專利名稱：：燈盞花素口服組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及燈盞花素口服組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：燈盞花素(Brevescapine)是從菊科植物短葶飛蓬(原名燈盞花，又名燈盞細(xì)辛，ErigeronBreviscapus)中分離得到的一類黃酮類物質(zhì)，主要含燈盞乙素(Scutellarin，化學(xué)名為4'，5，6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷)。藥效學(xué)研究表明，燈盞花素具有擴(kuò)張腦血管，降低腦血管阻力，增加腦血流量，改善微循環(huán)，提高血腦屏障通透性的作用。燈盞花素在臨床上廣泛用于治療腦血栓、腦梗塞以及類型未定的中風(fēng)后癱瘓等癥。燈盞花素的上市制劑品種有燈盞花素注射液、燈盞細(xì)辛注射液、燈盞花素片、燈盞花顆粒。燈盞花素注射給藥雖然吸收快，生物利用度高，但患者使用順應(yīng)性差，且制備、包裝、運(yùn)輸和貯存等步驟較為復(fù)雜；燈盞花素屬黃酮類化合物，水溶性和脂溶性均很差，其口服制劑吸收生物利用度極低，據(jù)報(bào)道燈盞花素片口服生物利用度僅為0.40±0.19%(葛慶華等，燈盞花素在犬體內(nèi)的藥動學(xué)和絕對生物利用度研究，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34(12):618-620)。FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)認(rèn)為決定藥物口服吸收的生物藥劑學(xué)性質(zhì)主要是藥物溶解度大小和粘膜通透性的高低，并以此為標(biāo)準(zhǔn)將藥物分為l、II、III和IV類。燈盞花素屬于IV藥物，即溶解度低和粘膜通透性低的藥物，該類藥物口服生物利用度往往較低。為此，提高燈盞花素口服生物利用度的關(guān)鍵因素應(yīng)當(dāng)是提高其溶解度和腸粘膜通透性?，F(xiàn)有技術(shù)公開的燈盞花素口服制劑，大多缺乏具針對性的同時解決燈盞花素上述缺陷的手段，有的公開技術(shù)僅是口服劑型的單純變化，如口腔崩解片(CN1695629A;CN1698638A;CN1429618A;CN1582955A)、分散片(CN1530113A;CN1416817A)、緩釋或控釋制劑(CN1233327C;CN1212114C;CN1205940C;CN1172679C;CN1480147A;CN1530114A;CN1565472A;CN1515264A)、舌下片(CN1634105A)、軟膠囊(CN1069520C)等；有的采用制劑新技術(shù)以提高燈盞花素的溶解度或溶出度，例如制備滴丸(CN1565471A;CN1480148A;CN1408392A;CN1768763A;CN1437950A;CN1531929A;CN1444947A);采用固體分散技術(shù)(CN1102392C);納米技術(shù)(CN1364516A);采用環(huán)糊精包合技術(shù)(CN1739537A);采用自乳化技術(shù)(CN1593449A)，但公開的自乳化制劑中的表面活性劑和助表面活性劑高達(dá)80%(最優(yōu)選擇)，可能會產(chǎn)生胃腸的毒副反應(yīng)；就增加燈盞花素粘膜通透性而言，目前文獻(xiàn)及專利報(bào)道很少，僅公開了燈盞花素磷脂復(fù)合物(CN1359682A)，利用磷脂較強(qiáng)的親脂性增加復(fù)合物中燈盞花素的膜通透能力，但其制備復(fù)雜，穩(wěn)定性欠佳，且磷脂價格較貴，于生產(chǎn)或成本控制均為不利。綜上所述，解決燈盞花素口服吸收生物利用度的問題，應(yīng)當(dāng)就其不良的生物藥劑學(xué)性質(zhì)而針對性的采取措施。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種能夠有效增加燈盞花素口服生物利用度的燈盞花素口服組合物及其制備方法，本發(fā)明通過增加燈盞花素粘膜通透性和溶解度達(dá)到提高其口服生物利用度的目的。