專利名稱：：埃坡霉素凍干組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及埃坡霉素(Epothilones)凍干組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：埃坡霉素是一類微管穩(wěn)定化的細(xì)胞毒性物質(zhì)，屬于含有7個(gè)手性中心的16元大環(huán)內(nèi)酯類化合物，其抗肺瘤機(jī)制與紫杉醇非常相似，是一種新型的微管穩(wěn)定劑，具有促進(jìn)烏苷三磷酸(GTP)依賴性微管蛋白聚合形成微管的作用，并對(duì)微管具有穩(wěn)定作用，并通過穩(wěn)定微管組裝過程抑制微管的解聚、微管束排列異常、形成星狀體，進(jìn)而抑制細(xì)胞形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制肺瘤細(xì)胞的生長，甚至誘導(dǎo)其死亡，諾華(Novartis)公司開發(fā)的埃坡霉素B(Patupilone，EPO906)已進(jìn)入臨床m期研究。由于埃坡霉素難溶于水，且在水溶液中不穩(wěn)定，開發(fā)埃坡霉素的注射液，既要解決埃坡霉素的水溶性問題，又要解決其穩(wěn)定性問題；而凍干制劑無疑是較好的選擇。CN99803672.2、CN200480029613.2專利申請(qǐng)中披露了制備埃坡霉素凍干制劑的組方，其中包括將5.0mg依普西龍B(埃坡霉素B)和1500mg的甘露醇配制成30ml的水溶液，凍干，由于埃坡霉素難溶于水，該技術(shù)方案實(shí)際上根本不可能實(shí)現(xiàn)；該專利還披露了采用羥丙基-P-環(huán)糊精作為增溶劑制備埃坡霉素的凍干粉針制劑，但是隨著對(duì)環(huán)糊精了解的深入，其作為注射用藥用輔料的副作用也引起了人們的關(guān)注，注射用羥丙基-(3-環(huán)糊精不僅能夠引起腎毒性、而且還能夠引起溶血。ZL02804090.2專利披露了使用叔丁醇-水來溶解氮雜埃坡霉素B以制備凍干原液，凍干品重新配制成可靜脈注射藥用溶液時(shí)，要使用聚氧乙烯蓖麻油-無水乙醇溶解后，再使用乳酸格林氏溶液來稀釋，整個(gè)操作甚為繁瑣復(fù)雜，且還使用聚氧乙烯蓖麻油，而隨著臨床上注射用聚氧乙烯蓖麻油輔料引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)事件的不斷增多，目前很多新開發(fā)的難溶性藥物注射劑已經(jīng)不使用聚氧乙烯蓖麻油作為注射用藥用輔料。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)以上技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供了一種新的埃坡霉素凍干組合物，其主要包含埃坡霉素、增溶劑和凍干賦形劑，其中增溶劑為聚乙二醇硬脂酸酯。本發(fā)明增溶劑不限于上述所列舉，還可以是其它對(duì)埃坡霉素增溶效果好，副作用低的增溶劑，如聚乙二醇300/400。本發(fā)明埃坡霉素不僅包括埃坡霉素的系列化合物，還包括埃坡霉素的書t生物。本發(fā)明埃坡霉素凍干組合物中的藥物活性成分還可以是其它與埃坡霉素結(jié)構(gòu)相似的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，如紫杉醇及其衍生物或類似物。本發(fā)明埃坡霉素優(yōu)選選自埃坡霉素A,埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、BMS-247550和BMS-310705;其中，埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C和埃坡霉素D的結(jié)構(gòu)式見式I;RR=H,埃坡霉素AR-H,埃坡霉素CR《H3,埃坡霉素B!^CH3,埃坡霉素D4BMS-247550-"氮雜埃坡霉素B"和BMS-310705是施貴寶(Bristol-MyersSquibb)公司開發(fā)的半合成埃坡霉素B類似物，其結(jié)構(gòu)如式II所示。BMS-247550BMS-310705II本發(fā)明埃坡霉素凍干組合物中，增溶劑優(yōu)選聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇硬脂酸酯可以為聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯，還可以為硬脂酸聚氧乙烯酯；本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選為聚乙二醇12-羥基^J旨酸酯;更進(jìn)一步優(yōu)選為SolutolHS15型號(hào)的聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯。