專利名稱：：用于治療腎虛的中成藥滴丸、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種用于治療腎虛的中成藥滴丸，本發(fā)明還涉及所述滴丸及其制備方法，本發(fā)明同時(shí)涉及所述滴丸用于治療腎虛、小便頻數(shù)、夜臥遺尿、小兒遺尿和/或老人尿頻的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
：尿頻、遺尿是一種常見的泌尿道疾病，多見于婦女，兒童和老年人。其病機(jī)有屬脾腎氣虛，下元不固，膀胱失約所致。祖國(guó)醫(yī)學(xué)所述之遺尿，臨床上可包括遺尿和失禁兩個(gè)方面，遺尿癥是指在睡眠中小便自遺的一種病癥，多見小兒。失禁是指小便頻數(shù)，滴瀝不能禁者，以老年人多見。尿頻常見于老年人。目前，西醫(yī)對(duì)本病治療效果尚不十分理想，停藥后易復(fù)發(fā)。而中醫(yī)對(duì)治療尿頻，遺尿有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，其藥效果很好。例如縮泉丸是一種理想藥物，已列入衛(wèi)生部部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)。但該藥是水丸，服用量大、吸收很慢，老年人和兒童及胃病患者服用起來更不易吸收?？s泉丸劑型根據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)Ws3-B-0166-89,書頁(yè)Z1-169)所記載，縮泉丸的處方為山藥300g、益智仁(鹽炒)300g和烏藥300g，將以上三味，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，用水泛丸，干燥，制得每20粒重lg的藥丸。功能與主治補(bǔ)腎縮尿。用于腎虛之小便頻數(shù)，夜臥遺尿；藥效學(xué)試驗(yàn)證明縮泉丸具有明顯抗利尿藥效作用，對(duì)防治老年人及兒童尿頻、遺尿無疑提供一個(gè)療效好、易吸收的新藥。如上所述，縮泉丸組方當(dāng)中包括益智仁、烏藥和山藥三味藥。組方中益智仁性味辛溫，歸脾、腎經(jīng)、辛能散能行，溫能散寒，其功能溫暖下焦，收斂固澀，可治療腹中冷痛，腎虛遺尿，小便頻數(shù)。且療效確切，為本方主藥；山藥性味甘平，歸脾、肺腎經(jīng)，甘能補(bǔ)能緩，藥性平和，滲濾中離潤(rùn)沃，能扶中氣而秘下元，功能補(bǔ)脾腎氣虛，治療腎虛尿頻；烏藥性味辛、溫歸脾、肺、腎、膀胱經(jīng)，其味辛溫，能理氣溫腎散寒，為引導(dǎo)肺、脾、腎、之氣入膀胱，治療膀胱虛冷，遺尿，尿頻。三味藥上下兼治，溫而不熱，行而不破，煞是平安調(diào)整小便要藥，共奏補(bǔ)腎縮尿之功能。其功能為補(bǔ)腎縮尿，是治療脾腎氣虛，下焦有虛寒，小便頻數(shù)，夜臥遺尿之有效成藥。縮泉丸已知可用于治療小兒遺尿，老人尿頻等病，并且經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐證明具有顯著的療效，但由于受劑型和服用量的局限，而遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足廣大患者需求。其局限性主要表現(xiàn)為首先，縮泉丸溶散時(shí)間較長(zhǎng)(30分鐘)，導(dǎo)致口服吸收較慢，降低了生物利用率，不利于藥效發(fā)揮；其次，服用劑量較大，每次服用量3~6克(60-120丸)，給患者尤其是老年人造成服藥不便；再者，由于制成品在溶解度、溶出速度、生物利用度及穩(wěn)定性等方面都有待改進(jìn)；而且生產(chǎn)過程中存在粉塵污染現(xiàn)象，不利于勞動(dòng)保護(hù)。因此，急需開發(fā)一種能克服以上缺點(diǎn)的縮泉滴丸的新劑型。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種服用劑量小、溶解速度快、速效，生物利用度高、質(zhì)量穩(wěn)定的治療腎虛、小兒遺尿、老人尿頻的中藥滴丸制劑。本發(fā)明的目的還在于提供一種制備所述滴丸的方法。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于所述滴丸用于治療腎虛、小便頻數(shù)、夜臥遺尿、小兒遺尿和/或老人尿頻的醫(yī)藥用途。更確切地說，本發(fā)明的目的在于，提供一種在原劑型縮泉丸的基礎(chǔ)上的改進(jìn)而成的滴丸劑型、其制備工藝及其用途。為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案一方面，本發(fā)明提供一種用于治療腎虛的中成藥滴丸，所述滴丸包括A.作為活性成分的下述重量份數(shù)的中藥材益智仁13份、烏藥13份和山藥1~3份的精制提取物，和B.作為滴丸基質(zhì)材料的賦形劑。作為滴丸制劑中最重要的輔料，所述基質(zhì)應(yīng)具備生理惰性，無毒，無副作用，對(duì)人體無害；不與主藥發(fā)生作用，不影響制劑穩(wěn)定性，不破壞主藥的療效；熔點(diǎn)較低或加入少量的水能溶化成液體，在低溫下可凝聚成固體，在室溫下能保持固體狀態(tài)，且在加入一定量的藥物后仍能保持上述性質(zhì)。