專利名稱：復(fù)方甘草酸苷滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的滴丸劑。特別涉及一種用于治療慢性肝病，改善肝功 能異常，還可用于治療濕疹、皮膚炎、斑禿的口服給藥的復(fù)方甘草酸苷滴丸及制 備方法。
技術(shù)背景病毒性肝炎是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病，慢性乙肝的防治是一個(gè)全球 性公共衛(wèi)生問題，己引起世界各國(guó)的關(guān)注。我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，平均年 發(fā)病率為120-140/10萬。其中尤以乙型肝炎(HB)為突出。我國(guó)乙型肝炎病毒 (HBV)感染率高達(dá)57.63%。我國(guó)每年用于治療慢性肝炎、肝硬化、肝癌的直接 醫(yī)療耗費(fèi)約300億元人民幣。因此，加強(qiáng)病毒性肝炎的預(yù)防；探求慢性肝炎的有 效治療方法，是當(dāng)前亟待解決的重大課題。迄今療效確切地藥物尚不多，鑒于肝 炎及其治療方法的現(xiàn)狀，人們迫切找到療效肯定的藥物，以滿足臨床治療的需要。復(fù)方甘草酸苷又名復(fù)方甘草酸甜素，配方組成主要有甘草酸苷、DL-蛋氨酸 和甘氨酸，最先由日本美能發(fā)源制藥公司開發(fā)上市，是以甘草酸苷(甘草甜素) 為主要成分的靜脈注射劑和口服片劑。最初主要用在皮膚科領(lǐng)域治療多種過敏性 皮膚疾病。1958年，日本醫(yī)生山本佑夫?qū)?fù)方甘草酸苷嘗試性地用于慢性肝炎 患者的治療，結(jié)果患者的肝功能指標(biāo)BSP(溴磺酞)值得到了明顯改善，此后，復(fù) 方甘草酸苷作為肝炎用藥得到了廣泛的重視，人們對(duì)其作了大量的基礎(chǔ)和臨床研 究。日本肝病專家鈴木宏教授采用嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)照法驗(yàn)證了復(fù)方甘草酸苷治 療慢性肝炎的確切療效。由于復(fù)方甘草酸苷的療效達(dá)到肝病理學(xué)的驗(yàn)證支持，而 且有長(zhǎng)達(dá)22年的遠(yuǎn)期療效研究，復(fù)方甘草酸苷是所有保肝藥中療效最肯定，研 究最深入的一種。滴丸生物利用度高，工藝設(shè)備簡(jiǎn)單，制備操作簡(jiǎn)便不需占用太多生產(chǎn)空間； 滴丸入口圓潤(rùn)易吞咽，患者的依從性更好；眾所周知，肝炎是一種慢性病，用藥 周期普遍較長(zhǎng)，復(fù)方甘草酸苷滴丸由于每丸的含藥量相對(duì)較少，在臨床用藥時(shí)通 過增減服用的丸數(shù)可以較方便地精確調(diào)整用藥劑量，以期發(fā)揮更大的療效和降低
不良反應(yīng)。復(fù)方甘草酸苷口服生物利用度不好，水溶性差，穩(wěn)定性差，普通口服制劑經(jīng) 過研究表現(xiàn)出體內(nèi)吸收不好的特點(diǎn)，以致療效降低。本發(fā)明通過改善復(fù)方甘草酸 苷的吸收，提高了其生物利用度，進(jìn)而提高了本品口服劑型的療效。本發(fā)明的目的，在于提供一種復(fù)方甘草酸苷的滴丸制劑。 本發(fā)明的滴丸制劑，每粒滴丸由活性成分甘草酸苷l(shuí) 25mg、 DL-蛋氨酸1 25mg和甘氨酸l 25mg和滴丸基質(zhì)、表面活性劑、矯味劑組成，優(yōu)選的是甘草酸苷2 10mg、 DL-蛋氨酸2 10mg和甘氨酸2 10mg，最優(yōu)選的是甘草酸苷2 5mg、DL-蛋氨酸2 5mg和甘氨酸2 5mg。其中活性成分與基質(zhì)的重量之比為h 1 12。優(yōu)選的為h 1.5 9。 其中活性成分與表面活性劑的重量之比為l: 0 0. 005。優(yōu)選的為1: 0.0005 0. 002。其中活性成分與矯味劑的重量之比為l: 0 0.002。優(yōu)選的為l: 0.0003 0.0015。'本發(fā)明的滴丸制劑，每粒滴丸含有活性成分3 75mg，優(yōu)選的為6~30mg， 最優(yōu)選的為6 15 mg，其余為滴丸基質(zhì)、表面活性劑、矯味劑。本發(fā)明的滴丸制劑，所述滴丸基質(zhì)選自聚乙二醇600、聚乙二醇IOOO、聚乙 二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸鈉、硬 脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、硬脂酸聚烴氧(40)酯、聚氧乙烯單硬脂酸脂、 羧甲基淀粉鈉中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選的是聚乙二醇1500、聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000;表面活性劑為吐溫-80;矯味劑為桔子香精、草莓香精， 優(yōu)選的是桔子香精。