專利名稱：一種以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及介入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體地指一種以明膠為原料制備明膠海綿 穎粒栓塞劑的工藝背景技術(shù)介入醫(yī)學(xué)是近二十年發(fā)展起來的與內(nèi)科、外科并駕齊驅(qū)的第三臨床醫(yī) 學(xué)學(xué)科。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，介入治療的范圍越來越廣。介入 醫(yī)學(xué)借助各種靈活清晰的影像技術(shù)及越來越強大的計算機后處理技術(shù)，全 方位剖析病灶，針對性引導(dǎo)性治療，不需要開刀就能精確，高效微創(chuàng)剪除 病痛。介入醫(yī)學(xué)發(fā)展到今天，已經(jīng)分化出腫瘤介入、神經(jīng)介入、心導(dǎo)管介 入、血管外科介入、非血管介入等?？苹槿雽W(xué)科。腫瘤介入是借助于高清晰度的醫(yī)學(xué)影像儀引導(dǎo)，經(jīng)小切口將導(dǎo)管置入 體的腫瘤部位，再通過供血動脈灌注抗腫瘤藥物或阻斷腫瘤組織的血氧， 使腫瘤缺少血氧后萎縮，達到治療目的。腫瘤介入的關(guān)鍵技術(shù)是用于阻斷腫瘤組織血氧的顆粒栓塞劑，顆粒的 大小對治療效果有著重要影響。進口的泡沫顆粒價格昂貴。中國專利200410017046.0公開了一種明膠海綿顆粒栓塞劑的制備工 藝，包括以下步驟將吸收性明膠海綿進行粉碎干燥處理；具體為先在-10 °C -30。C的溫度下將明膠海綿進行凍干處理，冰凍時間至少在半個小時 以上，然后在粉碎機里進行粉碎處理，接著在干燥箱進行干燥處理；過篩 分級后裝入經(jīng)清洗消毒的西林瓶中進行分裝壓蓋處理。該專利公開的制備 工藝中原料較昂貴，且曱醛的殘留量不易達到臨床標準。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種成本低廉的以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞 劑的工藝。一種以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝，包括以下步驟 (1) 將明膠溶于水中，水浴條件下加入曱醛溶液攪拌均勻，冷凍后 制得白色多孔海綿狀產(chǎn)品。其中明膠溶于水中包括以下步驟a. 將明膠加入水中，靜置溶漲至明膠顆粒呈透明狀態(tài)；b. 在20-5(TC水浴條件下，將步驟(a)制備的溶液進行攪拌溶解， 直至溶液呈透明狀態(tài)。水浴溫度為20~50°C。曱醛溶液的濃度1-15% (重量)，曱醛溶液加入量為30-60ml。 冷凍溫度為-50 -10。C，冷凍時間5-50h。(2) 將白色多孔海綿狀產(chǎn)品解凍，洗滌后脫除水和曱醛，制得明膠海綿。其中洗滌后脫水和曱醛包括以下步驟a. 將解凍后的白色海綿狀產(chǎn)品初步洗涂后脫水；b. 將脫水后的多孔海綿狀產(chǎn)品剪成小塊，再次清洗后脫水。(3) 將明膠海綿冷凍后粉碎，制得明膠海綿顆粒。(4) 將明膠海綿顆粒解凍，置入水中進行篩分，篩分后干燥。 解凍后，對明膠海綿顆粒加入水后，進行脫水處理，進一步去除曱醛。 其中干燥為凍干。(5) 將干燥的明膠海綿顆粒篩分后滅菌，制得明膠海綿顆粒栓塞劑。 其中滅菌為鈷60輻射滅菌，輻射劑量5-25K，輻射時間為10-60h。 本發(fā)明提供的以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝，明膠原料易得，成本低廉，且經(jīng)過曱醛脫除處理，曱醛的殘留量易達到臨床使用 標準，應(yīng)用前景廣闊。