優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料B選自常用水溶性基質(zhì)聚乙二醇(PEG1500、2000、3000、4000、6000、8000、10000、20000)、脂肪酸聚氧乙烯醚40(S-40)、硬脂酸酯、明膠、泊洛沙姆等。更優(yōu)選地，所述基質(zhì)材料B選自PEG系列和脂肪酸聚氧乙烯醚40(S-40)等多羥基化合物。更優(yōu)選地，所述聚乙二醇分子量為1500、4000或6000。最優(yōu)選地，所述聚乙二醇為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。優(yōu)選地，可根據(jù)需要加入一些抗氧化劑(谷胱甘肽等)、增溶劑(吐溫、丙三醇、司盤等)、崩解劑(淀粉、纖維素等)。優(yōu)選地，所述精制提取物是用選自醇(優(yōu)選乙醇)、水或它們的混合物的提取溶劑提取制得，并且優(yōu)選進(jìn)一步用醋酸乙酯和/或正丁醇萃取制得。優(yōu)選地，所述活性成分與基質(zhì)的重量4分?jǐn)?shù)比為1:1.0~1:3.0，和/或所述活性成分A是由益智仁、烏藥和山藥按照1:1:1的重量份數(shù)配比經(jīng)過提取制成的。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明提供一種用于治療小兒遺尿，老人尿頻等病的縮泉滴丸劑。其特征在于包括作為活性成分的處方量的益智仁、烏藥和山藥藥材l:1:1的重量份數(shù)比的精制提取物和作為基質(zhì)的聚乙二醇6000或聚乙二醇4000制成。所述活性成分與基質(zhì)的重量4分?jǐn)?shù)比為1:1.0~1:3.0。所述提取為醇提，水提或水醇混提。所述精制提取物為處方量的藥材用乙醇、水或它們的混合物提取后，再進(jìn)一步經(jīng)醋酸乙酯萃取制得。所述精制提取物為處方量的藥材用乙醇、7jC提或它們的混合物提取后，再進(jìn)一步經(jīng)醋酸乙酯和正丁醇分別萃取制得。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明提供一種用于腎虛之小便頻數(shù)、夜臥遺尿的中成藥縮泉滴丸，它包括作為活性成分的下述重量分?jǐn)?shù)的中藥材益智仁1~3份、烏藥1~3份和山藥1~3份的精制提取物和作為基質(zhì)的聚乙二醇6000或聚乙二醇4000,其中所述活性成分與所述基質(zhì)的重量份數(shù)比為1:1.0~1:3.0,所述精制提取物為處方量的藥材用選自乙醇、水和它們的混合物作為提取溶劑提取制得，或者任選進(jìn)一步用醋酸乙酯或正丁醇萃取制得。優(yōu)選地，所述活性成分是由益智仁、烏藥和山藥按照l(shuí):l:l的重量份數(shù)比經(jīng)過提取制成的。優(yōu)選地，所述精制提取物為處方量的藥材用乙醇、水或它們的混合物提取后，再進(jìn)一步經(jīng)醋酸乙酯萃取制得。優(yōu)選地，所述精制提取物為處方量的藥材用乙醇、水提或它們的混合物提取后，再進(jìn)一步經(jīng)醋酸乙酯和正丁醇分別萃取制得。另一方面，本發(fā)明提供一種制備所述中成藥滴丸的方法，所述方法包括將益智仁1~3份、烏藥1~3份和山藥1~3份用選自醇、水或它們的混合物的提取溶劑提取后，加入基質(zhì)材料聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000,再進(jìn)一步滴制為滴丸。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法中，將所述藥材用醇、7JC提或它們的混合物提取后，再進(jìn)一步經(jīng)醋酸乙酯和/或正丁醇萃取制得。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述方法包括如下藥材處理步驟將益智仁、烏藥和山藥按照1:1:1的重量^f分?jǐn)?shù)配比用選自醇(優(yōu)選乙醇)、水或它們的混合物的提取溶劑提取，提取液濃縮成浸膏，再用醋酸乙酯和正丁醇進(jìn)行萃取，萃取液濃縮至干成為提取物干膏。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述方法包括如下藥液配制步驟在制得藥物提取物后，取聚乙二醇6000或聚乙二醇4000置貯液瓶中，加熱到7080。C,待全部熔融后，按照藥物提取物與聚乙二醇重量份數(shù)比為1:1.0-1:3.O的比例加入提取物干膏，攪拌至溶解、均勻。滴丸制備中的冷凝劑是一類用于冷卻液滴，并使液滴冷凝成為固體藥丸的液體。冷凝劑雖然不存在于成型的制劑之中，一4殳也不作為處方的組成成分，但它起到使受熱溶化的基質(zhì)與藥物混合物的液滴固化、定型的作用。冷凝劑不應(yīng)與主藥、基質(zhì)相混溶，也不與主藥、基質(zhì)發(fā)生作用，不影響療效；與液滴比重相近，以利于逐漸使液滴下沉或上??；有適當(dāng)?shù)墓Ф龋琘吏液滴與冷凝劑間的黏附力小于液滴的內(nèi)聚力而使液滴收縮成丸。具體到本發(fā)明，所述滴丸制備過程中所使用的冷凝劑為脂溶性的液體石蠟、曱基硅油、玉米油及其混合物等。優(yōu)選地，所述滴制操作中，藥液溫度為70~80°C,滴入018。C的液體石蠟或曱基硅油中。優(yōu)選地，所述方法還包括干燥和/或薄膜材料包衣操作。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述薄膜包衣操作中，所述包衣材料選用水或醇溶型包衣材料，選用溶劑為70°/。