本發(fā)明優(yōu)選的配方組成如下發(fā)明內(nèi)容:聚乙二醇4000100-500g甘草酸單銨鹽S10-100g (以甘草酸苷計(jì))甘氨酸10-100gDL-蛋氨酸10-100g吐溫一800. 1—0. 48 g 桔子粉末香精 0.05-0. 4 g制成 10000粒其中聚乙二醇4000可以用聚乙二醇6000和聚乙二醇1500的混合物代替，其用 量范圍是聚乙二醇6000 50 200克、聚乙二醇1500 50 200克。本發(fā)明優(yōu)選的配方組成列在本發(fā)明實(shí)施例中。以實(shí)施例1和2為優(yōu)選，實(shí)施 例1最優(yōu)選，本發(fā)明的優(yōu)選配方是經(jīng)過篩選得到的，特別是最優(yōu)選的配方具有最 優(yōu)良的技術(shù)效果。本發(fā)明的滴丸制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟將基質(zhì)加熱使熔化，分別加 入表面活性劑、活性成分原料及矯味劑，攪拌混勻后，采用滴制法在冷卻劑中冷 凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得滴丸。本發(fā)明所述的冷卻劑包括但不限于二甲基 硅油、液體石蠟、植物油、茶油、水、乙醇溶液一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選 二甲基硅油、液體石蠟。下面經(jīng)過檢測(cè)對(duì)照說明本發(fā)明的有益效果一、 檢測(cè)指標(biāo)及方法溶散時(shí)限照中國(guó)藥典2005版二部附錄X A崩解時(shí)限檢査法檢査。二、 檢測(cè)結(jié)果實(shí)施例1樣品溶散時(shí)限檢測(cè)結(jié)果7分鐘 實(shí)施例2樣品崩解時(shí)間檢測(cè)結(jié)果9分鐘 實(shí)施例3樣品崩解時(shí)間檢測(cè)結(jié)果10分鐘 實(shí)施例4樣品崩解時(shí)間檢測(cè)結(jié)果11分鐘 實(shí)施例5樣品崩解時(shí)間檢測(cè)結(jié)果9分鐘另外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明優(yōu)選的配方所制得的滴丸圓整，色澤一致，無 粘連、拖尾現(xiàn)象，而且穩(wěn)定，溶散快，口感好。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明 本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例1聚乙二醇4000 375g
甘草酸單銨鹽S甘氨酸 DL-蛋氨酸 吐溫_80 桔子粉末香精50g (以甘草酸苷計(jì)) 50g 50g 0. 25 g 0.13 g制成 10000粒取聚乙二醇4000， 80。C熱使熔融，加入吐溫一80，再分四次加入甘草酸苷、 DL-蛋氨酸和甘氨酸的均勻混合物，最后加入桔子粉末香精，攪拌均勻并于 70。C 80。C保溫，以每分鐘20滴的速度將熔融液滴入二甲基硅油冷凝劑中，待 滴丸冷卻成形后，將冷凝劑瀝盡，即得。 實(shí)施例2聚乙二醇6000 聚乙二醇1500 甘草酸單銨鹽S甘氨酸 DL-蛋氨酸 吐溫_80 桔子粉末香精150g 150g30g (以甘草酸苷計(jì))30g30g0. 15 g0.10 g制成 10000粒取聚乙二醇6000和聚乙二醇1500， 80。C加熱使熔融，加入吐溫一80，分三 次加入甘草酸苷、DL-蛋氨酸和甘氨酸的均勻混合物，最后加入桔子粉末香精， 攪拌均勻并于7(TC 8(TC保溫，以每分鐘30滴的速度將熔融液滴入液體石蠟冷 凝劑中，待滴丸冷卻成形后，將冷凝劑瀝盡，即得。 實(shí)施例3泊洛沙姆 360g 甘草酸單銨鹽S 20g (以甘草酸苷計(jì))甘氨酸 20g DL-蛋氨酸 20g制成 10000粒取泊洛沙姆，8(TC加熱使熔融， 一次加入甘草酸苷、DL-蛋氨酸和甘氨酸的 均勻混合物，攪拌均勻并于70。C 8(TC保溫，以每分鐘25滴的速度將熔融液滴 入大豆油冷凝劑中，待滴丸冷卻成形后，將冷凝劑瀝盡，即得成品。 實(shí)施例4硬脂酸鈉 120g蟲蠟 30g甘草酸單銨鹽S 10g (以甘草酸苷計(jì))甘氨酸 10gDL-蛋氨酸 10g制成 10000粒取硬脂酸鈉和蟲蠟，8(TC加熱使熔融，分兩次加入甘草酸苷、DL-蛋氨酸和 甘氨酸的均勻混合物，攪拌均勻并于7(TC 80X:保溫，以每分鐘50滴的速度將 熔融液滴入二甲基硅油和液體石蠟(7: 3)冷凝劑中，待滴丸冷卻成形后，將冷 凝劑瀝盡，即得成品。 實(shí)施例5聚乙二醇4000 500g 硬脂酸 100g 甘草酸單銨鹽S 80g (以甘草酸苷計(jì))甘氨酸 80g DL-蛋氨酸 80g制成 10000粒取聚乙二醇4000和硬脂酸，8(TC加熱使熔融，分五次加入甘草酸苷、DL-蛋氨酸和甘氨酸的均勻混合物，攪拌均勻并于7(TC 8(TC保溫，以每分鐘15滴 的速度將熔融液滴入液體石蠟冷凝劑中，待滴丸冷卻成形后，將冷凝劑瀝盡，即 得成品。
