專利名稱：一種歸脾顆粒、口服液和濃縮丸及它們的制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種具有益氣健脾、養(yǎng)血安神。用 于心脾兩虛，氣短心悸，失眠多夢，頭昏頭暈，肢倦乏力，食欲不振的中藥制劑。 該制劑是由黨參、白術(shù)、黃芪、甘草、茯苓、遠志、酸棗仁、龍眼肉、當(dāng)歸、木 香、大棗等中藥原料制成。
背景技術(shù)：
歸脾湯出自《濟生方》，歸脾丸是由黨參、白術(shù)(炒)、黃芪(蜜炙)、甘草 (蜜炙)、茯苓、遠志(制)、酸棗仁(炒)、龍眼肉、當(dāng)歸、木香、大棗(去核) 等中藥組成，為《中華人民共和國藥典》(1995版) 一部收載，為大蜜丸、小蜜 丸或水蜜丸，具有益氣健脾、養(yǎng)血安神的功能，用于心脾兩虛、氣短心悸、失眠 多夢、頭昏頭暈、肢倦乏力、食欲不振、崩漏便血等證，因原制劑大蜜丸、小蜜 丸、水蜜丸及水丸等均為中草藥直接粉碎制成，質(zhì)量粗糙、雜質(zhì)含量多、服用量 大、服用不便、吸收緩慢、質(zhì)量難以控制，療效受到了限制。
本發(fā)明提供一種歸脾顆粒、口服液和濃縮丸制劑，在使用原有配方的情況下， 對工藝進行了改進，通過生產(chǎn)過程中進行質(zhì)量控制使達到產(chǎn)品穩(wěn)定。
經(jīng)過工藝改造，用現(xiàn)代中藥提取技術(shù)和制劑技術(shù)，配以特殊輔料制成了歸脾 顆粒、口服液和濃縮丸制劑，克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。并對其療效和品質(zhì)進行了
研究，取得了滿意的效果服用量小，服用方便，口感好，病人順應(yīng)性好，質(zhì)量
控制方法先進，質(zhì)量穩(wěn)定，療效已明顯優(yōu)于原丸劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種歸脾顆粒、口服液和濃縮丸制劑及其制備方法。 本發(fā)明的歸脾顆粒、口服液和濃縮丸制劑是由如下重量份的中藥原料制成
黨參70-280g白術(shù)140-560g 黃芪70-280g 甘草35-140g 茯苳140-560g遠志140-560g 酸棗仁70-280g龍眼肉140-560g 當(dāng)歸140-560g 木香35-140g 大棗35-140g
其制備方法如下
以上十一味，粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流提取二次，第一次 加5-12倍量水提取1-2小時，第二次加5-12倍量水提取0.5-1.5小時，合并藥液， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度1.05 — 1.15 (50°C)的浸膏，濾過，濾液加入適 當(dāng)?shù)妮o料制備成顆粒、口服液或濃縮丸制劑。 優(yōu)選的配方工藝如下 黨參140g白術(shù)280g 黃芪140g 甘草70g 茯苓280g 遠志280g 酸棗仁140g 龍眼肉 280g 當(dāng)歸280g 木香70g 大棗70g
以上十一味，粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流提取二次，第一次 加10倍量水提取1小時，第二次加5倍量水提取0.5小時，合并藥液，濾過， 濾液減壓濃縮至相對密度1.05_1.15 (50°C)的浸膏，濾過，濾液加入適當(dāng)?shù)妮o 料制備成顆粒、口服液或濃縮丸制劑。 最優(yōu)選的配方工藝如下 黨參140g 白術(shù)(炒)280g 黃芪(蜜炙)140g 甘草(蜜炙)70g 茯苓280g 遠志(制)280g 酸棗仁(炒)140g 龍眼肉 280g 當(dāng)歸280g 木香70g 大棗(去核)70g以上十一味，粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流提取二次， 第一次加10倍量水提取1小時，第二次加5倍量水提取0.5小時，合并藥液， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度1.05_1.15 (5CTC)的浸膏，濾過，濾液加入適 當(dāng)?shù)妮o料制備成顆粒、口服液或濃縮丸制劑。
以上配方中中藥原料如白術(shù)(炒)，黃甚(蜜炙)，甘草(蜜炙)，遠志(制)， 酸棗仁(炒)，大棗(去核)等是采用傳統(tǒng)中藥炮制技術(shù)對原料進行加工炮制得 到的，在市場上可以買到。
以上制備方法中所述輔料選自水，糊精，蜂蜜、蔗糖、乳糖、甘草酸、甜
菊苷，山梨酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼 泊金丁酯。
本發(fā)明提出新的制備方法，該方法采用水提，在采用動態(tài)微沸回流提取的前
提下，以提取次數(shù)，用水量、提取時間為因素，各設(shè)三個水平L9 (32)正交實 驗方案，以干浸膏提率、甘草酸銨含量為指標(biāo)，對提取效果進行比較，結(jié)果以顆