乙醇溶液或水溶液，含10°/。固含量；包衣轉(zhuǎn)速為6~8轉(zhuǎn)/分鐘，出風(fēng)溫度為35°C,包衣液流速為1.251.29ml/分鐘，包衣液用量為0.8ml/g滴丸。如同所屬領(lǐng)域中公知的，典型的適合用作薄膜包衣的水或醇溶型包衣材料包括羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯縮乙醛乙二銨醋酸酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂等。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明提供一種用于腎虛之小便頻數(shù)、夜臥遺尿的中成藥縮泉滴丸的制備工藝，包括如下步驟1)藥材處理將益智仁500g、山藥500g和烏藥500g,加水進(jìn)行提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油，提取液濃縮成浸膏，用60%乙醇進(jìn)行醇沉，濾液揮干乙醇，再用醋酸乙酯和正丁醇進(jìn)行萃取四次，每次1500ml,萃取液濃縮至干成為提取物干膏；2)藥液配制取聚乙二醇6000或聚乙二醇4000置貯液瓶中，加熱到708(TC，待全部熔融后，按比例加入提取的揮發(fā)油，按照藥物提取物與聚乙二醇重量份數(shù)比為1:1.0~1:3.0的比例加入提取物干膏，攪拌至溶解、8均勻；3)滴制將配制好的藥液密閉并保溫在70~80°C,調(diào)節(jié)液滴定量閥門，滴入0~18°C的液體石蠟或曱基硅油中；4)干燥將形成的滴丸瀝盡并除去冷卻劑，干燥處理；5)薄膜包衣將經(jīng)千燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣劑主要成分為羥丙基曱基纖維素，選用溶劑為70%乙醇溶液，含10°/。固含量；包衣轉(zhuǎn)速為6~8轉(zhuǎn)/分鐘，出風(fēng)溫度為35°C，包衣液流速為1.251.29ml/分鐘，包衣液用量為Q.8ml/g滴丸。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明提供一種用于腎虛之小便頻數(shù)、夜臥遺尿的中成藥縮泉滴丸的制備工藝，包括如下步驟1)藥材處理將益智仁500g、山藥500g和烏藥500g用水和乙醇分別進(jìn)行提取2次，水提液濃縮成浸膏，用60%乙醇進(jìn)行醇沉，合并醇提液及醇沉液濃縮成1000ml的浸膏，再用醋酸乙酯和正丁醇分別進(jìn)行萃取4次，每次1500ml,萃耳又液濃縮至干成為提取物干膏；2)藥液配制取聚乙二醇6000或聚乙二醇4000置貯液瓶中，加熱到7080。C，待全部熔融后，按照提取物干膏與聚乙二醇重量份數(shù)比為1:1.0~1:3的比例加入提取物千膏，攪拌至溶解、均勻；3)滴制將配制好的藥液密閉并保溫在70~8(TC,調(diào)節(jié)液滴定量閥門，滴入0~18。C的液體石蠟或曱基硅油中；4)干燥將形成的滴丸瀝盡并除去冷卻劑，干燥處理；5)薄膜包衣將經(jīng)干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣劑主要成分為羥丙基曱基纖維素，選用溶劑為70%乙醇溶液,含10°/。固含量；包衣轉(zhuǎn)速為6~8轉(zhuǎn)/分鐘，出風(fēng)溫度為35°C,包衣液流速為1.25-1.29ml/分鐘，包衣液用量為0.8ml/g滴丸。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明提供一種用于腎虛之小便頻數(shù)、夜臥遺尿的中成藥縮泉滴丸的制備工藝，包括如下步驟1)藥材處理將益智仁500g和烏藥500g用乙醇進(jìn)行才是取2次，濃縮成浸膏，再用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液濃縮至干成為干膏；取山藥500g用60%乙醇進(jìn)行提取2次，提取液濃縮成浸膏，用正丁醇進(jìn)行萃取4次，每次500ml,萃取液濃縮至干成為干膏；合并萃取物干膏即為提取物干膏。2)藥液配制取聚乙二醇6000或聚乙二醇4000置貯液，f瓦中，加熱到70-8(TC，待全部熔融后，按照提取物干膏與聚乙二醇重量份數(shù)比為1:1.0~1:3.0的比例加入提取物干膏，攪拌至溶解、均勻；3)滴制將配制好的藥液密閉并保溫在70~80°C,調(diào)節(jié)液滴定量閥門，滴入0~18°C的液體石蠟或曱基硅油中；4)干燥將形成的滴丸瀝盡并除去冷凝劑，干燥處理；5)薄膜包衣將經(jīng)干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣劑主要成分為羥丙基曱基纖維素，選用溶劑為70%乙醇溶液，含10%固含量；包衣轉(zhuǎn)速為6~8轉(zhuǎn)/分鐘，出風(fēng)溫度為35°C,包衣液流速為1.25-1.29ml/分鐘，包衣液用量為0.8ml/g滴丸。