具體實施方式
實施例1(1) 取250ps的明膠原料28g，置于500ml燒杯中，加入350ml注射 用水，攪拌lmin，然后靜置溶漲lh，直至明膠顆粒均呈透明狀態(tài)；(2) 在20。C水浴條件下，將上述明膠溶液進行攪拌溶解，直至溶液 呈透明狀；(3) 將溶解后的透明明膠溶液轉(zhuǎn)移至2000ml燒杯中，置于2(TC的
水浴中加熱，用電動攪拌機進行攪拌，在低速檔攪拌的條件下，邊攪拌邊加入濃度為1。/。的曱醛溶液60ml，蓋上塑料紙，待有泡沫出現(xiàn)時，將攪拌 機轉(zhuǎn)速調(diào)高至高檔速(2000轉(zhuǎn)/分)，攪拌15min，使明膠溶液呈均勻細膩 的泡沫時便停止攪拌(體積約1600ml),并迅速將溶液轉(zhuǎn)移至冰拒中，冷 凍時間為5h,冷凍溫度為-5(TC,直至呈白色多孔海綿狀。(4)取出已水凍的白色多孔海綿狀產(chǎn)品，并用溫度不高于50。C的注 射用水進行解凍，解凍后去除下面的沉淀物，取上層海綿狀產(chǎn)品。(5 )將取出的海綿狀產(chǎn)品進行人工洗滌10次，然后利用高速脫7JC機 徹底脫水，脫水時間為lmin (重復(fù)29次)，將初洗后的海綿狀產(chǎn)品剪成 小塊，人工清洗后置于脫水機中脫水，脫水時間2min (重復(fù)29次)，以 去除海綿中絕大部分曱醛，使產(chǎn)品的游離曱醛含量符合每100mg《50ug 的標準；然后將洗滌好的產(chǎn)品重新裝于小盒子中，加注射用水直至浸過明 膠海綿塊為止，將盒子轉(zhuǎn)移至-10。C以下冰拒中冷凍。(6) 將冰凍好的明膠海綿塊用粉碎機進行粉碎，將粉碎好的制品裝 入盒內(nèi)，注入注射用水備用。(7) 將粉碎好的明膠海綿顆粒放入5000ml燒杯中，注入30。C注射 用水5000ml，放入20。C水浴鍋中用電動攪拌機進行攪拌，時間2h,然后 置于尼龍篩布袋中，用脫水機脫水5min;重新更換注射用水，重復(fù)操作3 次后，將明膠海綿顆粒置于裝有注射用水的容器中進行篩分，分別用10 目一 14目-18目—26目—32目—50目-100目過篩。其中10目、14目、 18目最少過篩5次以上，26目、32目、50目最少過篩8次以上。每更換 篩時應(yīng)更換注射用水。100目最少過篩15次以上，最后一次篩時應(yīng)基本無 可過顆粒。每次過篩后，去除小顆粒并取得各個規(guī)格的顆粒。(8) 將篩好的顆粒加入注射用水，充分混勻，使顆粒懸浮在水中， 轉(zhuǎn)入凍干盤并置入凍干機進行抽真空，當(dāng)制品溫度達到30'C時，繼續(xù)凍干 3h以上，拿出即可干篩。(9) 干篩須在萬級區(qū)內(nèi)進行，區(qū)內(nèi)濕度須控制在55%以上，將凍干 后的各個規(guī)格的顆粒分別過10目-14目-18目-26目-32目-50目-IOO目篩進行初篩，所得顆粒按不同規(guī)格分開獨立放置，每個規(guī)格直徑合 格率以50 - 60 %為宜，在篩分時產(chǎn)生大量靜電時用ST504A離子鋁棒去除。精篩將過篩后的制品，按顆粒直徑檢驗方法，分別檢出每個直徑大 于和小于本規(guī)格的顆粒進行多次篩分，直至每個規(guī)格直徑合格率符合> 80 %標準為止。(10) 過篩得到的7個如下規(guī)格的顆粒:50-100iam、 150-350nm、 350-560 pm、 560-710 nm、 710-1000 jim 、 1000-1400 ju m、 1400-2000 nm。在萬級區(qū)內(nèi)予以分裝到經(jīng)滅菌的西林瓶中，每瓶裝量應(yīng)》100mg，分 裝好的產(chǎn)品應(yīng)即刻壓蓋。(11) 開啟凍干積4由真空，當(dāng)指示的真空度小于10Pa時，保持3min 后，進行壓塞。