粒藥材加IO倍量水浸1小時，98 — 99'C動態(tài)回流提取1小時，濾取藥液，藥渣 再加5倍量水動態(tài)回流提取半小時為最佳的提取工藝，同時對制備成顆粒劑的有 關(guān)環(huán)境條件及制粒條件進行試驗，找到了最佳方案。
本發(fā)明還根據(jù)歸脾顆粒、口服液和濃縮丸制劑的特點，制定了生產(chǎn)過程中控 制產(chǎn)品質(zhì)量的方法，該方法包括以下歩驟
對性狀進行觀察，對內(nèi)容物進行鑒別，根據(jù)藥典的方法對內(nèi)容物進行檢查， 對含有的有效成分甘草酸單銨進行含量測定。 對于顆粒劑
其中對性狀進行觀察，步驟是本品為棕色或棕褐色的顆粒；氣香，味甘、微苦。 其中內(nèi)容物進行鑒別，步驟是(1)取本品10g,加甲醇30ml，冷浸過夜，超聲處理15分鐘，濾過，殘 渣加甲醇10ml，洗滌，濾過，合并濾液，蒸干，殘渣趁熱加水15ml使溶解，放 冷，用乙醚振搖提取2次，每次15ml，合并乙醚液，揮干，殘渣加甲醇lml使 溶解，作為供試品溶液。另取當(dāng)歸對照藥材lg，同法制成對照藥材溶液。照薄 層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各lOpl， 分別點于同一硅膠G薄層板上，以正已烷一醋酸乙酯(9: 1)為展開劑，展開， 取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜 相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(2) 取本品20g，加甲醇50ml，冷浸過夜，置水浴上回流30分鐘，濾過，濾液 蒸干，殘渣趁熱加水20ml使溶解，放冷，用乙醚振搖提取2次，每次25ml，合 并醚液，揮干，殘渣加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取木香對照藥材 0.2g，加甲醇10ml，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年 版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10pl，對照藥材溶液2!id，分別點于同 一硅膠G薄層板上，以環(huán)已烷一丙酮(10: 3)為展丌劑，展開，取出，晾干， 噴以5%香草醛硫酸溶液，熱風(fēng)吹至斑點清晰，供試品色譜中，在與對照藥材色 譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
(3) 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰與甘草酸單銨鹽對照品主峰 的保留時間一致。
其中根據(jù)藥典的方法對內(nèi)容物進行檢査，步驟是粒度不能通過一號篩和能通過五號篩的顆粒和粉末總和，不得過15.0%
(中國藥典2005年版一部附錄XIB)。 水分照水分測定法(中國藥典2005年版一部附錄KH三法)測定，不得過6.0%。 其他 應(yīng)符合顆粒劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2005年版一部附錄IC)。 其中對含有的大黃素和大黃酚進行含量測定，歩驟是-[含量測定]照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑，甲醇一水一 醋酸(69: 31: 0.5)為流動相；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按甘草酸單銨鹽 峰計算，應(yīng)不低于3500。
對照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)8(TC減壓干燥至恒重的甘草酸單銨鹽對照品 適量，再加50。/。乙醇使溶解并制成每lml含甘草酸單鉸鹽l(^g的溶液，即得。 供試品溶液的制備 取本品研細，取約0.5g,精密稱定，置100ml圓底燒瓶中， 精密加入50%乙醇50ml，稱定重量，置水浴上回流提取2小時，放冷，稱重， 用50%乙醇補足損失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。 測定法 分別精密量取上述對照品溶液與供試品溶液各20|il，注入液相色譜 儀，記錄色譜圖，計算，即得。
本品每lg含甘草以甘草酸單銨(C42H63016N)計，不得少于U7mg。 對于口服液
其中對性狀進行觀察，步驟是本品為棕色或棕褐色的液體；氣香，味甘、微苦。 其中內(nèi)容物進行鑒別，步驟是(1)取本品10ml，加甲醇30ml，冷浸過夜，超聲處理15分鐘，濾過， 殘渣加甲醇10ml，洗滌，濾過，合并濾液，蒸干，殘渣趁熱加水15ml使溶解， 放冷，用乙醚振搖提取2次，每次15ml，合并乙醚液，揮干，殘渣加甲醇lml 使溶解，作為供試品溶液。另取當(dāng)歸對照藥材lg，同法制成對照藥材溶液。照 薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各1(^1， 分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷一醋酸乙酯(9: 1)為展開劑，展開， 取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜
