專利名稱：：一種制備卡馬西平緩釋膠囊的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，是一種制備卡馬西平緩釋膠囊的制劑技術(shù)。技術(shù)背景卡馬西平的化學(xué)名稱為5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(由鄰硝基甲苯經(jīng)縮合反應(yīng)、環(huán)合、消除、?；蟮玫?，具有抗驚厥和三叉神經(jīng)痛的藥理作用，在臨床上用于以下癥狀1、癲癇；2、躁狂以及預(yù)防躁狂抑郁失調(diào)；3、由多種硬化癥引起的自發(fā)性三叉神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛；自發(fā)性舌咽神經(jīng)痛?？R西平不溶于水，溶于乙醇、丙酮等，在人體內(nèi)吸收緩慢、不規(guī)則?？R西平普通片的血藥濃度變化大0.525ug/ml，且與口服劑量不相關(guān)。通常成人單獨(dú)使用時(shí)有效治療濃度為412ug/ml，在此濃度下60%以上的相關(guān)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作可得以控制，血藥濃度超過1220ug/ml時(shí)，往往產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，并加重癲癇發(fā)作。由于血藥濃度與劑型、療效和毒副作用的相關(guān)性，維持穩(wěn)定的血藥濃度對(duì)提高療效和減少毒副作用是非常必要的?，F(xiàn)有技術(shù)中對(duì)卡馬西平的緩釋制劑也有類似或相關(guān)報(bào)道，但很少，例如現(xiàn)有技術(shù)(余自成，中國(guó)藥房，1995;7.(6):31-32，"卡馬西平緩釋片的體內(nèi)外相關(guān)性研究")中，將難溶性藥物卡馬西平制備成凝膠型骨架片，并根據(jù)HPMC量的不同來考察其緩釋效果，余自成等曾用自制的卡馬西平緩釋片與進(jìn)口卡馬西平緩釋片和普通片進(jìn)行過藥物動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)論為卡馬西平緩釋片比普通片在藥物動(dòng)力學(xué)方面有較好的改善，但與進(jìn)口緩釋片之間有很大的差距。進(jìn)口緩釋片并不存在包衣，其是通過緩釋材料與卡馬西平直接混合、制粒、壓片所得。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，采用在小丸表面包裹具有半滲透性的聚合物緩釋包衣膜，水份通過聚合物緩釋包衣膜進(jìn)入小丸內(nèi)部，將藥物活性成份溶解，形成緩慢釋放。多種聚合物都可以形成半滲透性能的聚合物緩釋包衣膜，特別是EUDRAGITRS100形成的包衣膜其緩釋效果不受PH影響，釋藥速率受生理因素影響??；本制劑與進(jìn)口緩釋片相比屬劑量分散型制劑，具有以下優(yōu)點(diǎn)提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，從而提高生物利用度，還可以避免片劑因局部藥物濃度過大對(duì)胃粘膜的刺激等不良反應(yīng)；本制劑的釋藥行為是多個(gè)小丸釋藥行為的總和，個(gè)別小丸制備上的缺陷不會(huì)對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此其釋藥規(guī)律有重現(xiàn)性；本制劑在體內(nèi)很少受到胃排空功能變化的影響，在體內(nèi)的吸收具有良好的重現(xiàn)性。另外本發(fā)明是將卡馬西平制成緩控釋微丸膠囊，與現(xiàn)有的多顆粒包衣緩控釋膠囊相比，具有釋藥速率受生理因素影響小、可進(jìn)行多種成分的配伍及制備工藝可以程控化等優(yōu)點(diǎn)。為此，本發(fā)明的目的是提供一種口服生物利用度高、服用次數(shù)少、血藥濃度比較平穩(wěn)、更安全、有效，服用更方便的卡馬西平緩釋膠囊及其制備方法。我們通過實(shí)驗(yàn)，對(duì)德國(guó)羅姆公司生產(chǎn)的兩個(gè)型號(hào)的聚甲基丙烯酸聚合物進(jìn)行合理配比，配制成不受PH影響的緩釋材料。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種卡馬西平緩釋膠囊的制劑技術(shù)。