NR，NH，NS(O)2R， R4是(CH2)nCO2H2(CH2)nCO2Me， S(O)，或S(O)2，或CH(R7) -CON(R2)2，-OTs，-OTI，CN，-SMe， R7是(CH2)n芳基，-C(O)R2，-SO2R2， tetrazole，pyrldne，-Sn(Me)3或在 -C(O)-NR2，-CO2R2，-SO2NR2，5,804,578中定義的 或在5,804,578中定義的 反應(yīng)方案Q示例說明了合成通式1(X＝C，Y＝CHN(H)CBZ)化合物的優(yōu)選方法。在該方法中，羧酸(例如62)進(jìn)行Curtius反應(yīng)得到通式63的產(chǎn)物。該反應(yīng)通過在叔胺(例如三乙胺或二異丙胺)存在下于溶劑(如甲苯)中使酸62與二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)而進(jìn)行。該重排反應(yīng)通常在溶劑的回流溫度下進(jìn)行，例如110℃，且該重排通常在1-5小時內(nèi)完成。形成的中間體異氰酸酯通常無需分離，但在合適的醇(例如芐醇)中依次進(jìn)行原位反應(yīng)，得到通式63的產(chǎn)物。通過任何已知方法例如于惰性有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯或三氟乙酸的二氯甲烷溶液)中用質(zhì)子酸(例如鹽酸)進(jìn)行處理除去N-BOC基團(tuán)。產(chǎn)物胺64可用作反應(yīng)方案A中的偶合共反應(yīng)物。
方案Q
反應(yīng)方案R示例說明了在按照反應(yīng)方案A中所述組裝結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝CHCO2Me)化合物時Y取代基的常規(guī)加工方法。例如，于室溫下在惰性有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃)中使用三甲基硅烷醇酯進(jìn)行約1-24小時的去烷基化反應(yīng)，使甲酯轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝CHCO2H)的羧酸，酸化后得到相應(yīng)的羧酸。在某些情形中，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的堿催化水解反應(yīng)進(jìn)行該相同反應(yīng)。這些酸可進(jìn)一步用伯胺或仲胺按照方案A中所述的各種酰胺偶合方法處理形成酰胺，得到結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝CHCONR7R8)的化合物。
方案R
反應(yīng)方案S示例說明了在按照反應(yīng)方案A中所述組裝結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝N(H)CBZ或CHN(h)CBZ)化合物時Y取代基的常規(guī)加工方法。首先將N-CBZ保護(hù)的結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝n(H)CBZ或CHN(H)CBZ)化合物在氫氣氛下在溶劑體系(例如甲醇、乙醇、乙酸或其混合物)中使用鈀/碳催化劑通過氫解進(jìn)行去保護(hù)。然后所得結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝NH或CHNH2)化合物經(jīng)過有機(jī)化學(xué)中幾種已知酰化方法之一。例如，結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝NH或CHNH2)化合物可與羧酸65在各種酰胺偶合方法(例如方案A中所述的那些)下進(jìn)行反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式I(X＝，Y＝NC(O)R或CHNHC(O)R)的產(chǎn)物?；蛘?，結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝NH或CHNH2)化合物可使用酰基氯衍生物66進(jìn)行?；ｕ；磻?yīng)通常在叔胺(例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下于非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷或DMF)中進(jìn)行，得到如方案S中所示的結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝NC(O)R或CHNHC(O)R的產(chǎn)物。
方案S
反應(yīng)方案T示例說明了在按照反應(yīng)方案S中所述組裝結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝NH)化合物時Y取代基的常規(guī)加工方法。例如，結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝NH)的化合物可經(jīng)過有機(jī)化學(xué)中已知的幾種烷基化方法之一。例如，可以將化合物(I)(X＝C，Y＝NH)與合適的含羰基共反應(yīng)物67進(jìn)行還原胺化反應(yīng)。該胺化還原反應(yīng)可以通過首先在式I(X＝C，Y＝NH)的胺和式67的醛或酮之間形成亞胺來進(jìn)行。然后用能夠還原碳-氮雙鍵的還原劑(例如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)處理該中間體亞胺，得到結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝NR)的烷基化產(chǎn)物?；蛘?，結(jié)構(gòu)式(X＝C，Y＝NH)的化合物可使用烷基化試劑(例如68)于極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF)中直接烷基化。在該反應(yīng)中，化合物68的取代離去基團(tuán)LG是離去基團(tuán)，例如鹵素、甲磺酰根或三氟甲磺酸根，產(chǎn)物為結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝NR6)的化合物。
方案T
在與反應(yīng)方案T所述的條件相似的方法中，結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝CHNH2)化合物可制備成結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝CHN(H)R)的產(chǎn)物，且可進(jìn)一步制備成方案U所示的結(jié)構(gòu)式I(X＝C，Y＝CN(R)2)的產(chǎn)物。
方案U
反應(yīng)方案V示例說明了采用常規(guī)方法還原通式V-1化合物的芳環(huán)，得到通式的V-2的環(huán)己基化合物。在氧化鉑(IV)催化劑存在下于溶劑(例如冰醋酸)和高壓條件(例如45psi氫氣)下還原式V-1化合物的芳環(huán)。
方案V
提供下列實施例以說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。吡咯烷酸中間體1-4按照方案J和G所述的常規(guī)方法制備。
中間體(1-4)的制備 (3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸
步驟A制備N-叔丁基-N-(三甲基硅烷基甲基)胺(1-1) 將叔丁胺(18.0ml，171mmol)和(氯甲基)三甲基硅烷(7.00g，57.1mmoL)的混合物在厚壁玻璃管中于200℃加熱過夜。冷卻至環(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物倒入1NNaOH中，并用乙醚萃取三次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸除揮發(fā)物。蒸餾(大氣壓；～135℃)殘余液得到標(biāo)題化合物1-1，為無色液體。
步驟B制備N-叔丁基-N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)胺(1-2) 在約30分鐘內(nèi)和攪拌下，通過壓力平衡加液漏斗向0℃的甲醛水溶液(5.98ml的37wt％水溶液，79.7mmol)中滴加N-叔丁基-N-(三甲基硅烷基甲基)胺1-1(8.47g，53.1mmol)。45分鐘后，加入甲醇(6.45ml，159.3mmol)，所得溶液用碳酸鉀飽和。激烈攪拌約5h后，除去水相。有機(jī)相用碳酸鉀飽和并攪拌過夜。反應(yīng)混合物到入水中，并用乙醚萃取三次。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸除揮發(fā)物。蒸餾(高真空；～70℃)殘余液得到標(biāo)題化合物1-2，為無色液體。
步驟C制備(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯和(3S4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯 在環(huán)境溫度下將三氟乙酸(116μL，1.51mmol)加到化合物1-2(3.07g，15.1mmol)和(2E)-3(2，4-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.99g，15.1mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中。18小時后，將反應(yīng)混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物用正相中壓液相色譜法在硅膠上純化(梯度洗脫；0-9％甲醇(含10％v/v氫氧化銨)/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物1-3的外消旋混合物。將該外消旋的標(biāo)題化合物利用制備型手性高壓液相色譜在CHIRALPAK AD相上拆分成其對映體組分(5％異丙醇/庚烷作為洗脫劑)，依洗出次序得到(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯對映體，為無色油狀物，隨后是(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯對映體1-3，為無色油狀物。
步驟D制備(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸鹽酸鹽(1-4) 將(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯對映體1-3(1.37g，4.61mmol)和三甲基硅烷醇鉀(0.68g，5.30mmol)在乙醚(23ml)中的混合物于室溫下攪拌過夜。然后加入鹽酸在乙酸乙酯中的飽和溶液，蒸發(fā)揮發(fā)物得到1-4，無需進(jìn)一步純化即可用于下述實施例的制備中。
或者，(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(1-4)可根據(jù)方案W的方法進(jìn)行制備 方案W
步驟A將(s)-甲基CBS-1，3，2-氧氮硼雜環(huán)戊烷(131ml，1M甲苯)，硼烷-N，N-二乙苯胺(46.36L)的MTBE(10L)溶液加熱到38-42℃，然后在10小時內(nèi)加入2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮W-1(4891g)在MTBE(16L)中的溶液。均相溶液于40℃下攪拌1小時，然后冷卻到18℃，攪拌過夜。60分鐘內(nèi)加入甲醇(2.3L)，同時冷卻以保持溫度＜20℃。攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后在30分鐘內(nèi)加入5.0N HCl(10L)水溶液，同時冷卻以維持溫度在22-25℃。攪拌30分鐘后，分離各相，用飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，然后真空濃縮得到化合物W-2的溶液。
步驟B將步驟A中的化合物W-2在MTBE的溶液(5040g，98wt％，25.67mol)用甲醇(5L)稀釋，然后加入叔丁胺(25L)。將該混合物冷卻至25℃，加入固體NaOH顆粒(1048g)，攪拌并加熱回流所得反應(yīng)混合物?；亓?2-20小時后，真空濃縮該混合物至1/3體積，然后加入水(5L)和MTBE(20L)。分離各相，用MTBE(2×2L)對水相進(jìn)行反萃取。合并的萃取物用飽和NaCl(1L)水溶液洗滌，然后真空濃縮。加入庚烷(40L)，繼續(xù)濃縮至體積為20L。混合物加熱至～90℃以溶解所有固體，然后冷卻至22℃結(jié)晶4小時。冷卻該混合物至0℃，攪拌12-15小時，然后過濾。所得濾液用冷庚烷(2×5L)洗滌，然后于35℃真空干燥得到化合物W-3。
步驟C將化合物W-3(5.205kg，99.9％，22.68mol)和甲酰胺(26.9L，408mol)的混合物在氮氣氛下加熱回流(～77℃)。加熱20小時后(～90％轉(zhuǎn)化率)，加入一當(dāng)量的甲醇(1.32L，22.68mol)和甲酰胺(0.9 L，22.68mol)，持續(xù)加熱12小時。冷卻至22℃后，通過蒸餾(80-90托，容器溫度20-22℃)將溶液濃縮至12L，所得殘余物用乙酸異丙酯(22L)稀釋，并再濃縮(55-75托，容器溫度22-27℃)。該操作重復(fù)進(jìn)行。然后用乙酸異丙酯稀釋殘余物至總體積34L，使用10-15μm多孔過濾器過濾上層液。濾餅用乙酸異丙酯洗滌，濾液用24L的乙酸異丙酯稀釋。合并的濾液(～54L)用由水(31.2L)、乙酸(52ml，4mol％)和飽和鹽水(3.1L)組成的溶液洗滌，然后用12％的NaCl水溶液洗滌(2×34L)。有機(jī)層濃縮(15-45托，5-29℃)至～15L體積，用5×6L正庚烷沖洗，這過程中產(chǎn)物結(jié)晶。結(jié)晶物用正庚烷稀釋至23L體積，并于0-5℃攪拌1-3天直到實現(xiàn)10g/18L的濃縮度，然后過濾并用冷(5℃)正庚烷(14L)洗滌。濕濾餅于20℃在氮氣氛下真空干燥得到化合物W-4。
步驟D將化合物W-4(5.73kg，99.9％，20.28mol)在無水THF(31.3L)中的溶液冷卻至-20℃，然后加入氯代磷酸二乙酯(3.79kg，21.29mol)。1.5小時內(nèi)緩慢加入LiHMDS(1.35M的THF溶液；31.5L，42.58mol)，同時維持反應(yīng)溫度在-15℃。于-15℃下攪拌2小時后，反應(yīng)混合物于＜-15℃下用水(50.6L)驟冷，用正庚烷(40.5L)于20℃進(jìn)行萃取。有機(jī)層用10％的NaCl水溶液洗滌(52L)，冷卻以保持溫度＜-35℃下用3N HCl溶液(40.6L，121.8mol)萃取。用50％NaOH水溶液(6.13L，116.1mol)調(diào)節(jié)水層(58L)至pH 11-12，用正庚烷(54L)萃取。有機(jī)層用10％的NaCl水溶液(26L)洗滌一次，所得含有化合物W-5的庚烷溶液用于步驟E。
步驟E將步驟D的化合物W-5(4.88kg，18.46mol)在正庚烷(～65L總計)中的溶液轉(zhuǎn)換溶劑至乙醇(～20.6L總計)中。2分鐘內(nèi)攪拌下向該溶液加入50％NaOH水溶液(2.7L，51.15mol)。通過加入NaOH，該混合物的溫度由16升至34℃。然后在氮氣氛下加熱回流(78-80℃)該混合物5-6小時。冷卻至20℃后，用乙醇(25.4L)和甲醇(40.6L)釋該溶液。然后冷卻該溶液至12℃；用96％的H2SO4(1.42L，25.6mol)調(diào)節(jié)pH為6.8，同時維持溫度在～20℃。通過Solka-Floc床(5kg)和無水粉末Na2SO4過濾硫酸鈉結(jié)晶物，用1∶1 EtOH∶MeOH(20L)滌。濾液經(jīng)過過濾、濃縮，轉(zhuǎn)換溶劑至2-丙醇溶液(～15L體積)中。所得結(jié)晶物回流(～80℃)下加熱2小時，然后冷卻至16℃。5小時內(nèi)向混合物中加入MTBE(30.4L，相對IPA3vol)。于16-17℃攪拌3天后，所得結(jié)晶物過濾并用12L1∶3IPA∶MTBE洗滌。于50℃在氮氣氛中真空(150托)干燥得到化合物1-4。
方案1
實施例1 (1-14)的制備 步驟A制備N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺(1-6) 在環(huán)境溫度和攪拌下將乙酐(38.9ml，412mmol)加入到3，4-二甲苯胺1-5(10.0g，82.5mmol)的吡啶(150ml)溶液中。于約60℃下攪拌2小時后，真空去除揮發(fā)物，殘余物分配在乙醚和1N鹽酸水溶液之中。分離有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到1-6，為白色結(jié)晶固體。
步驟B制備N-(2-溴-4，5-二甲基苯基)乙酰胺(1-7) 1小時內(nèi)于約15℃和攪拌條件下將溴(5.08ml，99.1mmol)加入到N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺1-6的乙酸(200ml)溶液中。15分鐘后，加入水(400ml)直至進(jìn)一步觀察不到任何沉淀物。過濾所得固體，用水洗滌(直至白色)，真空干燥得到1-7，為白色結(jié)晶固體。
步驟C制備2-溴-4，5-二甲苯胺(1-8) 在環(huán)境溫度和攪拌條件下將氫氧化鉀(15.9g，284mmol)加入到N-(2-溴-4，5-二甲基苯基)乙酰胺(1-7)(17.2g，71.0mmol)的甲醇(350ml)溶液中。約80℃下攪拌18小時后，冷卻反應(yīng)混合物，真空除去有機(jī)揮發(fā)物。加入水(65ml)稀釋剩余水相，所得固體產(chǎn)物過濾，用水洗滌，真空干燥，得到1-8，為白色固體。
