專利名稱：芳基磺酰胺及其類似物及其在治療神經(jīng)變性疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的芳基磺酰胺及其類似物，其制備方法及其在預(yù)防和治療神經(jīng)變性疾病中，特別是在治療腦中風(fēng)和顱腦外傷中的用途。

背景技術(shù)：
Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)，在較小程度上，還有Δ8-THC是大麻(大麻(marihuana)、印度大麻(hashish))植物提取物中的生物有效成分并對人腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)起作用。大麻制劑潛在的歷史和現(xiàn)代治療用途特別包括治療疼痛、嘔吐、厭食、青光眼和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。
至今，已鑒定了大麻素受體的兩個(gè)亞型和一種剪接變體。CB1受體(Nature 1990，346，561)和一種剪接變體CB1a(J.Biol.Chem.1995，270，3726)主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。CB2受體主要發(fā)現(xiàn)于外周組織，特別是白血胞、脾和巨噬細(xì)胞中(Eur.J.Biochem.1995，232，54)。
CB1和CB2受體具有7個(gè)跨膜區(qū)并屬于G蛋白受體家族。這兩種受體都通過Gi/Go蛋白負(fù)偶聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶并可能負(fù)偶聯(lián)突觸前釋放的谷氨酸(J.Neurosci.1996，16，4322)。CB1受體還正偶聯(lián)鉀通道，并且也負(fù)偶聯(lián)N-和Q-型鈣通道。
如今已知四類CB1受體激動(dòng)劑；經(jīng)典的大麻素類如Δ9-THC、非經(jīng)典的大麻素類、氨基烷基吲哚類和類二十烷酸類。后者包括一般可接受的內(nèi)源性CB1受體激動(dòng)劑anandamide。
還知道腦中風(fēng)是人腦區(qū)突然循環(huán)紊亂的后果，隨后造成功能喪失，伴發(fā)相應(yīng)的神經(jīng)和/或生理癥狀。腦中風(fēng)的原因在于腦出血(例如，在高血壓、動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈瘤造成的血管破裂后)和局部缺血(例如，血壓降低危象或栓塞造成的)。腦功能喪失導(dǎo)致腦細(xì)胞退化或破壞(Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981，1，155；Chem.Eng.News 1996(May 13)，41；Trends Pharmacol.Sci.1996，17，227)。顱腦外傷指牽涉到腦的封閉性和開發(fā)性顱外傷。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其鹽 R1-A-D-E-G-L-R2(I) 其中 R1表示(C6-C10)-芳基、喹啉基、異喹啉基或下式的基團(tuán)


或
其中a表示1或2， R3表示氫原子、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，并且上述所有環(huán)系統(tǒng)和基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，如果適當(dāng)可以是偕取代，取代基選自如下 鹵素、羧基、羥基、苯基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基，就其而言，該基團(tuán)可被鹵素、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、疊氮基、氨基、單(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基或羥基取代； 式-(CO)b-NR4R5基團(tuán)， 其中b表示0或1， R4和R5相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、苯基、(C1-C6)-酰基、環(huán)(C4-C7)-?；⒈郊柞；?C1-C6)-烷基，該基團(tuán)任選地被氨基、單(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基取代， 或者R4和R5與氮原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可任選含有一個(gè)或多個(gè)其它雜原子，這些雜原子選自S和O和/或一個(gè)或多個(gè)式-NR8的基團(tuán)， 其中R8表示氫原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；? 及式-NR6-SO2-R7的基團(tuán)， 其中R6表示氫原子、苯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?， R7表示苯基或(C1-C6)-烷基； A和E相同或不同，并表示一個(gè)化學(xué)鍵或(C1-C4)-亞烷基， D表示氧原子或式-S(O)c-或-N(R9)-基團(tuán)， 其中c表示0、1或2， R9表示氫原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基， G表示兩處鍵合的(C6-C10)-芳基或兩處鍵合的5至7元芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)最多含3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，該芳基和芳雜環(huán)都任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 羥基、三氟甲基、羧基、鹵素、(C1-C6)-烷基、羥基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基， 及下式的基團(tuán) -CO-O-(CH2)d-NR10R11、 -NR12-SO2R13、 -(CH2)e-(CO)f-NR14R15和-OR16， 其中d表示1、2、3或4， e和f相同或不同并表示0或1， R10和R11與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同， R12與上述R6的定義相同，而它們可相同或不同， R13與上述R7的定義相同，而它們可相同或不同， R14和R15與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同， 或者彼此獨(dú)立地表示下式的基團(tuán) -(CH2)g-NR17R18， 其中g(shù)表示1、2、3或4， 而R17和R18與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同， R16表示(C6-C10)-芳基， L表示下式的基團(tuán) -O-、-NH-、