另一方面，本發(fā)明提供一種所述滴丸在制備用于治療腎虛、小便頻數(shù)、夜臥遺尿、小兒遺尿和/或老人尿頻的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明同時(shí)提供一種所述滴丸的精制活性提取物A在制備用于治療腎虛、小便頻數(shù)、夜臥遺尿、小兒遺尿和/或老人尿頻的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案能夠產(chǎn)生如下的技術(shù)效果所述滴丸劑經(jīng)過精制提取，應(yīng)用先進(jìn)的固體M技術(shù)制備而成，它不僅克服了原有劑型的不足，同時(shí)帶來如下顯著優(yōu)勢(shì)1)服用劑量小每服劑量?jī)H1020丸，為原劑型服用藥量的1/6,同樣相當(dāng)于生藥36克，便于患者尤其是老年、兒童患者接受和服用。2)溶解速度快溶散時(shí)限為僅為6分鐘，加快了藥物在體內(nèi)的溶解速度，利于人體吸收并提前了藥物起效時(shí)間。3)生物利用度高對(duì)藥材進(jìn)行了精制，有效成分得到了濃縮；藥物與基質(zhì)共熔后使藥物均勻分散在基質(zhì)中，在冷凝組成低共熔物溶液時(shí)，藥物與基質(zhì)同時(shí)生成兩種極細(xì)的結(jié)晶，有利于吸收，迅速發(fā)揮療效，提高生物利用度。4)質(zhì)量穩(wěn)定制定了質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，單劑量準(zhǔn)確；藥物微粒包埋在基質(zhì)實(shí)體中，無孔隙，空氣不會(huì)擴(kuò)散進(jìn)去，從而增加了藥物的穩(wěn)定性。所述滴丸劑的制備方法操作簡(jiǎn)便、質(zhì)量可控、無粉塵污染，利于勞動(dòng)保護(hù)。綜上所述，本發(fā)明在提高藥物的溶解度、溶出速度及生物利用度等方面有良好的應(yīng)用前景，是治療小兒遺尿、老年尿頻疾病、實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化發(fā)展的一個(gè)前沿藥物劑型。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體實(shí)驗(yàn)條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照廠商所建議的條件。實(shí)施例l、縮7良滴丸的制備1.處方益智仁500g,山藥500g,烏藥500g2.制法1)藥材處理將益智仁500g、山藥500g和烏藥500g,加水12000ml進(jìn)行提取揮發(fā)油5小時(shí)，收集揮發(fā)油，殘?jiān)盟?2000ml復(fù)提取1小時(shí)，提取液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.10，加入95°/。乙醇950ml，攪拌均勻，靜置15小時(shí)，抽濾，濾液揮干乙醇，加水至1500ml,混合均勻，再用醋酸乙酯和正丁醇進(jìn)行萃取四次，每次1500ml,萃取液濃縮至干成為才是取物干膏，出膏率為3.1%，提取揮發(fā)油3.3ml;2)藥液配制取69.8g聚乙二醇4000置貯液瓶中，加熱到80°C,待全部熔融后，加入提取物46.5g,攪拌使混勻，加入提取的揮發(fā)油，攪拌均勻；3)滴制將配制好的藥液密閉并保溫在80°C，調(diào)節(jié)液滴定量閥門，滴入0~18。C的曱基硅油中；4)干燥將形成的滴丸瀝盡并除去冷卻劑，干燥處理；5)薄膜包衣將經(jīng)干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣材料主要成分為羥丙基甲基纖維素7份，甘油0.2份，鈦白粉2.5份、二氧化鐵0.3份，選用溶劑為70%乙醇溶液，含10°/固含量；包衣轉(zhuǎn)速為6~8轉(zhuǎn)/分鐘，出風(fēng)溫度為35°C,包衣液流速為1.25~1.29ml/分鐘，包衣液用量為0.8ml/g滴丸。該滴丸規(guī)格為每丸30mg。經(jīng)檢查，制成的滴丸外觀圓整、大小均一，色澤一致。重量差異符合有關(guān)規(guī)定。服用方法口服，常用量為一次816粒，一日3次。本工藝經(jīng)中試研究表明，處方組成合理，工藝穩(wěn)定、可控、可行。實(shí)施例2、縮泉滴丸的制備1.處方:益智仁500g,山藥500g,烏藥500g2.制法1)藥材處理將益智仁500g、山藥500g和烏藥500g，加水12000ml進(jìn)行提取揮發(fā)油5小時(shí)，收集揮發(fā)油，殘?jiān)盟?2000ml復(fù)提取1小時(shí)，提取液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.10，加入95%乙醇950ml,攪拌均勻，靜置15小時(shí)，抽濾，濾液揮干乙醇，加水至1500ml,混合均勻，再用醋酸乙酯和正丁醇進(jìn)行萃取四次，每次1500ml,萃取液濃縮至干成為提取物干膏，出膏率為3.0%,提取揮發(fā)油3.3ml;2)藥液配制取90g聚乙二醇6000置貯液并瓦中，加熱到70。C，;f寺全部熔融后，加入提取物45g,攪拌使混勻，加入提取的揮發(fā)油，攪拌均勻；3)滴制將配制好的藥液密閉并保溫在70°C，調(diào)節(jié)液滴定量閥門，滴入0~18。C的液體石蠟中；O干燥將形成的滴丸瀝盡并除去冷卻劑，干燥處理；5)薄膜包衣將經(jīng)干燥制成的滴丸包薄膜衣。使用醇溶型包衣材料，選用溶劑為70%乙醇溶液，含10y。固含量；包衣轉(zhuǎn)速為6~8轉(zhuǎn)/分鐘，出風(fēng)溫度為35。C，包衣液流速為1.25-1.29ml/分鐘，包衣液用量為0.8ml/g滴丸。該滴丸規(guī)格為每丸45mg。