專利名稱：：用來消除離子交換樹脂中的氣味的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用來消除離子交換樹脂中的氣味的方法和組合物。具體來說，本發(fā)明涉及用來消除具有不希望有的氣味的陰離子交換樹脂中的氣味。
背景技術(shù)：
：陰離子交換樹脂經(jīng)常伴有的-個問題在于，它們有時帶有令使用者不愉快的難聞氣味。人們認(rèn)為產(chǎn)生這種氣味的一個原因是樹脂緩慢降解產(chǎn)生揮發(fā)性化合物，例如作為副產(chǎn)物的氨和胺。這種異味問題在藥品、藥物營養(yǎng)品(neutraceutical)和藥物化妝品(cosmeceutical)方面是特別要緊的。例如在藥品工業(yè)中，消膽胺是一種用來減少高膽固醇血病人體內(nèi)的血清膽固醇的陰離子交換樹脂。消膽胺的氣味被描述為魚腥味，這種氣味會令使用者產(chǎn)生抵觸情緒，因而不大愿意服藥。其他人通過向產(chǎn)品中加入包括調(diào)味品、香料和甜味劑在內(nèi)的組分來掩蔽這種味道，以此解決這個問題。例如，WO2004/045588揭示了一種制劑，其中加入了調(diào)味品來掩蔽、掩飾或中和其氣味。在本發(fā)明中，通過加入陽離子交換樹脂來吸收陰離子交換樹脂的氣味，從而減少難聞的氣味(在本文中也稱為不希望有的氣味)，由此解決了氣味的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個方面提供了一種組合物，該組合物包含具有不希望有的氣味的陰離子交換樹脂，還包含陽離子交換樹脂，所述陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂之比為0.1:99.9至25:75。本發(fā)明的另一個方面提供了一種制備組合物的方法，該方法包括提供混合物，該混合物包含具有不希望有的氣味的陰離子交換樹脂，以及陽離子交換樹脂，所述陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂之比為0.1:99.9至25:75;轉(zhuǎn)化所述混合物，形成所述組合物。具體實施方式在本文中，術(shù)語離子交換樹脂的"保水量(moistureretentioncapacity)"表示當(dāng)離子交換樹脂與過量的水接觸的時候，該離子交換樹脂中能夠保持的水的量。保水量的另一個名稱是持水量。在本文中，術(shù)語離子交換樹脂的"交換容量"表示所述離子交換樹脂所能包含的可交換離子的最大量。關(guān)于離子交換樹脂技術(shù)的詳細(xì)描述，包括對保水量、交換容量、官能團、聚合物結(jié)構(gòu)、制造和使用的描述可參見書本中的公開文獻，例如《離子交換樹脂(IonExchangeResins)》第二版(RobertKunin，1972，RobertE.Krieger，Huntington,N.Y.)禾口《離子交換(IonExchange)》(FiedrichHelfferich，1962，McGraw-HillBookCo.NewYork)。本發(fā)明可用于具有不希望有的氣味的陰離子交換樹脂。所述陰離子交換樹脂可以是制劑中的活性組分或非活性組分。所述陰離子交換樹脂還可包含至少一種加載在其中的活性組分?？捎糜趯嵤┍景l(fā)明的活性組分是包含酸性可離子化基團的組分，為藥品、藥物營養(yǎng)品或藥物化妝品。示例性的活性組分包括，但不限于對乙酰氨基酚、安溴素、對氨基苯甲酸、抗壞血酸(維生素C)、生物素(維生素B7)、必需脂肪酸(維生素F)、環(huán)狀酸、雙氯芬酸、鞣花酸、羥乙酸、玻璃酸、a-羥基酸、(3-羥基酸、布洛芬、吲哚美辛、異硬脂酸、異維甲酸、酮基布洛芬、乳酸、南索拉唑、亞油酸、a-硫辛酸、甲芬那酸、甲氧萘丙酸、那非那韋、煙酸、奧美拉唑、多羥基酸、普羅加胺、腦復(fù)新、喹那普利、瑞格列奈、乳黃素(維生素B2)、水楊酸、山梨酸、硬脂酸、舒林酸、托吡酯、丙戊酸、維生素E、維生素Ks和維生素U。當(dāng)所述陰離子交換樹脂被加載了活性組分的時候，所述組合物中活性組分的含量可以是任何足以引起有益效果的含量。較佳的是，本發(fā)明的樹脂酸鹽中活性組分的加載量為所述樹脂離子交換容量的1-100%，更優(yōu)選為所述樹脂離子交換容量的5-95%，最優(yōu)選為所述樹脂離子交換容量的10-90%?？梢詫⑺鲫庪x子交換樹脂與活性組分混合起來，形成樹脂酸鹽，其中活性組分通過離子鍵與所述陰離子交換樹脂結(jié)合。這些活性組分需要為酸性的可離子化的分子，使得其離子化形式可以與所述陰離子交換樹脂的堿性基團相互反應(yīng)，形成離子基。當(dāng)樹脂酸鹽接觸流體(例如生理性液體)的時候，所述活性組分可通過離子交換機理從樹脂酸鹽上釋放出來。