步驟D制備2-溴-N-異丙基-4，5-二甲基苯胺(1-9) 將乙酮(5.60ml 76.3mmol)和4M硫酸水溶液(5.20ml，20.8mmol)在四氫呋喃中的溶液于約0℃和攪拌下滴加到2-溴-4，5-二甲苯胺1-8(13.9g，69.3mml)的四氫呋喃溶液中。小心滴加硼氫化鈉(2.62g，69.3mmol)，所得混合物加熱至環(huán)境溫度。30分鐘后，小心連續(xù)添加水(25ml)和氫氧化鈉顆粒(直至強(qiáng)堿性)完成反應(yīng)。用叔丁基甲醚(150ml)萃取該反應(yīng)混合物，有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。用快速色譜法在硅膠上純化(梯度洗脫；0％-20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)粗殘余物，得到1-9，為澄清，淡黃色油狀物1。
步驟E制備4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1-11) 在約0℃和攪拌下先后向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸1-10(10.0g，43.6mmol)在二氯甲烷的溶液中加入乙二酰氯(32.7ml，2M在二氯甲烷中的溶液，65.4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)。1小時后，真空除去揮發(fā)物，用甲苯處理共沸物兩次，得到1-11，為黃油狀?；衔?-11溶解在二氯甲烷中，得到43.6ml的1M的溶液，用于后續(xù)反應(yīng)中。
步驟F制備4-{[(2-溴-4，5-二甲基苯基)(異丙基)-氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1-2) 在約0℃下先后向2-溴-N-異丙基-4，5-二甲基苯胺1-9(6.80g，28.1mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(172mg，1.40mmol)的均勻攪拌混合物中添加N，N-二甲基苯胺(7.12ml，56.2mmol)，4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1-11(42.1ml，1M在二氯甲烷中的溶液，42.1mmol)。所得混合物加熱回流30分鐘，冷卻至環(huán)境溫度，在乙醚和1N鹽酸水溶液之間分隔。分離有機(jī)相并用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水連續(xù)洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-40％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到1-12，為白色固體。
步驟G制備(1-13) 將4-{[(2-溴-4，5-二甲基苯基)(異丙基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯1-12(3g，6.52mmol)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(187mg，0.326mmol)，外消旋2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘(309mg，0.496mmol)和叔丁氧化鈉(954mg，9.93mmol)在二烷(100ml)的攪拌混合物于約100℃加熱18小時。反應(yīng)混合物倒入2N鹽酸水溶液，用乙醚萃取三次。合并的醚萃取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-40％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到1-13，為米白色固體。
步驟H制備(1-14) 于環(huán)境溫度和攪拌下向1-13的二氯甲烷(2ml)溶液中加入鹽酸(4ml，4M在二烷中的溶液，4mmol)。1小時后，真空蒸發(fā)干燥反應(yīng)混合物，再溶解于二氯甲烷(5ml)中。連續(xù)加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸鹽酸鹽1-4(100mg，0.313mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(57.0mg，0.375mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(72.0mg，0.375mmol)和4-甲基嗎啉(0.155m1，1.42mmol)。于室溫下反應(yīng)18小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水連續(xù)洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-20％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到白色固體，將其溶解在最小量的二氯甲烷中，用鹽酸(1M在乙醚中的溶液)酸化。真空除去揮發(fā)物，得到1-14，為白色固體(m/z(ES)538(MH+))。
下列化合物按照與上述實施例1相似的方法制得
方案2
實施例21 制備(2-11) 步驟A-D制備4-{[-(2-溴-4-氯-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2-5) 4-{[(2-溴-4-氯-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯2-5由4-氯-3-甲基苯胺2-1根據(jù)描述制備4-{[(2-溴-4，5-二甲基苯基)(異丙基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸酯1-12相似的方法制得。
步驟E制備4-{[芐基(2-溴-4-氯-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2-6) 于約0℃和攪拌下向4-{[(2-溴-4-氯-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯2-5(2.90g，6.72mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氫化鈉(193mg，8.06mmol)。反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度并保持30分鐘。加入芐基溴(1.20ml，10.1mmol)，1小時后，將反應(yīng)混合物倒入2N鹽酸水溶液中并用乙醚萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-20％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到2-6，為白色固體。
步驟F制備(2-7) 化合物2-7由4-{[芐基(2-溴-4-氯-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯2-6按照與1-13的描述相似的方法制得。
步驟G制備(2-8) 將2-7(1.18g，2.68mmol)和苯甲醚(1.45ml，13.4mmol)在三氟乙酸/濃硫酸(20∶1，157.5ml)的溶液在高壓管中于約110℃加熱18小時。冷卻至環(huán)境溫度后，真空中除去揮發(fā)物。殘余物用2.5N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到2-8，為橙色膠體。
步驟H制備(2-9) 化合物2-9由2-8按照描述1-14相似的方法制得。
步驟I 制備2-10 于約0℃和攪拌下將氫化鈉(4.00mg，0.174mmol)加入到2-9(60.0mg，0.116mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的溶液中。15分鐘后，加入2-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(83.0mg，0.349mmol)，所得混合物于環(huán)境溫度下保持1小時。將該反應(yīng)混合物到入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；60％-100％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到2-10，為白色固體。
步驟J制備(2-11) 于環(huán)境溫度和攪拌下向2-10(30mg，45μmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入鹽酸(1ml，4M，在二烷中的溶液，1mmol)。1小時后，真空除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚/己烷研磨，得到2-11，為白色粉末(m/z(ES)574(MH+))。
下列化合物按照對上述實施例21描述相似的方法制得
方案3
實施例34 制備(3-6) 步驟A制備(3-2) 在環(huán)境溫度和攪拌下向化合物3-1(2.50g，7.54mmol)和三乙胺(1.47ml，10.5mmol)在甲苯(35ml)的溶液中加入二苯基磷酰基疊氮化物(1.95ml，9.05mmol)。所得混合物于約85℃下攪拌4小時，然后冷卻至室溫。加入芐醇(0.94ml，9.08mmol)，所得溶液于環(huán)境溫度下保持18小時。該反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-40％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物3-2，為無色油狀物。
步驟B制備(3-3) 于約0℃和攪拌下向化合物3-2(2.69g，6.17mmol)在二氯甲烷的溶液(2ml)中加入鹽酸在乙酸乙酯中的飽和溶液(20ml)。2小時后，真空蒸發(fā)揮發(fā)物，用無水乙醚研磨粗殘余物，得到化合物3-3，為無色油狀物。
步驟C制備(3-4) 在環(huán)境溫度和攪拌下向(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸鹽酸鹽1-4(0.671g，2.09mmol)、化合物3-3(0.705g，2.09mmol)和六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鹽(0.954g，2.51mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.09ml，6.26mmol)。18小時后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-9％甲醇(含10％v/v氫氧化銨)/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物3-4，為無色泡沫。
步驟D制備(3-5) 將化合物3-4(2.09mmol)和氫氧化鈀(II)(0.126g)在乙醇/冰醋酸(1∶1，8ml)中的混合物在大氣壓下氫化18小時。所得混合物通過硅藻土celite的短柱過濾，用乙醇充分洗脫。蒸發(fā)濾液，殘余物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之中。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷再萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-9％甲醇(含10％v/v氫氧化銨)/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物3-5，為無色泡沫。
步驟E制備(3-6) 于約0℃和攪拌下向化合物3-5(50.0mg，107μmol)和三乙胺(44.7μl，321μmol)在二氯乙烷的溶液中加入乙酰氯(11.4μl，160μmol)。將所得混合物加熱至環(huán)境溫度并保持18小時。反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。通過制備型反向高效液相色譜法在YMC Pack Pro C18相上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-100％乙腈/水作為洗脫劑，0.1％TFA改性劑)，然后冷凍干燥，得到化合物3-6，為無色絮狀固體(m/z(ES)510(MH+))。
下列化合物按照與上述實施例34相似的方法制得

方案4
實施例45 制備(4-4) 步驟A制備(4-2) 在環(huán)境溫度和攪拌下向(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸鹽酸鹽.1-4(0.921g，2.87mmol)、化合物4-1(1.03g，2.09mmol)和六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鹽(1.31g，3.45mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.50ml，8.61mmol)。18小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-9％甲醇(含10％v/v氫氧化銨)/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物4-2，為無色泡沫。
步驟B制備(4-3) 將化合物4-2(2.87mmol)和氫氧化鈀(II)(0.169g)在乙醇/冰醋酸(1∶1，10ml)中的混合物在大氣壓下氫化18小時。所得混合物通過硅藻土celite的短柱過濾，用乙醇充分洗脫。蒸發(fā)濾液，殘余物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之中。分離有機(jī)相，用二氯甲烷再萃取水相兩次。合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-9％甲醇(含10％v/v氫氧化銨)/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物4-3，為無色泡沫。
步驟C制備(4-4) 在環(huán)境溫度和攪拌下將N，N-二異丙基乙胺(27.9μL，160μmol)加入到N-Boc-甘氨酸(11.3mg，64.5μmol)、化合物4-3(24.2mg，53.4μmol)和六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鹽(30.5mg，80.2μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.75ml)的溶液中。18小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。粗殘余物溶于二氯甲烷(1mL)中，并向其中加入鹽酸在乙酸乙酯(1mL)中的飽和水溶液。1.5小時后，真空除去揮發(fā)物，用制備型反向高效液相色譜法在YMC Pack Pro C18相上對粗殘余物進(jìn)行純化(梯度洗脫；0％-100％乙腈/水作為洗脫劑，0.1％TFA改性劑)。冷凍干燥純化部分得到化合物4-4，為無色絮狀固體(m/z(ES)511(MH+))。
下列化合物按照與上述實施例45相似的方法制得

方案5
實施例51 制備(5-9) 步驟A制備雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(5-2) 環(huán)境溫度下，在3小時內(nèi)將三乙胺(1000mL)加入到二碳酸二叔丁酯(1121g，5.2mol)和N，N-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽5-1(1.00kg，5.64mol)在二氯甲烷(3600ml)的溶液中。環(huán)境溫度下攪拌18小時后，過濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌濾餅。濾液用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，通過硫酸鈉過濾，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物5-2，為淡黃色油狀物。
步驟B制備(5-3) 在約0℃和攪拌下，2小時內(nèi)將正丁基鋰(1785m，2.5M，在己烷中的溶液，4.46mol)加入到茚(568g，4.90mmol)的四氫呋喃(3572mL)溶液中，然后在2.5小時內(nèi)(維持反應(yīng)溫度低于約5℃)加入雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰(5768mL的1.0M的四氫呋喃溶液，5.77mol)。然后在2.5小時內(nèi)(仍維持反應(yīng)溫度低于約5℃)加入雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯5-2(1244.5g，5.16mol)的四氫呋喃(3572mL)溶液。所得溶液于18小時內(nèi)緩慢加熱至環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸異丙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)相用Darco炭(365g)、硫酸鎂(365g)和硅膠(183g)進(jìn)行處理，并攪拌1小時。過濾并真空濃縮該溶液得到粗殘余物，從己烷中結(jié)晶后得到化合物5-3，為白色晶體。