權(quán)利要求
1、一種用于治療慢性肝病，改善肝功能異常，還可用于治療濕疹、皮膚炎、斑禿的口服給藥的復(fù)方甘草酸苷滴丸，其特征在于每粒滴丸含有甘草酸苷1～25mg、DL-蛋氨酸1～25mg和甘氨酸1～25mg、醫(yī)藥上允許的基質(zhì)5～100mg、表面活性劑0～0.09mg以及矯味劑0～0.08mg。
2、 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸，其特征在于，在制備過程中， 滴丸中的甘草酸苷以甘草酸單銨鹽S投料。
3、 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸，其特征在于滴丸中甘草酸苷、 DL-蛋氨酸和甘氨酸的重量比為1: 1: 1。
4、 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸，其特征在于醫(yī)藥上允許的基質(zhì) 為聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、甘油 明膠、泊洛沙姆、氫化植物油和蟲蠟中的一種或幾種的混合物。
5、 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸，其特征在于所述聚乙二醇選自 聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000。
6、 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸，其特征在于所述的表面活性劑 為吐溫-80。
7、 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸，其特征在于所述的矯味劑為草 莓香精或桔子香精。
8、 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸，其特征在于，配方如下聚乙二醇4000100-500g甘草酸單銨鹽s10-80g (以甘草酸苷計(jì))甘氨酸10-80gDL-蛋氨酸10-80g吐溫一800. 1—0. 48 g桔子粉末香精0.05-0. 4 g10000粒其中聚乙二醇4000可以用聚乙二醇6000和聚乙二醇1500代替，其用量范 圍是聚乙二醇6000 50 200克、聚乙二醇1500 50 200克。
9、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸，其特征在于，配方如下 聚乙二醇4000 375g 甘草酸單銨鹽S 50g (以甘草酸苷計(jì))甘氨酸 50g DL-蛋氨酸 50g 吐溫—80 0.25g 桔子粉末香精 0.13 g或制成聚乙二醇6000 聚乙二醇1500 甘草酸單銨鹽S甘氨酸 DL-蛋氨酸 吐溫一80 桔子粉末香精10000粒150g 150g30g (以甘草酸苷計(jì)) 30g 30g 0. 15 g 0.10 g制成 10000粒
10、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸的制備方法，其特征在于取處 方量的如權(quán)利要求4所述的滴丸基質(zhì)，加熱使熔融，加入表面活性劑，攪拌均勻， 再一次或分次加入處方量的甘草酸苷、DL-蛋氨酸和甘氨酸的均勻混合物，最后 加入矯味劑，攪拌均勻并保溫，然后將熔融液滴入冷凝劑中，待滴丸冷卻成形后， 將冷凝劑瀝盡，即得，其中所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸的制備過程中保溫的溫度為 50 10(TC，制備過程中熔融液滴入冷凝劑的速度為每分鐘10 100滴。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方甘草酸苷滴丸及其制備方法，本發(fā)明所述的復(fù)方甘草酸苷滴丸，每粒含活性成分甘草酸苷1～25mg、DL-蛋氨酸1～25mg和甘氨酸1～25mg、醫(yī)藥上允許的基質(zhì)5～100mg、表面活性劑0～0.09mg以及矯味劑0～0.08mg，本發(fā)明所述的制備方法為取處方量的滴丸基質(zhì)加熱熔融后，加入表面活性劑，攪拌均勻，再一次或分次加入處方量的甘草酸苷、DL-蛋氨酸和甘氨酸的均勻混合物，最后加入矯味劑，攪拌均勻并于70℃～80℃保溫，以每分鐘10～100滴的速度將熔融液滴入冷凝劑中，待滴丸冷卻成形后，將冷凝劑瀝盡，檢驗(yàn)合格后即得成品。
文檔編號(hào)A61K31/7028GK101152197SQ200710151969
公開日2008年4月2日 申請(qǐng)日期2007年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月24日
發(fā)明者斌 況, 珍 常, 輝 蔡 申請(qǐng)人:北京華睿鼎信科技有限公司;湖南明瑞醫(yī)藥有限責(zé)任公司