專利名稱：：一種治療肝病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥制劑，具體涉及一種治療肝病的中藥。
背景技術(shù)：
：肝病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，目前，國內(nèi)外缺乏真正有效的治療藥物。發(fā)明人于2003年申請的專利號為200310107673.9的發(fā)明專利中提供了一種治療各類肝病的中藥，其組成包括郁金、重樓、黃芪、虎杖、當(dāng)歸、玄參、黃芩、枸杞子、白花蛇舌草、刺五加、山楂、五味子、牛黃、夏枯草、女貞子、板藍根、苦參、雞骨草、夕黃草、冬蟲夏草、鱉甲、熊膽粉、紅參，其重量份數(shù)比為郁金25、重樓50、黃芪50、虎杖50、當(dāng)歸25、玄參25、黃芩25、枸杞子50、白花蛇舌草80、刺五加80、山楂50、五味子50、牛黃12.5、夏枯草80、女貞子50、板藍根50、苦參25、雞骨草50、夕黃草80、冬蟲夏草3、鱉甲25、熊膽粉12.5、紅參50。該產(chǎn)品用于治療各類肝病。治療效果顯著，副作用小。但23味藥試驗量大，投入多，成本高，對廣大患者及生產(chǎn)廠商形成一定負擔(dān)，不適于推廣。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種經(jīng)專家反復(fù)篩選，藥物成分減少，療效不減，試驗少，時間短，成本低的治療肝病的中藥制劑及其制備方法。本發(fā)明的中藥制劑成分包括白花蛇舌草、郁金、重樓、黃芪、虎杖、姜黃、雞骨草、山豆根、板藍根、五味子和熊膽粉，其重量份數(shù)比為白花蛇舌草80、郁金25、重樓50、黃芪50、虎杖50、姜黃50、雞骨草50、山豆根50、板藍根50、五味子50和熊膽粉12.5。本發(fā)明的中藥制劑的制備方法包括:將重量份數(shù)比為80的白花蛇舌草、50的五味子、虎杖和重樓加6倍量的75%乙醇溶劑提取兩次，每次2小時合并提取液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.15-1.25的清膏，備用，藥渣與重量份數(shù)比為25的郁金、50的黃芪、姜黃、雞骨草、山豆根和板藍根加水煮，提取兩次，每次2小時合并提取液，并濃縮至相對密度為1.15-1.25的清膏，與上次濃縮的清膏合并，IO(TC以下減壓烘干，粉碎成細粉，加入重量份數(shù)比為50的熊膽粉，混勻制成膠囊。本發(fā)明由十味中藥制成，具有清熱解毒、理氣化瘀、益氣養(yǎng)肝之功效，經(jīng)多年臨床運用，在取得較好療效的基礎(chǔ)上，對原有處方加以進一步的提煉，經(jīng)藥理、藥效學(xué)試驗和臨床觀察，本發(fā)明可以治療各類肝病(甲、乙、丙、丁、戊)肝及肝炎引起的肝硬化、肝癌等病癥，具有抗腫瘤，調(diào)節(jié)機體免疫力等作用，而且副作用小，應(yīng)用方便，吸收快，療程短，成本低。下面結(jié)合本發(fā)明的急性毒性試驗、長期毒性試驗、藥效學(xué)試驗等臨床數(shù)據(jù)對本發(fā)明的治療效果作進一歩的說明一、急性毒性試驗(一)實驗材料1、藥物本發(fā)明膠囊，0.35g/粒(相當(dāng)含生藥0.998g)，3次/日，3-5粒欣，批號030917。2、動物昆明種小白鼠，體重20士2g，雌雄兼用；由黑龍江屮醫(yī)藥大學(xué)動物室提供。動物合格證號醫(yī)動字第09-2-2號。(二)方法與結(jié)果取小鼠12只，雌雄各半，分3組，每組4只，灌胃0.5ml/只，濃度為0.2g/ml、0.49/ml、0.69/ml(最大濃度)一次，連續(xù)觀察7天，小鼠未出現(xiàn)死亡，故未測出LD50。另取小鼠20只，雌雄各半，以本發(fā)明膠囊最大濃度0.667g/ml、最大體積0.8ml灌胃給藥，2次/日，給藥后連續(xù)觀察7大，小鼠活動、飲食、糞便及皮毛均正常，亦未見小鼠死亡和不良反應(yīng)，計算小鼠最大耐受量及安全倍數(shù)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(三)結(jié)論按最大濃度0.6g/ml、最大容積0.8ml、灌胃二次，本發(fā)明膠囊小鼠最大耐受量為48g/kg(相當(dāng)含生藥0.998g/kg);相當(dāng)于成人每日常用量的548倍；20只小鼠7天內(nèi)無一死亡，且無不良反應(yīng)。實驗表明本發(fā)明膠囊口服給藥安全可靠。二、長期毒性試驗(一)實驗材料1、藥物本發(fā)明膠囊，0.35g/粒(相當(dāng)食生藥0.998g)，3次/日，3-5粒/次，批號030917。2、試劑谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性鱗酸酶、總膽固醇、肌酐、尿素氮、葡萄糖、總膽紅素、總蛋白、白蛋白測定試劑盒，北京中生生物工程技術(shù)公司。