-N(R20)-SO-，





或
其中該基團(tuán)與G的鍵合在左側(cè)鍵， 而其中R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27相同或不同并表示氫原子或(C1-C4)-烷基， 或者R19表示式-SO2R2的基團(tuán)， R2表示(C6-C10)-芳基或5至7元飽和芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)最多含3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，該芳基和芳雜環(huán)都任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 鹵素、三氟甲基、硝基、氨基和(C1-C6)烷基， 或表示下式的基團(tuán)
或嗎啉， 或表示C3-C8-環(huán)烷基， 或表示(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-鏈烯基或(C2-C12)-鏈炔基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 鹵素、三氟甲基、羥基、氰基、疊氮基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-全氟烷氧基、部分氟化的(C1-C6)-烷氧基、下式的基團(tuán)

-NR28R29， 其中R28和R29與上述R4和R5的定義相同，而它們相同或不同； 苯基，該苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 鹵素、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和式-NR30R31的基團(tuán)， 其中R30和R31相同或不同并表示氫原子或(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?； 及5至6元環(huán)的芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)最多含3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，其任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 鹵素、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和式-NR30R31的基團(tuán)， 其中R30和R31定義如上， 或者， L和R2一起表示下式的基團(tuán)。

優(yōu)選的式(I)化合物為如下化合物及其鹽 其中 R1表示苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基或下式的基團(tuán)


或
其中a表示1或2， R3表示氫原子、(C2-C4)-鏈烯基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-?；?，并且上述所有環(huán)系統(tǒng)和基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，如果適當(dāng)可以是偕取代，取代基選自如下 鹵素、羧基、羥基、苯基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C5)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷基，就其而言，該基團(tuán)可被鹵素、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、疊氮基、氨基、單(C1-C4)-烷基氨基、二(C1-C4)-烷基氨基或羥基取代； 式-(CO)b-NR4R5基團(tuán)， 其中b表示0或1， R4和R5相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、苯基、(C1-C4)-?；?、環(huán)(C4-C7)-酰基、苯甲酰基或(C1-C4)-烷基，該基團(tuán)任選地被氨基、單(C1-C4)-烷基氨基、二(C1-C4)-烷基氨基取代， 或者R4和R5與氮原子一起形成嗎啉、哌啶或N-甲基哌嗪環(huán)； 及式-NR6-SO2-R7的基團(tuán)， 其中R6表示氫原子、苯基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-?；?， R7表示苯基或(C1-C5)-烷基； A和E相同或不同，并表示一個(gè)化學(xué)鍵或(C1-C4)-亞烷基， D表示氧原子或式-S(O)c-或-N(R9)-基團(tuán)， 其中c表示0、1或2， R9表示氫原子、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-?；? G表示兩處鍵合的苯基、萘基、嘧啶基、噠嗪基或吡啶基，其中每個(gè)都任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 羥基、三氟甲基、羧基、鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基，及下式的基團(tuán) -CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13、 -(CH2)e-(CO)f-NR14R15和-OR16， 其中d表示1、2、3或4， e和f相同或不同并表示0或1， R10和R11與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同， R12與上述R6的定義相同，而它們可相同或不同， R13與上述R7的定義相同，而它們可相同或不同， R14和R15與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同， 或者彼此獨(dú)立地表示下式的基團(tuán) -(CH2)g-NR17R18， 其中g(shù)表示1、2或3， 而R17和R18與上述R10和R11的定義相同，而它們可以相同或不同， R16表示苯基或萘基， L表示下式的基團(tuán) -O-，-NH-，

-N(R20)-SO-，



或
其中該基團(tuán)與G的鍵合在左側(cè)鍵， 而其中R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27相同或不同并表示氫原子或(C1-C3)-烷基， 或者R19表示式-SO2R2的基團(tuán)， R2表示苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或嘧啶基，其中每個(gè)都任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 鹵素、氨基、三氟甲基、硝基和(C1-C4)烷基， 或表示下式的基團(tuán)
或嗎啉， 或表示環(huán)丙基、環(huán)己基或環(huán)戊基， 或表示(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-鏈烯基或(C2-C10)-鏈炔基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 鹵素、三氟甲基、羥基、疊氮基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C5)-全氟烷氧基、部分氟化的(C1-C4)-烷氧基、下式的基團(tuán)

和-NR28R29， 其中R28和R29與上述R4和R5的定義相同，而它們相同或不同； 苯基，該苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 鹵素、硝基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和式-NR30R31的基團(tuán)， 其中30和R31相同或不同并表示氫原子或(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-酰基； 吡啶基和嘧啶基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 鹵素、硝基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和式-NR30R31的基團(tuán)， 其中R30和R31定義如上， 或者， L和R2一起表示下式的基團(tuán)，
特別優(yōu)選的式(I)化合物為如下化合物及其鹽 其中 R1表示苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基或下式的基團(tuán)