SolutolHS15是一種由巴斯夫(BASF)公司研發(fā)的增溶劑，與聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80相比有更好的增溶效果，但其水溶液粘度較低，靜脈注射后血清組胺釋放低，溶血作用低，生理耐受性高，符合現(xiàn)代高效低毒增溶劑的標(biāo)準(zhǔn)，且已通過注射藥物應(yīng)用驗(yàn)證。該品已被收錄在歐洲藥典中，并將很快通過美國藥典的審定。SolutolHS15在室溫下外觀為淡黃白糊狀物，凝固點(diǎn)為25-30°C,主要活性成分為12-羥基^J旨酸與聚乙二醇660形成的酯，其結(jié)構(gòu)如下OH本發(fā)明中，SolutolHS15增溶機(jī)制為膠束增溶，SolutolHS15的硬脂酸部分聚集形成疏水內(nèi)核，聚乙二醇親水長鏈部分向外伸展，形成親水外殼，其將埃坡霉素類藥物及與埃坡霉素結(jié)構(gòu)相似的藥物包封于疏水內(nèi)核中，乂人而實(shí)現(xiàn)增溶。本發(fā)明中SolutolHS15的HLB值為14-16,臨界膠束濃度為0.005-0.02%。本發(fā)明埃坡霉素凍干組合物固體成分中，埃坡霉素的質(zhì)量百分含量為0.1%-2%;增溶劑的質(zhì)量百分含量為10-90%;余量部分為凍千貝武形劑。其中，本發(fā)明增溶劑在凍干組合物固體成分中的質(zhì)量百分含量優(yōu)選為40-60%。凍干賦形劑可以選用本領(lǐng)域常規(guī)的凍干賦形劑，優(yōu)選選自甘露醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、山梨醇和右旋糖香中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選選自甘露醇、右凝i唐苷和海藻糖中的一種或多種。根據(jù)埃坡霉素的具體活性成分不同，并根據(jù)需要，本發(fā)明組合物中還可以加入適量的緩沖溶液，如，pH值范圍在5-7的磷酸鹽緩沖溶液，這樣使埃坡霉素形成溶液后，在凍干的過程中保持接近中性，以提高埃坡霉素在水溶液中的穩(wěn)定性。根據(jù)實(shí)際情況的需要，本發(fā)明埃博霉素凍干組合物中，還可以加入適量的抗氧化劑以抑制埃i皮霉素的氧化降解，抗氧化劑可以選自亞硫酸氫鈉、維生素E等本領(lǐng)域已知的在近中性下使用的可靜脈注射抗氧化劑。本發(fā)明埃坡霉素凍干組合物可采用本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)進(jìn)行制備，但優(yōu)選采用如下工藝進(jìn)行制備將埃坡霉素溶于增溶劑中，再加入注射用水或/和緩沖溶液和凍干賦形劑，配制成澄清透明溶液，然后通過0.2!im及更小孔徑的濾膜除菌過濾，分裝、凍干即得。本發(fā)明可以根據(jù)實(shí)際的需要，制成不同規(guī)格的埃坡霉素的凍干組合物，如lmg、2mg、3mg、4mg、5mg或10mg等，j旦并不受限于此處的實(shí)際列舉。其中本發(fā)明優(yōu)選制備含有埃坡霉素達(dá)1mg/ml以上濃度的凍干原液，并依據(jù)規(guī)格分裝適宜體積凍干原液到藥用玻璃瓶中，然后進(jìn)行凍干。本發(fā)明凍干組合物在臨床上進(jìn)行非腸胃途徑給藥時(shí)，如靜脈給藥，在給藥前，可將本發(fā)明埃坡霉素凍干組合物配制成藥用組合物溶液，具體為將其在無菌條件下重新溶于注射用水或者水性藥用溶媒中，例如生理鹽水、5%葡萄糖、葡萄糖生理鹽水、乳酸格林氏溶液等；然后立即或者短時(shí)間內(nèi)，如6小時(shí)以內(nèi)，使用這種重新配制的藥用組合物溶液。本發(fā)明埃坡霉素凍干組合物不僅降低了現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品對(duì)人體的產(chǎn)生的副作用，而且具有質(zhì)量穩(wěn)定，溶解性能良好的特點(diǎn)。本發(fā)明的凍干組合物可在2-30°C下穩(wěn)定貯存24-36個(gè)月，貯存期間的凍干組合物沒有明顯降解的跡象，其溶解性能也不受影響。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1將5.0mg埃坡霉素B溶于500mgSolutolHS15中，然后加入10mM,pH7.0的NaH2P04-Na2HP04緩沖溶液和500mg的甘露醇，配制成5ml澄清溶液，該溶液通過0.2jim孔徑的濾膜,除菌過濾，濾液在無菌條件下灌裝至體積為10ml的小瓶中，無菌下加凍干膠塞，冷凍干燥，凍干完成后，在無菌下通入無菌的干燥氮?dú)馐箖龈墒覊毫ι链髿鈮?，無菌下壓緊膠塞以提供氣密性的無菌密封，軋蓋、貼標(biāo)簽、裝盒后2-30'C貯存。