專利名稱：一種含丹參總酚酸的中藥顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，具體涉及一種含丹參總酚酸的中藥顆粒及其制 備方法。
背景技術(shù)：
丹參及其各種制劑是臨床常用的治療心腦血管病中藥。自80年代以來我們對丹參及其 同屬植物的水溶性成分進(jìn)行系統(tǒng)研究，分離得到丹酚酸A(l)， B(2)， C(3)， D(4)， E(5)， F(8)， G(9)， H(11)I(12)， J(13)，迷迭香酸(6)，紫草酸(7)，異丹酚酸C(IO)，迷迭香酸的葡萄糖甙(14) 等酚酸類化合物。(Lian-NiangLi， J. Chinese Pharmaceutical Sciences 1997， 6， 57-64)。藥 理實驗結(jié)果說明這些酚酸類化合物具有很強(qiáng)的抗脂質(zhì)過氧化、抗血栓、改善血液循環(huán)等作用。 其中丹酚酸A和B的活性最強(qiáng)，對缺血缺氧、缺血再灌注引起的腦、心細(xì)胞損傷有明顯保護(hù) 作用，對腦缺血再灌注引起的學(xué)習(xí)記憶功能障礙有明顯改善作用。(中草藥現(xiàn)代研究，第二巻， 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所編著，北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，498 522頁)。 目前，丹參酚酸類化合物的提取方法多為水提后過樹脂柱。1989年，TakashiTanaka等
報道的丹參多酚酸鹽的提取方法是丹參用熱水提取，減壓濃縮后通過以苯乙烯為骨架材料 的大孔樹脂MCI-CHP-20P，用水洗后，再用50%甲醇洗脫，即得主要含丹酚酸B鎂鹽的丹參 多酚酸鹽(Chemical Pharmaceutical Bulletin, 1989， 37 (2), 340 344)。其后，Koji Hase等 (PlantaMedica， 1997， 63， 22 26)、徐亞明等(中國專利CN1247855A， 2000年公開)亦 采用同樣的方法從丹參中提取酚酸類化合物。以上方法由于是用丹參的水提取液上樹脂柱， 雜質(zhì)較多，樹脂再生利用率低，所得丹參酚酸類化合物的含量亦較低。在制劑方面，由于丹 參酚酸類化合物不穩(wěn)定，在制備和儲存過程中易分解變質(zhì)，因此目前臨床用的各種丹參注射 劑、丹參粉針劑所含的成分主要為活性較弱的丹參素和原兒茶醛，而活性很強(qiáng)的其他丹參酚 酸類成分，如丹酚酸B，則因分解變質(zhì)而所剩無幾，藥理活性大打折扣。
中藥顆粒的傳統(tǒng)制備方法是將中藥或其提取物采用干法或濕法制成一定粒度的顆粒狀物 質(zhì)，供患者使用時用水沖服或吞服。目前常見的幾種顆粒劑制備工藝及其存在的缺陷l.傳 統(tǒng)顆粒制備工藝，由于中藥浸膏粘度較高，傳統(tǒng)顆粒的制備方法大多存在顆粒的載藥量低、外觀不美觀、口感差、易吸潮等問題。2.目前較為流行的流化床制粒技術(shù)，是將藥物粉末與 各種輔料裝入容器中，從床層下部通過篩板吹入適宜溫度的氣流，使物料在流化狀態(tài)下混合 均勻，然后開始均勻噴入粘合劑液體，粉末開始聚結(jié)成粒，經(jīng)過反復(fù)的噴霧和干燥，當(dāng)顆粒 大小符合要求時停止噴霧，繼續(xù)干燥。此工藝可以將輔料量由傳統(tǒng)的80%降低至50%以上， 制備的顆粒產(chǎn)品的單劑量一般可由傳統(tǒng)的10g降低至3g到5g，但此工藝不能徹底解決丹參總酚 酸的粘性問題，所用輔料不能進(jìn)一步降低，單劑劑量較大，患者依從性較差；并且使用此種 方法不適合制成膠囊等固體制劑；此外采用目前常用流化床制粒技術(shù)制備的顆粒為多孔狀， 不規(guī)則形；吸潮性較普通，不便保存；顆粒的比表面積較大，不適合包衣。3.也有將中藥或 植物藥提取物用流化床工藝制造粒徑為700 150(Vm的微丸工藝的研究，但是該工藝均是將 藥物制成干粉，用水或其它混合液體作為粘合劑， 一邊噴入液體粘合劑一邊加入藥物干粉， 制成微丸。目前采用此工藝生產(chǎn)的微丸溶散時限一般都在40分鐘，且生產(chǎn)過程較為復(fù)雜、成 本高、影響因素較多(例如當(dāng)空氣濕度大時不能制造)、損耗較大等缺陷。4.在制劑領(lǐng)域也 有采用擠出搓圓或擠出滾圓法制造微丸或球形顆粒的工藝，該工藝制得產(chǎn)品載體用量較大， 載藥量一般25%以下，且溶散時限在30分鐘以上。5.在制劑領(lǐng)域，也有采用流化床底噴或側(cè)噴 工藝，制造西藥微丸或球形顆粒，多用于緩釋制劑的開發(fā)，故開發(fā)的產(chǎn)品一般具有緩控釋特 點，不具備速釋特性。
中藥的快速釋放和快速起效，是中藥現(xiàn)代化的一個重要方面，采用本發(fā)明制造的中藥或 植物藥顆粒具有快速溶散的特性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含丹參總酚酸的中藥顆粒。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種含丹參總酚酸的中藥顆粒的制備方法。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
由丹參總酚酸和藥學(xué)上可接受的載體制成，其中丹參總酚酸占重量百分比的40 90%，
藥學(xué)上可接受的載體重量百分含量為10 60%;其中所述的丹參總酚酸按照下述方法制備
(l)將丹參粉碎成粗粉后加入去離子水，加熱至60 10(TC，重復(fù)提取2 4次，提取液合并；(2) 合并液減壓濃縮，冷卻后進(jìn)行醇沉，靜置，過濾得濾液；(3)濾液減壓濃縮后上大孔吸附樹 脂，用去離子水洗至流出液無a-萘酚反應(yīng)，繼續(xù)用30 90%乙醇洗脫至洗脫液加三氯化鐵鐵 氰化鉀試劑無明顯的酚羥基反應(yīng)。洗脫液減壓濃縮，冷卻過濾，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值后干燥，即得丹參總酚酸。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒，優(yōu)選通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