陰離子交換樹脂是不溶性的交聯(lián)聚合物，其聚合物主鏈上連接有可離子化的堿性基團。它們能夠和與之相接觸的溶液交換陰離子。在弱堿性陰離子交換樹脂中，所述堿性基團是伯胺、仲胺或叔胺。在強堿性陰離子交換樹脂中，所述堿性基團是季銨?？捎糜诒景l(fā)明的弱堿性陰離子交換樹脂為有機堿的形式、鹽的形式或部分鹽的形式。可用于本發(fā)明的強堿性陰離子交換樹脂為鹽的形式。弱堿性陰離子交換樹脂是優(yōu)選的。本發(fā)明的陰離子交換樹脂是具有不希望有的氣味的聚合物，也即是說，常人可以覺察到其具有難聞的或令人不愉快的氣味。所述令人不愉快的氣味是由氨和有機胺之類的堿性化合物產(chǎn)生的。有機胺是指其中胺基的N原子與至少一個、不超過四個碳原子共價連接的化合物。所述胺基可以是伯胺基、仲胺基、叔胺基或季銨基。所述碳原子可以是任意有機分子的部分，包括但不限于芳族分子、脂族分子、碳環(huán)分子和雜環(huán)分子。例子包括但不限于甲胺、二甲胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、三甲胺、吡啶和苯胺。所述胺還可以作為酸(例如鹽酸)的鹽的形式存在。-種這樣的陰離子交換樹脂是消膽胺樹脂，其具有胺的氣味。其它具有不希望有的氣味的陰離子交換樹脂包括強堿性陰離子交換樹脂，例如Ambedite⑧IRA900OH和Amberlite958Cl(美國賓夕法尼亞州，費城的RohmandHaas公司生產(chǎn))，DowexMarathon550A和DowexUpcoreMonoMA-600(美國特拉華州Wilmington的DowChemical生產(chǎn))，以及弱堿性陰離子交換樹脂，例如AmberliteIRA96(美國賓夕法尼亞州，費城的RohmandHaas公司生產(chǎn))以及Dowex66禾口DowexMarathonWBA(美國特拉華州Wilmington的DowChemical生產(chǎn))。陽離子交換樹脂是不溶性的交聯(lián)聚合物，其聚合物主鏈上連接有可離子化的酸性基團。它們能夠和與之相接觸的溶液交換陽離子。在弱酸性陽離子交換樹脂中，所述酸性基團是弱的可離子化酸性基團，例如羧酸和苯酚。在強酸性陽離子交換樹脂中，所述酸性基團是強的可離子化酸性基團，例如磺酸?？捎糜诒景l(fā)明的陽離子交換樹脂是強酸性陽離子交換樹脂和弱酸性陽離子交換樹脂。優(yōu)選的陽離子交換樹脂是弱酸性陽離子交換樹脂。更優(yōu)選的陽離子交換樹脂是包含羧酸官能團的弱酸性陽離子交換樹脂。包含羧酸官能團的弱酸性陽離子交換樹脂的例子包括Amberlite⑧IRP64、Amberlite⑧I鵬8和Amberlite⑧IRC50(美國賓夕法尼亞州，費城的RohmandHaas公司生產(chǎn))?？捎糜趯嵤┍景l(fā)明的陽離子交換樹脂是酸的形式、鹽的形式或部分鹽的形式?？捎糜诒景l(fā)明的陽離子和陰離子("離子")交換樹脂的水分含量為0%至所述樹脂的保水量之間。離子交換樹脂以不同的形式制備。這些形式包括球形顆粒和非球形顆粒。非球形顆粒通常是通過研磨球形顆粒而制備的。在本領(lǐng)域中，球形顆粒通常被稱為"完整珠粒(wholebead)"。在本領(lǐng)域中，非球形顆粒通常被稱為"粉末"?？捎糜诒景l(fā)明的陰離子交換樹脂樹脂可以為任意的形狀或尺寸?？捎糜诒景l(fā)明的陽離子交換樹脂可以為任意的形狀。可用于本發(fā)明的陽離子交換樹脂的尺寸優(yōu)選為0.00001-2毫米。更優(yōu)選的尺寸為0.001-1.0毫米，最優(yōu)選為0.001-0.3毫米?？捎糜诒景l(fā)明的陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂之比優(yōu)選為0.1:99.9至25:75?？捎糜诒景l(fā)明的陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂之比更優(yōu)選為0.1:99.9至10:90，可用于本發(fā)明的陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂之比最優(yōu)選為0.2:99.8至5:95。所述組合物具有藥學(xué)、營養(yǎng)學(xué)(nutritional)和/或化妝(cosmetic)方面的性質(zhì)，因此本發(fā)明可用于藥品、藥物營養(yǎng)品和藥物化妝品用途。在藥品和藥物營養(yǎng)品應(yīng)用中，所述組合物可用于任意種類的介質(zhì)，將活性組分輸送給病人系統(tǒng)。這包括但不限于片劑、膠囊、丸劑、懸浮體、錠劑、膏狀物、軟膏、經(jīng)皮吸收的藥劑和粉末。在藥物化妝品應(yīng)用中，所述組合物可用于粉末、膏狀物、乳劑、軟膏、洗劑、泡沫體、凝膠、粉末、經(jīng)皮吸收的藥劑和其它制劑的形式。