本發(fā)明的制劑技術(shù)包括以下步驟使用輔料將卡馬西平制成18-22目的小丸，然后將丙烯酸類樹脂溶解于乙醇中作為包衣料，將上述小丸包制成具有緩釋特性的包衣小丸，再將包衣小丸填充于胃溶型空心膠囊內(nèi)，其中所述丙烯酸類樹脂為聚甲基丙烯酸聚合物，商品名為EUDRAGIT，德國(guó)羅姆公司生產(chǎn)，型號(hào)為RS100和EIOO。在上述實(shí)施方案中，所述輔料為制藥領(lǐng)域常規(guī)應(yīng)用的輔料，優(yōu)選輔料選自乳糖、蔗糖、滑石粉、淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。在上述實(shí)施方案中，優(yōu)選輔料卡馬西平的比例為4:51:3(w/w)。在上述實(shí)施方案中，優(yōu)選通過以下方式將丙烯酸類樹脂溶解于乙醇中將所述丙烯酸類樹脂分別配制成6-8%(W/V)的乙醇溶液，按l:1(V/V)混合均勻后，再按l:1(V/V)的比例與70%的乙醇混合均勻。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在將丙烯酸類樹脂材料溶解于乙醇中之后，將其噴灑在小丸表面上，4(TC干燥24小時(shí)，再將包衣小丸填充于胃溶型空心膠囊中。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑技術(shù)包括以下步驟一、母粒的制作稱取適量的混合物，以一定濃度的糖漿作粘合劑制軟材用尼龍篩在搖擺式制粒機(jī)上制粒，干燥溫度控制在40-50°C，整粒用1622目不銹鋼篩，然后用篩去細(xì)粉、小粒，大于40目的顆粒作為母粒，用以制作丸芯。二、丸心的制作把母粒放入無孔包衣鍋中，噴入適量一定濃度的糖漿，再撒入原輔料混合物粉，其用量以母粒表面沒有多余的細(xì)粉為準(zhǔn)。吹風(fēng)干燥后，再噴糖漿，再撒粉子，這樣重復(fù)操作3-4次后，小母粒慢慢變大、變多，1824目之間的顆粒就是丸芯。20目以上的大顆粒過24目篩整粒后，連同22目以下的小顆粒再放入包衣鍋中作為母粒，重復(fù)以上操作，丸芯就越來越多，丸芯用40-5(TC干燥，水份控制在1%以下。三、包衣液的配制低滲透型丙烯酸樹脂Rs100和胃溶型IV號(hào)丙烯酸樹脂E100分別溶于90%的乙醇中各配制4%8%的溶液，按1:1比例(V/V)混合后，再按1:1的比例(V/V)與70%的乙醇混合。四、丸芯的包衣丸芯放入無孔包衣鍋中，按每公斤丸芯噴包衣液200500ml吹風(fēng)干燥后，放入恒溫箱中4(TC老化24小時(shí)后混合均勻，即可。五、裝膠囊將包衣小丸填充于胃溶型空心膠囊中，得卡馬西平緩釋膠囊。本發(fā)明的另一方面涉及由所述的制劑技術(shù)制成的藥物制劑，優(yōu)選在所述藥物制劑中，每一粒膠囊中含有0.1g的卡馬西平。具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下，對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)，另外，本發(fā)明說明書中的(w/w)是指重量比或者重量比濃度，(v/v)是指體積比或者體積比濃度，w/v是指重量與體積的比例。實(shí)施例l:制備卡馬西平緩釋膠囊(規(guī)格O.lg)將100g卡馬西平、77.4g乳糖混合均勻，用30%的蔗糖水溶液做黏合劑，利用制丸設(shè)備，制出18-22目小丸。小丸水分控制在1%以下。將聚甲基丙烯酸聚合物(商品名為EUDRAGIT，德國(guó)羅姆公司生產(chǎn))兩個(gè)型號(hào)的物質(zhì)RS100和E100分別配制成6。/。(W/V)的乙醇溶液，按1:1(V/V)混合均勻后，再按l:1(V/V)的比例與70%的乙醇混合均勻，得包衣液。然后將小丸置于包衣鍋中，按每kg小丸噴300ml包衣液，將包衣小丸在4(TC的溫度下干燥24小時(shí)，得包衣小丸。然后將包衣小丸填充于胃溶型空心膠囊中，得卡馬西平緩釋膠囊。實(shí)施例2:制備卡馬西平緩釋膠囊(規(guī)格0.lg)將100g卡馬西平、77.4g乳糖混合均勻，用30%的蔗糖水溶液做黏合劑，利用制丸設(shè)備，制出18-22目小丸。小丸水分控制在1%以下。將聚甲基丙烯酸聚合物(商品名為EUDRAGIT，德國(guó)羅姆公司生產(chǎn))兩個(gè)型號(hào)的物質(zhì)RSIOO和EIOO分別配制成7。/。(W/V)的乙醇溶液，按1:1(V/V)混合均勻后，再按l:1(V/V)的比例與70%的乙醇混合均勻，得包衣液。然后將小丸置于包衣鍋中，按每kg小丸噴255ml包衣液，將包衣小丸在4(TC的溫度下干燥24小時(shí)，得包衣小丸。