本發(fā)明提供的燈盞花素口服組合物是由燈盞花素、脂肪酸三甘酯和脂肪酸單甘酯或脂肪酸二甘酯或兩者任何比例的混合物和表面活性劑組成。本發(fā)明所述的脂肪酸三甘酯，碳鏈為C6-C18，飽和或不飽和均可，其中選用的長鏈三甘酯可以是大豆油、玉米油或酰基轉(zhuǎn)移的玉米油(Maisine)、Labrafi啦M1944、Labrafi啦M2125、PlurolOleiqueCC497、Gelucire33/01(Gattefosse)等，可選用的中鏈三甘酯，碳鏈為C8-C1t3，商品名可以是Miglyco啦812N(Saso1)、Captex355EP、Captex350、Captex300EP(Abitec)等，也可以選用上述油以任何比例的混合物。優(yōu)選碳鏈為C8-do的中鏈三甘酯。所述的脂肪酸單甘酯、脂肪酸二甘酯或兩者以任何比例的混合物，碳鏈為C6-C18,飽和或不飽和均可。優(yōu)選碳鏈為C8-do的單甘酯、雙甘酯或者單/雙甘酯，其中常用的C8單甘酯的商品名有l(wèi)mwitor988(SasolCorp.)、CapmulMCMC8(AbitecCorp.)等，C8-C10單/二甘酯的商品名有l(wèi)mwitor742(SasolCorp.)、CapMumMCM(AbitecCorp.)、CapmulMCMC10(AbitecCorp.)、LabrafacCC(Gattefosse)等；所述的表面活性劑可以選用下列一種或一種以上1.聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如商品名Tween)，包括以下產(chǎn)品聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯(Tween20)、聚氧乙烯失水山梨醇單棕櫚酸酯(Tween40)、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯(Tween85);2.聚氧乙烯脂肪醇醚類(例如商品名Brij，芐澤)，優(yōu)選該類產(chǎn)品為Brij35;3.聚氧乙烯脂肪酸酯類(例如商品名Myrj，賣澤)，優(yōu)選該類產(chǎn)品為Myrj52;4.氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物(例如商品名Pluronic，泊洛沙姆)，優(yōu)選該類產(chǎn)品為PluronicF68(泊洛沙姆188);5.聚乙二醇?xì)浠吐橛?例商品名CremophorRH40)或聚乙二醇蓖麻油(CremophorEL);6.琥珀酸維生素E聚乙二醇酯(TPGS)，商業(yè)上可來源于EastmanFineChemicalCompany);7.聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(例如商品名為Labrasol，Gattefosse);9.磷脂，包括卵磷脂和豆磷脂。優(yōu)選的表面活性劑為CremophorEL、Tween80、TPGS和Labrasol。本發(fā)明的燈盞花素口服組合物，其特征在于脂肪酸單甘酯或脂肪酸二甘酯或兩者的混合物與脂肪酸三甘酯與表面活性劑的比例為1:0.26:0.22，優(yōu)選比例為1:14:0.41，最優(yōu)選比例為1:3:0.5。本發(fā)明通過下述方法制備燈盞花素口服組合物首先將脂肪酸單甘酯或脂肪酸二甘酯或兩者的混合物和表面活性劑混合均勻后，加入燈盞花素，攪拌均勻，最后加入脂肪酸三甘酯再攪拌均勻即得本發(fā)明燈盞花素口服組合物。燈盞花素少量溶解在組合物中，而大部分為混懸態(tài)，燈盞花素可以任何比例混懸于組合物中；將上述制備好的組合物灌裝硬膠囊、軟膠囊、腸溶硬膠囊，或者膠囊灌裝后再進(jìn)行腸溶包衣可得腸溶硬膠囊或腸溶軟膠囊等制劑；將上述制備好的組合物，用二氧化硅、硫酸鈣、糊精或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等固體載體吸附，使形成固體粉末，再制成顆?；蛭⑼瑁龠M(jìn)一步制備成片劑、膠囊、顆粒劑等或所述制劑的腸溶形式。