在一個實施方式中，本發(fā)明的組合物通過口服方式給病人/使用者施藥。所述組合物還可包含添加劑，這些添加劑包括但不限于藥學(xué)活性組分、藥物化妝品、藥物營養(yǎng)品、調(diào)味品、香料、助流劑、填料、釋放速率調(diào)節(jié)劑、甜味劑和崩解劑。本發(fā)明的組合物可以是涂敷的或未涂敷的。實施例實施例l:AmberliteIRP64對Duolite⑧AP143的氣味的影響的評價Amberlite⑧IRP64是購自美國賓夕法尼亞州，費城的RohmandHaas公司的由甲基丙烯酸和二乙烯基苯制備的多孔共聚物得到的。Duolite⑧AP143(購自美國賓夕法尼亞州，費城的RohmandHaas公司的消膽胺)是氯化物形式的強堿性陰離子交換樹脂。其為用于藥物制劑的研細(xì)的干燥固體。制備了AP143和IRP64混合物的一些樣品，評價在制備l小時內(nèi)的胺氣味。評價由三個不同的觀察者進行(觀察者l、觀察者2和觀察者3)，以標(biāo)準(zhǔn)0-5評級0無1微弱/痕量2明顯的氣味，但是較弱3中等的氣味4較強的氣味5強(屬于未處理的消膽胺)結(jié)果列于下表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果說明通過加入IRP64，胺氣味減小。IRP64用量的增加會造成氣味減小。大約l個月之后，由觀察者l重新評價該樣品。氣味評級與表l所列的l小時的結(jié)果相同。實施例2:Amberlite⑧IRP64對Amberlite⑧IRA900OH的氣味的效果的評價IRA900OH是以氫氧化物形式提供的完整珠粒強堿性陰離子交換樹脂的濕潤固體。其用于水處理，由于其具有高pH值，因此表現(xiàn)出強的胺氣味。該產(chǎn)品的氣味通常比AP143的氣味更加強烈。將35毫升濕潤樹脂與l克IRP64混合(約4.5X重量/重量)，在5分鐘內(nèi)由三個觀察者(觀察者l、觀察者4和觀察者5)評價氣味。在全部三種情況中，氣味均評級為0。權(quán)利要求1.一種組合物，其包含具有不希望有的氣味的陰離子交換樹脂；陽離子交換樹脂，所述陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂的比例為0.1∶99.9至25∶75。2.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述不希望有的氣味是由氨和有機胺中的至少一種產(chǎn)生的。3.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述陰離子交換樹脂包括弱堿性陰離子交換樹脂和強堿性陰離子交換樹脂中的至少一種。4.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述陰離子交換樹脂包括消膽胺。5.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述陽離子交換樹脂包括含有羧酸官能團的弱酸性交換樹脂。6.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述比例包括0.2:99.8至5:95。7.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述陰離子交換樹脂包含活性組分。8.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括以下的至少一種藥品組合物、藥物營養(yǎng)品組合物和藥物化妝品組合物。9.一種制備組合物的方法，其包括提供混合物，該混合物包含具有不希望有的氣味的陰離子交換樹脂，還包括陽離子交換樹脂，所述陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂的比例為0.1:99.9至25:75;轉(zhuǎn)化所述混合物，形成所述組合物。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述陰離子交換樹脂包含弱堿性陰離子交換樹脂和強堿性陰離子交換樹脂中的至少一種，所述酸性陽離子交換樹脂包括含有羧酸官能團的弱酸性交換樹脂。全文摘要一種通過制備組合物來減小陰離子交換樹脂中不希望有的氣味的方法，該方法包括制備包含具有不希望有的氣味的陰離子交換樹脂和陽離子交換樹脂的混合物；轉(zhuǎn)化該混合物，形成所述組合物。文檔編號A61K47/32GK101156951SQ200710142220公開日2008年4月9日申請日期2007年8月20日優(yōu)先權(quán)日2006年9月1日發(fā)明者L·胡格斯申請人:羅門哈斯公司