由丹參總酚酸的重量百分含量為70 80%，藥學(xué)上可接受的載體重量百分含量為20 30 %;其中所述的丹參總酚酸按照下述方法制備其中所述該方法步驟(2)中醇沉?xí)r乙醇的濃度 為45% 80%;該方法中減壓濃縮的溫度控制在30 60°C;該方法步驟(3)中pH值調(diào)至5.0 7.0。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒，最佳通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
由丹參總酚酸的重量百分含量為70 80%，藥學(xué)上可接受的載體重量百分含量為20 30 %;其中所述的丹參總酚酸按照下述方法制備其中該方法步驟(2)中醇沉?xí)r乙醇的濃度為70 %;該方法中減壓濃縮的溫度控制在40 5(TC;該方法步驟(3)中所使用的大孔吸附樹脂優(yōu)選 為苯乙烯型；該方法步驟(3)中洗脫液為50%的乙醇；該方法步驟(3)中pH值調(diào)至5.0 6.5; 該方法歩驟(3)中的干燥方法為冷凍干燥。
本發(fā)明中所述的丹參總酚酸，可以按照本發(fā)明提供的方法獲得，也可以按照本技術(shù)領(lǐng)域 常規(guī)的或者常用的方法，如煎煮法、浸潰法、滲漉法、回流法、水提醇沉、醇提水沉等方法 制備而得；可以是浸膏，也可以是進(jìn)一步提取分離獲得的有效部位或者是有效部位的組合物。
上述中藥組合物中的丹參提取物，可利用現(xiàn)有技術(shù)的制備方法獲得，例如可利用中國專 利申請CN1:〕52985A、 CN1247855A、 CN1242364A、 CN1384090A、 02117923.9，郭瑩等(云南中 醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2001， 24 (4): 6)的制備方法獲得。也可以自行摸索制備工藝獲得。本發(fā)明所 述的藥學(xué)上可接受的載體可以是任何制備中藥顆粒常用的或者常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體， 例如稀釋劑(填充劑)包括但不限于蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲殼胺、 雙岐糖、可溶性淀粉、滑石粉或水溶性糊精等；崩解劑包括但不限于淀粉、羧甲基纖維素鈉
(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、羥丙基淀粉、可溶性淀粉、水溶性糊精； 包合劑包括但不限于a -環(huán)糊精(a -CD)、 P -環(huán)糊精(0 -CD)和N-LOK變性淀粉等；潤濕劑(粘 合劑)包括但不限于水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、羥丙基纖維素、聚乙二醇(PEG)等 上述輔料功能如稀釋劑，崩解劑，潤濕劑在此專利中按功能稱呼，為粘度調(diào)整劑，優(yōu)選微晶 纖維素(MCC)、微粉硅膠、聚乙二醇、滑石粉、殼聚糖，滑石粉，聚微酮上述的藥學(xué)上可 接受的載體可以單獨使用，也可以聯(lián)合使用。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解，未來新出現(xiàn) 的可用于制備中藥顆粒的藥學(xué)上可接受的載體，如果能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的目的，也應(yīng)該包括在 本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒，所述的藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選自蔗糖、糊精、淀粉、 乳糖、甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纖維素 鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、羥丙基淀粉、乙醇、羥丙基纖維素、聚 乙二醇、殼聚糖、聚微酮中的一種或多種聯(lián)合使用。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒，所述的藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選為晶纖維素、微粉 硅膠、聚乙二醇、滑石粉、殼聚糖，滑石粉，聚微酮。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒，所述的顆粒劑包括母粒和位于母粒之上的殼層，外形 為球形或者類球形，堆密度為0.6 1.3g/m，溶散時限為0.4 5分鐘，藥物活性成分包含在母 粒和/或殼層之中。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒，其粒徑為700 1500(am。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒，所述顆粒劑還含有包衣，包衣劑的重量占顆?？傊亓?的2 5wt%。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒采用流化床制粒技術(shù)制粒，通常的流化床制粒技術(shù)以粉 末狀物質(zhì)直接裝入流化床的容器中作為底料制粒，而本發(fā)明是以藥學(xué)上可接受的載體制備而 成，或者由藥學(xué)上可接受的載體和相應(yīng)的丹參總酚酸干粉制備而成。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒的制備方法，步驟如下
丹參總酚酸的制備(l)將丹參粉碎成粗粉后加入去離子水，加熱至60 10(TC，重復(fù)提 取2 4次，提取液合并；(2)合并液減壓濃縮，冷卻后進(jìn)行醇沉，靜置，過濾得濾液；(3)濾 液減壓濃縮后上大孔吸附樹脂，用去離子水洗至流出液無a-萘酚反應(yīng)，繼續(xù)用30 90%乙醇 洗脫至洗脫液加三氯化鐵鐵氰化鉀試劑無明顯的酚羥基反應(yīng)。洗脫液減壓濃縮，冷卻過濾， 用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值后干燥，即得丹參總酚酸；