本發(fā)明的口服組合物經(jīng)體外消化實(shí)驗(yàn)、翻轉(zhuǎn)腸囊實(shí)驗(yàn)、溶解度實(shí)驗(yàn)和在體吸收實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)，在胃腸道內(nèi)能夠提高燈盞花素經(jīng)腸粘膜的通透能力以及增加燈盞花素的溶解度和溶出度，顯著提高燈盞花素腸吸收生物利用度，本發(fā)明針對燈盞花素存在的口服不良的生物藥劑學(xué)性質(zhì)，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，實(shí)現(xiàn)了在胃腸道內(nèi)能夠提高經(jīng)腸粘膜的通透能力以及增加溶解度和溶出度的效果，顯著提高燈盞花素腸吸收生物利用度，同時具有制備簡單方便、毒性低以及貯存穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。圖1是燈盞花素口服組合物體外消化曲線圖。圖2是燈盞花素組合物經(jīng)十二指腸吸收的血藥濃度-時間曲線(n-4)圖。圖3是口服組合物十二指腸給藥后腸粘膜的組織切片顯微鏡圖。其中，A為對照組一燈盞花素生理鹽水混懸液的切片圖，顯微鏡觀察顯示絨毛保持完整、無脫落等現(xiàn)象；B顯示十二指腸給予實(shí)施例4后小腸絨毛與對照組相似，沒有損傷；C顯示十二指腸給予實(shí)施例5后小腸絨毛略有變短及脫落現(xiàn)象，但總體上保持絨毛較完整的形態(tài)；D為陽性對照組，即十二指腸給予0.1%曲拉通，作切片觀察發(fā)現(xiàn)小腸絨毛嚴(yán)重融合并且脫落。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1LabrafacCC3.13gMaisine0.63gCremophorEL6.25g燈盞花素0.4g制備時，按上述處方量，稱取LabrafacCC和CremophorEL，混合均勻，在不斷攪拌下加入燈盞花素，最后再加入Maisine，攪拌均勻即得。實(shí)施例2lmwitor9881.39gLabrafi啦M19448.33gBrij350.28g燈盞花素0.4g制備時，按上述處方量，稱取lmwitor988和Brij35，混合均勻，在不斷攪拌下加入燈盞花素，最后再加入Labrafi啦M1944，攪拌均勻即得。實(shí)施例3CapMumMCM4.00gCaptex3504.00g磷脂2.00g燈盞花素0.4g制備時，按上述處方量，稱取CapMumMCM和磷脂，混合均勻，在不斷攪拌下加入燈盞花素，最后再加入Captex350，攪拌均勻即得。實(shí)施例4lmwitor7421.67gMiglycol812N6.67gTween801.67g燈盞花素0.4g制備時，按上述處方量，稱取lmwitor742和Tween80，混合均勻，在不斷攪拌下加入燈盞花素，最后再加入Miglycol812N，攪拌均勻即得。實(shí)施例5CapmulMCMC102.22gMiglycol812N6.67gTPGS1."g燈盞花素0.04g制備時，按上述處方量，稱取CapmuKE)MCMC10和TPGS，混合均勻，在不斷攪拌下加入燈盞花素，最后再加入Miglycol812N，攪拌均勻即得。實(shí)施例6CapMum⑧MCM1.25glmwitor7421.25g大豆油5.00gCremophorE匕2.50g燈盞花素0.4g制備時，按上述處方量，稱取CapmulMCM、lmwitor742禾卩CremophorEL，混合均勻，在不斷攪拌下加入燈盞花素，最后再加入大豆油，攪拌均勻即得。實(shí)施例7lmwitor9883.33gCaptex3553.33gCremophorEL1.67gLabrasol1.67g燈盞花素0.4g制備時，按上述處方量，稱取lmwitor988、CremophorEL禾口Labrasol，混合均勻，在不斷攪拌下加入燈盞花素，最后再加入Captex⑧355，攪拌均勻即得。實(shí)施例8以實(shí)施例2所制得的燈盞花素口服組合物作為基質(zhì)制備成軟膠囊，其中每粒軟膠囊含燈盞花素20mg。實(shí)施例9以實(shí)施例5所制得的燈盞花素口服組合物直接灌腸溶硬膠囊，其中每粒膠囊含燈盞花素20mg。實(shí)施例10稱取實(shí)施例4所制得的燈盞花素口服組合物10g，在研磨狀態(tài)下逐次加入微粉硅膠共5g，制得燈盞花素口服組合物的固體粉末，測定該粉末休止角為39.5°,堆密度為0.54g/cm3。實(shí)施例11將實(shí)施例10所制得燈盞花素口服組合物固體粉末灌裝0號膠囊，膠囊在高效包衣鍋中用腸溶包衣材料EudragitL100-55包衣，獲得燈盞花素腸溶膠囊，每粒膠囊含燈盞花素20mg或40mg。