然后將包衣小丸填充于胃溶型空心膠囊中，得卡馬西平緩釋膠囊。實(shí)施例3:制備卡馬西平緩釋膠囊(規(guī)格O.lg)將100g卡馬西平、77.4g乳糖混合均勻，用30%的蔗糖水溶液做黏合劑，利用制丸設(shè)備，制出18-22目小丸。小丸水分控制在1%以下。將聚甲基丙烯酸聚合物(商品名為EUDRAGIT，德國(guó)羅姆公司生產(chǎn))兩個(gè)型號(hào)的物質(zhì)RS100和E100分別配制成5%(W/V)的乙醇溶液，按1:1(V/V)混合均勻后，再按l:1(V/V)的比例與70%的乙醇混合均勻，得包衣液。然后將小丸置于包衣鍋中，按每kg小丸噴360ml包衣液，將包衣小丸在4(TC的溫度下干燥24小時(shí)，得包衣小丸。然后將包衣小丸填充于胃溶型空心膠囊中，得卡馬西平緩釋膠囊。本發(fā)明卡馬西平緩釋膠囊進(jìn)行了體外釋放度試驗(yàn)和體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)，結(jié)果如下效果實(shí)施例l:體外釋放度試驗(yàn)試驗(yàn)操作取本品6粒，照釋放度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XD)，采用溶出度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XC)第一法裝置，使用的儀器為天津大學(xué)無線電廠生產(chǎn)的RCZ-8B藥物溶出儀，第一法裝置為轉(zhuǎn)籃法，由轉(zhuǎn)籃與溶出杯組成，由速度調(diào)節(jié)裝置控制電動(dòng)機(jī)的轉(zhuǎn)速，使籃軸的轉(zhuǎn)速在各品種項(xiàng)下規(guī)定轉(zhuǎn)速的±4%范圍之內(nèi)，儀器一般配有6套測(cè)定裝置，可一次測(cè)定6?？R西平緩釋膠囊。。以0.5y。十二垸基硫酸鈉溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2、4與8小時(shí)，分別取溶液5ml，過濾，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶劑5ml，分別精密量取續(xù)濾液適量，用上述溶劑稀釋制成每lml中約含llwg卡馬西平的溶液。照紫外分光光度法，在288nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度。另取卡馬西平對(duì)照品約llmg，精密稱定，置100ml量瓶中，加乙醇2ml，使溶解，用O.5%十二垸基硫酸鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定吸收度，分別計(jì)算出每粒在不同時(shí)間的溶出量。本品每粒在2、4與8小時(shí)的溶出量應(yīng)分別相應(yīng)為標(biāo)示量的30%60%、50%80%和75%以上。試驗(yàn)結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例337.6%61.6%93.2%試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)本發(fā)明實(shí)施例中,則備的卡馬西平緩釋膠囊在0.5%十二垸基硫酸鈉的水溶液中，2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)的釋放量分別為30%-60%、50%-80%、大于75%。效果實(shí)施例2:本發(fā)明實(shí)施例2制備的卡馬西平緩釋膠囊模擬體內(nèi)的環(huán)境進(jìn)行體外pH試驗(yàn)，更換不同pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行釋放度試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果:溶出介質(zhì)2小時(shí)4小時(shí)8小時(shí)PH-1.2的鹽酸溶液32.1%53.4%78.6%PH=4.0醋酸鹽緩沖液40.4%58.6%87.5%PH=6.8磷酸鹽緩沖液37.9%61.5%90.4%水43.2%64.5%84,9%從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，本發(fā)明的卡馬西平緩釋膠囊在以上四種溶出介質(zhì)中均有一定的釋放量，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，對(duì)于任何體質(zhì)的患者均有一定的療效。