經(jīng)檢查，制成的滴丸外觀圓整、大小均一，色澤一致。重量差異符合有關(guān)規(guī)定。服用方法口服，常用量為一次612粒，一日3次。本工藝經(jīng)中試研究表明，處方組成合理，工藝穩(wěn)定、可控、可行。實(shí)施例3、縮泉滴丸的制備1.處方益智仁500g,山藥500g,烏藥500g2.制法:1)藥材處理將益智仁500g、山藥500g和烏藥500g加入95%乙醇9000ml加熱回流提取2次，每次1小時(shí)，提耳又液抽濾；殘?jiān)盟?2000ml提取2次，每次1小時(shí)，水提液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.12,加入95%乙醇950ffll進(jìn)行醇沉，攪拌均勻，靜置15小時(shí)，抽濾，濾液揮干乙醇，合并醇提液及醇沉液，濃縮至相對(duì)密度為1.20浸膏，加水成1500ml的浸膏，混合均勻，再用醋酸乙酯和正丁醇分別進(jìn)行萃取4次，每次15OOml,萃取液濃縮至干成為提取物干膏，出膏率為6.3%;2).藥液配制取94.5g聚乙二醇6000置貯液瓶中，加熱到70。C,待全部熔融后，加入提取物94.5g，攪拌使混勻；3)滴制將配制好的藥液密閉并保溫在8(TC,調(diào)節(jié)液滴定量閥門，滴入0~18。C的曱基珪油中；4)千燥將形成的滴丸瀝盡并除去冷卻劑，干燥處理；5)薄膜包衣將經(jīng)干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣材料其主要成分為羥丙基曱基纖維素7份，甘油O.2份，鈦白粉2.5份、二氧化鐵0.3份，選用溶劑為70%乙醇溶液，含10y。固含量；包衣轉(zhuǎn)速為6~8轉(zhuǎn)/分鐘，出風(fēng)溫度為35t,包衣液流速為1.251.29ml/分鐘，包衣液用量為0.8ml/g滴丸。該滴丸規(guī)格為每丸45mg。經(jīng)檢查，制成的滴丸外觀圓整、大小均一，色澤一致。重量差異符合有關(guān)規(guī)定。服用方法口服，常用量為一次817粒，一日3次。本工藝經(jīng)中試研究表明，處方組成合理，工藝穩(wěn)定、可控、可行。實(shí)施例4、縮泉滴丸的制備1.處方'.益智仁500g,山藥500g，烏藥500g2.制法:1)藥材處理將益智仁500g和烏藥500g用95%乙醇6000ml進(jìn)行^是取2次，每次1小時(shí)，^是耳又液抽濾，濾液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.10,加水，混合均勻，用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液濃縮至干成為干膏，相對(duì)密度為1.09,取山藥500g用60。/。乙醇3000ml進(jìn)行提取2次，每次1小時(shí)，提取液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為l.35，加水，混合均勻，用正丁醇進(jìn)行萃取4次，每次500ml,萃取液濃縮至千成為干膏，相對(duì)密度為1.40;合并萃取物干膏即為提取物干膏，出膏率為4.3%。2)藥液配制取193.5g聚乙二醇6000置貯液瓶中，加熱到70。C,待全部熔融后，加入提取物64.5g，攪拌使混勻，加入提取的揮發(fā)油，攪拌均勻；3)滴制將配制好的藥液密閉并保溫在70°C,調(diào)節(jié)液滴定量閥門，滴入018。C的液體石蠟中；4)干燥將形成的滴丸瀝盡并除去冷凝劑，干燥處理；5)薄膜包衣將經(jīng)干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣材料，其主要成分為羥丙基甲基纖維素7份，甘油0.2份，鈦白粉2.0份、二氧化鐵0.8份，選用溶劑為70°/。乙醇溶液，含10°/。固含量；包衣轉(zhuǎn)速為6~8轉(zhuǎn)/分鐘，出風(fēng)溫度為35。C,包衣液流速為1.25-1.29ml/分鐘，包衣液用量為0.8ml/g滴丸。該滴丸規(guī)格為每丸55mg。經(jīng)檢查，制成的滴丸外觀圓整、大小均一，色澤一致。重量差異符合有關(guān)規(guī)定。服用方法口力l，常用量為一次919粒，一日3次。本工藝經(jīng)中試研究表明，處方組成合理，工藝穩(wěn)定、可控、可行。實(shí)施例5、縮泉滴丸的制備1.處方益智仁1500g,山藥500g,烏藥500g2.制法一1)藥材處理將益智仁1500g和烏藥500g用95%乙醇12000ml進(jìn)行提取2次，每次l小時(shí)，提取液抽濾，濾液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.11;取山藥500g用60%乙醇3000ml進(jìn)行提取2次，每次1小時(shí)，提取液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為l.49,合并所述浸膏即為提取物，出膏率為12%。2)藥液配制取300g的脂肪酸聚氧乙烯醚40(S-40)基質(zhì)置于貯液瓶中，加熱到8(TC，待全部熔融后，加入提取物300g,攪拌使混勻；3)滴制將配制好的藥液密閉并保溫在80°C,調(diào)節(jié)液滴定量閥門，滴入018。C的玉米油中；4)干燥將形成的滴丸瀝盡并除去冷凝劑，經(jīng)干燥，即得所述滴丸。該滴丸規(guī)格為每丸72mg。