母粒的制備i.取適量藥學(xué)可接受的載體，或者其與丹參總酚酸干粉的混合物，粉碎過 篩，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步驟i的物料，投入流化床側(cè)噴或底噴鍋內(nèi)，另 取藥學(xué)可接受的載體和/或丹參總酚酸加水配制成漿料，采用流化床側(cè)噴或底噴工藝噴入，并
篩出小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時從撒粉槍內(nèi)將剩余的歩驟 i的物料以細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑符合要求的母粒；
產(chǎn)品的制備取母粒適量，可接受的載體適量，本發(fā)明提取物丹參總酚酸適量；將上述 可接受的載體加入上述本發(fā)明提取物丹參總酚酸內(nèi)，攪拌混合成混懸液作為漿料備用；將上
8述母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，上述漿料慢慢噴入，至漿料全部噴入，制成球形顆粒。 本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒的制備方法，優(yōu)選步驟如下
丹參總酚酸的制備(l)將丹參粉碎成粗粉后加入去離子水，加熱至60 100。C，重復(fù)提 取2 4次，提取液合并；(2)合并液減壓濃縮，冷卻后進(jìn)行醇沉，靜置，過濾得濾液；(3)濾 液減壓濃縮后上大孔吸附樹脂，用去離子水洗至流出液無a-萘酚反應(yīng)，繼續(xù)用30 9()%乙醇 洗脫至洗脫液加三氯化鐵鐵氰化鉀試劑無明顯的酚羥基反應(yīng)。洗脫液減壓濃縮，冷卻過濾， 用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值后干燥，即得丹參總酚酸；
母粒的制備取糊精和淀粉重量比為1:1的混合物過200目篩，其中60-65wt。/。作為底料投 入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15 wt。/。的本發(fā)明 提取物丹參總酚酸，加水配制成漿料噴入，并篩出粒徑為180 250Mm小顆粒作為母核，再將 母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時從撒粉槍內(nèi)將余量的糊精和淀粉混合物的細(xì)粉撒入， 使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為450 600^im的母粒備用；
產(chǎn)品的制備取母粒450g， 350g的丹參總酚酸，與丹參總酚酸重量比為18: 25的聚乙 二醇6000，或者與丹參總酚酸重量比為7: 25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調(diào)整劑聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30 混合物中一種配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入丹參總酚酸內(nèi)，混合后，加60% (ml/ml)乙 醇調(diào)至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入， 同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒的制備方法中，可以將上述方法獲得的球形顆粒的物料 溫度控制在37 45'C;再將透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml)的包衣液，按照理論增重 3wt。/。的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒，其堆密度為0.76g/ml，溶散時限為25 180秒。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒的制備方法中，可以將上述方法獲得的球形顆粒灌裝2 號膠囊，250mg/粒，制成膠囊10000粒。
根據(jù)2005年版《中國藥典》中劑型的設(shè)置，并為了區(qū)分與微丸、微囊等技術(shù)的不同，結(jié) 合本技術(shù)制備產(chǎn)品的特性，將上述顆粒定名為球化顆粒。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒，其外還可以有包衣，包衣劑的重量占顆?？傊亓康?2-5%。球化顆粒包衣時，包衣劑的用量較普通的顆粒包衣用輔料量明顯低(普通顆粒包衣， 包衣劑用量為20-30%，球化顆粒包衣劑用量則可以降低到2-5%。根據(jù)需要，包衣可以是普 通的薄膜包衣，也可以是腸溶性薄膜包衣、緩控釋包衣等，包衣劑可以是任何本領(lǐng)域常用的或者常規(guī)包衣劑，根據(jù)不同的需要選擇，包衣過程可以按照本領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒，除了可以作為普通的顆粒劑直接使用，還可以作為中 間體，制備成膠囊劑等劑型，作為配方顆粒使用等，此外還可以制備成緩控釋制劑，定位釋
藥制劑等。
本發(fā)明含丹參總酚酸的中藥顆粒，優(yōu)選所述顆粒制成普通膠囊劑或緩控釋制劑。 本發(fā)明的球化顆粒具有以下優(yōu)點
1. 輔料的用量少，因此導(dǎo)致單劑量小，患者一般每次服用量為0.1 4g即可，可減少患者 對大劑量服藥所產(chǎn)生的恐懼。
2. 外觀好，本發(fā)明顆粒呈球形或類球形、表面光滑圓整，適宜產(chǎn)品外形質(zhì)量的控制。
3. 物理特性良好，在球形顆粒制備過程中，顆粒流動性好，致使顆粒粒度分布規(guī)整、質(zhì) 地致密耐擠壓，耐磨損、密度大(堆密度為0.6 1.3g/ml)、比表面積小(只有0.01 0.03n力g)。
4. 溶散時限短，采用此類配方制得的本發(fā)明的球形顆粒溶散時限短， 一般為0.4 5分鐘。