壓蓋工作在IO萬級區(qū)內(nèi)進行。不同^見格用不同顏色瓶蓋 予以區(qū)分。(12) 將壓蓋好的制品用鈷60進行輻射滅菌，照射劑量為5k，時間60h。實施例2(1 )取250ps的明膠原料28g，置于500ml燒杯中，加入350ml注射 用水，攪拌lmin,然后靜置溶漲lh，直至明膠顆粒均呈透明狀態(tài)；(2) 在5(TC水浴條件下，將上述明膠溶液進行攪拌溶解，直至溶液 呈透明狀；(3) 將溶解后的透明明膠溶液轉(zhuǎn)移至2000ml燒杯中，置于5(TC的 水浴中加熱，用電動攪拌機進行攪拌，在低速檔攪拌的條件下，邊攪拌邊 加入濃度為15%的曱醛溶液30ml，蓋上塑料紙，待有泡沫出現(xiàn)時，將攪 拌機轉(zhuǎn)速調(diào)高至高檔速(2000轉(zhuǎn)/分)，攪拌15min，使明膠溶液呈均勻細 膩的泡沫時便停止攪拌(體積約1600ml)，并迅速將溶液轉(zhuǎn)移至冰拒中， 冷凍時間為50h，冷凍溫度為-5。C,直至呈白色多孔海綿狀。(4) 取出已冰凍的白色多孔海綿狀產(chǎn)品，并用溫度不高于50。C的注 射用水進行解凍，解凍后去除下面的沉淀物，取上層海綿狀產(chǎn)品。(5 )將取出的海綿狀產(chǎn)品進行人工洗滌10次，然后利用高速脫水機 徹底脫水，脫水時間為lmin(重復(fù)29次)，將初洗后的海綿狀產(chǎn)品剪成 小塊，人工清洗后置于脫7jc機中脫水，脫水時間2min (重復(fù)29次)，以 去除海綿中絕大部分曱醛，使產(chǎn)品的游離曱醛含量符合每100mg<50Mg 的標準；然后將洗滌好的產(chǎn)品重新裝于小盒子中，加注射用水直至浸過明 膠海綿塊為止，將盒子轉(zhuǎn)移至-1 (TC以下冰拒中冷凍。 (6) 將冰凍好的明膠海綿塊用粉碎機進行粉碎，將粉碎好的制品裝 入盒內(nèi)，注入注射用水備用。(7) 將粉碎好的明膠海綿顆粒放入5000ml燒杯中，注入60'C注射 用水5000ml,放入50 。C水浴鍋中用電動攪拌機進行攪拌，時間20min， 然后置于尼龍篩布袋中，用脫水機脫水5min;重新更換注射用水，重復(fù) 操作3次后，將明膠海綿顆粒置于裝有注射用水的容器中進行篩分，分別 用10目—14目-18目-26目-32目—50目—100目過篩。其中10目、 14目、18目最少過篩5次以上，26目、32目、50目最少過篩8次以上。 每更換篩時應(yīng)更換注射用水。100目最少過篩15次以上，最后一次篩時應(yīng) 基本無可過顆粒。每次過篩后，去除小顆粒并取得各個規(guī)格的顆粒。(8) 將篩好的顆粒加入注射用水，充分混勻，使顆粒懸浮在水中， 轉(zhuǎn)入凍干盤并置入凍干機進行抽真空，當(dāng)制品溫度達到3(TC時，繼續(xù)凍干 3h以上，拿出即可干篩。(9) 干篩須在萬級區(qū)內(nèi)進行，區(qū)內(nèi)濕度須控制在55%以上，將凍干 后的各個規(guī)格的顆粒分別過10目-14目-18目-26目-32目-50目-IOO目篩進行初篩，所得顆粒按不同規(guī)格分開獨立^:置，每個規(guī)格直徑合 格率以50 - 60 %為宜，在篩分時產(chǎn)生大量靜電時用ST504A離子鋁棒去除。精篩將過篩后的制品，按顆粒直徑檢驗方法，分別檢出每個直徑大 于和小于本規(guī)定的顆粒進行多次篩分，直至每個規(guī)格直徑合格率符合> 80%標準為止。(10) 過篩得到的7個如下規(guī)格的顆粒:50-100jam、 150-350|am、 350-560 jam、 560-710 pm、 710-1000 Mm 、 1000-1400/a m、 1400-2000 p m，并在萬級區(qū)內(nèi)予以分裝到經(jīng)滅菌的西林瓶中，每瓶裝量應(yīng)〉100mg, 分裝好的產(chǎn)品應(yīng)即刻壓蓋。(11) 開啟凍干積湘真空，當(dāng)指示的真空度小于10Pa時，保持3min 后，進行壓塞。壓蓋工作在IO萬級區(qū)內(nèi)進行。不同規(guī)格用不同顏色瓶蓋 予以區(qū)分。(12) 將壓蓋好的制品用鈷60進行輻射滅菌，照射劑量為25k,時間10h。