步驟C制備(5-4) 在環(huán)境溫度和攪拌下將(S，S)-(+)-N，N’-雙(3，5-二叔丁基亞水楊基)-1，2-環(huán)己烷二氨基氯化鎂(III)(110mg，0.175mmol)加入到化合物5-3(11.0g，3.50mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中，然后加入4-苯基吡啶N-氧化物(180mg，1.05mmol)。于環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，加入次氯酸鈉(7.01mL的1.0M水溶液，7.01mmol)。再經(jīng)過2小時后，反應(yīng)混合物用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到5-4，為白色固體。
步驟D制備(5-5) 將化合物5-4(1.43g，4.75mmol)的異丙胺(30mL)溶液于密封管中在約60℃加熱18小時。該反應(yīng)混合物冷卻并于真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；20％-60％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物5-5，為白色固體。
步驟E制備(5-6) 在約0℃和攪拌下依次向化合物5-5(1.74g，4.74mmol)在二氯乙烷(30mL)的溶液中先后加入三乙胺(1.00mL，7.12mmol)和甲磺酰氯(0.440mL，5.69mmol)。在約60℃下攪拌2小時后，冷卻反應(yīng)混合物，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物，通過快速色譜法在硅膠上純化(梯度洗脫；0％-25％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)后，得到化合物5-6，為白色固體。
步驟F制備(5-7) 化合物5-6(1.00g，2.92mmol)、氫氧化鈀(II)(0.205g)和冰醋酸(0.167mL，2.92mmol)在乙醇(30mL)中的混合物于50psi下氫化18小時。所得混合物用硅藻土celite的短柱過濾，用乙醇洗脫。濾液在真空中蒸發(fā)。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％35％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物5-7，為白色固體。
步驟G制備(5-8) 在環(huán)境溫度和攪拌下將乙酸酐(0.134mL，1.42mmol)加入到化合物5-7(50.0mg，0.142mmol)的吡啶(2mL)溶液中。于約100℃下攪拌18小時后，冷卻并真空濃縮該反應(yīng)混合物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-40％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物5-8，為米白色固體。
步驟H制備(5-9) 在環(huán)境溫度和攪拌下將氯化氫(2.5mL的4M二烷溶液，10mmol)加入到化合物5-8(71.1mg，0.180mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。1小時后，真空蒸發(fā)干燥該反應(yīng)混合物，于二氯甲烷(5mL)中再溶解。連續(xù)加入(3S，4R)-1-叔丁基-3-羧基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷氯化1-4(58.5mg，0.180mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(27.2mg，0.200mmol)、1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38.5mg，0.200mmol)和4-甲基-嗎啉(0.090mL，0.820mmol)。于室溫下保持18小時后，該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水連續(xù)洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-20％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到白色固體，將其溶解于最小量的二氯甲烷中，用鹽酸(1M的乙醚溶液)酸化。真空去除揮發(fā)物得到化合物5-9，為白色固體(m/z，(ES)552(MH+))。
實施例52
化合物52由5-3按照對5-9描述的相似方法制得(m/z，(ES)451(MH+))。
實施例53
化合物53由5-4按照對5-9描述的相似方法制得(m/z(ES)467(MH+))。
實施例54
步驟A制備(54-1) 化合物54-1由5-4按照制備化合物5-6所描述的相似方法制得，用甲基芐基胺代替合成化合物5-5合成方法中的異丙胺。
步驟B制備(5-9) 化合物54-2由54-1按照對5-9描述的相似方法制得(m/z(ES)570(MH+))。
方案6
實施例55 制備(6-4) 步驟A制備(6-1) 化合物6-1由5-3按照對5-4描述的相似方法制得。
步驟B制備(6-2) 在環(huán)境溫度和攪拌下將甲酸銨(1.60g，25.4mmol)加入到化合物6-1(385mg，1.28mmol)和5％鈀/活性炭(45mg)的溶液中。于約80℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)冷卻，用硅藻土celite的短柱過濾，用二烷洗脫。濾液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物6-2，為白色固體。
步驟C制備(6-3) 在約0℃和攪拌下先后向化合物6-2(120mg，0.260mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入三乙胺(0.100ml，0.717mmol)和乙酰氯(0.0185ml，0.260mmol)。于環(huán)境溫度下攪拌18小時后，用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物6-3，為白色固體。
步驟D制備(6-4) 化合物6-4由化合物6-3按照對5-9描述的相似方去制得(m/z(ES)511(MH+))。
方案7
實施例56 步驟A-F制備(7-7) 化合物7-7由化合物7-1按照對化合物1-13描述的相似方法制得。
步驟G制備(7-8) 化合物7-7(500mg，1.32mmol)，氧化鉑(IV)(300mg)在冰醋酸(10ml)中的混合物于45psi下氫化20小時。所得混合物用硅藻土celite的短柱過濾，用乙醇洗脫。濾液真空蒸發(fā)。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-20％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物7-8，為白色泡沫。
步驟H制備(7-9) 化合物7-9由化合物7-8按照對化合物1-14描述的相似方法制得(m/z(ES)516(MH+))。
方案8

實施例57 制備(8-12) 步驟A制備4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8-2) 在環(huán)境溫度下向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯8-1(25.0g，126mmol)在200ml的苯溶液中加入氰基乙酸乙酯(11.0ml，126mmol)、乙酸銨(aminomium)(0.976g，12.6mmol)和乙酸(0.715mL，12.6mmol)?；亓鲾嚢璨⒐卜谐ニ?Dean-Stark裝置)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并用乙酸乙酯(500mL)稀釋。有機(jī)物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過在10％乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶純化粗殘余物，得到8-2，為白色結(jié)晶固體。
步驟B制備4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8-3) 在氮氣氛下于約-50℃下將3，4-二甲基溴化鎂(250mL的0.5M的四氫呋喃溶液，125mmol，Rieke Metals，Inc.，3045)加入到氰化銅(I)(5.48g 61.2mmol)在無水四氫呋喃(400mL)的懸浮液中。于約-50℃下攪拌10分鐘后，該反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度1小時，然后再冷卻至約-50℃。加入4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8-2(15.0g，51.0mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液。于-50℃下攪拌3小時后，該反應(yīng)混合物加熱至0℃并用飽和氯化銨水溶液結(jié)束反應(yīng)。該反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到化合物8-3，為淺黃色油狀物。
步驟C制備4-(氰基甲基)-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8-4) 向4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8-3(20.0g，49.9mmol)的二甲亞砜(200mL)溶液中加入氯化鋰(2.96g，69.8mmol)和水(5.0mL)。反應(yīng)混合物加熱到160℃，于約160℃下攪拌3小時。然后冷卻該反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度，用冷水(800mL)驟冷，用乙醚(4×500mL)萃取。醚層進(jìn)行干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；20％-40％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物8-4，為白色固體。
步驟D制備[1-(叔丁氧基羰基)-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-4-基]乙酸(8-5) 將水(50mL)和氫氧化鉀(11.9g。213mmol)加入到4-(氰基甲基)-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8-4(14.0g，42.6mmol)的乙醇(200mL)溶液中。于約90℃加熱該反應(yīng)直至起始物質(zhì)完全轉(zhuǎn)化(由高壓液相色譜監(jiān)測)。然后冷卻該反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度，用冰凍的1N鹽酸水溶液(500mL)驟冷，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；20％-40％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物8-5，為白色固體。
步驟E制備(8-6a)和(8-6b) 在約0℃和攪拌下先后向[1-(叔丁氧基羰基)-4-(3，4二甲基苯基)哌啶-4-基]乙酸8-5(13.0g，37.4mmol)的二氯甲烷溶液中緩慢加入草酰氯(20.6mL的2.0M二氯甲烷溶液，41.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。于0℃攪拌下30分鐘后，于環(huán)境溫度下進(jìn)行約1小時；沸騰停止后，真空除去揮發(fā)物，并加入硝基甲烷(500mL)。在氮氣氛于約0℃下向所得懸浮液中滴加氯化鋁(12.5g，93.5mmol)。于約0℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入200g含600mL1N氫氧化鈉水溶液的冰水中。過濾固體，濾液用乙酸乙酯酯(3×500mL)進(jìn)行萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮至體積約500mL。向所得溶液加入三乙胺(10mL)和二碳酸二叔丁酯(9.80g，44.9mmol)。于環(huán)境溫度下攪拌過夜后，真空濃縮該反應(yīng)混合物，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物8-6a和8-6b，為白色固體。
步驟f制備(8-7) 在約0℃下將雙(三甲基硅烷基)酰胺鉀(23.3mL，11.7mmol，0.5mL的甲苯溶液)緩慢加入到化合物8-6b(3.20g，9.71mmol)的無水四氫呋喃(60mL)溶液中。攪拌1小時后，加入N-苯基三氟甲烷磺胺(4.16g，11.7mmol)的無水四氫呋喃(40mL)溶液，反應(yīng)混合物緩慢加熱至環(huán)境溫度。完成后，加入水，混合物用乙酸乙酯(3×150mL)進(jìn)行萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物8-7，為白色固體。
步驟G制備(8-8) 化合物8-7(3.70g，8.02mmol)、三乙胺(2.24mL，16.0mmol)、三苯基膦(0.126g，0.481mmol)和乙酸鈀(54mg，0.241mmol)在乙醇(15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物用一氧化碳吹掃10分鐘。于一氧化碳?xì)夥障聰嚢?4小時后，真空除去揮發(fā)物，用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)相用1N鹽酸水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物8-8，為白色固體。
步驟H制備(8-9) 化合物8-8(2.00g，5.19mmol)和10Pd/碳(552mg，0.519mmol)在乙醇(100mL)中的混合物于50psi下氫化20h。所得混合物用硅藻土celite的短柱過濾，用乙醇洗脫。濾液真空蒸發(fā)，得到化合物8-9，為白色固體。
步驟L制備(8-10) 于約-78℃下將甲基鋰(20.0mL的1.4N四氫呋喃溶液，28.0mmol)加入到化合物8-9(1.10g，2.84mmol)在無水四氫呋喃(100.0mL)的溶液中。-78℃下攪拌1小時后，反應(yīng)混合物于-78℃下用鹽酸(4.0M的二烷溶液)猝停。真空濃縮該反應(yīng)，得到粗殘余物。加入乙醚，過濾溶液，濾液真空濃縮，得到化合物8-10，為白色固體。
步驟J制備(8-11) 在環(huán)境溫度下將濃硫酸(1.10mL，20.5mmol)在乙脯(10mL)中的溶液加入化合物8-10(0.640g，1.71mmol)的乙腈(40mL)溶液中。于約60℃下攪拌4小時后，反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉水溶液猝停，用乙酸乙酯(3×150mL)進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(硫酸鎂)，真空濃縮得到粗殘余物。用高壓液相色譜法(梯度洗脫；15％-95％乙腈/水作為洗脫劑)對粗殘余物進(jìn)行純化，得到化合物8-11，為白色固體。
步驟K制備(8-12) 將化合物8-11(0.110g，0.385mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU，0.175g，0.461mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT，0.063g，0.461mmol)和4-甲基嗎啉(0.194g，1.92mmol)加入到化合物1-4(0.120g，0.422mmol)在二氯甲烷(10.0mL)的溶液中。于環(huán)境溫度下攪拌過夜，真空除去揮發(fā)物，得到粗殘余物。用制備型薄層色譜法(10％三乙胺/乙酸乙酯作為洗脫劑)純化粗殘余物，得到化合物8-12，為白色固體。通過高壓液相色譜法用ChiralPak AD柱(10％異丙醇在庚烷中的溶液作為洗脫劑)分離非對映體，(m/z(ES)580(M+H+))。
下列化合物按照與上述實施例57相似的方法制得，然后使用高壓液相色譜法(ChiralPak，10％異丙醇/庚烷)分離所得非對映體。

方案9
實施例62 制備(9-6) 步驟A制備(9-2) 在室溫和攪拌條件下，將新制備的重氮甲烷(過量)醚溶液加入到化合物9-1(0.200g，0.604mmol)的乙醚(3mL)溶液中。大約30分鐘后，蒸發(fā)揮發(fā)物得到粗產(chǎn)物9-2，為無色泡沫。
步驟B制備(9-3) 在約0℃和攪拌下將鹽酸在乙酸乙酯(～5mL)中的飽和溶液加入到化合物9-2(0.604mmol)的二氯甲烷(5mL溶液中。1小時后，真空蒸除揮發(fā)物，用無水乙醚研磨粗殘余物兩次，得到9-3，為無色固體(m/z(ES)246(MH+))。
步驟C制備(9-4) 在環(huán)境溫度和攪拌條件下，將N，N-二異丙基乙胺(0.316mL，1.81mmol)加入到(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸鹽酸鹽1-4(0.193g，0.604mmol)、化合物9-3(0.604mmol)和六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(0.344g，0.906mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的溶液中。18小時后，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-9％甲醇(含10％v/v氫氧化銨)/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到9-4，為淡黃色泡沫(m/z(ES)511(MH+))。