相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(2) 取本品20ml，加甲醇50ml，冷浸過夜，置水浴上回流30分鐘，濾過，濾 液蒸干，殘渣趁熱加水20ml使溶解，放冷，用乙醚振搖提取2次，每次25ml， 合并醚液，揮干，殘渣加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取木香對照藥 材0.2g，加甲醇10ml，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005 年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10pl，對照藥材溶液2pl，分別點于 同一硅膠G薄層板上，以環(huán)已烷一丙酮(10: 3)為展開劑，展開，取出，晾干， 噴以5%香草醛硫酸溶液，熱風(fēng)吹至斑點清晰，供試品色譜中，在與對照藥材色 譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
(3) 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰與甘草酸單銨鹽對照品主峰 的保留時間一致。
其中根據(jù)藥典的方法對內(nèi)容物進行檢査，歩驟是 [檢查]相對密度應(yīng)不低于1.02 (附錄V1] A)
其他 應(yīng)符合合劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2005年版一部附錄I J)。 其中對含有的大黃素和大黃酚進行含量測定，步驟是 [含量測定]照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇一水一 醋酸(69: 31: 0.5)為流動相；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按甘草酸單銨鹽 峰計算，應(yīng)不低于3500。
對照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)8(TC減壓干燥至恒重的甘草酸單銨鹽對照品 適量，再加50%乙醇使溶解并制成每lml含甘草酸單銨鹽10)ag的溶液，即得。 供試品溶液的制備 精密量取本品0.5ml，精密稱定，置100ml圓底燒瓶中， 精密加入50%乙醇50ml，稱定重量，置水浴上回流提取2小時，放冷，稱重， 用50%乙醇補足損失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。 測定法 分別精密量取上述對照品溶液與供試品溶液各20^1，注入液相色譜 儀，記錄色譜圖，計算，即得。
本品每lml含甘草以甘草酸單銨(C42H63016N)計，不得少于1.17mg。 對于濃縮丸-
其中對性狀進行觀察，歩驟是本品為棕色或棕褐色的濃縮丸；氣香，味甘、微苦。 其中內(nèi)容物進行鑒別，步驟是 (1)取本品10g，研碎或切碎，加甲醇30ml，冷浸過夜，超聲處理15分 鐘，濾過，殘渣加甲醇10ml,洗滌，濾過，合并濾液，蒸干，殘渣趁熱加水15ml 使溶解，放冷，用乙醚振搖提取2次，每次15ml，合并乙醚液，揮干，殘渣加 甲醇lml使溶解，作為供試品溶液。另取當(dāng)歸對照藥材lg，同法制成對照藥材 溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種 溶液各10nl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正已垸一醋酸乙酯(9: 1)為 展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在 與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(2) 取本品20g，研碎或切碎，加甲醇50ml，冷浸過夜，置水浴上回流30分鐘， 濾過，濾液蒸干，殘渣趁熱加水20ml使溶解，放冷，用乙醚振搖提取2次，每 次25ml，合并醚液，揮干，殘渣加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取 木香對照藥材0.2g，加甲醇10ml，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中 國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液lOpl，對照藥材溶液2pl， 分別點于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)已烷一丙酮(10: 3)為展開劑，展開，取 出，晾干，噴以5%香草醛硫酸溶液，熱風(fēng)吹至斑點清晰，供試品色譜中，在與 對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