實(shí)施例12實(shí)施例1100g微晶纖維素120g蒸餾水36g乙醇18g制備燈盞花素口服組合物微丸時，稱取微晶纖維素，先后加入蒸餾水和乙醇，揉合均勻，再加入實(shí)施例1所制備的燈盞花素組合物，制成軟材。將所制備的軟材密閉15h后，然后用擠出滾圓設(shè)備制備微丸，粒徑16-24目之間占85%以上。將微丸在流化床中用腸溶包衣材料EudragitL100-55包衣1h,繼續(xù)干燥0.5h后，取出后置于45-5(TC條件下熱處理12h即制得燈盞花素微丸。將微丸灌裝0號膠囊，每粒膠囊含燈盞花素20mg或40mg。實(shí)施例13實(shí)施例630%麥芽糊精15%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15%微晶纖維素40%制備燈盞花素口服組合物片劑時，稱取實(shí)施例6所制備的燈盞花素組合物，在攪拌狀態(tài)下先后加入麥芽糊精和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，固化完全，測得休止角為38.5°，再加入微晶纖維素，混合均勻，直接粉末壓片，即得燈盞花素片劑，每片含燈盞花素20mg。實(shí)施例14體外消化實(shí)驗(yàn)為了探索燈盞花素口服組合物中的油在體內(nèi)的消化行為及其消化酯解產(chǎn)物對燈盞花素粘膜通透性的影響，根據(jù)體內(nèi)消化體系的有關(guān)生理參數(shù)建立體外消化模型如下首先配制緩沖液，其組成為50mM三羥甲氨甲垸-馬來酸(Trizmamaleate)、150mMNaCl和5mMCa2+，調(diào)節(jié)pH至6.8;再用該緩沖液配制膽鹽膠束溶液(由5mM?；侨パ跄懰徕c和丄25mM磷脂酰膽堿組成)；消化實(shí)驗(yàn)開始時，將9ml的膽鹽膠束溶液與0.5g的口服組合物一實(shí)施例4和實(shí)施例5(兩者不含燈盞花素)或0.5g的對照組(MigIycol812N)混合攪拌均勻后加入胰脂酶溶液(濃度為1000U/ml)lml，立即計(jì)時并用0.2MNaOH滴定以維持整個體系pH6.8，以不同時間油消化酯解的百分率作圖，見圖2。結(jié)果表明，與對照組相比，實(shí)施例4和實(shí)施例5能夠被快速消化，5min酯解率即達(dá)65%左右，而對照組為40%?？诜M合物的酯解產(chǎn)物如脂肪酸鈉、脂肪酸單甘酯與膽鹽磷脂形成復(fù)雜的混合膠束，從而有效促進(jìn)燈盞花素經(jīng)腸粘膜的通透。實(shí)施例15翻轉(zhuǎn)腸囊實(shí)驗(yàn)大鼠禁食過銜可自由飲水)，用20^的烏拉坦腹腔注射麻醉(lg/kg)。沿腹中線剪開腹腔后，取出空腸段6-7cm，置于冰冷的臺氏液中，通入氧氣，剪去腸系膜。用外徑2.5mm的玻璃管將腸段輕柔翻轉(zhuǎn)，使腸粘膜面向外，漿膜側(cè)向內(nèi)，結(jié)扎腸肛側(cè)端，腸囊上端固定于取樣口。從取樣口向腸內(nèi)注入空白臺氏液作為接收液。向?qū)嵤├?4經(jīng)消化酯解后的液體中添加K+、葡萄糖等使與臺式液的成分大致相同，燈盞花素的濃度配制為500ng/ml，另外用pH6.8磷酸緩沖液配制相同濃度的燈盞花素溶液作為對照組，以上溶液作為翻轉(zhuǎn)腸囊實(shí)驗(yàn)的供給液以考察燈盞花素的粘膜通透性。分別于15，30，45，60，90min從腸囊內(nèi)取樣0.6ml，1OOOOrpm離心10min，取澄清液0.4ml用HPLC測定燈盞花素濃度，同時補(bǔ)充同體積的等溫臺氏液。翻轉(zhuǎn)腸囊實(shí)驗(yàn)進(jìn)行1.5h后燈盞花素的累積通透百分率及增加倍數(shù)見表1，結(jié)果表明，本發(fā)明口服組合物在腸道經(jīng)消化酯解后，其酯解產(chǎn)物有顯著的促進(jìn)燈盞花素粘膜通透作用。表l.燈盞花素經(jīng)大鼠空腸累積通透百分率及增加倍數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例5消化產(chǎn)物21.85±3.553.02實(shí)施例17燈盞花素口服組合物在體吸收實(shí)驗(yàn)取體重250g280g的SD大鼠16只，隔夜禁食(可自由飲水)，稱重后腹腔注射水合氯醛(6.5%)溶液1ml/100g，麻醉后將其背位固定于手術(shù)臺板上，作頸動脈插管以供取血用。