步驟D制備(9-5) 在室溫和攪拌條件下，將三甲基硅醇鉀(25.1mg，0.196mmol)加入到化合物9-4(50.0mg，0.0979mml)在四氫呋喃(1mL)的溶液中。約15小時后，真空蒸除揮發(fā)物，粗殘余物用鹽酸在乙酸乙酯中的飽和溶液(過量)進(jìn)行處理。大約5分鐘后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物，粗殘余物用無水乙醚研磨兩次，得到9-5，為無定形白色固體(m/z(ES)497(MH+))。
步驟E制備(9-6) 在0℃和攪拌下將N-甲基嗎啉(75.3μL，685μmo)加入到化合物9-5(97.9μmol)、甲胺鹽酸鹽(33.1mg，0.490mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(22.5mg，0.118mmol)和和1-羥基苯并三唑(36.7mg，0.272mmol)在二氯甲烷(10mL)的混合物中。18小時后，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。用制備型反向HPLC(梯度洗脫；0％-100％乙腈/水作為洗脫劑，0.1％TFA改性劑)在YMC Pack Pro C18相上對粗殘余物進(jìn)行純化，得到9-6，為無色淺黃固體(m/z(ES)510(MH+))。
下列化合物按照與上述實施例62相似的方法制得


方案10
實施例78 制備(10-2) 步驟A制備(10-1) 在約0℃和攪拌下將乙酸銠(75.0mg，0.175mmol)和重氮基乙酸乙酯(0.203mL，1.93mmol)加入到化合物5-3(500mg，1.75mmol)的二氯乙烷溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌18小時后，然后在約80℃下攪拌20小時，真空除去揮發(fā)物，殘余物分配在乙醚和1N鹽酸水溶液之中。分離有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到10-1，為白色泡沫。
步驟B制備(10-2) 化合物10-2由10-1按照對1-14描述的相似方法制得(m/z)(ES)537(MH+)) 方案11
實施列79 制備(11-7) 步驟A制備(11-2) 將2-氟-4-甲氧基苯甲醛11-1(2.43g，15.8mmol，Aldrich)在THF(100ml)中的溶液冷卻至0℃，然后加入甲基(三苯基)正亞膦(5.88g)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜，然后真空濃縮得到粗殘余物，將其通過快速色譜法純化得到化合物11-2。
步驟B制備(11-3) 向化合物11-2(10ml，94mmol)和碘甲基三甲基硅烷(28ml，1 89mmol)在乙腈(30ml_的溶液中加入碳酸鉀(26kg，189mmol)。反應(yīng)混合物在密閉反應(yīng)容器中于80℃攪拌三天，然后加入飽和碳酸氫鈉(100ml)，用醚進(jìn)行萃取。合并的醚層進(jìn)行干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到所要化合物11-3。
步驟C制備(11-4) 向化合物11-3(525mg)和11-2(1.0g)在無水乙腈(10ml)的溶液中加入AgF(1.27g)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜，過濾，所得濾液真空濃縮，得到粗殘余物。用快速色譜法純化粗殘余物(20％-70％EtOAc/己烷)，得到化合物11-4，為澄清油狀物。
步驟D制備11-5) 向化合物11-4(135mg)的濃鹽酸(2.5ml)溶液中加入水(7.5ml)。反應(yīng)混合物于約84℃下攪拌過夜，真空濃縮，得到化合物11-5。
步驟E制備(11-6) 向化合物11-6(40mg)和化合物1-13(37.1mg)在二氯甲烷(2ml)的溶液中加入二異丙胺(83.6μl)、HOAt(16.3mg)和HATU(54.7mg)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜，然后真空濃縮得到粗殘余物，將其用制備型TLC(10％MeOH/二氯甲烷)進(jìn)行純化，得到化合物11-7，為非對映體混合物。將化合物11-7的非對映體混合物通過手性HPLC(手性O(shè)D柱，5％異丙醇/庚烷)分離成其各自非對映體形式(m/z(ES)550(MH+))。
方案12
實施例80 制備(12-3) 步驟A制備(12-2) 將亞硫酰氯(5.9ml)滴加到100ml的甲醇中，然后加入4-溴-2-氟肉桂酸12-1(4.0g，Aldrich)。混合物回流2小時，然后真空濃縮，得到化合物12-2。
步驟B-E制備(12-3) 化合物12-3由12-2按照11-7所述相似的方法制得(m/z(ES)599(MH+)) 方案13

實施例81 制備(13-10)和(13-10b) 步驟A制備(13-1) 在約-50℃下將氰化銅(I)(24.34g，272mmol)加入到4-氯苯基溴化鎂(1087mL的1M四氫呋喃溶液，543mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中。于約-50℃下攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物加熱至室溫，再攪拌45分鐘。冷卻反應(yīng)混合物至約-50℃，20分鐘內(nèi)通過添加漏斗加入8-2的四氫呋喃(150mL)溶液。所得溶液于3小時內(nèi)緩慢加熱至約-10℃。用飽和氯化銨水溶液(200mL)和水(200mL)猝停反應(yīng)。將乳濁液倒入乙酸乙酯(200mL)中。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機(jī)物用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到化合物13-1，無需進(jìn)一步純化即可使用(m/z(ES)421(MH+))。
步驟B制備(13-2) 先后將氯化鋰(8.06g，190.2mmol)和水(12.24mL，679.4mmol)加入到13-1(57.2g，135.9mmol)的二甲亞砜(300mL)溶液中。于約160℃下攪拌2小時后，反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用冷水(400mL)猝停，并用乙酸乙酯(4×275mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到化合物13-2，無需進(jìn)一步純化即可使用(m/z(ES)349(MH+))。
步驟C制備(13-3) 將氫氧化鉀(152.5g，717mmol)加入到化合物13-2(47.4g，135mmol)在乙醇(600mL)和水(150mL)的溶液中。于約90℃下攪拌反應(yīng)混合物3天后，真空蒸除揮發(fā)物，向殘余物中加入冰/水進(jìn)行冷卻(冰浴)，用濃鹽酸(約210mL)/冰的混合物進(jìn)行中和，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；0％-40％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物13-3，為白色固體(m/z(ES)368(MH+))。
步驟D制備(13-4a)和(13-4b) 在約0℃和攪拌條件下，在干燥管下先后將草酰氯(6.75mL，77.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.06mL)加入化合物13-3(14.4g，39.14mmol)在二氯甲烷的溶液中。于0℃下攪拌30分鐘后，再于環(huán)境溫度下攪拌1.5小時，除去干燥管，加入鹽酸(40mL的4.0M的1，4-二烷溶液)。于環(huán)境溫度下攪拌90分鐘后，真空除去揮發(fā)物，混合物置于油泵上30分鐘。所得固體用二氯甲烷(115mL)進(jìn)行處理。約0℃下將氯化鋁(13.1g，98.2mmol)加入到所得懸浮液中。于0℃下攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌75分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入含冰的氫氧化鈉水溶液(5M，50mL)中。向所得混合物中先后加入1，4-二烷(150mL)和二碳酸二叔丁酯(12.8g，58.6mmol)。于環(huán)境溫度下攪拌過夜后，反應(yīng)混合物真空濃縮，得到粗殘余物。將該殘余物用氫氧化鈉水溶液(5M，50mL)稀釋，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相進(jìn)行干燥(硫酸鈉)并濃縮得到殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物13-4a和13-4b，為白色固體。
步驟E制備(13-15) 于約-78℃下將雙(三甲基硅烷基)酰胺鉀(12.7mL，6.35mmol，0.5M的甲苯溶液)緩慢加入化合物13-4b(1.85g，5.29mmol)在無水四氫呋喃(60mL)的溶液中。在0℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入2-[N，N-雙(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(2.49g，6.35mmol)在無水四氫呋喃(10mL)的溶液中。反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫過夜。反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，猝停并加溫至環(huán)境溫度。用乙酸乙酯和己烷萃取混合物兩次。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；5％-50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物13-5，為白色固體。
步驟F制備(13-6) 化合物13-5(5.29mmol，來自步驟F)、三乙胺(1.47mL，10.58mmol)、三苯基膦(0.554g，2.1mmol)和乙酸鈀(238mg，1.06mmol)在乙醇(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物用一氧化碳吹掃10分鐘。于一氧化碳?xì)夥蘸铜h(huán)境溫度下攪拌4.5天后，真空除去揮發(fā)物，用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；5％-50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物13-6，為白色固體。
步驟G制備(13-7) 化合物13-6(0.96g，2.4mmol)和10％Pd/碳(89mg，0.084mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的混合物于室溫和1個大氣壓下氫化1小時。所得混合物過濾，濾液真空濃縮，得到化合物13-7，為白色固體。
步驟H制備(13-8) 于0℃將甲基碘化鎂(4.79mL的3M的乙醚溶液，14.4mmol)加入到化合物13-7(0.73g，1.80mmol)在無水乙醚(5mL)的溶液中。反應(yīng)混合物加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，通過滴加氯化銨飽和水溶液進(jìn)行猝停。加熱混合物至環(huán)境溫度并用二氯甲烷萃取4次。合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到化合物13-8。
步驟I制備(13-9a)和13-9b) 于環(huán)境溫度下將濃硫酸(3.14mL，57.8mmol)/乙腈(100mL)加入到化合物13-8(1.13g，3.86mmol)在乙腈(300mL)的溶液中。于環(huán)境溫度下攪拌48小時后，將反應(yīng)混合物用水和冰猝停，然后真空濃縮得到殘余物。將殘余物、冰、1，4-二烷(20mL)、氫氧化鈉水溶液(5M，20mL)和二碳酸二叔丁酯(1.68g，7.72mmol)的混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜。除去揮發(fā)物，殘余物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；10％-100％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到13-9a和13-9b的外消旋混合物。該外消旋混合物在高效色譜上用ChiralPak OJ柱進(jìn)行拆分(Chiral Cel OJ 4.6×250mm10u柱，流速為0.5ml/min的7％乙醇/庚烷，以及于220nM下UV檢測)，得到兩種單獨的對映體13-9a和13-9b。
步驟J制備(13-10a和13-10b) 于環(huán)境溫度下用鹽酸(4M的1，4-二烷溶液，2mL)處理化合物13-9a(55mg，0.127mmol)在二氯甲烷(0.7mL)中的溶液。所得混合物于環(huán)境溫度下攪拌4小時?；旌衔镎婵諠饪s得到殘余物。將殘余物、1-4(47mg，0.1 65mmol0、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU，63mg，0.165mmol)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT，22mg，0.165mmol)和4-甲基嗎啉(56μL，0.508mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜。除去揮發(fā)物，得到殘余物，將其用高效色譜法在C18反相柱上(梯度為水(0.1％TFA)和乙腈(0.1％TFA))進(jìn)行純化，得到化合物13-10a，為白色固體。(m/z(ES)600.4(MH+))?；衔?3-10b使用與制備化合物13-10a相似的方法制得。(m/z(ES)600.4MH+))。
方案14
實施例82 制備(4-3a)和(14-3b) 步驟A制備(14-1) 化合物14-1由2-10根據(jù)化合物8-11所述的相似方法制成外消旋混合物。
步驟B制備(14-2a)和(14-2b) 化合物14-1(30mg，0.072mmol)用5mL的甲苯共沸兩次得到殘余物。將該殘余物在無水四氫呋喃(1mL)中的溶液冷卻至-78℃。加入雙(三甲基硅烷基)酰胺鈉(0.35mL的1.0M的四氫呋喃溶液)，所得溶液于-78℃攪拌1小時。于-78℃加入碘代甲烷(22.5μL，0.361mmol)，將溶液攪拌過夜同時加熱至室溫。冷卻反應(yīng)混合物至-78℃，通過滴加飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行猝停?；旌衔锛訜嶂潦覝?，用乙酸乙酯和己烷(約1∶1)萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(梯度洗脫；20％-100％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到14-2a和14-2b的外消旋混合物。該外消旋混合物在高效色譜上用ChiralPak AD柱進(jìn)行拆分(Chiral PakAD-H 4.6×250mm 5u柱，流速為0.5ml/min的5％乙醇/庚烷，以及于220nM下UV檢測)，得到兩種單獨的對映體14-2a和14-2b。
步驟C-D制備(14-3a)和(14-3b) 化合物14-3a由化合物14-2a根據(jù)化合物8-12所述的相似方法制得(m/z(ES)594.7(MH+))。
化合物14-3b由化合物14-2b根據(jù)化合物8-12所述的相似方法制得(m/z(ES)594.7(MH+))。
方案15

實施例83 制備(15-11a)和(15-11b) 步驟A制備(15-1) 在氮氣氛下于約-50℃將對甲苯基溴化鎂(250mL的1.0M的乙醚溶液)加入到氰化銅(I)(11.0g，122.4mmol)在無水四氫呋喃(150mL)的懸浮液中。于約-50℃攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物于1小時內(nèi)加熱至環(huán)境溫度，然后再冷卻至約-50℃。加入4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8-2(30.0g，102mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液。反應(yīng)混合物于4小時內(nèi)加熱至環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用飽和氯化銨水溶液猝停。用乙酸乙酯和己烷萃取該反應(yīng)混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到化合物15-1，為油狀物。
步驟B制備(15-2) 將氯化鋰(8.65g，204mmol)和水(14.7mL)加入到15-1(102mmol，來自步驟B的相產(chǎn)物)在二甲亞砜(200mL)的溶液中。于約160℃下攪拌4小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，倒入冰中，用乙酸乙酯和己烷(4×400mL)萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，并真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化粗殘余物(25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物15-2，為白色固體。