(3) 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰與甘草酸單銨鹽對照品主峰 的保留時間一致。
其中根據(jù)藥典的方法對內(nèi)容物進行檢査，步驟是應(yīng)符合丸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2005年版一部附錄I A)。 其中對含有的大黃素和大黃酚進行含量測定，歩驟是 [含量測定]照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇一水一 醋酸(69: 31: 0.5)為流動相；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按甘草酸單銨鹽 峰計算，應(yīng)不低于3500。
對照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)8CTC減壓干燥至恒重的甘草酸單銨鹽對照品 適量，再加50%乙醇使溶解并制成每lml含甘草酸單銨鹽10pg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取本品研細，取約0.5g，精密稱定，置100ml圓底燒瓶中， 精密加入50%乙醇50ml，稱定重量，置水浴上回流提取2小時，放冷，稱重， 用50%乙醇補足損失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。 測定法 分別精密量取上述對照品溶液與供試品溶液各2(Hil，注入液相色譜 儀，記錄色譜圖，計算，即得。
本品每lg含甘草以甘草酸單銨(C42H63016N)計，不得少于1.17mg。 以下實驗數(shù)據(jù)可以證明本發(fā)明的優(yōu)良效果。
用本發(fā)明的實施例1的顆粒制劑進行實驗，臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果顯示歸
脾顆粒劑大(7.78g/Kg)、中G.86g/Kg)劑量組能使血虛模型小鼠的血紅蛋白分 別達到84.2、 81.5 (g/1)，與血虛模型組的76.1 (g/1)比較，有非常顯著的差異， 使紅細胞數(shù)分別從6.43±0.89、 6.88±0.59上升到8.86±0.86、 8.44±0.47 (1012/L)， 與血虛對照組比較，P<0.01在歸脾顆粒劑對小鼠自發(fā)活動影響的研究中，歸脾 顆粒劑大、中劑量均能有效降低小鼠自發(fā)走動時間，2分鐘內(nèi)走動時間分別下降 50.1、 44.4%;使小鼠前肢上舉的次數(shù)從給藥前的18.56±4.3、 18.66±2.8減少到 6.77±3.11、 11.0±6.6 (次/2min)，與對照組的17.55±3.9 (次/min)比較，有非常 顯著的差異；在歸脾顆粒劑對小鼠免疫功能作用的實驗中，能明顯增加經(jīng)雞紅細 胞免疫小鼠所產(chǎn)生的特異性抗體一溶血素的含量，與環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制組 比較，溶血素的含量分別增加81.8、 109.1%。歸脾顆粒劑中、大劑量可使小鼠游 泳時間延長到65.5±26.6及85.4±27.1 (分)，與對照組比較有顯著差異；還能明 顯延長小鼠耐缺氧時間。
以上研究均與歸脾丸的效應(yīng)進行比較，組間無顯著性差異。提示現(xiàn)采用噴霧 干燥等新工藝制成歸脾顆粒劑，根據(jù)其主要功效進行的五項藥效學(xué)研究結(jié)果表 明，歸脾顆粒劑不僅保持了歸脾丸的功效而且還具有服用量少；服用方便等優(yōu)點。 歸脾顆粒劑臨床前毒理學(xué)研究提示歸脾顆粒劑給小鼠灌胃給藥一日最大耐受量 為75克/公斤，相當(dāng)于臨床用量的416倍，實驗表明歸脾顆粒劑的最大耐受量大 于歸脾丸，為安全藥物。
歸脾顆粒劑對大鼠長期毒性試驗結(jié)果顯示歸脾顆粒劑對各組動物的生長體 重、血常規(guī)、肝腎功能及心、肝、脾、肺、腎、胸腺、腎上腺等臟器重量系數(shù)均 無統(tǒng)計學(xué)差異，存活動物上述器官的病理學(xué)檢，亦無特異性改變。提示歸脾顆粒
劑是一安全藥物。 穩(wěn)定性研究結(jié)果
穩(wěn)定性試驗，本品三批按現(xiàn)行包裝在室溫條件下經(jīng)2年留樣觀察，定期取樣 檢驗，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的各項指標(biāo)進行考察，各項指標(biāo)均能符合規(guī)定，無顯著差 異，說明本品穩(wěn)定性較好。 臨床驗證
經(jīng)100例心脾兩虛證患者的臨床觀察，其顯效率為68%，總有效率為98%，
表明本品能顯著改善心脾兩虛證所引起各種癥狀，尤其對心悸、胸悶、失眠、健 忘、神疲懶言、倦怠乏力、大便溏泄、食后腹脹及食欲減退等癥狀改善更為顯著
(PO.Ol)。
治療組、治療組加丌放組與對照組間單個癥狀治療前后積分差值的兩兩對比 表明除大便溏泄、食后腹脹外，均有顯著差異(PO.Ol， P<0.05)。提示歸脾 顆粒劑對心脾兩虛證具有明顯改善作用，優(yōu)于歸脾丸。