大鼠隨機(jī)分為4組，其中一組腹腔注射燈盞花素溶液，劑量為10mg/kg;另外三組沿腹中線剪開腹部，燈盞花素各組制劑十二指腸給藥，分別是對照組一燈盞花素混懸液(生理鹽水配制)、實(shí)施例5和實(shí)施例10，劑量均為80mg/kg。上述各組于給藥前及給藥后不同時間取血0.3ml，加至己含有肝素的塑料離心管中，6000rpm離心10min，取血漿迅速貯存于-20。C冰箱中，燈盞花素血藥濃度HPLC測定的色譜條件為島津LC-10AD高效液相色譜系統(tǒng)；SPD-10A紫外檢測器；色譜柱為PhenomenexLunaC18(250mmx4.60mm，5ym);流動相為乙腈:0.2%磷酸緩沖液(22:78);流速為1ml/min;檢測波長為335nm;AUFS為0.002，柱溫40'C，進(jìn)樣量30nl。精密吸取恢復(fù)至室溫的血漿樣品，加入等體積的甲醇，漩渦振蕩20s,6000rpm離心10min后，分離上清液，直接進(jìn)樣以外標(biāo)法定量。標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為濃度C0jg/ml)-1.18"0-5A+0.082(r-0.9993)，線性范圍0.110ijg/ml。燈盞花素高、中、低血藥濃度測定的日內(nèi)精密度分別為5.94%、3.82%和2.92%，日間精密度分別為6.90%、5.32%和6.69%。方法專屬性符合要求，血漿中的雜質(zhì)不干擾燈盞花素的測定。實(shí)施例18依據(jù)實(shí)施例17的實(shí)驗(yàn)方法，燈盞花素十二指腸吸收的血藥濃度一時間曲線見圖2，平均藥動學(xué)參數(shù)見表3，其中Cmax和Tmax取實(shí)測值，梯形法計(jì)算AUC。以燈盞花素腹腔注射作為對照計(jì)算燈盞花素制劑十二指腸給藥的生物利用度。結(jié)果表明，對照組一燈盞花素混懸液吸收很差，生物利用度僅為2.40%。與對照組相比，實(shí)施例5和實(shí)施例10的燈盞花素吸收顯著增加，與腹腔注射的AUC相比較，生物利用度分別為38.07%和35.18%，較對照組的F分別提高15.9倍和15.0倍。本發(fā)明的口服組合物能夠顯著提高燈盞花素腸吸收生物利用度，其原因可能與其消化酯解產(chǎn)物可以促進(jìn)細(xì)胞膜流動性增加、降低粘液層粘度等而有利于燈盞花素的腸通透，同時也可以增加燈盞花素的溶解度而有利于其被動擴(kuò)散通過腸粘膜，上述綜合因素促使燈盞花素的吸收增加。表3.燈盞花素組合物在體十二指腸吸收的藥動學(xué)參數(shù)(n-4)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例19依據(jù)實(shí)施例17的實(shí)驗(yàn)方法，十二指腸各給藥組取血完畢后，用乙醚麻醉大鼠至死，剪取十二指腸段，用pH6.8PBS沖洗后置于多聚甲醛溶液中，作石蠟切片，用蘇木精和曙紅染色，在光學(xué)顯微鏡下觀察小腸絨毛變化，結(jié)果見圖3。圖3A為對照組一燈盞花素生理鹽水混懸液的切片圖，顯微鏡觀察顯示絨毛保持完整、無脫落等現(xiàn)象；圖3B顯示十二指腸給予實(shí)施例4后小腸絨毛與對照組相似,沒有損傷；圖3C顯示十二指腸給予實(shí)施例5后小腸絨毛略有變短及脫落現(xiàn)象，但總體上保持絨毛較完整的形態(tài)；圖3D為另行設(shè)計(jì)的陽性對照組，即十二指腸給予0.1%曲拉通，作切片觀察發(fā)現(xiàn)小腸絨毛嚴(yán)重融合并且脫落。實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明的燈盞花素口服組合物對小腸粘膜幾乎沒有毒性，能夠保持小腸絨毛的完整性。權(quán)利要求1、一種燈盞花素口服組合物，其特征在于由燈盞花素、脂肪酸單甘酯或脂肪酸二甘酯或兩者任何比例的混合物和脂肪酸三甘酯和表面活性劑組成；所述的脂肪單甘酯或脂肪酸二甘酯或兩者的混合物與脂肪酸三甘酯與表面活性劑的比例為1∶0.2～6∶0.2～2。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素口服組合物，其特征在于所述的脂肪酸單甘酯或脂肪酸二甘酯或兩者的混合物與脂肪酸三甘酯與表面活性劑的比例為1:14:0.41。