5. 粒度試驗按照2000版藥典規(guī)定，取單劑量分裝的顆粒劑5袋(瓶)或多劑量分裝顆 粒劑l包(瓶)，稱定重量，置藥篩內(nèi)過篩。過篩時，將篩保持水平狀態(tài),左右往返輕輕篩動3 分鐘。不能通過一號篩和能通過四號篩的顆粒和粉末總和，不得過8.0%。本發(fā)明顆粒不能通 過一號篩和能通過四號篩的顆粒和粉末總和符合藥典規(guī)定，其數(shù)值不超過5.5%。
6.溶化性試驗按照2000版藥典規(guī)定，取本發(fā)明藥物顆粒劑供試品10g，加熱水20倍， 攪拌5分鐘，立即觀察?？扇苄灶w粒劑應(yīng)全部溶化。
上述特點能夠提高了患者的依從行，并使包衣技術(shù)的應(yīng)用成為可能，從而解決了中藥的 吸潮(臨界吸濕度由普通顆粒的60%提升至85%)、穩(wěn)定等問題；另外，本發(fā)明的球化顆粒 除了可以作為普通的顆粒劑使用，還可以作為中間體或配方顆粒，灌裝成膠囊劑等劑型，此 外還可以制備成緩控釋制劑，定位釋藥制劑等。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一歩的說明，下述該實施例僅用于說明本發(fā)明而對本 發(fā)明沒有限制。實施例1
丹參總酚酸的制備丹參5kg粉碎成粗粉，加去離子水在90 10(TC加熱提取3次。第 一次加30L水，加熱1小時；第二、三次各加15L水分別加熱1/2小時。提取液在40 45。C 減壓濃縮至5L，冷卻后加95%乙醇14L，靜置過夜，過濾。濾液在40 45。C減壓回收乙醇， 所得濃縮液通過RA型大孔吸附樹脂(北京化工七廠生產(chǎn)，以苯乙烯，二苯乙烯為主體，干樹 脂量2kg)，用去離子水洗至流出液無a-萘酚反應(yīng)，繼續(xù)用50%乙醇洗脫至洗脫液加三氯化 鐵鐵氰化鉀試劑無明顯的酚羥基反應(yīng)。洗脫液在40 45'C減壓濃縮后置于冰箱過夜，濾過即 得丹參總酚酸提取液，以2X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0 6.5后冷凍干燥，即得丹參總酚 酸干粉115g。經(jīng)檢測其干粉含總酚酸87.39%，丹酚酸B為54.93%。
附丹參總酚酸和丹酚酸B的檢測方法
(1) 丹酚酸B:用HPLC法測定，檢測波長288nm，標(biāo)準(zhǔn)品丹酚酸B由中國藥學(xué)科學(xué)院藥 物研究所提供，純度98.0%。
(2) 丹參總酚酸含量二F(A—B) + B
其中A為分光光度法測定以丹酚酸B為對照計算的總酚酸含量 B為高效液相色譜法測定的丹酚酸B含量 F為校正因子0.626
丹參總酚酸除了丹酚酸B (分子量718)夕卜，還含有原兒茶醛(分子量138)、丹 酚酸E (分子量718)、迷迭香酸(分子量360)、紫草酸(分子量538)、丹酚酸A (分 子量494)等酚酸類化合物，它們之間的分子量相差較大。以丹酚酸B為對照用分光 光度法測定的總酚酸含量結(jié)果偏高，主要是由于其他酚酸類化合物的分子量低于丹酚 酸B的分子量所致。因此，用上述5個酚酸類化合物平均分子量與丹酚酸B分子量的 比值作為校正因子，以此校正后的丹參總酚酸含量與用HPLC法分別測定原兒茶醛等 6個酚酸類化合物含量之和基本一致。
原兒茶醛由中國藥品生物制品檢定所提供，丹酚酸E、迷迭香酸、紫草酸、丹酚 酸A由由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所提供。
母粒的制備取糊精和淀粉的重量比為1: l混合物過200目篩，其中65%作為底料投入 流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取淀粉加水配制成淀粉漿(15%)作為漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為 180-250u )作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時從撒粉槍內(nèi)將余下的35%的 糊精和淀粉的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在450u-600y的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒450g，微晶纖維素(200目)50g，聚乙二醇6000 (加熱熔融)，g，丹參總酚酸320g;將微晶纖維素和微粉硅膠加入丹參總酚酸內(nèi)，加水?dāng)嚢杌旌铣晒毯繛?0% 粘合劑；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成 球形顆粒，物料溫度控制在55攝氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7. 5%的包衣液， 按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒。
實施例2
丹參總酚酸的制備以與實施例1相同的方法，所不同的是丹參粗粉加入去離子水后的
提取溫度為7(TC,提取4次，加熱時間分別為第一次提取時1.2小時，第二次提取時l小
時，第三次、第四次為0.8小時；制備獲得丹參總酚酸；
母粒的制備取微粉硅膠和殼聚糖重量比為l: l的混合物過200目篩，其中65%作為底料
投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和劑-作為槳料噴入，并篩出粒 徑為120-18()u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時從撒粉槍內(nèi)將余下 的35%的微粉硅膠和殼聚糖的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在200n-3()0ii的母 粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒300g，微晶纖維素(200目)250g，微粉硅膠Mg，丹參總酚酸2()0g; 將微晶纖維素和微粉硅膠加入丹參總酚酸內(nèi)，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母 粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒，再 用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7. 5%的包衣液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包 衣，制成球形顆粒。顆粒的堆密度0.93g/ml，將得到的球形顆粒灌裝OO號膠囊，每粒裝O. 70g。