3、動物WiStar大鼠，體重130±10g，由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)動物室提供。合格證號醫(yī)動字第09-3-3號。4、儀器日立7020全自動生化分析儀，上海長征--康仁醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司。(二)方法與結(jié)果取大鼠80只，雌雄各半，隨機分為4組，每組20只，每日上午空腹灌胃給藥，灌胃容積為10ml/kg，對照組給予蒸餾水、本發(fā)明膠囊低劑量組為1.0g/kg(含生藥2.8g/kg)，濃度為0.10g/ml;中劑量組為2.2g/kg(含生藥6.3g/kg),，濃度為0.22g/ml;高劑量組為4.4g/kg(含生藥12.5g/kg)，濃度為0.44g/ml。每周稱體重一次，據(jù)體重調(diào)整給藥量，連續(xù)給藥90天，每日觀察動物的行為活動、飲食、糞便，用藥結(jié)束后各組取二分之一動物(雌雄各半)進行血液學(xué)、血液生化學(xué)檢查；對心、肝、脾、肺、腎、腦等重要臟器組織稱重，計算臟器系數(shù)，并對心、肝、脾、肺、腎、腦、子宮、睪丸做病理組織學(xué)檢查；余下動物停藥繼續(xù)飼養(yǎng)二周，對血液學(xué)、血液生化學(xué)進行恢復(fù)期觀察。1、對大鼠行為、體重及臟器系數(shù)的影響結(jié)果表明，給藥期間各組動物的行為活動、食量、排便等均未見異常，體重均有明顯增長，無一死亡，見表l;臟器系數(shù)與對照組比較無顯著性差異，見表2、表3。表l本發(fā)明膠囊對大鼠體重的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>t檢驗與對照組比較，P>0.05。表3本發(fā)明膠囊對大鼠臟器系數(shù)的影響(n=10，X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>t檢驗與對照組比較，P>O.05。2、對大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響結(jié)果表明，本發(fā)明膠囊對大鼠的血紅蛋白含量、紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、白細胞分類、血小板、凝血時間與對照組比較均無明顯影響，結(jié)果見表4、表5;停藥二周后觀察上述指標(biāo)，給藥組與對照組亦無顯著差異，結(jié)果見表6、表7。表4本發(fā)明膠囊對大鼠血液學(xué)的影響(n=10，X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>t檢驗與對照組比較pX).05。表5本發(fā)明膠囊對大鼠血液學(xué)的影響(n=10，X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>t檢驗與對照組比較pX).05。表6本發(fā)明膠囊對大鼠血液學(xué)的影響(n=10，X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表10本發(fā)明膠囊對大鼠血液生化學(xué)的影響(n=10,X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>t檢驗與對照組比較PX).05表ll本發(fā)明注射液對大鼠血液生化學(xué)的影響(n=10,X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>t檢驗與對照組比較PX).054、對大鼠主要臟器的解剖觀察和組織學(xué)檢査(l)解剖觀察以肉眼觀察大鼠，給藥組主要臟器心、肝、脾、肺、腎、子宮、睪丸、腦等與對照組比較未見充血、腫脹、壞死等病理形態(tài)學(xué)改變。(2)組織學(xué)檢査各組動物臟器標(biāo)本常規(guī)處理，于光學(xué)顯微鏡卜'觀察心、肝、脾、肺、腎等臟器，結(jié)果如下-心肌組織各給藥組和對照組心肌細胞、心內(nèi)膜、心肌內(nèi)結(jié)締組織和毛細血管均未見異常改變。肝組織各給藥組和對照組肝細胞、肝小葉及小葉間結(jié)構(gòu)均未見異常改變。脾組織各給藥組和對照組紅髓、白髓內(nèi)細胞和組織結(jié)構(gòu)均正常。肺組織各給藥組和對照組各級支氣管組織和上皮未見異常，肺泡、肺泡囊、肺泡壁未見形態(tài)改變。腎組織各給藥組和對照組腎小體部和腎小管各段均未見異常改變。結(jié)果表明高、中、低劑量組與對照組比較無病理學(xué)改變。