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素口服組合物，其特征在于所述的脂肪酸單甘酯或脂肪酸二甘酯或兩者的混合物與脂肪酸三甘酯與表面活性劑的比例為1:3:0.5。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素口服組合物，其特征在于所述的脂肪酸單甘酯、脂肪酸二甘酯或兩者以任何比例的混合物，其碳鏈為C6-C18。5、根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的燈盞花素口服組合物，其特征在于所述的脂肪酸單甘酯、脂肪酸二甘酯或兩者以任何比例的混合物，是碳鏈為C8-C10的中鏈單甘酯、雙甘酯或單/雙甘酯混合物。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素口服組合物，其特征在于所述的脂肪酸三甘酯，其碳鏈為C6-C18。7、根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的燈盞花素口服組合物，其特征在于所述的脂肪酸三甘酯，是碳鏈為C8-do的中鏈三甘酯。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素口服組合物，其特征在于所述的表面活性劑選自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇天然或氫化蓖麻油、琥珀酸維生素E聚乙二醇酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、磷脂或上述表面活性劑的混合物。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的燈盞花素口服組合物，其特征在于所述的表面活性劑是聚乙二醇天然或氫化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、琥珀酸維生素E聚乙二醇酯或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯。10、權(quán)利要求1所述的燈盞花素口服組合物的制備方法，其特征是包括下述步驟按比例將脂肪酸單甘酯或脂肪酸二甘酯或兩者的混合物和表面活性劑混合均勻后，加入燈盞花素，攪拌均勻后，加入脂肪酸三甘酯再攪拌均勻，得燈盞花素口服組合物。11、按權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征是將所獲得的組合物灌裝硬膠囊、軟膠囊或腸溶硬膠囊，或者膠囊灌裝后再行腸溶包衣制得腸溶硬膠囊或腸溶軟膠囊。12、按權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征是將所獲得的組合物，用二氧化硅、硫酸鈣、糊精或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮固體載體吸附，使形成固體粉末，再制成顆?；蛭⑼韬?，制成腸溶形式的片劑、膠囊或顆粒劑。全文摘要本發(fā)明屬藥劑領(lǐng)域，涉及燈盞花素口服組合物及其制備方法。本發(fā)明由特定比例的燈盞花素、脂肪酸三甘酯和脂肪酸單甘酯或脂肪酸二甘酯或兩者任何比例的混合物和表面活性劑組成，其中的燈盞花素可以任何比例混懸于組合物中。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本口服組合物的消化酯解產(chǎn)物能夠促進(jìn)燈盞花素腸粘膜通透能力和溶解度的增加，在體實(shí)驗(yàn)表明能提高燈盞花素腸吸收生物利用度。本發(fā)明燈盞花素口服組合物制成軟膠囊、硬膠囊、微丸或片劑等固體劑型或這些劑型的腸溶形式。本發(fā)明同時具備制備簡單、毒性低、貯存穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號A61K31/7048GK101185653SQ20071016255公開日2008年5月28日申請日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2006年10月16日發(fā)明者騰沈,翁偉宇申請人:復(fù)旦大學(xué)