經(jīng)檢查，制成的滴丸外觀圓整、大小均一，色澤一致。重量差異符合有關(guān)規(guī)定。服用方法口服，常用量為一次10-20粒，一日3次。本工藝經(jīng)中試研究表明，處方組成合理，工藝穩(wěn)定、可控、可行。實(shí)施例6、縮泉滴丸的制備1.處方益智仁500g,山藥500g，烏藥1500g2.制法1)藥材處理將益智仁500g和烏藥1500g用95%乙醇10000ml進(jìn)行提取2次，每次l小時(shí)，提取液抽濾，濾液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.15，加水，混合均勻，用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液濃縮至稠膏；取山藥500g用60°/。乙醇3000ml進(jìn)行提取2次，每次1小時(shí)，提取液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.41,合并兩種膏即為提取物浸膏，出膏率為6%。2)藥液配制取225g的硬脂酸酯基質(zhì)置于貯液瓶中，加熱到55。C，待全部熔融后，加入150g提取物，攪拌4吏混勻；3)滴制將配制好的藥液密閉并保溫在55°C，調(diào)節(jié)液滴定量閥門，滴入0~18°C的冷凝劑曱基硅油中；4)干燥將形成的滴丸瀝盡并除去冷凝劑，干燥處理；5)薄膜包衣將經(jīng)干燥制成的滴丸包薄膜衣。包衣材料選用醇溶型包衣材料，選用溶劑為80°/乙醇溶液，含10°/。固含量；包衣轉(zhuǎn)速為6~8轉(zhuǎn)/分鐘，出風(fēng)溫度為35"，包衣液流速為1.25-1.29ml/分鐘，包衣液用量為0.8ml/g滴丸。該滴丸規(guī)格為每丸45mg。經(jīng)檢查，制成的滴丸外觀圓整、大小均一，色澤一致。重量差異符合有關(guān)規(guī)定。服用方法口服，常用量為一次10-20粒，一日3次。本工藝經(jīng)中試研究表明，處方組成合理，工藝穩(wěn)定、可控、可行。實(shí)施例7、縮泉滴丸的制備1.處方益智仁500g，山藥1500g,烏藥500g2.制法:1)藥材處理將益智仁500g和烏藥500g用95%乙醇10000ml進(jìn)行提取2次，每次1小時(shí)，提取液抽濾，濾液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.12，加水，混合均勻，用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液濃縮至稠膏；取山藥1500g用60。/。乙醇6000ml進(jìn)行提取2次，每次1小時(shí)，提取液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.40,合并兩種膏即為提取物清膏，出膏率9%;2)藥液配制取225g的泊洛沙姆基質(zhì)置于貯液瓶中，加熱到55。C,待全部熔融后，加入225g提取物，攪拌使混勻；3)滴制將配制好的藥液密閉并保溫在55°C,調(diào)節(jié)液滴定量閥門，滴入0~18°C的冷凝劑液體石蠟中；4)干燥將形成的滴丸瀝盡并除去冷凝劑，經(jīng)干燥，即得所述滴丸。該滴丸規(guī)格為每丸60mg。經(jīng)檢查，制成的滴丸外觀圓整、大小均一，色澤一致。重量差異符合有關(guān)規(guī)定。服用方法口服，常用量為一次918粒，一日3次。本工藝經(jīng)中試研究表明，處方組成合理，工藝穩(wěn)定、可控、可行。實(shí)施例8、溶散時(shí)限試驗(yàn)1.材料縮泉滴丸本發(fā)明的滴丸制劑，由天津藥物研究院(本申請(qǐng)人)中藥現(xiàn)代研究部縮泉滴丸專題組提供。縮泉丸市售，購(gòu)自廣東順德勒流中藥廠2.方法依照中國(guó)藥典2005版附錄XIIA項(xiàng)下溶散時(shí)限檢查方法，檢查其溶散時(shí)限，使用儀器為崩解度儀CHP-II型(天津市電子儀器二廠)3.結(jié)果縮泉丸溶散時(shí)限為30分鐘，縮泉滴丸為6分鐘。4.結(jié)論縮泉滴丸的溶散時(shí)限為6分鐘，為原縮泉丸的1/5，表明縮泉滴丸在體內(nèi)迅速溶散，起效時(shí)間短，能迅速發(fā)揮療效。實(shí)施例9、藥效試驗(yàn)縮泉滴丸提取工藝的篩選應(yīng)用大鼠代謝籠實(shí)驗(yàn)法，通過觀察藥物對(duì)大鼠尿量的影響，對(duì)縮泉滴丸3種提取工藝進(jìn)行藥物的抗利尿試驗(yàn)。1.試驗(yàn)材料1.1藥物1.1.13種提取工藝的縮泉滴丸，其中，7^提取-1#為根據(jù)實(shí)施例1而制備的滴丸；7jc^是取-2#為根據(jù)實(shí)施例3而制備的滴丸；醇^是取-3#為才艮據(jù)實(shí)施例4而制備的滴丸；)3個(gè)待測(cè)樣品(1#、2#、3#分別為實(shí)施例1、3、4中的產(chǎn)品)均為棕色粉末，1#相當(dāng)于13.37g原生藥/克；2#相當(dāng)于8.68g原生藥/克；3#相當(dāng)于10.49g原生藥/克；由本院中藥現(xiàn)代研究部縮泉滴丸專題組提供。1.1.2縮泉滴丸本發(fā)明的滴丸制劑，由天津藥物研究院(本申請(qǐng)人)中藥現(xiàn)代研究部縮泉滴丸專題組提供。