結(jié)論本發(fā)明膠囊以1.2g/kg.日、2.4g/kg,日、4.8g/kg.日連續(xù)腹腔注射給藥90天，各組大鼠飲食正常，行為活動、皮毛未見異常改變；對血液學(xué)、血液生化學(xué)及其恢復(fù)期觀察，各項檢測指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)；對大鼠主要臟器的解剖觀察和組織學(xué)檢查，高、中、低劑量組與對照組比較無病理學(xué)改變。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明膠囊長期服用毒副作用小，安全可靠。三、藥效學(xué)研究本發(fā)明是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗科學(xué)組方，由白花蛇舌草等組成的純中藥制劑，并采用現(xiàn)代科學(xué)方法精制而成，具有益氣養(yǎng)肝，清熱解毒，活血化癖。用于治療甲、乙、丙型肝炎、肝硬化、脂肪肝等病癥；同時也用于肝癌的輔助治療。現(xiàn)將其主要藥效學(xué)試驗結(jié)果報告如下。(一)實驗材料1、藥物本發(fā)明制劑，0.35g/粒(相當(dāng)含生藥0.998g)，3次/日，3—5粒Z次，護肝片，0.35g/片，3次/日，4片/次，批號030726，哈爾濱華雨制藥廠生產(chǎn)。2、動物昆明種小鼠，體重20^24g，雌雄兼用，由黑龍江中醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供。動物合格證號醫(yī)動字第09—2—2號。3、實驗儀器722型光柵分光光度計上海第三分析儀器廠。(二)方法與結(jié)果1、對CCU所致小鼠急性肝損傷的影響取昆明種小鼠60只，雄性，隨機分6組，10只/組，分設(shè)空白對照組、CCU模型組、本發(fā)明高、中、低劑量組，護肝片組。分別灌胃給予本發(fā)明膠囊高劑量3.84g/kg(相當(dāng)含生藥10.95g/kg.次)；中劑量1.92g/kg(相當(dāng)含生藥5.47g/kg.次)；低劑量0.96g/kg(相當(dāng)含生藥2.74g/kg.次)；陽性對照藥護肝片0.77g/kg.次；模型組及空白組給生理鹽水；各組給藥20ml/kg.次。每天一次，連續(xù)6天，于最后一次給藥后l小時，各組按10ml/kg腹腔注射0.P/。CCU橄欖油溶液1次(空白對照組除外)。16小時后將動物全部處死，取血分離血清，測定SGPT、SGOT，結(jié)果見表12。表12本發(fā)明膠囊對小鼠CCU肝損傷的影響(X±SD)<table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*與CCU組比較P0.05**與CCU組比較PO.Ol實驗結(jié)果表明，本發(fā)明膠囊高、中劑量組有明顯對抗CCl4所致肝損傷SGPT、SGOT升高的作用。2、對撲熱息痛所致肝損傷SGPT的影響取小鼠60只，體重18—22克，雄性，稱重后隨機分6組，每組10只，分別灌胃給予本發(fā)明高劑量3.84g/kg;中劑量1.92g/kg;低劑量0.96g/kg;陽性對照藥護肝片0.77g/kg.次；模型組及空白組給生理鹽水；各組給藥20ml/kg.次。l次/日，連續(xù)3日，末次給藥后1小時腹腔注射撲熱息痛150mg/kg(空白組除外)，16小時后取血清測SGPT，實驗結(jié)果見表13。表13本發(fā)明對小鼠撲熱息痛肝損傷的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*與模型組比較PO.05"與模型組比較PO.Ol實驗結(jié)果表明，本發(fā)明能對抗撲熱息痛所致肝損傷后SGPT升高，明顯低于模型組。(三)結(jié)論上述實驗結(jié)果表明，本發(fā)明能使CCU肝損傷小鼠SGPT、SGOT下降，降低撲熱息痛所引起的血清SGPT增高，對受損傷肝臟有較好的保護作用，是較好的保肝制劑。結(jié)合圖1，2006年經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)和醫(yī)藥生物技術(shù)研究所聯(lián)合對本發(fā)明在鴨體內(nèi)對鴨乙型肝炎病毒感染進行了治療驗證，統(tǒng)計數(shù)據(jù)證明本發(fā)明對鴨乙型肝炎的治療效果顯著。圖1為在鴨乙型肝炎病毒感染鴨體內(nèi)口服本發(fā)明治療組與病毒感染對照組鴨血清DHBV—DNA水平抑制率的比較示意圖。具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一歩的說明-本實施例中中藥制劑成分包括白花蛇舌草、郁金、重樓、黃芪、虎杖、姜黃、雞骨草、山豆根、板藍根、五味子和熊膽粉，其重量份數(shù)比為白花蛇舌草80、郁金25、重樓50、黃芪50、虎村50、恙昔50、鴉骨藎50、山W枏50、板藍根5Q、T呋子50和能昍粉12.5。