步驟C制備(15-3) 將濃鹽酸(200mL)和15-2(28.0g，89mmol)的混合物加熱回流過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物得到粗殘余物。用氫氧化鈉水溶液(5M，45mL)處理殘余物，真空濃縮該混合物。殘余物再用氫氧化鈉水溶液(5M，45mL)進(jìn)行處理，并真空濃縮該混合物。先后用水(100mL)，1，4-二烷(100mL)和二碳酸二叔丁酯(26.7g，122.4mml)處理殘余物。于環(huán)境溫度下攪拌混合物過夜。真空除去揮發(fā)物，殘余物用乙酸乙酯和己烷進(jìn)行萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物15-3，為白色固體。
步驟D制備(15-4) 0℃下將草酰氯(4.0mL，46.1mmol)加入到15-3(12.78g，38.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mg)的溶液中。混合物加熱至環(huán)境溫度，攪拌2.5小時。加入鹽酸(4.0M的1，4-二烷溶液)，真空濃縮該混合物。該殘余物于高真空泵下放置0.5小時。殘余物用二氯甲烷(100mL)處理并冷卻至0℃。向該懸浮液中加入無水氯化銨(12.8g，96mmol)。于0℃下30分鐘后，將混合物加熱至環(huán)境溫度并攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入冰和氫氧化鈉水溶液(5M，50mL)中。調(diào)節(jié)混合物的pH至9-10?；旌衔锵群笥?，4-二烷溶液(200mL)和二碳酸二叔丁酯(12.6g，57.6mmol)進(jìn)行處理。該混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜。真空除去揮發(fā)物，殘余物用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，得到殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；5％-25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物15-4，為白色固體。
步驟E制備(15-5) 于約-78℃下將雙(三甲基硅烷基)酰胺鈉(14.3mL，14.3mmol，1.0M的四氫呋喃溶液)緩慢加入到化合物15-4(3.0g，9.52mmol)在四氫呋喃(60mL)的溶液中。于0℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至.78℃，加入2-[N，N-雙(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(4.12g，10.5mmol)在無水四氫呋喃(20mL)的溶液中。反應(yīng)混合物緩慢加熱至環(huán)境溫度過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，通過滴加飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行猝停，并加熱至環(huán)境溫度。混合物用乙酸乙酯和己烷萃取兩次。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；5％-12％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物15-5，為白色固體。
步驟F制備(15-6) 將化合物15-5(4.27g，9.55mmol)，三乙胺(2.66mL，19.1mmol0，三苯基膦(1.00g，3.82mmol)和乙酸鈀(429mg，1.91mmol)在乙醇(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物用一氧化碳吹掃10分鐘。于一氧化碳?xì)夥障聰嚢?0小時后，真空除去揮發(fā)物，反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯和己烷萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(15％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物15-6，為白色固體。
步驟G制備(15-7) 將化合物15-6(2.5g，5.19mmol)和10％Pd/碳(145mg，0.14mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物用氫氣球于環(huán)境溫度下氫化1小時。所得混合物過濾，濾液真空濃縮，得到化合物15-7，為白色固體。
步驟H制備(15-8) 于約-78℃下將甲基鋰(35mL的1.6N的四氫呋喃溶液，56mmol)加入到化合物15-7(2.1g，5.6mmol)在無水四氫呋喃的溶液中。于-78℃下攪拌2小時后，于約-78℃下向溶液中額外加入甲基鋰(10mL的1.6N的四氫呋喃溶液，16mmol)。于-78℃下攪拌1小時后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行猝停，并用乙酸乙酯和己烷萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到15-8。
步驟I制備(15-9) 在環(huán)境溫度下將濃硫酸(4.59mL，84mmol)的乙腈(100mL)溶液加入到化合物15-8(5.63mmol)的乙腈(100mL)溶液中。于環(huán)境溫度下攪拌40小時后，反應(yīng)混合物用少量的冰和水猝停。真空除去揮發(fā)物，得到粗殘余物。先后用冰、氫氧化鈉水溶液(5.0M，40mL)、1，4-二烷(100mL)和二碳酸二叔丁酯(2.46g，11.26mmol)進(jìn)行處理?；旌衔镉诃h(huán)境溫度下攪拌過夜。除去揮發(fā)物，殘余物用乙酸乙酯和己烷萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(75％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物15-9。
步驟J制備(15-10a)和(15-10b) 在環(huán)境溫度下將固體N-氯丁二酰亞胺(88mg，0.66mmol)加入到化合物15-9(134mg，0.33mmol)的DMF(1mL)溶液中?；旌衔镌谟驮?50℃)中加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液進(jìn)行猝停?；旌衔镉靡宜嵋阴ズ图和檩腿　Ｓ袡C(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；75％-100％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到15-10a和15-10b的外消旋混合物。該外消旋混合物在高效色譜上用ChiralPak AD柱進(jìn)行拆分(Chiral Pak AD-H 4.6×250mm 5u柱，流速0.5ml/min的7％乙醇/庚烷，在220nM下進(jìn)行UV檢測)，得到兩種單獨的對映體15-10a和15-10b。
步驟K制備(15-11a)和(15-11b) 在環(huán)境溫度下將化合物15-10a(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液用鹽酸(4M的1，4-二烷溶液，1mL)進(jìn)行處理。所得混合物于環(huán)境溫度下攪拌1小時。將混合物真空濃縮，得到粗殘余物。該殘余物、1-4(25mg，0.090mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU，34mg，0.090mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT，12mg，0.090mmol)和4-甲基嗎啉(30μL，0.276mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜。除去揮發(fā)物得到殘余物，將其用高效色譜法在C18反相柱上進(jìn)行純化(梯度為水(0.1％TFA)和乙腈(0.1％TFA))，得到化合物15-11a，為白色固體(m/z(ES)600.3(MH+))?；衔?5-11b使用制備化合物15-11a相似的方法制得。
下列化合物根據(jù)與上述實施例83相似的方法制得。

*為非對映體1(d1)和/或非對映體2(d2) 方案16
實施例88 制備(16-2a)和(16-2b) 步驟A制備(16-1a和16-1b) 將化合物15-10a(86mg，0.198mmol)用5mL的甲苯共沸兩次。然后加入2mL的無水四氫呋喃，冷卻溶液至-78℃。加入雙(三甲基硅烷基)酰胺鈉(0.6mL的1M的四氫呋喃溶液)，所得溶液于-78℃攪拌1小時。于-78℃加入碘代甲烷(35μL，0.562mmol)，將溶液攪拌過夜同時加熱至室溫。然后于-78℃額外加入雙(三甲基硅烷基)酰胺鈉(1.6mL的1M的四氫呋喃溶液)，所得溶液于-78℃攪拌1小時。于-78℃加入碘代甲烷(85μL，1.37mmol)，將溶液攪拌過夜同時加熱至室溫。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，通過滴加飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行猝停?；旌衔锛訜嶂潦覝?，用1∶1的乙酸乙酯/己烷的混合物萃取三次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(等度洗脫；75％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物16-1a?；衔?6-1b由15-10b根據(jù)化合物16-1a所述的相似方法制得。
步驟B制備(16-2a)和(16-2b) 化合物16-2a由16-1a根據(jù)化合物15-11a所述的相似方法制得。(m/z(ES)614.3(MH+))?；衔?6-2b由16-1b根據(jù)化合物15-11b所述的相似方法制得。(m/z(ES)614.3(MH+))。
方案17
實施例89 制備(17-2a)和(17-2b) 步驟A制備(17-1a)和(17-1b) 將化合物15-9(140mg，0.35mmol)溶解于3mL的三氟乙酸中，溶液于室溫下攪拌20分鐘。加入N-碘丁二酰亞胺(80mg，0.355mmol)，反應(yīng)于黑室中室溫下攪拌15分鐘。通過加入固體碳酸氫鈉進(jìn)行猝停。加入氫氧化鈉水溶液(5.0M)以調(diào)節(jié)pH至10。加入硫代硫酸鈉(125mg，0.504mmol)、硫代硫酸鈉飽和水溶液(1mL)和氫氧化鈉水溶液(5.0M，2mL)?；旌衔镉?，4-二烷(15mL)進(jìn)行稀釋，加入二碳酸二叔丁酯(150mg，0.687mmol)?；旌衔飻嚢杓s4小時，然后用乙酸乙酯和己烷(約1∶1)萃取4次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；20％-100％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到17-1a和17-1b的外消旋混合物。該外消旋混合物在高效色譜上用ChiralPak AD柱進(jìn)行拆分(Chiral Pak AD H 4.6×250mm 5u柱，流速0.5ml/min的7％乙醇/庚烷，220nM下進(jìn)行UV檢測)，得到兩種單獨的對映體17-1a和17-1b。
步驟B-C制備(17-2a)和(17-2b) 化合物17-2a由化合物17-1a根據(jù)化合物15-11a所述的相似方法制得。(m/z(ES)692.6(MH+))?；衔?7-2b由化合物17-1b根據(jù)化合物15-11b所述的相似方法制得。(m/z(ES)692.6(MH+))。
方案18
實施例90 制備化合物(18-10) 步驟A制備(18-2) 化合物18-1根據(jù)制備13-4所述的相似方法制得。于約0℃下向18-1在二氯甲烷(25mL)和甲醇(150mL)的溶液中加入硼氫化鈉(0.704g，18.61mmol)。于約0℃攪拌10分鐘，然后于環(huán)境溫度下攪拌20分鐘后，將該反應(yīng)混合物倒入2N鹽酸水溶液和冰中。所得乳濁液用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。向粗醇的苯(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(7.04g，37.01mmol)。加熱回流過夜后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到粗殘余物。向粗殘余物在10％的三乙胺/甲醇(300mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯。于環(huán)境溫度下攪拌2小時后，反應(yīng)混合物真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；0％-20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物18-2，為白色固體，(m/z(ES)320(MH+))。
步驟B制備(18-3) 于約0℃下先后向化合物18-2(4.4g，13.76mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中加入(S，S)-(+)-N，N’-雙(3，5-二叔丁基亞水楊基)-1，2-環(huán)己烷二氨基氯化鎂(III)(0.44g，0.7mmol)和4-苯基吡啶N氧化物(707mg，4.12mmol)。于環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，加入次氯酸鈉(8.6mL的1.6M的水溶液，13.76mmol)。將反應(yīng)混合物3小時內(nèi)緩慢加熱至環(huán)境溫度。然后反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)相用飽和亞硫酸鈉水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；5％-55％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到化合物18-3，為白色固體，(m/z(ES)336(MH+))。
步驟C制備(18-4) 在環(huán)境溫度下先后向18-3在甲醇∶水(8∶1)(100mL)的溶液中加入氯化銨(1.47g，27.51mmol0和疊氮化鈉(4.07g，62.53mmol)。回流攪拌過夜后，反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮至其原始體積的一半。殘余物用冷水稀釋，用二氯甲烷進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到粗殘余物。于約0℃下向粗殘余物和三乙胺(2.90mL，20.80mmol)在二氯甲烷(200mL)的溶液中加入甲磺酰氯(0.89mL，11.44mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到化合物18-4，其無需進(jìn)一步純化即可使用(m/z(ES)457(MH+))。
步驟D制備(18-5) 先后向18-4(1.84g，4.03mmol)在THF∶水(10∶1)(90mL)的溶液中加入三乙胺(2.81mL，20.13mmol)和二苯基-(2(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)苯基)膦(3.14g，4.43mmol)。于環(huán)境溫度下攪拌過夜后，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物分配在乙酸乙酯、鹽水和全氟化己烷之中(FC-72，ACROS)。最上層有機(jī)相進(jìn)行干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；5％-50％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物18-5，為米白色固體(m/z(ES)335(MH+))。
步驟E制備(18-6) 向化合物18-5(0.12g，0.36mmol)在丙酮的溶液中先后加入碳酸鉀(0.15g，1.08mmol)和碘代甲烷(0.03mL，0.54mmol)。于大約50℃下攪拌2小時后，反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；5％-55％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物18-6(m/z(ES)349(MH+))。
步驟F制備(18-7) 在環(huán)境溫度下于1小時內(nèi)將對甲苯磺酸-水合物(0.44g，2.34mmol)和氰基硼氫化鈉(0.15g，2.34mmol)分四次先后加入18-6(0.37g，0.58mmol)在四氫呋喃(15mL)的溶液中。于環(huán)境溫度下再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，加入5N氫氧化鈉水溶液(5mL)，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物真空濃縮，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；20％-100％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到18-7，為淡黃色固體，(m/z(ES)351(MH+))。