縮泉丸市售，購(gòu)自廣東順德勒流中藥廠安體舒通(螺內(nèi)酯片)購(gòu)自杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)T05G5031.2動(dòng)物雄性Wistar大鼠，試驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施合格i正"津?qū)崉?dòng)i殳施準(zhǔn)第013號(hào)(臨)"，由天津市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)頒發(fā)，符合壹級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。正常飼養(yǎng)3天后用于試驗(yàn)。2.試驗(yàn)方法及結(jié)果2.1對(duì)清腦大鼠的抗利尿作用應(yīng)用大鼠代謝籠實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行藥物的抗利尿試驗(yàn)。雄性Wistar大鼠，體重200300g,禁食18小時(shí)，自由飲7JC。按體重灌以38。C溫氷5.0ml/100g體重進(jìn)行水負(fù)荷試驗(yàn)，每小時(shí)l次，共2次后，將大鼠置于代謝籠內(nèi)，每籠l只，收集4小時(shí)尿液，凡尿量超過80%水負(fù)荷者，用于正式試驗(yàn)。挑選合格的大鼠，按體重隨機(jī)分成6組，每組811只，3個(gè)受試藥物組分分別口服灌胃各藥物，劑量10.0g原生藥/kg/d,陽(yáng)性對(duì)照組給以縮泉丸10.0g原生藥/kg/d，空白對(duì)照組給以正常等體積常水，灌胃體積均為1.0ml/100g體重，連續(xù)4天，末次給藥后各組均禁食18小時(shí)后再次給藥，各組末次給藥總?cè)萘烤鶠?.0ml/100g體重。輕按動(dòng)物下腹排盡尿液，將動(dòng)物置于代謝籠內(nèi)，每籠l只，收集4小時(shí)尿液，計(jì)算平均排出尿量百分率和標(biāo)準(zhǔn)差，用t檢驗(yàn)法進(jìn)行顯著性測(cè)定。結(jié)果表明使用1#(實(shí)施例1)和2#(實(shí)施例3)提取工藝提取的縮泉滴丸能明顯減少大鼠水負(fù)荷后的尿排出量，與空白對(duì)照組比較有顯著性差異(P〈0.01〉，作用強(qiáng)度與同劑量縮泉丸相當(dāng))。表1縮泉滴丸對(duì)清醒大鼠的抗利尿作用_組別劑量動(dòng)物數(shù)尿液排出％_(g原生藥/kg)(只)_(X±S.D.)空白對(duì)照-—1198.37±8.90縮泉丸10.01186.22±11.07*縮泉滴丸1#10.01187.22±7.33**18組別劑量動(dòng)物數(shù)尿液排出o/。(g原生藥/kg)(只)a±s.d.)10.0874.65±23.13**3#10.01196.27±7.07注與空白對(duì)照纟且相比，*p<0.05，**p<0.01。2.2.對(duì)抗安體舒通利尿作用應(yīng)用體重200~300g的雄性Wistar大鼠進(jìn)行水負(fù)荷試驗(yàn)，方法同前。挑選合格動(dòng)物按體重隨機(jī)分為7組，每組8~11只。3個(gè)受試藥物組分別口服灌胃各藥物，劑量10.0g原生藥/kg/d,陽(yáng)性對(duì)照組給以縮泉丸10.0g原生藥/kg/d，空白對(duì)照組和模型組給以等體積水，灌胃體積均為1.0ml/100g體重，連續(xù)4天。末次給藥后各組均禁食18小時(shí)后再次給藥，15分鐘后各給藥組和模型組分別灌服含有安體舒通(20mg/kg)的5%葡萄糖生理鹽水(3.0ml/100g體重)，空白對(duì)照組給以等體積葡萄糖生理鹽水，然后輕按動(dòng)物下腹排盡尿液，放入代謝籠內(nèi)，收集4小時(shí)尿液，計(jì)算平均排出尿量百分率，用t檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性測(cè)定。結(jié)果表明使用1#(實(shí)施例1)、2#(實(shí)施例3)和3#(實(shí)施例4)提取工藝提取的縮泉滴丸具有明顯的抗安體舒通利尿作用，與模型組相比有顯著性差異(P<0.01)，作用強(qiáng)度與同劑量縮泉丸相當(dāng)(表2)。表2縮泉滴丸抗安體舒通的利尿作用組另'劑量動(dòng)物數(shù)尿液排出％(g原生藥/kg)(只)(X±S.D.)空白對(duì)照----1166.53±16.56**模型組1198.55±18.11縮泉丸10.01073.83±16.42**縮泉滴丸l弁10.01170.82±10.12**2#10.0867.63±18.33**<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>注與才莫型對(duì)照組相比，**P<0.01。3.結(jié)論綜合兩個(gè)動(dòng)物^t型試^^的結(jié)果，表明在三種提取工藝1#(實(shí)施例l)、2#(實(shí)施例3)和3#(實(shí)施例4)中，縮泉滴丸均具有抗利尿作用。權(quán)利要求1、一種用于治療腎虛的中成藥滴丸，其特征在于，所述滴丸包括A.作為活性成分的下述重量份數(shù)的中藥材的精制提取物益智仁1～3份、烏藥1～3份和山藥1～3份，和B.適于滴丸劑型的基質(zhì)材料。2、權(quán)利要求1所述的用于治療腎虛的中成藥滴丸，其特征在于，所述精制提取物A是用選自醇(優(yōu)選乙醇)、水或它們的混合物的提取溶劑提取制得，優(yōu)選進(jìn)一步用醋酸乙酯和/或正丁醇萃取制得。