權(quán)利要求
1.一種以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝，包括以下步驟(1)將明膠溶于水中，水浴條件下加入甲醛溶液攪拌均勻，冷凍后制得白色多孔海綿狀產(chǎn)品；(2)將白色多孔海綿狀產(chǎn)品解凍，洗滌后脫除水和甲醛，制得明膠海綿；(3)將明膠海綿冷凍后粉碎，制得明膠海綿顆粒；(4)將明膠海綿顆粒解凍，置入水中進行篩分，篩分后干燥；(5)將干燥的明膠海綿顆粒篩分后滅菌，制得明膠海綿顆粒栓塞劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟(1)中將明膠溶于 水包括以下步驟a. 將明膠加入水中，靜置溶漲至明膠顆粒呈透明狀態(tài)；b, 在20-50。C水浴條件下，將步驟(a)制備的溶液進行攪拌溶解，直 至溶液呈透明狀態(tài)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟(1)中水浴溫度為 20-50 。C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的甲醛溶液濃度為 1-15%,曱醛加入量與明膠的重量比3: 140 ~ 45: 280。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟(l)中冷凍溫度為 -50~-10°C,冷凍時間為5-50h。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的步驟(2)中洗滌 后脫除水和曱醛包括以下步驟a. 將解凍后的白色海綿狀產(chǎn)品初步洗滌后脫水；b. 將脫水后的多孔海綿狀產(chǎn)品剪成小塊，再次清洗后脫水；c. 重復(fù)上述步驟若干次，使每100mg明膠海綿中游離曱醛含量《 50嗎。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟(4)中明膠海綿 顆粒加入水后在20-50。C水浴中進行攪拌，攪拌后脫水，反復(fù)進行若干次， 進行解凍。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的步驟(4)中的干 燥為凍干。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的滅菌為鈷60輻射 滅菌，輻射劑量為5-25K,輻射時間為10-60h。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝，包括以下步驟將明膠溶于水中，在水浴條件下加入甲醛溶液后攪拌均勻，冷凍后制得白色多孔海綿狀產(chǎn)品；將白色多孔海綿狀產(chǎn)品解凍，洗滌后脫除水和甲醛，制得明膠海綿；將明膠海綿冷凍后粉碎，制得明膠海綿顆粒；將明膠海綿顆粒解凍，脫水后置入水中進行篩分，篩分后干燥；將干燥的明膠海綿顆粒篩分后滅菌，制得明膠海綿顆粒栓塞劑。本發(fā)明方法成本低廉，易使甲醛殘留量達到臨床使用標準。
文檔編號A61L31/04GK101161298SQ20071015693
公開日2008年4月16日 申請日期2007年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月20日
發(fā)明者鄭隆泗 申請人:鄭隆泗