實施例3
丹參總酚酸的制備取按照實施例一方法獲得的丹參總酚酸200g。
母粒的制備取糊精和淀粉重量比為l: l的混合物過200目篩，其中65%作為底料投入流
化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取淀粉、提取物(折干后占母粒重量的15%)加水配制成漿料噴入，并篩 出小顆粒(粒徑為180 250n )作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時從撒粉 槍內(nèi)將余下的35。/。的糊精和淀粉的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在300y 400 y的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒450g，微晶纖維素(200目)50g，聚乙二醇6000 (加熱熔融) 500g，丹參總酚酸200g;將微晶纖維素和微粉硅膠加入丹參總酚酸內(nèi)，加水?dāng)嚢杌旌铣晒毯繛?0%粘合劑；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部 噴入制成球形顆粒，物料溫度控制在55攝氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS2用水配成 7.5%的包衣液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒。
實施例4
丹參總酚酸的制備取按照實施例一方法獲得的丹參總酚酸300g。
母粒的制備取糊精和微晶纖維素重量比為l: l的混合物過200目篩，其中65%作為底料 投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取PVPK30加水配制成粘和劑(5%)作為漿料噴入，并篩出粒徑為 180 250u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時從撒粉槍內(nèi)將余下的 35%的糊精和微晶纖維素的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在300n 400n的母 粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒1000g，加入丹參總酚酸200g, 5%的聚微酮溶液，加水?dāng)嚢杌旌铣?固含量為30%的混懸液做為漿料備用；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時 不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5%的包 衣液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒。
實施例5
丹參總酚酸的制備取按照實施例一方法獲得的丹參總酚酸250g。
母粒的制備取糊精和微晶纖維素重量比為2: 1的混合物過100目篩，其中75%作為底
料投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取PVPK30加水、提取物、配制成粘和劑-作為漿料噴入，并篩出 粒徑為100-200!i小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時從撒粉槍內(nèi)將 余下的35%的糊精和微晶纖維素的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在20()y-3()0 w的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒300g，微晶纖維素190g，微粉硅膠35g，丹參總酚酸250g;將微晶 纖維素和微粉硅膠加入丹參總酚酸內(nèi)，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母粒投入 流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。 實施例6
丹參總酚酸的制備取按照實施例一方法獲得的丹參總酚酸500g。
母粒的制備取微粉硅膠和滑石粉重量比為1: l的混合物過200目篩，其中50%作為底 料投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取PVPK30加水、提取物、配制成粘和劑-作為漿料噴入，并篩出 粒徑為120-180 u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉槳，同時從撒粉槍內(nèi)將余下的35%的微粉硅膠和滑石粉的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在2()()y-300 y的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒300g，微晶纖維素(200目)250g，微粉硅膠14g，丹參總酚酸50()g; 將微品纖維素和微粉硅膠加入丹參總酚酸內(nèi)，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母 粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。 實施例7
丹參總酚酸的制備取按照實施例一方法獲得的丹參總酚酸180g。