本實施例的中藥制劑的制備方法包括將重量份數(shù)比為80的白花蛇舌草、50的五味子、虎杖和重樓加6倍量的75%乙醇溶劑提取兩次，每次2小時合并提取液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.15的清膏，備用，藥渣與重量份數(shù)比為25的郁金、50的黃芪、姜黃、雞骨草、山豆根和板藍根加水煮，提取兩次，每次2小時合并提取液，并濃縮至相對密度為1.15的清膏，與上次濃縮的清膏合并，IO(TC以下減壓烘干，粉碎成細粉，加入重量份數(shù)比為50的熊膽粉，混勻制成膠囊。本實施例經(jīng)60例病例臨床試驗，數(shù)據(jù)如下臨床患者本組60例，年齡最大60歲，最小30歲，以35-45歲人數(shù)最多，占50%療程最長15年，最短的1日，其中1日至1年的15例，l年至5年20例，5至10年20例，10至15年5例，60例發(fā)病情況各有不同，臨床表現(xiàn)，肝腫大，有肝壓痛和肝區(qū)疼痛，部分患者有輕度脾腫大，部分有類感冒癥狀，發(fā)熱，體乏，關(guān)節(jié)疼痛，部分伴有胃腸癥狀，惡心，嘔吐，厭食，腹脹，大便不調(diào)，外部",面部晦暗，發(fā)黃者見，**發(fā)黃，皮膚發(fā)黃，小便黃，舌苔黃，或在面部、頭頸部、胸部、上肢等出現(xiàn)"蜘蛛痣"，或掌面有暗紅色或紫色斑點，俗稱"肝掌"等癥候。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥*藥臨床研究指導(dǎo)原則》1993年版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》《內(nèi)科學(xué)教材第七版》有關(guān)內(nèi)容擬定，且全部病例均經(jīng)化驗室，B超，必要時CT等現(xiàn)代檢測手段作輔助診斷。治療方法以清熱解毒，理氣化瘀，益氣養(yǎng)肝為原則，由"榮譽堂中藥研制開發(fā)有限公司"研制的本發(fā)明膠囊口服治療。服用方法每早飯前半小時，晚飯后半小時，各服本實施例膠囊5粒，中午飯前后均可，l日為l個療程，休息一周，再次重復(fù)一療程。治療結(jié)果痊愈10例，約占16.6%，顯效，臨床癥狀消失，檢測指標(biāo)基本正常，30例，約占50%，有效，臨床癥狀改變或消失，檢測指標(biāo)不變15例，占25%，無效5例，占8.83%，總有效率91.6%。權(quán)利要求1、一種治療肝病的中藥制劑，其特征在于它包括白花蛇舌草、郁金、重樓、黃芪、虎杖、姜黃、雞骨草、山豆根、板藍根、五味子和熊膽粉，其重量份數(shù)比為白花蛇舌草80、郁金25、重樓50、黃芪50、虎杖50、姜黃50、雞骨草50、山豆根50、板藍根50、五味子50和熊膽粉12.5。2、一種治療肝病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將重量份數(shù)比為80的白花蛇舌草、50的五味子、虎杖和重樓加6倍量的75%乙醇溶劑提取兩次，每次2小時合并提取液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.15-1.25的清膏，備用，藥渣與重量份數(shù)比為25的郁金、50的黃芪、姜黃、雞骨草和山豆根加水煮，提取兩次，每次2小時合并提取液，并濃縮至相對密度為1.15-1.25的清膏，與上次濃縮的清膏合并，IO(TC以下減壓烘干，粉碎成細粉，加入重量份數(shù)比為50的熊膽粉，混勻制成膠囊。全文摘要本發(fā)明提供了一種經(jīng)專家反復(fù)篩選，藥物成分減少，療效不減，試驗少，時間短，成本低的治療肝病的中藥制劑及其制備方法。本發(fā)明的中藥制劑成分包括白花蛇舌草、郁金、重樓、黃芪、虎杖、姜黃、雞骨草、山豆根、板藍根、五味子和熊膽粉，其重量份數(shù)比為白花蛇舌草80、郁金25、重樓50、黃芪50、虎杖50、姜黃50、雞骨草50、山豆根50、板藍根50、五味子50和熊膽粉12.5。本發(fā)明由十味中藥制成，經(jīng)多年臨床運用，在取得較好療效的基礎(chǔ)上，對原有處方加以進一步的提煉，經(jīng)藥理、藥效學(xué)試驗和臨床觀察，本發(fā)明可以治療各類肝病及肝炎引起的肝硬化、肝癌等病癥，具有抗腫瘤，調(diào)節(jié)機體免疫力等作用，而且副作用小，應(yīng)用方便，吸收快，療程短，成本低。文檔編號A61K36/9066GK101181598SQ20071014463公開日2008年5月21日申請日期2007年11月20日優(yōu)先權(quán)日2007年11月20日發(fā)明者張云堂申請人:張云堂