安全性觀察結(jié)果表明全部觀察病例均未見有明顯不良反應(yīng)，治療組經(jīng)歸脾
顆粒劑治療后，對血常規(guī)、肝、腎功能檢査無不良影響，且能明顯升高血色素及 血小板的值。
臨床驗證結(jié)果認為本發(fā)明的歸脾顆粒，口服液和濃縮丸制劑治療心脾兩虛 證療效確切，具有益氣生血，健脾養(yǎng)心之功效，安全、無毒副作用，服用方便， 患者易于接受。
本發(fā)明的歸脾顆粒，口服液和濃縮丸制劑是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上經(jīng)改變劑型 而來的，本發(fā)明的顆粒劑在保證臨床用法與用量不變的條件下，采用了新的制備 和檢測方法，克服了原有制劑的缺陷，便于攜帶和服用，而且分散快，吸收好， 生物利用度高，同時使制劑穩(wěn)定，副作用減少。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的權(quán)利要求限制。 實施例1
黨參140g 白術(shù)(炒)280g 黃芪(蜜炙)140g 甘草(蜜炙)70g 茯苓280g 遠志(制)280g 酸棗仁(炒)140g 龍眼肉 280g
當(dāng)歸280g 木香70g 大棗(去核)70g以上十一味，粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流提取二次，第一 次加10倍量水提取1小時，第二次加5倍量水提取0.5小時，合并藥液，濾過， 濾液減壓濃縮至相對密度1.05_1.15 (50°C)的浸膏，濾過，濾液加入糊精適量， 混勻，制成顆粒1000g，即得。 實施例2
黨參70g 白術(shù)140g 黃芪70g 甘草35g 茯苓140g遠志140g 酸棗仁70g龍眼肉140g 當(dāng)歸140g木香35g 大棗35g 其制備方法如下
以上十一味，粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流提取二次，第一次加 10倍量水提取1小時，第二次加5倍量水提取0.5小時，合并藥液，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度1.05 — 1.15 (50°C)的浸膏，濾過，濾液加入糊精適量，混 勻，制成顆粒1000g，即得。 實施例3
黨參280g 白術(shù)560g 黃芪280g 甘草140g 茯苓560g遠志560g 酸棗仁280g龍眼肉560g 當(dāng)歸560g木香140g 大棗140g 其制備方法如下
以上十一味，粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流提取二次，第一次加 10倍量水提取1小時，第二次加5倍量水提取0.5小時，合并藥液，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度1.05 — 1.15 (5(TC)的浸膏，濾過，濾液加入糊精適量，混 勻，制成顆粒1000g，即得。 實施例4
黨參140g 白術(shù)(炒)280g 黃芪(蜜炙)140g 甘草(蜜炙)70g 茯苓280g 遠志(制)280g 酸棗仁(炒)140g 龍眼肉 280g
當(dāng)歸280g 木香70g 大棗(去核)70g
其制備方法如下
以上十一味，粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流提取二次，第一次 加10倍量水提取1小時，第二次加5倍量水提取0.5小時，合并藥液，濾過， 濾液減壓濃縮至相對密度1.05 — 1.15 (50°C)的浸膏，濾過，濾液中加入庶糖適 量，苯甲酸適量，溶解，加蒸餾水至1015ml或2030ml,過濾，灌封，滅菌即得 口服液。 實施例5
黨參140g 白術(shù)(炒)280g 黃芪(蜜炙)140g 甘草(蜜炙)70g 茯苓280g 遠志(制)280g 酸棗仁(炒)140g 龍眼肉 280g
當(dāng)歸280g 木香70g 大棗(去核)70g
其制備方法如下
以上十一味，粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流提取二次，第一次 加10倍量水提取1小時，第二次加5倍量水提取0.5小時，合并藥液，濾過， 濾液減壓濃縮至相對密度1.05 — 1.15 (5(TC)的浸膏，濾過，濾液加入適量的水、 蜂蜜、糊精，混勻，泛制成1000g丸，干燥即得。
權(quán)利要求
1、一種歸脾顆粒、口服液和濃縮丸制劑，其特征在于，其配方如下黨參70-280g 白術(shù)140-560g 黃芪70-280g甘草35-140g茯苓140-560g 遠志140-560g 酸棗仁70-280g 龍眼肉140-560g當(dāng)歸140-560g 木香35-140g大棗35-140g其制備方法如下以上十一味，粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流提取二次，第一次加5-12倍量水提取1-2小時，第二次加5-12倍量水提取0.5-1.5小時，合并藥液，濾過，濾液減壓濃縮至50℃時相對密度1.05-1.15的浸膏，濾過，濾液加入輔料制備成顆粒、口服液或濃縮丸制劑。