步驟G制備(18-8) 將二甲苯胺(0.235mL，1.85mmol0加入到化合物18-7(65mg，0.185mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，加入2-乙酰氧基異丁酰氯(0.13mL，0.93mmo1)。環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物過夜，加入二甲苯胺(0.235mL，1.85mmol)和 2-乙酰氧基異丁酰氯(0.13mL，0.93mmol)，繼續(xù)攪拌18小時。真空除去揮發(fā)物，殘余物用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋，用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；5％-40％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物18-8(m/z(ES)479(MH+))。
步驟H制備(18-9) 將甲醇鈉(1.85mL的0.5M甲醇溶液，0.925mmol)加入到化合物18-8(88mg，0.185mmol)在甲醇(4mL)的溶液中。攪拌回流過夜后，將反應(yīng)冷卻，真空濃縮，殘余物分配在水和二氯甲烷之中。有機(jī)相進(jìn)行干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到粗殘余物。先后向粗醇在四氫呋喃N，N-二甲基甲酰胺(10∶1)(4mmol)的溶液中加入氫化鈉(44mg，1.85mmol)和碘代甲烷(0.058mL，0.926mmol)。環(huán)境溫度下攪拌過夜后，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物分配在水和二氯甲烷之中。水相用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到粗殘余物。通過快速色譜法在硅膠上純化該殘余物(梯度洗脫；20％-60％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到化合物18-9，為白色固體(m/z(ES)451(MH+))。
步驟I制備(18-10) 化合物18-10由化合物18-9根據(jù)化合物8-12所述的相似方法制得(m/z(ES)616(MH+))。
下列化合物根據(jù)與上述實施例90相似的方法制得
下列化合物根據(jù)與上述實施例51相似的方法制得
方案19
實施例125 制備化合物(19-7a和19-7b) 步驟A制備(19-1) 在-78℃和攪拌下向LDA(1.5M環(huán)己烷溶液，Aldrich，1.8ml，2.7mmol)的無水THF(15ml)溶液中滴加化合物13-7(725mg，1.77mmol)的THF(5ml)溶液?；旌衔镉?78℃下攪拌1小時，然后加入MeI(553μl，8.85mmol)。反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫，攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入冷的1N HCl水溶液(30ml)和EtOAc(30ml)。水層用EtOAc萃取三次。合并的有機(jī)相用MgSO4進(jìn)行干燥。使用0％-30％EtOAc/己烷作為洗脫劑進(jìn)行MPLC純化，得到化合物19-1。計算C23H32ClNO4421；通過LC-MASS得到M+Na＝444。
步驟B制備(19-2) 在-78℃和攪拌下向化合物19-1(450mg，1.06mmol)的無水THF(15ml)溶液中滴加MeLi(1.5M的醚，5ml，7.46mmol)?；旌衔飻嚢?小時，然后用1N HCl/醚(8ml)進(jìn)行猝停。將混合物倒入冷的飽和NaHCO3/EtOAc(30ml/30ml)。水層用EtOAc萃取三次，合并的有機(jī)相用MgSO4進(jìn)行干燥，真空濃縮，得到化合物19-2。計算C23H34ClNO3407；通過LC-MASS得到M+Na＝430。
步驟C制備(19-3) 將化合物19-2(320mg，0.786mmol)溶解于15ml的無水乙腈中，然后加入濃H2SO4(642μl，11.8mmol)，同時將反應(yīng)瓶浸入冷水浴中。反應(yīng)于室溫下攪拌過夜。蒸除揮發(fā)物，殘余物分配在冷NaOH(1N，25ml)和CH2Cl2(25ml)之中。水層用CH2Cl2萃取三次，合并的有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥，使用1N HCl/醚進(jìn)行酸化以形成HCl鹽，真空濃縮，得到化合物19-3。計算c20H29ClN2O348；通過LC-MASS得到M+1＝349。
步驟D制備(19-4) 在攪拌下向化合物19-3(250mg，0.65mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中加入DIEA(226μl，1.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(184.4mg，0.845mmol)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜，然后水相操作(用1N HCl和飽和NaHCO3洗滌)，得到化合物19-4。計算C25H37ClN2O3的MW448，得到M+Na＝471。
步驟E制備(19-5a和19-5b) 在Gilson手性HPLC系統(tǒng)上，使用ChiralPak AD-H柱和7％IPA/庚烷作為洗脫劑對化合物19-4的外消旋混合物進(jìn)行手性HPLC拆分，得到各自對映體19-5a和19-5b。計算C25H37ClN2O3的MW448，19-5a和19-5b均為M+Na＝471。
步驟F制備(19-6a和19-6b) 將化合物19-5a(65mg)溶于4N HCl/二烷(15ml)中，于室溫下攪拌60分鐘，然后蒸發(fā)干燥，得到化合物19-6a。計算C20H29ClN2O的MW348，LC-MASS上得到M+1＝349。將化合物19-5b(70mg)溶于4N HCl/二烷15ml)中，于室溫下攪拌60分鐘，然后蒸發(fā)干燥，得到化合物19-6b。計算C20H29ClN2O的MW348，LC-MASS上得到M+1＝349。
步驟G制備(19-7a和19-7b) 在室溫和攪拌下向化合物19-6a(35mg，0.091mmol)/CH2Cl2(2ml)的溶液中加入DIEA(63μl，0.365mmol)、化合物1-4(31mg，0.109mmol)、HOAt(15mg，0.109mmol)和HATU(69mg，0.182mmol)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜。使用10％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑進(jìn)行制備型TLC純化，然后使用1N HCl/醚進(jìn)行酸化，得到化合物19-7a，為白色固體。計算C35H46ClF2N3O2的MW613，LC-MASS上得到M+1＝614。室溫和攪拌下向化合物19-6b(35mg，0.091mmol)/CH2Cl2(2ml)的溶液中加入DIEA(63μl，0.365mmol)、化合物1-4(31mg，0.109mmol)、HOAt(15mg，0.109mmol)和HATU(69mg，0.182mmol)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜。使用10％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑進(jìn)行制備型TLC純化，然后使用1N HCl/醚進(jìn)行酸化，得到化合物19-7b，為白色固體。計算C35H46ClF2N3O2的MW613，LC-MASS上得到M+1＝614。
方案20

實施例126 制備合物(20-11) 步驟A制備(20-2) 將4-氯-3-甲基苯甲酸20-1(8.40g，49.2mmol)溶解于無水四氫呋喃(100mL)中，將混合物在干冰-丙酮浴中冷卻至-78℃。30分內(nèi)將氫化鋁鋰的四氫呋喃(1.0M，73.8mL)溶液滴加到反應(yīng)混合物中。所得混合物于-78℃下攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌1小時。然后通過緩慢加入水(2.9mL)、NaOH(5N，2.9mL)和水(9mL)使反應(yīng)猝停。所得結(jié)晶物攪拌30分鐘，過濾，用乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液，得到20-2。
步驟B制備(20-3) 將化合物20-2(8.20g，52.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在冰水浴中冷卻至0℃。在攪拌下，5分鐘內(nèi)分?jǐn)?shù)次緩慢加入三苯基膦(7.85g，68.06mmol)，然后10分鐘內(nèi)分?jǐn)?shù)次緩慢加入四溴化碳(22.57g，68.06mmol)。所得混合物于0℃下攪拌1小時，然后濃縮得到殘余物。將殘余物送入40M Biotage筒中，用乙酸乙酯/己烷(10％)洗脫，得到混有溴仿的化合物20-3，無需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟C制備(20-4) 20分鐘內(nèi)向四丁基氯化銨(43.65g，157.08mmol)、氰化鉀(10.23g，1 57.08mmol)在乙腈(60mL)和水(30mL)的混合物中的溶液中滴加20-3的乙腈(50mL)溶液。所得反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1 5小時，然后通過加水(50mL)進(jìn)行猝停。分離有機(jī)相，水層用乙酸乙酯(3×100mL)進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)相用水(2×)和鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(65M，0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物20-4(m/z (ES)(M+H)+＝166)。
步bcb制備(20-5) 將化合物20-4(6.48g，39.13mmol)與氮芥鹽酸鹽(7.53g，39.13mmol)、四丁基氫硫酸銨(0.664g，1.96mmol)和NaOH(50％，60mL)一起裝入500mL的帶頸圓底燒瓶中?；旌衔飫×覕嚢璨⒂?00℃的油浴中加熱回流3小時。冷卻至室溫后，混合物用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(4×100mL)進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)相用水(2×)和鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(65M筒，10％-100％乙酸乙酯/己烷。然后10％甲醇/0.1％NH3CH2Cl2)，得到化合物20-5(m/z(ES)(M+H)+＝249)。
步驟E制備(20-6) 將化合物20-5(1.05g，4.22mmol)溶于1，2-二氯乙烷(9ml)和氯甲酸乙酯(0.916g，0.807mL，8.44mmol)中?；旌衔飻嚢璨⒓訜峄亓?9小時過夜。然后濃縮混合物，所得殘余物用MPLC進(jìn)行純化(25M筒，0％-25％乙酸乙酯/己烷)，得到產(chǎn)物20-6(m/z(ES)(M+H)+＝307)。
步驟F制備(20-7) 5分鐘內(nèi)向化合物20-6(0.841g，2.74mmol)在無水四氫呋喃(5mL)的溶液中滴加硼烷/四氫呋喃(1.5m，5.5mL，8.22mmol)。所得混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后于40℃攪拌3小時。冷卻至室溫后，反應(yīng)通過緩慢添加甲醇(2mL)和NaOH(1N 5mL)進(jìn)行猝停。分離有機(jī)層，水相用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，得到化合物20-7(m/z(ES)(M+H)+＝311)。
步驟G制備(20-8) 將化合物20-7(2.74mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液和三乙胺(0.683g，0.886mL，6.85mmol)的混合物于冰水浴中冷卻至0℃，10分鐘內(nèi)滴加甲磺酰氯(0.408g，0.277mL，3.56mmol)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌10分鐘，然后于室溫攪拌2小時。反應(yīng)通過加水(4mL)進(jìn)行猝停。分離有機(jī)層，水相用二氯甲烷(3×)進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。粗殘余物用MPLC進(jìn)行純化(25S筒，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物20-8(m/z(ES)(M+H)+＝389)。
步驟H制備(20-9) 將化合物20-8(129.3mg，0.333mmol0溶于乙酸(0.8mL)中，然后加入乙醛(29.3mg，0.665mmol)，然后于5分鐘內(nèi)滴加硫酸(0.3mL)。所得混合物于室溫下攪拌一個半小時。通過用水(2mL)稀釋猝停反應(yīng)，用乙酸乙酯(4×)萃取。合并的有機(jī)相用水、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。通過制備TLC純化殘余物(2000nm，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)，得到化合物20-9(m/z(ES)9M+H)+＝415)。
步驟I制備(20-9a和20-9b) 在制備Chrial OD柱上，使用4％-40％的EtOH/庚烷的梯度洗脫進(jìn)行20-9(1mL EtOH或異丙醇含1mg)混合物的手性分離，得到兩種對映體20-9a(m/z(ES)(M+H)+＝415)和20-9b(m/z(ES)(M+H)+＝415)。
步驟J制備(20-10a) 將化合物20-9a溶于38％的HBr/AcOH(1mL)溶液中。攪拌混合物，在95℃的油浴中加熱1小時，然后除去溶劑，殘余物用反相HPLC使用20％-80％乙腈和水的梯度洗脫進(jìn)行純化，得到化合物20-10a(m/z (ES)(M+H)+＝343)，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
步驟K制備(20-11a) 向化合物20-10a(20.3mg，0.054mmol)、酸1-4(16.7mg，0.058mmol)和二氯甲烷(1mL)的溶液中加入二異丙基乙胺(47μL，0.27mmol)。攪拌該混合物直到固體全部溶解。然后加入六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU，24.6mg，0.065mml)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT，7.3mg，0.054mmol)，所得混合物于室溫下攪拌2小時。然后除去溶劑，殘余物溶解于甲醇(1mL)中，并過濾。濃縮濾液，所得殘余物用反相HPLC進(jìn)行純化(梯度20％-80％乙腈/水)，得到產(chǎn)物20-11a(m/z(ES)(M+H)+＝608)，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
步驟L制備(20-10b) 使用與步驟J相似的方法由20-9b制備20-10b(m/z(ES)(M+H)+＝343)。
步驟M制備(25-11b) 使用與步驟K相似的方法由20-10b制備20-11b(m/z(ES)(M+H)+＝608)。
下列化合物根據(jù)上述實施例126的方法制得
方案21
實施例134 制備化合物(12-10a和12-10b) 步驟A制備(21-2) 使用與制備化合物20-6相似的方法制備化合物21-1。將化合物21-1(1.77g，5.29mmol)和濃鹽酸(30mL)一起放置在密閉管中。該管通過螺帽密封，攪拌混合物，并于110℃的油浴中加熱18小時過夜。冷卻至室溫后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。然后將所得殘余物通過二氯甲烷(50mL)轉(zhuǎn)移至250mL的帶頸圓底燒瓶中，然后依次加入TEA(1.07g，1.378mL，10.58mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.88mmol)。所得混合物于室溫下攪拌1小時，然后用乙酸乙酯(100mL稀釋，用冷HCl(2N，50mL)、水、鹽水洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，得到化合物21-2(m/z(ES)(M+H)+＝354)。
步驟B制備(21-3) 將化合物21-2溶解于無水四氫呋喃(20mL)中。混合物在干冰丙酮浴中冷卻至-78℃，然后于15分鐘內(nèi)滴加硼烷/THF(1.5M，17.6mL，26.45mmol)的溶液。所得混合物于-78℃攪拌15分鐘，然后于室溫下攪拌3小時，然后用甲醇(3mL)和水(10mL)猝停。水層用乙酸乙酯(3×30)萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)品用MPLC純化(40S，0-30％的乙酸乙酯/己烷)，得到化合物21-3(m/z (ES)(M+H)+＝340)。
步驟C制備(21-4) 將化合物21-3(1.8g，5.29mmol)溶解于無水二氯甲烷(15mL)中，然后加入N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO，0.745g，6.35mmol)和活性分子篩(4A，1g)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃。一次加入四丙基過釕酸銨(TPAP，93mg，0.265mmol)。所得混合物于0℃攪拌30分鐘，于室溫下攪拌1小時。然后通過短硅膠桿(stem)(100g)過濾反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯/己烷(2∶3，250mL)的混合物進(jìn)行洗滌。濃縮濾液，得到化合物21-4(m/z(ES)(M+H)+＝338)。