臨給藥前，用5ml注射用水或其它水性藥用溶媒重新配制，經(jīng)靜脈給藥。實(shí)施例2將5.0mg埃坡霉素B溶于500mgSolutolHS15中，然后加入注射用水和500mg的甘露醇，配制成5ml澄清溶液，該溶液通過0.2|im孔徑的濾膜,除菌過濾，濾液在無菌條件下灌裝至體積為10ml的小并瓦中，無菌下加凍干膠塞，冷凍干燥，凍千完成后，在無菌下通入無菌的干燥氮?dú)?，使凍干室壓力升至大氣壓，無菌下壓緊膠塞以提供氣密性的無菌密封，軋蓋、貼標(biāo)簽、裝盒后2-30。C貯存。臨給藥前用5ml注射用水或其它水性藥用溶媒重新配制，經(jīng)靜脈給藥。實(shí)施例3-11按照實(shí)施例2的方法，用表1中的處方制備本發(fā)明凍千組合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例12-13按照實(shí)施例2的方法，用表2中的處方制備本發(fā)明凍干組合物。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>權(quán)利要求1、埃坡霉素凍干組合物，其特征在于，它主要包含埃坡霉素、增溶劑和凍干賦形劑，其中增溶劑為聚乙二醇硬脂酸酯。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干組合物，其特征在于，增溶劑為聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干組合物，其特征在于，增溶劑為SolutolHS15型號(hào)的聚乙二醇12-羥基^J旨酸酯。4、才艮據(jù)權(quán)利要求l-3任一所述的凍干組合物，其特征在于，埃坡霉素選自埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、BMS-247550和BMS-310705中的一種或多種。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的凍干組合物，其特征在于，凍干組合物固體成分中，埃坡霉素的質(zhì)量百分含量為0.1-2%;增溶劑的質(zhì)量百分含量為10-90%;余量為凍干賦形劑。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的凍干組合物，其特征在于，凍干組合物固體成分中，增溶劑的質(zhì)量百分含量為40-60%。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的凍干組合物，其特征在于，凍干賦形劑選自甘露醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、山梨醇和右旋糖苷中的一種或多種。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的凍干組合物，其特征在于，凍干賦形劑選自甘露醇、海藻糖和右i走糖苷中的一種或多種。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的凍干組合物的制備方法，其特征在于，將埃坡霉素溶于增溶劑中，再加入注射用水或/和緩沖溶液和凍干賦形劑，配制成澄清透明溶液，然后通過0.2pm或更小孔徑的濾膜除菌過濾，分裝、冷凍干燥即得。10、一種藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物是使用注射用水或生理鹽水或5%葡萄糖注射液或葡萄糖生理鹽水或乳酸林格氏液復(fù)溶權(quán)利要求1-3或權(quán)利要求5-8的任一項(xiàng)所述的凍干組合物得到的藥用溶液。11、根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，制備適于非腸胃給藥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了一種埃坡霉素凍干組合物，其主要包含埃坡霉素，增溶劑和凍干賦形劑，其中優(yōu)選的增溶劑是聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯，本發(fā)明產(chǎn)品不僅工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定，而且副作用低。文檔編號(hào)A61K9/19GK101422458SQ20071016511公開日2009年5月6日申請(qǐng)日期2007年10月29日優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日發(fā)明者廖建維,曹金全申請(qǐng)人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司