2、 權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于，其配方如下 黨參140g 白術(shù)280g 黃芪140g 甘草70g 茯苓280g 遠志280g 酸棗仁140g 龍眼肉 280g 當(dāng)歸280g 木香70g 大棗70g
3、 權(quán)利要求l的藥物制劑，其特征在于，其配方如下 黨參140g 炒白術(shù)280g 蜜炙黃芪140g 蜜炙甘草70g 茯苓280g 制遠志280g 炒酸棗仁140g 龍眼肉 280g 當(dāng)歸280g 木香70g 去核大棗70g
4、 權(quán)利要求l的藥物制劑，其特征在于，其中所述輔料選自水，糊精，蜂蜜， 蔗糖，乳糖，甘草酸，甜菊苷，山梨酸，苯甲酸，苯甲酸鈉，尼泊金甲酯， 尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，尼泊金丁酯。
5、 權(quán)利要求1的藥物制劑的制備方法，其特征在于，其中的顆粒制劑制備步驟 如下黨參、白術(shù)、黃甚、甘草、茯苓、遠志、酸棗仁、龍眼肉、當(dāng)歸、木香、大 棗粉碎或切碎成顆粒，用水微沸動態(tài)回流提取二次，第一次加5-12倍量水提取 1-2小時，第二次加5-12倍量水提取0.5-1.5小時，合并藥液，濾過，濾液減壓 濃縮至5(TC時相對密度1.05_1.15的浸膏，濾過，濾液加入糊精適量，混勻， 制成顆粒1000g，即得； 其中的口服液制劑，制備歩驟如下黨參、白術(shù)、黃甚、甘草、茯苳、遠志、 酸棗仁、龍眼肉、當(dāng)歸、木香、大棗粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流 提取二次，第一次加5-12倍量水提取1-2小時，第二次加5-12倍量水提取0.5-1.5 小時，合并藥液，濾過，濾液減壓濃縮至5(TC時相對密度1.05 — 1.15的浸膏， 濾過，濾液中加入適選自蜂蜜、蔗糖、乳糖、甘草酸、甜菊苷，山梨酸、苯甲酸、 苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯的輔料溶解，加 蒸餾水至1015ml或2030ml,過濾，灌封，滅菌即得；其中的濃縮丸制劑，制備步驟如下黨參、白術(shù)、黃芪、甘草、茯苓、遠志、 酸棗仁、龍眼肉、當(dāng)歸、木香、大棗粉碎或切碎成適宜顆粒，用水微沸動態(tài)回流 提取二次，第一次加5-12倍量水提取1-2小時，第二次加5-12倍量水提取0.5-1.5 小時，合并藥液，濾過，濾液減壓濃縮至5CTC時相對密度1.05 — 1.15的浸膏， 濾過，濾液加入適量的水、蜂蜜、糊精，混勻，泛制成1000g丸，干燥即得。
6、 權(quán)利要求1的藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，步驟如下對性狀進行觀察，對內(nèi)容物進行鑒別，根據(jù)藥典的方法對內(nèi)容物進行檢查， 對含有的有效成分甘草酸單銨進行含量測定。
7、 權(quán)利要求5的質(zhì)量控制方法，其特征在于，對于顆粒制劑，步驟如下 其中對性狀進行觀察，步驟是性狀本品為棕色或棕褐色的顆粒；氣香，味甘、微苦； 其中內(nèi)容物進行鑒別，步驟是鑒別(1)取本品10g，加甲醇30ml，冷浸過夜，超聲處理15分鐘，濾過，殘渣 加甲醇10ml,洗滌，濾過，合并濾液，蒸干，殘渣趁熱加水15ml使溶解，放冷， 用乙醚振搖提取2次，每次15ml，合并乙醚液，揮干，殘渣加甲醇lml使溶解， 作為供試品溶液，另取當(dāng)歸對照藥材lg，同法制成對照藥材溶液，照中國藥典 2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10^1，分別點于 同一硅膠G薄層板上，以正已垸—醋酸乙酯=9: l為展開劑，展開，取出，晾干， 置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上， 顯相同顏色的熒光斑點，(2)取本品20g，加甲醇50ml，冷浸過夜，置水浴上回流30分鐘，濾過，濾液 蒸干，殘渣趁熱加水20ml使溶解，放冷，用乙醚振搖提取2次，每次25ml，合 并醚液，揮干，殘渣加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液，另取木香對照藥材 0.2g，加甲醇10ml，同法制成對照藥材溶液，照中國藥典2005年版一部附錄VI B薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10pl，對照藥材溶液2pl，分別點于同一硅 膠G薄層板上，以環(huán)已垸一丙酮=10: 3為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5% 香草醛硫酸溶液，熱風(fēng)吹至斑點清晰，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的 