步驟D制備(21-5) 將化合物21-4(1.62g，4.79mmol0與偶磷乙酸三乙酯(1.62g，7.19mmol)和無水四氫呋喃(15mL)一起放置于100mL的帶頸圓底燒瓶中。將混合物在冰水浴中冷卻至0℃，然后于10分鐘內(nèi)分?jǐn)?shù)次加入NaH(326mg，8.15mmol)。所得反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時，然后用水(5mL)猝停。水層用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。所得殘余物用MPLC純化(40M，0-20％的乙酸乙酯/己烷)，得到化合物21-5(m/z(ES)(M+H)+＝408)。
步驟E制備(21-6) 將化合物21-5(1.48g，3.63mmol)與二氧化鉑(100mg)和乙醇(20mL)一起放置于100mL的帶頸圓底燒瓶中。該燒瓶與氫氣球連接。該體系反復(fù)抽真空并再充滿氫氣三次，然后于氫氣氛下攪拌3小時。用硅藻土薄層濾過催化劑，并用乙醇洗滌。濾液濃縮得到化合物21-6(m/z(ES)(M+H)+＝410)。
步驟F制備(21-7) 將化合物21-6(1.18g 2.88mmol)溶解于MeOH(6mL)中，然后于5分鐘內(nèi)滴加NaOH(5N水溶液，4mL)溶液。所得混合物于室溫下攪拌1小時，然后濃縮得到殘余物。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(60mL)中，用HCl(2N)酸化至pH 2。水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，得到化合物21-7(m/z(ES)(M+H)+＝382)。
步驟G制備(21-8) 將化合物21-7(1.08g，2.88mmol)溶解于無水二氯甲烷(10mL)中，然后于5分鐘內(nèi)滴加草酰氯(538mg，4.32mmol)。該反應(yīng)開始于一滴DMF。所得混合物于室溫下攪拌30，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮得到酰氯。將酰氯溶解于二氯甲烷(10mL)中，一次性加入三氯化鋁(845mg，6.34mmol)。所得反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時，然后用水(1mL)猝停。然后混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并用2N NaOH中和直至固體全部溶解。用乙酸乙酯萃取水層(3×20mL)。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，得到油狀物。將該油狀物溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(TEA，583mg，5.76mmol)。攪拌混合物同時一次性加入二碳酸二叔丁酯(943mg，4.32mmol)。所得混合物于室溫下攪拌30分鐘。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物用MPLC純化(25M，0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物21-8(m/z(ES)(M+H)+＝364)。
步驟H制備(21-9a和21-9b 將化合物21-8(124mg，0.341mmol)與乙酸鈉(140mg 1.704mmol)、異丙胺(161.3mg，2.73mmol)、甲醇(1.5mL)和粉末分子篩(3A，1g)一起放置于密閉管中。該管用螺帽進(jìn)行密封，攪拌反應(yīng)混合物，并于85℃的油浴中加熱19小時。冷卻至室溫后，一次性加入硼氫化鈉(103mg，2.73mmol)。所得混合物于室溫下攪拌30分鐘，并用水(1.5mL)進(jìn)行猝停。所得固體用硅藻土的薄層過濾，并用甲醇(3mL)洗滌。濃縮濾液得到胺。將該胺溶于二氯甲烷(2mL)中，并加入TEA(173mg，1.71mmol)，然后滴加乙酰氯(40.1mg，0.512mmol)。所得混合物于室溫下攪拌1小時，然后用氯化銨(飽和的，2mL)進(jìn)行猝停。水層用二氯甲烷(3×5mL)進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物用制備TLC進(jìn)行純化(2×2000nm，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)，得到外消旋酰胺(m/z(ES)(M+H)+＝449)。使用手性AD-H柱用7％異丙醇/庚烷作為洗脫劑，以及220nm作為檢測波長對酰胺的兩種對映體進(jìn)行分離，得到Boc保護(hù)的化合物21-9a對映體(m/z(ES)(M+H)+＝449)，以及Boe保護(hù)的化合物21-9b對映體(m/z(ES)(M+H)+＝449)。用濃HCl(0.5mL)和甲醇(1mL)的混合物在40℃下處理Boc保護(hù)的化合物21-9a對映體(31.0mg，0.069mmol)40分鐘。然后濃縮該混合物，殘余物與甲苯共蒸發(fā)兩次，得到化合物21-9a的鹽酸鹽(m/z(ES)(M+H)+＝349)?；衔?1-9b的鹽酸鹽(m/z(ES)(M+H)+＝349)可根據(jù)相似的方法制得。
步驟I制備(21-10a) 將化合物21-9a(0.0691mmol)和酸1-4(21.5mg，0.076mmol)、無水二氯甲烷(1mL)和二異丙基乙胺(26.8mg，0.207mmol)一起放置于15mL的帶頸圓底燒瓶中。攪拌該混合物直至固體全部溶解。然后連續(xù)加入六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU，31.5mg，0.083mmol)和1-羥基7-氮雜苯并三唑(HOAT，9.4mg，0.0691mmol)，所得反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1.5小時直至LC-MS顯示完全反應(yīng)。濃縮該混合物，殘余物通過反相HPLC使用梯度洗脫進(jìn)行純化(20％-80％乙腈/水)，得到21-10a的TFA鹽(m/z(ES)(M+H)+＝614)。
步驟J制備(21-10b) 使用相似于步驟I的方法由化合物21-9b制備化合物21-10b的TFA鹽。(m/z(ES)(M+H)+＝614)。
下列化合物根據(jù)實施例134的方法制得
生物試驗 A.結(jié)合性試驗 使用膜結(jié)合試驗鑒定與表達(dá)在小鼠L細(xì)胞或中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中的克隆人MCR結(jié)合的125I-NDP-α-MSH的競爭性抑制劑。
表達(dá)黑皮質(zhì)素受體的細(xì)胞系在裝有成分如下的選擇性培養(yǎng)基的T-180瓶中生長1L Dulbecc為改進(jìn)的Eagles 培養(yǎng)基(DMEM)，含4.5g L-葡萄糖，25mMHepes，無丙酮酸鈉，(Gibco/BRI)；100ml 10％熱滅活的胎牛血清(Sigma)；10mL10,000單位/mL青霉素和10,000μg/mL鏈霉素(Gibco/BRI)；10mL 200mM的L-谷氨酸鹽(Gibco/BRI)；1mg/mL遺傳霉素(G418)(Gibco/BRI)。細(xì)胞在具有CO2和濕度控制的37℃環(huán)境生長，直到得到所要求的細(xì)胞密度和細(xì)胞數(shù)。
將培養(yǎng)基倒掉，加入10mls/單層的無酶解離培養(yǎng)基(Specialty Media Inc.)。將細(xì)胞在37℃培養(yǎng)10分鐘或者培養(yǎng)到用手猛敲燒瓶時細(xì)胞坍落為止。
將細(xì)胞收取到200mL離心管中，在4℃于1000rpm下旋轉(zhuǎn)10分鐘。丟棄清液，將細(xì)胞再懸浮于成分如下的5mls/單層膜制備緩沖液中10mM Tis，pH7.2-7.4；4μg/ml亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/mL桿菌肽(Sigma)；5μg/mL抑蛋白酶肽(Sigma)；和10mMPefabloc(Boehringer Mannheim)。該細(xì)胞被電動dounce(Talboy setting 40)均化，用10沖程，均漿在600rpm，4℃，離心15分鐘。
該丸在0.2mls單層膜制備緩沖液中被再懸浮和該等分在幾個試管(500-1000μL/管)中放置，在液氮速凍，然后于-80℃儲存。
該試驗化合物或未標(biāo)記的NDP-α-MSH被加到100μl的膜結(jié)合緩沖液中，最終濃度為1μM。該膜結(jié)合緩沖液具有下列組分50mM Tris pH 7.2；2mMCaCl2；1mM MgCl2 5mM KCl；0.2％BSA；4μg/mL亮抑酶肽(SIGMA)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/mL桿菌肽(SIGMA)；5μg/mL抑蛋白酶肽(SIGMA)；和10mM Pefabloc (Boehringer Mannheim)。加入100μL含10-40μg膜蛋白的膜結(jié)合緩沖液，隨后加入100μM的125I-NDP-α-MSH至最終濃度為100pM。將所得到的混合物短時間渦動，在搖蕩下于室溫培養(yǎng)90-120分鐘。
將該混合物用Packard Microplate 196過濾裝置過濾，使用含0.1％聚亞乙基亞胺(Sigma)的Packard Unifilter 96-孔GF/C濾器。室溫下用成分如下的濾器洗滌液洗滌濾器(5次，每孔共10mL)50mM Tris-HCl，pH 7.2和20mM NaCl。將濾器干燥，密封底部，向每孔加50μg Packard Microscint-20。封住頂部，在Packard Topcount Microplate閃爍計數(shù)器上定量測定放射性。
B.功能試驗 發(fā)展了基于功能細(xì)胞的試驗以區(qū)分黑皮質(zhì)素受體激動劑和拮抗劑。
將表達(dá)人黑皮質(zhì)素受體(例如見Yang-YK；Ollmann-MM；Wilson-BD；Dickinson-C；Yamada-T；Barsh-GS；Gantz-I；Mol-Endocrinol.1997 Mar；11(3)274-80)的細(xì)胞(例如，CHO或L細(xì)胞或其它真核細(xì)胞)利用用無Ca和Mg的磷酸鹽緩沖鹽水(14190-136，Life Technologties，Gaitherburg MD)洗在組織培養(yǎng)瓶中解離，并在用無酶解離緩沖液(S-014-B，Specialty Media，Lavellette，NJ)于37℃培養(yǎng)5分鐘后分離。離心收集細(xì)胞，重新懸浮于加有10mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺和1mg/mL牛血清蛋白的Earle平衡鹽溶液中(14015-069，Life Technologties，Gaithersburg MD)。計數(shù)細(xì)胞并稀釋至1-5×106/mL。向細(xì)胞中加入磷酸二酯酶抑制劑3-異丁基-1-甲基黃嘌呤至0.6mM。
將試驗化合物稀釋在二甲基亞砜(DMSO)中(10-5-10-10M)，將0.1體積的化合物溶液加到0.9體積的細(xì)胞懸浮液中，最終的DMSO濃度為1％。在室溫下培養(yǎng)45分鐘后，在100℃培養(yǎng)5分鐘使細(xì)胞溶解以釋放出積累的cAMP。
在一份細(xì)胞溶裂解液中用Amersham(Arlington Heights，1L)cAMP檢測法(RPA 556)測定cAMP。將由未知化合物引起的cAMP產(chǎn)量與響應(yīng)α-MSH而產(chǎn)生的cAMP數(shù)量比較，后者被定義為100％的激動劑。EC50被定義為與本身最大激發(fā)水平比較時，產(chǎn)生一半最大激發(fā)時的化合物濃度。
拮抗劑試驗 拮抗劑活性定義為化合物阻斷響應(yīng)于α-MSH而產(chǎn)生cAMP的能力。如上所述地制備試驗化合物溶液和含受體的細(xì)胞懸浮液并混合之；將該混合物培養(yǎng)15分鐘，向細(xì)胞中加入EC50劑量(約10nM α-MSH)。在45分鐘時結(jié)束試驗并如上所述定量測定cAMP。通過比較在試驗化合物存在與不存在時cAMP的產(chǎn)量，確定抑制百分?jǐn)?shù)。
C.體內(nèi)食物攝入攝型 1)過夜食物攝取 向Sprague Dawley瞄室內(nèi)注射在400nL 50％丙二醇/人工腦脊髓液中的試驗化合物，1小時后開始黑暗周期(12小時)。采用一個計算機(jī)操作系統(tǒng)測定食物攝入，該系統(tǒng)內(nèi)每種鼠食均放在計算機(jī)監(jiān)控的天平上。測定施用化合物后16小時內(nèi)的累積食物攝入。
2)飲食引發(fā)的肥胖小鼠的食物攝入 向自4周齡起保持高脂飲食(60％脂肪卡路里)6.5個月的雄性C57/B16J小鼠腹腔內(nèi)施用試驗化合物。測定食物攝入和體重8天。并測定與肥胖癥有關(guān)的生物化學(xué)參數(shù)，包括瘦蛋白、胰島素、甘油三酯、游離脂肪酸、膽固醇和血清葡萄糖含量。
D.大鼠無交配試驗 使用性成熟的雄性Caesarian Derived Sprague Dawley(CD)鼠(60天齡以上)，手術(shù)去除懸韌帶以防止陰莖在無交配評價期間回縮到陰莖鞘中。這些動物任意獲取食物和水，并保持正常的亮/暗循環(huán)，在亮周期進(jìn)行研究。
1)用于無交配反射試驗的仰臥限制訓(xùn)練 此訓(xùn)練進(jìn)行約4天。第1天，將動物放在變暗的約束器中15-30分鐘。第2天，將動物以仰臥位置在約束器內(nèi)呆15-30分鐘。第3天，將動物約束在仰臥位置15-30分鐘，并且陰莖鞘回縮。第4天，使動物約束在仰臥位置，陰莖鞘回縮，直至觀察到陰莖響應(yīng)。一些動物需要更多的訓(xùn)練天數(shù)以便完全適應(yīng)這些程序；不響應(yīng)者不參加進(jìn)一步的評價。在任何處理或評價后都要對動物給予治療以保證陽性強(qiáng)化。
2)無交配反射試驗 大鼠通常以其前軀干放在合適尺寸的圓筒內(nèi)輕緩地約束成仰臥位置，從而可以進(jìn)行正常的頭和爪梳毛。對于400-500g的大鼠，圓筒的直徑約為8cm。后軀干和后肢則用一種非粘性材料(vetrap)約束。另一片帶孔的Vetrap固定在動物上以保持包皮鞘在回縮位置，陰莖頭則從該孔穿出。觀察陰莖的響應(yīng)，這通常稱為無交配生殖器反射試驗。通常，在鞘回縮后幾分鐘內(nèi)會本能發(fā)生一系列陰莖勃起。正常的促反射勃起響應(yīng)的類型包括伸長、充血腫脹、成杯狀與跳動。伸長被歸入陰莖體的擴(kuò)張，腫脹是陰莖頭的膨脹。成杯狀則定義為一種強(qiáng)力勃起，其中陰莖頭的末端瞬間突然張開形成杯狀。跳動是陰莖體的背屈。
進(jìn)行基線和/或載體評價以確定動物是否和如何響應(yīng)。一些動物在初次響應(yīng)之前有長持續(xù)期，而另一些則是完全不響應(yīng)者。在基線評價期間記錄第一次響應(yīng)前的潛伏期、響應(yīng)的數(shù)目和類型。試驗時間為初次響應(yīng)后15分鐘。
在最少1天的評價間隔之后，向同樣這些動物施用20mg/kg的試驗化合物并評價陰莖反射。所有的評價都用錄像帶記錄并隨后評分。收集數(shù)據(jù)并用配對雙尾t檢驗法對各個動物進(jìn)行基線和/或載體評價與藥物處理評價的比較。每組使用至少4只動物以減小可變性。
每項研究中都包括正性參考對照樣以保證研究的有效性?？梢杂枚喾N給藥途徑對動物給藥，這取決于要進(jìn)行的研究的本質(zhì)。給藥途徑包括靜脈內(nèi)(IV)、腹腔內(nèi)(IP)、皮下(SC)和腦室內(nèi)(ICV)。
E.女性性功能障礙模型 與女性性接受度有關(guān)的嚙齒動物試驗包括脊柱前凸行為模型和直接觀察交配活性。還有一種在麻醉的沿脊柱橫切的大鼠中尿道生殖器反射模型，用于測定雄性和雌性大鼠的情欲高潮。在以下文獻(xiàn)中描述了這些和其它已建立的關(guān)于女性性功能障礙的動物模型，McKenna KE等A Model For The Study of SexualFunction In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physiol.(RegulatoryIntegrative Comp.Physiol 30)R1276-R1285，1991；McKenna KE等，ModulationBy Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats，Pharm.Bioch.Behav.，40151-156，1991；和Takahashi LK等，Dual Estradiol Action In TheHamsters，Brain Res.，359194-207，1985。
試驗了本發(fā)明的典型化合物并發(fā)現(xiàn)它們與黑皮質(zhì)素-4受體結(jié)合。這些化合物的IC50值一般小于10μM。還對本發(fā)明代表性的化合物作了功能試驗，一般都發(fā)現(xiàn)會活化黑皮質(zhì)素-4受體，EC50值小于5μM。
藥物組合物實例 作為本發(fā)明組合物的口服組合物的一項具體實施方案，將5mg實施例1與充分細(xì)分的乳糖配制，達(dá)到總量為580-590mg以裝入O號硬明膠膠囊。
本發(fā)明化合物的口服組合物的另一具體實施方案中，以2.5mg實施例57與充分細(xì)分的乳糖配制，達(dá)到總量為580-590mg以裝入O號硬明膠膠囊。