同時(shí)也證明本發(fā)明對(duì)德國(guó)羅姆公司生產(chǎn)的兩個(gè)型號(hào)的聚甲基丙烯酸聚合物進(jìn)行合理配比，配制成的緩釋材料不受ra影響，釋藥速率受生理因素影響小。效果實(shí)施例3:18名健康志愿者隨機(jī)交叉單劑量口服進(jìn)口卡馬西平緩釋片(200mg)和卡馬西平緩釋膠囊(100mgX2)，以HPLC測(cè)定血藥濃度。統(tǒng)計(jì)矩法計(jì)算血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)，Tpeak和Cmax由實(shí)測(cè)值計(jì)算?？诜⒈戎苿┑美硪娑嗥?CR200，緩釋片)(R)及卡馬西平緩釋膠囊(T)后，血藥濃度峰值(Cmax)分別為1.56±0.23及1.45±0.36ug/ml，達(dá)峰時(shí)間(Tpeak)分別為24.00±4.71及28.00±8.23小時(shí)，曲線下面積(AUC)分別為143.25±34.45及129.53±44.09ug.h/ml，卡馬西平緩釋膠囊相對(duì)于參比制劑得理益多片的生物利用度為90.4±18.5%，各參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)差異，卡馬西平緩釋膠囊的Cmax和AUC分別落在得理益多片Cmax(0.8-1.25)和AUC(0.8-1.25)的等效范圍之內(nèi)。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，本發(fā)明的卡馬西平緩釋膠囊與進(jìn)口卡馬西平緩釋片的各藥代參數(shù)接近，具有生物等效性。權(quán)利要求1、一種制備卡馬西平緩釋膠囊的制劑技術(shù)，其特征在于它包括以下步驟使用輔料將卡馬西平制成18-22目的小丸，然后將丙烯酸類樹脂溶解于乙醇中作為包衣料，將小丸包制成具有緩釋特性的包衣小丸，再將包衣小丸填充于胃溶型空心膠囊內(nèi)，其中所述丙烯酸類樹脂為聚甲基丙烯酸聚合物，商品名為EUDRAGIT，德國(guó)羅姆公司生產(chǎn)，型號(hào)為RS100和E100。2、如權(quán)利要求1所述的制劑技術(shù)，其特征在于，所述輔料選自乳糖、蔗糖、滑石粉、淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。3、如權(quán)利要求1所述的制劑技術(shù)，其特征在于，輔料卡馬西平=4:5i:3(w/w)。4、如權(quán)利要求l所述的制劑技術(shù)，其特征在于，通過以下方式將丙烯酸類樹脂溶解于乙醇中將所述丙烯酸類樹脂分別配制成6-8%(W/V)的乙醇溶液，按l:1(V/V)混合均勻后，再按l:1(V/V)的比例與70%的乙醇混合均勻。5、如權(quán)利要求1所述的制劑技術(shù)，其中將丙烯酸酯類樹脂溶解于乙醇中之后，將其噴灑在小丸表面上制成包衣小丸，4(TC干燥24小時(shí)，再將包衣小丸填充于胃溶性空心膠囊中。6、如權(quán)利要求1所述的制劑技術(shù)，其特征在于，緩釋小丸在0.5%十二烷基硫酸鈉的水溶液中，2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)的釋放量分別為30%-60%、50%-80%、大于75%。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑技術(shù)制成的藥物制劑。8、如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于，每一粒膠囊中含有0.lg的卡馬西平。全文摘要本發(fā)明提供了一種制備卡馬西平緩釋膠囊(規(guī)格0.1g)的制劑方法，本方法使用一種或者多種輔料將卡馬西平制成18-22目的小丸，再用乙醇、丙烯酸樹脂類包衣材料，將其包制成具有緩釋特性的小丸，然后將包衣小丸填充于胃溶型空心膠囊內(nèi)。文檔編號(hào)A61P25/08GK101129384SQ200710145768公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2007年9月6日優(yōu)先權(quán)日2007年9月6日發(fā)明者劉黎靜,宋喜芳,李樹德,毛新付,竇建華,靳玉紅申請(qǐng)人:河南天方藥業(yè)股份有限公司