母粒的制備取聚乙二醇和殼聚糖重量比為1: l的混合物過200目篩，其中65%作為底 料投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取PVPK30加水、提取物、配制成粘和劑-作為槳料噴入，并篩出 粒徑為120-180y小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時從撒粉槍內(nèi)將 余下的35%的聚乙二醇和殼聚糖的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在20011-300 U的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒320g，微晶纖維素(200目)300g，微粉硅膠20g，丹參總酚酸18()g; 將微晶纖維素和微粉硅膠加入丹參總酚酸內(nèi)，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母 粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
實施例8:
丹參總酚酸的制備取按照實施例一方法獲得的丹參總酚酸220g。
母粒的制備取糊精和淀粉(1: 1)混合物過200目篩，其中65wt。/。投入流化床側(cè)噴鍋 內(nèi)，另取淀粉加水配制成淀粉漿(15%， g/ml)作為漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250pm)作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述淀粉漿，同時從撒粉槍內(nèi)將剩余的35% 的糊精和淀粉(1: 1)混合物的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在450 600nm 的母粒備用。
粘性調(diào)整劑的選擇
a. 取上述丹參總酚酸，用60% (ml/ml)的乙醇溶液稀釋至粘性為6.0 9.8Mpa'S的稀釋液。
b. 取1滴上述稀釋液，滴在載玻片上，晾置，液體蒸發(fā)后固體瘢痕表面沒有完整的膜， 粘性較小，易以粉狀刮下，起粉嚴(yán)重。
c. 根據(jù)b中瘢痕的粘性小、成膜性差、強(qiáng)度小、易起粉等特點，選擇粘性調(diào)整劑，實驗 表明可以選擇HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物作為粘性調(diào)整劑，也可以選擇聚乙二醇6000為粘性調(diào)整劑。 d.選擇與丹參總酚酸重量比為7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物為粘性調(diào)整劑， 或者選擇與丹參總酚酸重量比為18: 25的聚乙二醇6000為粘性調(diào)整劑，把物料粘性 由9.0MPa'S升高至16MPa-S。
本發(fā)明球形顆粒的制備
a. 取母粒450g，與丹參總酚酸重量比為18: 25的聚乙二醇6000，或者與丹參總酚酸重 量比為7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物，220g的丹參總酚酸；
b. 用無水乙醇將上述粘性調(diào)整劑中一種配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入丹參總船酸 內(nèi)，混合后，加60% (ml/ml)乙醇調(diào)至固體含量為19wt%，作為漿料；
c. 將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制 成球形顆粒，物料溫度控制在37 45t:，再將透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml) 的包衣液，按照理論增重3wty。的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒，其堆密度為 0.76g/ml，溶散時限為25秒。
將步驟c中得到的球形顆粒灌裝2號膠囊，250mg/粒，制成膠囊。
實施例9
丹參總酚酸的制備取按照實施例一方法獲得的丹參總酚酸240g。
母粒的制備取木糖醇和羧甲基淀粉鈉(1: 1)混合物過200目篩，其中60wtV。投入流化 床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取10wt。/。木糖醇和羧甲基淀粉鈉(1: 1)混合物和本發(fā)明提取物丹參總酚酸 (折合干重后，占母粒重量的15wt1/。)加水配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 25(HmO作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時從撒粉槍內(nèi)將剩余的30wt。/。 的木糖醇和羧甲基淀粉鈉(l: l)混合物的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為280 450nm的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒450g， 240g的丹參總酚酸，與丹參總酚酸重量比為18: 25的聚乙 二醇6000，用無水乙醇將上述粘性調(diào)整劑聚乙二醇6000配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入 丹參總酚酸內(nèi)，混合后，加60。/。(ml/ml)乙醇調(diào)至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投 入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
實施例IO
1、丹參總酚酸的制備取丹參提取物500g (水提75%醇沉法制備郭瑩等，云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2001， 24 (4): 6)。
2、 母粒的制備取乳糖和羥丙基淀粉(1:1)混合物過200目篩，其中60wt。/。投入流化 床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取10wt。/。乳糖和羥丙基淀粉(1: 1)混合物和本發(fā)明提取物丹參總酚酸(折 合干重后，占母粒重量的15wt。/。)加水配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250nm) 作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時從撒粉槍內(nèi)將剩余的30wt。/。的乳糖和 羥丙基淀粉(1: 1)混合物的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為180 25(Him的母 粒備用。