雖然已參照一些優(yōu)選實施方案對本發(fā)明作了描述和示例說明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以對本發(fā)明進(jìn)行各種變動、修改和替換。例如，對于由再吸收引起的嚴(yán)重骨病，或上述本發(fā)明化合物的其它適應(yīng)癥，由于受治療的哺乳動物的響應(yīng)性的變化，施用的有效劑量可以不是上述的優(yōu)選劑量。同樣，觀察到的具體的藥理響應(yīng)可以對應(yīng)于或取決于所選擇的具體活性化合物或是否存在藥物載體，以及制劑的類型和采用的服藥方式等因素而變，而且這些預(yù)期的變化或差別都在根據(jù)本發(fā)明的目的和實施仔細(xì)考慮。因此，本發(fā)明只受所附權(quán)利要求的范圍的限制，而且該權(quán)利要求要作適當(dāng)?shù)膹V泛理解。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式VI的化合物或其可藥用鹽，
其中，a，b和c均為單鍵或均為雙鍵；
W獨立選自以下基團(tuán)
(1)C(O)，
(2)N(R10)，以及
(3)C(R10)2；
X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-，
或者X和Y之一為C(R6)2，而另一個選自以下基團(tuán)
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)，
(5)氧，
(6)硫，
(7)S(O)，以及
(8)S(O)2，
或者X和Y之一為N(R9)，而另一個選自以下基團(tuán)
(1)C(R6)2，
(2)C(O)，
(3)C＝N(R6)
(4)S(O)，以及
(5)S(O)2，
或者X和Y之一為C(O)，而另一個自以下基團(tuán)
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)氧，以及
(4)硫；
Z獨立選自以下基團(tuán)
(1)CH，
(2)C(R1)，以及
(3)N；
R1選自以下基團(tuán)
(1)氫，
(2)脒基，
(3)-(CH2)n-NR7R8，
(4)C1-4烷基亞氨酰基，
(5)C1-10烷基，
(6)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基，
(7)-(CH2)n-苯基，
(8)-(CH2)n-萘基，以及
(9)-(CH2)n-雜芳基，
其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代；
R2選自下列基團(tuán)
(1)苯基，
(2)萘基，以及
(3)雜芳基，
其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代；
各R3獨立選自以下基團(tuán)
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-雜芳基，
(5)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基，
(6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基，
(7)鹵素，
(8)OR5，
(9)-(CH2)nN(R5)2，
(10)-(CH2)nC≡N，
(11)-(CH2)nCO2R5，
(12)NO2，
(13)-(CH2)nNR5S(O)pR5
(14)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(15)-(CH2)nS(O)pR5，
(16)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(17)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(19)-(CH2)nNR5CO2R5，
(20)-(CH2)nNR5C(O)-雜芳基，
(21)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(22)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(23)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(24)CF3，
(25)CH2CF3，
(26)OCF3，以及
(27)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或者其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基；
各R4獨立選自以下基團(tuán)
(1)氫，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-雜芳基，
(6)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基，
(7)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基，
(8)鹵素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nC(O)OR5，
(13)-(CH2)nOC(O)R5，
(14)NO2，
(15)-(CH2)nNR5S(O)pR5，
(16)-(CH2)nN(S(O)pR5)2，
(17)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(18)-(CH2)nS(O)pR5，
(19)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(20)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(21)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(22)-(CH2)nNR5CO2R5，
(23)-(CH2)nNR5C(O)-雜芳基，
(24)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(25)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(26)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(27)CF3，
(28)CH2F3，
(29)OCF3，和
(30)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、羥基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或者其中在同一亞甲基(CH2)上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)丙基；
各R5獨立選自以下基團(tuán)
(1)氫，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基，
(4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-雜芳基，以及
(8)-(CH2)nC3-7雙環(huán)烷基，
其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、萘基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基以及(CH2)為未被取代的或被1-3個獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的基團(tuán)所取代，或者其中兩個R5基團(tuán)與它們相連原子一起形成一個4-8元單或雙環(huán)體系，該體系任選含有另一個選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的雜原子；
各R6獨立選自以下基團(tuán)
(1)氫，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基，
(4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-雜芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(13)-(CH2)n-OR5，
(14)-(CH2)n-OC(O)R5，
(15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)nCN，
(17)-(CH2)nN(R5)2，
(18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)nN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)n-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，而且其中R6中的任何亞甲基(CH2)均為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代；或者其中兩個R6基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個3-7元單環(huán)，該單環(huán)任選含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子，其中該單環(huán)是未被取代的或者在碳或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代；
各R7和R8獨立選自以下基團(tuán)
(1)氫，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亞氨?；?，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-雜芳基，
其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代；
各R9獨立選自以下基團(tuán)
(1)氫，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基，
(4)-(CH2)nC2-7雜環(huán)烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-雜芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(13)-(CH2)m-OR5，
(14)-(CH2)m-OC(O)R5，
(15)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)mCN，
(17)-(CH2)mN(R5)2，
(18)-(CH2)mN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)mN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)mN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)mN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)m-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和雜芳基為未被取代的或被1-3個獨立選自R3的基團(tuán)所取代，而且其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基為被未取代的或被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代，而且其中R9中的任何亞甲基(CH2)均為未被取代的或被1-2個獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代；或者其中兩個R9基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成一個3-7元單環(huán)，該單環(huán)任選含有另一個選自O(shè)、S和N的雜原子，其中該單環(huán)是未被取代的或者在碳或氮原子上被1-3個獨立選自R3和氧基的基團(tuán)所取代；
各R10獨立選自以下基團(tuán)
(1)氫，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C(O)-C1-6烷基，以及
(4)-S(O)2-C1-6烷基；
r為1或2；
s為1或2；
n為0，1，2或3；
m為1，2或3；以及
p為0，1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防有需要的哺乳動物的肥胖癥的藥物方面的用途。
3.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防有需要的哺乳動物的糖尿病的藥物方面的用途。
4.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防有需要的哺乳動物中雄性或雌性功能障礙的藥物方面的用途。
5.一種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1的化合物和一種可藥用載體。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中還含有一種第二活性組分，選自胰島素增敏劑、胰島素模擬物、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血清素激活劑、β3-腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反激動劑、黑色素濃縮激素受體拮抗劑、鈴蟾素受體亞型3激動劑和ghrelin受體拮抗劑。
7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中還含有一種第二活性組分，選自V型環(huán)狀GMP選擇性磷酸二酯酶抑制劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑和多巴胺能劑。
8.權(quán)利要求5的組合物在制備用于治療有需要的哺乳動物的勃起功能障礙的藥物方面的用途。
9.權(quán)利要求1的化合物和配合使用V型環(huán)狀GMP選擇性磷酸二酯酶抑制劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑或多巴胺能劑在制備用于治療有需要的哺乳動物的勃起功能障礙的藥物方面的用途。
10.權(quán)利要求5的組合物在制備用于治療有需要的哺乳動物的糖尿病的藥物方面的用途。
11.權(quán)利要求5的組合物在制備用于治療有需要的哺乳動物的肥胖癥的藥物方面的用途。
12.權(quán)利要求1的化合物和配合使用胰島素增敏劑、胰島素模擬物、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血清素激活劑、β3-腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反激動劑、黑色素濃縮激素受體拮抗劑、鈴蟾素受體亞型3激動劑或ghrelin受體拮抗劑在制備用于治療有需要的哺乳動物的糖尿病或肥胖癥的藥物方面的用途。
13.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防有需要的人體中由黑皮質(zhì)素-4受體所介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求13的用途，其中由黑皮質(zhì)素-4受體所介導(dǎo)的疾病選自肥胖癥、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙。
15.權(quán)利要求14的用途，其中男性性功能障礙為男性勃起功能障礙。
16.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防與肥胖相關(guān)的疾病的藥物中的用途，其中所述疾病選自飲食過量、暴飲暴食和食欲過盛、高血壓、糖尿病、血漿胰島素濃度升高和胰島素抗性、血脂代謝異常、高血脂癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌、骨關(guān)節(jié)炎、障礙性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽結(jié)石、心臟病、心律異常和心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中風(fēng)、多囊卵巢疾病、顱咽管瘤、普-威綜合癥、弗勒利希氏綜合癥、GH-缺陷、正常變形身材矮小、特納氏綜合癥、新陳代謝綜合癥、胰島素抗性綜合癥、性功能障礙和生殖功能障礙、不孕不育癥、性腺機(jī)能減退、多毛癥、與肥胖相關(guān)的胃食管反流、匹克威克綜合癥、心血管疾病、炎癥、脈管系統(tǒng)炎癥、動脈硬化、血膽脂醇過多、高尿血酸癥、腰部疼痛、膽囊疾病、痛風(fēng)和腎癌、心臟肥大和左心室肥大。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的N-?；葸哙ぱ苌?，是人體黑皮質(zhì)素受體的激動劑，特別是人體黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性激動劑。因此它們用于治療、控制或預(yù)防對MC-4R的活化有響應(yīng)的疾病和障礙，例如肥胖癥、糖尿病、性功能障礙，包括勃起功能障礙和女性性功能障礙。
文檔編號A61K31/438GK101108825SQ20071014100
公開日2008年1月23日 申請日期2004年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者L·郭, S·何, T·簡, Y·賴, J·劉, R·P·納岡德, I·K·塞哈特, F·尤賈恩瓦爾拉, Z·葉, J·R·楊 申請人:麥克公司