位置上，顯相同顏色的斑點， (3)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰與甘草酸單銨鹽對照品主峰 的保留時間一致，其中根據(jù)藥典的方法對內(nèi)容物進行檢査，步驟是-檢査照中國藥典2005年版一部附錄XI B，粒度不能通過一號篩和能通過五 號篩的顆粒和粉未總和，不得過15.0%,水分照中國藥典2005年版一部附錄IXH三法水分測定法測定，不得過6.0%， 其他 應(yīng)符合中國藥典2005年版一部附錄IC顆粒劑項下有關(guān)的各項規(guī)定， 其中對含有的大黃素和大黃酚進行含量測定，步驟是 含量測定照中國藥典2005年版一部附錄VI D高效液相色譜法測定， 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇一水一 醋酸=69: 31: 0.5為流動相；檢測波長為254nm，理論板數(shù)按甘草酸單銨鹽峰計 算，應(yīng)不低于3500，對照品溶液的制備精密稱取經(jīng)8(TC減壓干燥至恒重的甘草酸單銨鹽對照品 適量，再加50%乙醇使溶解并制成每11111含甘草酸單銨鹽10嗎的溶液，即得， 供試品溶液的制備取本品研細，取約0.5g，精密稱定，置100ml圓底燒瓶中， 精密加入50%乙醇50ml，稱定重量，置水浴上回流提取2小時，放冷，稱重， 用50%乙醇補足損失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得， 測定法 分別精密量取上述對照品溶液與供試品溶液各20^1，注入液相色譜 儀，記錄色譜圖，計算，即得，本品每lg含甘草以甘草酸單銨計，不得少于1.17mg。
8、權(quán)利要求5的質(zhì)量控制方法，其特征在于，對于口服液制劑，步驟如下 其中對性狀進行觀察，步驟是性狀本品為棕色或棕褐色的液體；氣香，味甘、微苦， 其中內(nèi)容物進行鑒別，步驟是鑒別(1)取本品lOml，加甲醇30ml，冷浸過夜，超聲處理15分鐘，濾過， 殘渣加甲醇10ml，洗滌，濾過，合并濾液，蒸干，殘渣趁熱加水15ml使溶解， 放冷，用乙醚振搖提取2次，每次15ml，合并乙醚液，揮干，殘渣加甲醇lml 使溶解，作為供試品溶液，另取當(dāng)歸對照藥材lg，同法制成對照藥材溶液，照 中國藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10nl， 分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷一醋酸乙酯=9: l為展開劑，展開，取 出，晾千，置365rm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng) 的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，(2) 取本品20ml，加甲醇50ml，冷浸過夜，置水浴上回流30分鐘，濾過，濾 液蒸干，殘渣趁熱加水20ml使溶解，放冷，用乙醚振搖提取2次，每次25ml， 合并醚液，揮千，殘渣加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液，另取木香對照藥 材0.2g，加甲醇10ml，同法制成對照藥材溶液，照中國藥典2005年版一部附錄 VIB薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液l(Hd，對照藥材溶液2pl，分別點于同一 硅膠G薄層板上，以環(huán)已烷一丙酮=10: 3為展開劑，展開，取出，晾干，噴以 5%香草醛硫酸溶液，熱風(fēng)吹至斑點清晰，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相 應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點，(3) 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰與甘草酸單銨鹽對照品主峰 的保留時間一致，其中根據(jù)藥典的方法對內(nèi)容物進行檢查，步驟是檢査照中國藥典附錄vn A ，相對密度應(yīng)不低于1.02其他 應(yīng)符合中國藥典2005年版一部附錄I J合劑項下有關(guān)的各項規(guī)定，其中對含有的大黃素和大黃酚進行含量測定，步驟是含量測定照中國藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法測定， 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇一水一 醋酸-69: 31: 0.5為流動相；檢測波長為254nm，理論板數(shù)按甘草酸單銨鹽峰計 算，應(yīng)不低于3500,對照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)80。C減壓干燥至恒重的甘草酸單銨鹽對照品 適量，再加50。/。