3、 產(chǎn)品的制備取母粒850g， 350g的丹參總酚酸，與丹參總酚酸重量比為7: 25的HPMC 和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調(diào)整劑 HPMC和PVP-K30混合物配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入丹參總酚酸內(nèi)，混合后，加60%
(ml/ml)乙醇調(diào)至固體含量為20wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料 慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
實施例ll
丹參總酚酸的制備取按照實施例一方法獲得的丹參總酚酸500g。
母粒的制備取糊精和甘露醇G: 1)混合物過200目篩，其中64wty。投入流化床側(cè)噴鍋
內(nèi)，另取16wtn/。糊精和甘露醇混合物和本發(fā)明提取物丹參總酚酸(折合干重后，占母粒重量
的Owt。/。)加水配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 25(^m)作為母核，再將母核 投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時從撒粉槍內(nèi)將剩余的20wt。/。的糊精和甘露醇混合物的細(xì)粉 撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為450 60(^m的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒500g， 500g的丹參總酚酸，與丹參總酚酸重量比為7: 25的HPMC 和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調(diào)整劑 HPMC和PVP-K30混合物配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入丹參總酚酸內(nèi)，混合后，加60% (ml/ml)乙醇調(diào)至固體含量為20wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料 慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
實施例12
丹參總酚酸的制備取按照實施例一方法獲得的丹參總酚酸350g。
母粒的制備取糊精和淀粉重量比為1:1的混合物過200目篩，其中60-6Swty。作為底料投 入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15 wt。/。的本發(fā)明
16提取物丹參總酚酸，加水配制成漿料噴入，并篩出粒徑為180 250pm小顆粒作為母核，再將 母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時從撒粉槍內(nèi)將余量的糊精和淀粉混合物的細(xì)粉撒入， 使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為450 600jim的母粒備用；
產(chǎn)品的制備取母粒450g， 350g的丹參總酚酸，與丹參總酚酸重量比為18: 25的聚乙二醇6000， 或者與丹參總酚酸重量比為7: 25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比 為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調(diào)整劑聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物中一種配 制為濃度為15wty。的溶液，加入丹參總酚酸內(nèi)，混合后，加60% (ml/ml)乙醇調(diào)至固體含量 為19wty。，作為漿料；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至 漿料全部噴入制成球形顆粒。
權(quán)利要求
1. 一種含丹參總酚酸的中藥顆粒，由丹參總酚酸和藥學(xué)上可接受的載體制成，其特征在于丹參總酚酸占重量百分比的40～90％，藥學(xué)上可接受的載體重量百分含量為10～60％；其中所述的丹參總酚酸按照下述方法制備(1)將丹參粉碎成粗粉后加入去離子水，加熱至60～100℃，重復(fù)提取2～4次，提取液合并；(2)合并液減壓濃縮，冷卻后進(jìn)行醇沉，靜置，過濾得濾液；(3)濾液減壓濃縮后上大孔吸附樹脂，用去離子水洗至流出液無α-萘酚反應(yīng)，繼續(xù)用30～90％乙醇洗脫至洗脫液加三氯化鐵鐵氰化鉀試劑無明顯的酚羥基反應(yīng)。洗脫液減壓濃縮，冷卻過濾，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值后干燥，即得丹參總酚酸。
2. 如權(quán)利要求1所述含丹參總酚酸的中藥顆粒，其特征在于丹參總酚酸的重量百分含量為70 80%,藥學(xué)上可接受的載體重量百分含量為20 30%;其中所述的丹參總酚酸按照下述方法 制備其中所述該方法歩驟(2)中醇沉?xí)r乙醇的濃度為45% 80%;該方法中減壓濃縮的溫度 控制在30 60°C;該方法步驟(3)中pH值調(diào)至5.0 7.0。
3. 如權(quán)利要求2所述含丹參總酚酸的中藥顆粒，其特征在于丹參總酚酸的重量百分含量為70 80%，藥學(xué)上可接受的載體重量百分含量為20 30%;其中所述的丹參總酚酸按照下述方法 制備其中該方法步驟(2)中醇沉?xí)r乙醇的濃度為70%;該方法中減壓濃縮的溫度控制在40 5(TC;該方法步驟(3)中所使用的大孔吸附樹脂優(yōu)選為苯乙烯型；該方法步驟(3)中洗脫液為 50%的乙醇；該方法步驟(3)中pH值調(diào)至5.0 6.5;該方法步驟(3)中的干燥方法為冷凍干燥。