3、權(quán)利要求1或2所述的用于治療腎虛的中成藥滴丸，其特征在于，所述活性成分與基質(zhì)的重量份數(shù)比為1:1~1:3，和/或所述活性成分A是由益智仁、烏藥和山藥按照1:1:1的重量份數(shù)配比經(jīng)過提取制成的。4、權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的用于治療腎虛的中成藥滴丸，其特征在于，所述基質(zhì)材料B選自聚乙二醇(聚乙二醇1500、2000、3000、4000、6000、8000、10000或20000)、脂肪酸聚氧乙烯醚40、硬脂酸酯、甘油、明膠、泊洛沙姆以及它們的混合物。5、權(quán)利要求4所述的用于治療腎虛的中成藥滴丸，其特征在于，所述基質(zhì)材料B選自聚乙二醇和脂肪酸聚氧乙烯醚40;更優(yōu)選地，所述聚乙二醇分子量為1500、4000或6000;最優(yōu)選地，所述聚乙二醇為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。6、權(quán)利要求5所述的用于治療腎虛的中成藥滴丸，其特征在于，所述滴丸還包括選自抗氧化劑、增溶劑和崩解劑的其它賦形劑。7、制備權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的用于治療腎虛的中成藥滴丸的方法，其特征在于，所述方法包括將益智仁1~3份、烏藥1~3份和山藥1~3份用選自醇、水或它們的混合物的提取溶劑提取后，加入基質(zhì)材料，再進(jìn)一步滴制為滴丸。8、權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，將所述藥材用醇、水提或它們的混合物提取后，再進(jìn)一步經(jīng)醋酸乙酯和/或正丁醇萃取制得。9、權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下藥材處理步驟將益智仁、烏藥和山藥按照1:1:1的重量份數(shù)配比用選自醇(優(yōu)選乙醇)、水或它們的混合物的提取溶劑提取，提取液濃縮成浸膏，再用醋酸乙酯和正丁醇進(jìn)行萃取，萃取液濃縮至干成為提取物干膏。10、權(quán)利要求7~9任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下藥液配制步驟在制得藥物提取物后，取基質(zhì)材料置于貯液瓶中，加熱到50~8(TC,待全部熔融后，按照藥物提取物與基質(zhì)材料的重量份數(shù)比為1:1.0-1:3的比例加入提取物干膏，攪拌至溶解、均勻。11、權(quán)利要求710任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述滴制操:作中，使用的冷凝劑選自液體石蠟、曱基硅油、玉米油及其混合物；其藥液溫度為5080。C，優(yōu)選7080。C;冷凝劑溫度為0~18°C。12、權(quán)利要求711任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包括干燥和/或薄膜包衣操作。13、權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述薄膜包衣操作中，包衣材料選用水或醇溶型包衣材料；選用溶劑為70%乙醇溶液，含10%固含量；包衣轉(zhuǎn)速為6~8轉(zhuǎn)/分鐘，出風(fēng)溫度為35°C,包衣液流速為1.25~1.29m1/分鐘，包衣液用量為0.8ml/g滴丸。14、權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)的滴丸在制備用于治療腎虛、小便頻數(shù)、夜臥遺尿、小兒遺尿和/或老人尿頻的藥物中的應(yīng)用。15、權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)的滴丸中的作為活性成分的中藥材精制提取物A在制備用于治療腎虛、小便頻數(shù)、夜臥遺尿、小兒遺尿和/或老人尿頻的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供一種用于治療腎虛的中成藥滴丸，所述滴丸包括A.作為活性成分的下述重量份數(shù)的中藥材益智仁1～3份、烏藥1～3份和山藥1～3份的精制提取物，和B.作為基質(zhì)的聚乙二醇6000或聚乙二醇4000；其中所述活性成分A與所述基質(zhì)B的重量份數(shù)比為1∶1.0～1∶3。本發(fā)明還提供一種制備所述滴丸的方法，本發(fā)明同時(shí)提供一種所述滴丸用于治療腎虛、小便頻數(shù)、夜臥遺尿、小兒遺尿和/或老人尿頻的醫(yī)藥用途。本發(fā)明在提高藥物的溶解度、溶出速度及生物利用度等方面有良好的應(yīng)用前景，是治療小兒遺尿、老年尿頻疾病、實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化發(fā)展的一個(gè)前沿藥物劑型。文檔編號(hào)A61K36/9062GK101455812SQ20071015100公開日2009年6月17日申請(qǐng)日期2007年12月13日優(yōu)先權(quán)日2007年12月13日發(fā)明者張林林,王順仙,鄭國(guó)華申請(qǐng)人:天津藥物研究院