乙醇使溶解并制成每lml含甘草酸單銨鹽10ng的溶液，即得， 供試品溶液的制備 精密量取本品0.5ml，精密稱定，置100ml圓底燒瓶中， 精密加入50%乙醇50ml，稱定重量，置水浴上回流提取2小時，放冷，稱重， 用50%乙醇補足損失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得， 測定法 分別精密量取上述對照品溶液與供試品溶液各20|al,注入液相色譜 儀，記錄色譜圖，計算，即得，本品每lml含甘草以甘草酸單銨計，不得少于1.17mg。 9、權(quán)利要求5的質(zhì)量控制方法，其特征在于，對于濃縮丸制劑，步驟如下 其中對性狀進行觀察，歩驟是性狀本品為棕色或棕褐色的濃縮丸；氣香，味甘、微苦， 其中內(nèi)容物進行鑒別，歩驟是鑒別(1)取本品10g，研碎或切碎，加甲醇30ml，冷浸過夜，超聲處理15分 鐘，濾過，殘渣加甲醇10ml,洗滌，濾過，合并濾液，蒸千，殘渣趁熱加水15ml 使溶解，放冷，用乙醚振搖提取2次，每次15ml，合并乙醚液，揮干，殘渣加 甲醇lml使溶解，作為供試品溶液，另取當(dāng)歸對照藥材lg，同法制成對照藥材 溶液，照中國藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液 各10W，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正已垸一醋酸乙酯=9: l為展開劑， 展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材 色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，(2) 取本品20g，研碎或切碎，加甲醇50ml，冷浸過夜，置水浴上回流30分鐘， 濾過，濾液蒸干，殘渣趁熱加水20ml使溶解，放冷，用乙醚振搖提取2次，每 次25ml，合并醚液，揮干，殘渣加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液，另取 木香對照藥材0.2g，加甲醇10ml，同法制成對照藥材溶液，照中國藥典2005年 版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10pl，對照藥材溶液2pl，分 別點于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)已垸一丙酮=10: 3為展開劑，展開，取出， 晾干，噴以5%香草醛硫酸溶液，熱風(fēng)吹至斑點清晰，供試品色譜中，在與對照 藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點，(3) 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰與甘草酸單銨鹽對照品主峰 的保留時間一致，其中根據(jù)藥典的方法對內(nèi)容物進行檢査，步驟是 檢査應(yīng)符合中國藥典2005年版一部附錄I A丸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定， 其中對含有的大黃素和大黃酚進行含量測定，步驟是 含量測定照中國藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法測定， 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑，甲醇_水_醋酸=69: 31: 0.5為流動相；檢測波長為254nm，理論板數(shù)按甘草酸單銨鹽峰計 算，應(yīng)不低于3500，對照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)8CTC減壓干燥至恒重的甘草酸單銨鹽對照品 適量，再加50。/。乙醇使溶解并制成每lml含甘草酸單銨鹽l(Hig的溶液，即得， 供試品溶液的制備 取本品研細，取約0.5g，精密稱定，置100ml圓底燒瓶中， 精密加入50%乙醇50ml，稱定重量，置水浴上回流提取2小時，放冷，稱重， 用50%乙醇補足損失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得， 測定法 分別精密量取上述對照品溶液與供試品溶液各2(^1，注入液相色譜 儀，記錄色譜圖，計算，即得，本品每lg含甘草以甘草酸單銨計，不得少于1.17mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種歸脾顆粒、口服液和濃縮丸及它們的制備方法和質(zhì)量控制方法，特別涉及一種具有益氣健脾、養(yǎng)血安神，用于心脾兩虛，氣短心悸，失眠多夢，頭昏頭暈，肢倦乏力，食欲不振的中藥制劑，該制劑是由黨參、白術(shù)、黃芪、甘草、茯苓、遠志、酸棗仁、龍眼肉、當(dāng)歸、木香、大棗等中藥原料制成。
文檔編號A61P1/00GK101095745SQ20071014390
公開日2008年1月2日 申請日期2007年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月13日
發(fā)明者吳海英, 鄧金明 申請人:浙江愛生藥業(yè)有限公司