4. 如權(quán)利要求1所述含丹參總酚酸的中藥顆粒，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的載體包括 蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶 性糊精羧甲基纖維素鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、羥丙基淀粉、乙醇、 羥丙基纖維素、聚乙二醇、殼聚糖、聚微酮中的一種或多種聯(lián)合使用。
5. 如權(quán)利要求4所述含丹參總酚酸的中藥顆粒，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選 為微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、聚乙二醇、滑石粉，殼聚糖，滑石粉，聚微酮。
6. 如權(quán)利要求1所述含丹參總酚酸的中藥顆粒，其特征在于所述的顆粒劑包括母粒和位于母 粒之上的殼層，外形為球形或者類球形，堆密度為0.6 1.3g/m，溶散時限為0.4 5分鐘，藥 物活性成分包含在母粒和/或殼層之中。
7. 如權(quán)利要求1所述含丹參總酚酸的中藥顆粒，其特征在于其粒徑為700 1500pm。
8. 如權(quán)利要求1所述含丹參總酚酸的中藥顆粒，其特征在于所述顆粒劑還含有包衣，包衣劑的重量占顆?？傊亓康? 5wt%。
9、 權(quán)利要求1 7任一項所述含丹參總酚酸的中藥顆粒的制備方法，其特征在于歩驟如下丹參總酚酸的制備(l)將丹參粉碎成粗粉后加入去離子水，加熱至60 10(TC，重復(fù)提 取2 4次，提取液合并；(2)合并液減壓濃縮，冷卻后進(jìn)行醇沉，靜置，過濾得濾液；(3)濾 液減壓濃縮后上大孔吸附樹脂，用去離子水洗至流出液無a-萘船反應(yīng)，繼續(xù)用30 90%乙醇 洗脫至洗脫液加三氯化鐵鐵氰化鉀試劑無明顯的酚羥基反應(yīng)。洗脫液減壓濃縮，冷卻過濾，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值后干燥，即得丹參總酚酸；母粒的制備i.取適量藥學(xué)可接受的載體，或者其與丹參總酚酸干粉的混合物，粉碎過 篩，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步驟i的物料，投入流化床側(cè)噴或底噴鍋內(nèi)，另取藥學(xué)可接受的載體和/或丹參總酚酸加水配制成漿料，采用流化床側(cè)噴或底噴工藝噴入，并 篩出小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時從撒粉槍內(nèi)將剩余的歩驟i的物料以細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑符合要求的母粒；產(chǎn)品的制備取母粒適量，可接受的載體適量，本發(fā)明提取物丹參總酚酸適量；將上述 可接受的載體加入上述本發(fā)明提取物丹參總酚酸內(nèi)，攪拌混合成混懸液作為漿料備用；將上 述母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，上述漿料慢慢噴入，至漿料全部噴入，制成球形顆粒。
10、 如權(quán)利要求9所述所述含丹參總酚酸的中藥顆粒的制備方法，其特征在于步驟如下 丹參總酚酸的制備(l)將丹參粉碎成粗粉后加入去離子水，加熱至60 10(TC，重復(fù)提取2 4次，提取液合并；(2)合并液減壓濃縮，冷卻后進(jìn)行醇沉，靜置，過濾得濾液；(3)濾 液減壓濃縮后上大孔吸附樹脂，用去離子水洗至流出液無a-萘酚反應(yīng)，繼續(xù)用30 90%乙醇 洗脫至洗脫液加三氯化鐵鐵氰化鉀試劑無明顯的酚羥基反應(yīng)。洗脫液減壓濃縮，冷卻過濾， 用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值后干燥，即得丹參總酚酸；母粒的制備取糊精和淀粉重量比為1:1的混合物過200目篩，其中60-65wty。作為底料投 入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wtn/。的本發(fā)明 提取物丹參總酚酸，加水配制成漿料噴入，并篩出粒徑為180 250pm小顆粒作為母核，再將 母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時從撒粉槍內(nèi)將余量的糊精和淀粉混合物的細(xì)粉撒入， 使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為450 600pm的母粒備用；產(chǎn)品的制備取母粒450g， 350g的丹參總酚酸，與丹參總酚酸重量比為18: 25的聚乙 二醇6000,或者與丹參總酚酸重量比為7: 25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2:5;用無水乙醇將上述粘性調(diào)整劑聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30 混合物中一種配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入丹參總酚酸內(nèi)，混合后，加60。/。(ml/ml)乙醇調(diào)至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入， 同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含丹參總酚酸的中藥顆粒制劑及其制備方法。本發(fā)明由丹參總酚酸和藥學(xué)上可接受的載體制成中藥球化顆粒，所述的中藥球化顆粒外形為球形或者類球形，密度為0.6～1.3g/ml。本發(fā)明的球化顆粒單劑量小，服用方便，可以作為膠囊劑的中間產(chǎn)品、也可以用于中藥緩控釋制劑的開發(fā)。
文檔編號A61K9/16GK101439086SQ200710150320
公開日2009年5月27日 申請日期2007年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日
發(fā)明者李永強(qiáng), 鄭永鋒 申請人:天津天士力制藥股份有限公司