或
其中a表示1或2， R3表示氫原子、(C2-C3)-鏈烯基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-?；⑶疑鲜鏊协h(huán)系統(tǒng)和基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，如果適當(dāng)可以是偕取代，取代基選自如下 氯、氟、羧基、羥基、苯基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C4)-烷基，就其而言，該基團(tuán)可被氯、甲磺酰氧基或羥基取代； 式-(CO)b-NR4R5基團(tuán)， 其中b表示0或1， R4和R5相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、(C1-C3)-?；?、環(huán)(C4-C6)-酰基、苯甲?；?C1-C3)-烷基，該基團(tuán)任選地被氨基、單(C1-C3)-烷基氨基、二(C1-C3)-烷基氨基取代， 或者R4和R5與氮原子一起形成嗎啉、哌啶或N-甲基哌嗪環(huán)； 及式-NR6-SO2-R7的基團(tuán)， 其中R6表示氫原子、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-酰基， R7表示苯基或(C1-C4)-烷基； A和E相同或不同，并表示一個(gè)化學(xué)鍵或(C1-C3)-烷基， D表示氧原子或式-S(O)c-或-N(R9)-基團(tuán)， 其中c表示0、1或2， R9表示氫原子、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-?；?， G表示兩處鍵合的苯基、萘基、嘧啶基、噠嗪基或吡啶基，其中每個(gè)都任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 羥基、三氟甲基、羧基、氟、氯、溴、(C1-C3)-烷基、羥基(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷氧羰基，及下式的基團(tuán) -CO-O-(CH2)d-NR10R11、 -NR12-SO2R13、 -(CH2)e-(CO)f-NR14R15、-CH2OH和-OR166， 其中d表示1、2或3， e和f相同或不同并表示0或1， R10和R11表示氫原子或甲基， R12表示氫原子， R13表示(C1-C4)-烷基， R14和R15與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同， 或者彼此獨(dú)立地表示式-(CH2)g-NR17R18， 其中g(shù)表示1、2或3， 而R17和R18表示氫原子或甲基， 或者R14和R15與氮原子一起形成下式的基團(tuán)
R16表示苯基或萘基， L表示下式的基團(tuán) -O-，-NH-，

-N(R20)-SO-，



或
其中該基團(tuán)與G的鍵合在左側(cè)鍵， 而其中R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27相同或不同并表示氫原子、甲基或乙基， 或者R19表示式-SO2R2的基團(tuán)， R2表示苯基、呋喃基或吡啶基，其中每個(gè)都任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 氟、氯、溴或三氟甲基， 或表示下式的基團(tuán)
或嗎啉， 或表示環(huán)戊基或環(huán)己基， 或表示(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基或(C2-C8)-鏈炔基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、疊氮基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C4)-全氟烷氧基、三氟甲基-取代的的(C1-C4)-烷氧基、下式的基團(tuán)

和-NR28R29， 其中R28和R29表示氫原子或甲基； 苯基、吡啶基和嘧啶基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 氟、氯、溴、硝基、羥基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基和式-NR30R31的基團(tuán)， 其中R30和R31相同或不同并表示氫原子、甲基或甲基羰基； 或者， L和R2一起表示下式的基團(tuán)，
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其鹽 其中 R1表示(C6-C10)-芳基、喹啉基或下式的基團(tuán)

或
其中a表示1或2， 上述所有環(huán)系統(tǒng)和基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，如果適當(dāng)可以是偕取代，取代基選自如下 鹵素、羧基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基，就其而言，該基團(tuán)可被鹵素或羥基取代； 式-(CO)b-NR4R5基團(tuán)， 其中b表示0或1， R4和R5相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、苯基或(C1-C6)-烷基， 及式-NR6-SO2-R7的基團(tuán)， 其中R6表示氫原子、苯基或(C1-C6)-烷基， R7表示苯基或(C1-C6)-烷基； A和E相同或不同，并表示一個(gè)化學(xué)鍵或(C1-C4)-亞烷基， D表示氧原子或式-S(O)c-或-NH-基團(tuán)， 其中c表示0、1或2， G表示兩處鍵合的(C1-C6)-芳基或兩處鍵合的5至7元芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)最多含3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，該芳基和芳雜環(huán)都任選地被一個(gè)至三個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下 羥基、羧基、鹵素、(C1-C6)-烷基、羥基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基，及下式的基團(tuán) -CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13和-CO-NR14R15， 其中d表示1、2、3或4， R10和R11與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同， R12與上述R6的定義相同，而它們可相同或不同， R13與上述R7的定義相同，而它們可相同或不同， R14和R15與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，或者與氮原子一起形成5至6元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)中還可任選地含有選自S和O另外的雜原子或式-NH-基團(tuán)， L表示下式的基團(tuán)

-N(R20)-SO-，

或
其中該基團(tuán)與G的鍵合在左側(cè)鍵， 而其中R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同并表示氫原子或(C1-C4)-烷基， R2表示苯基，該苯基任選地被鹵素、三氟甲基、硝基、氨基或(C1-C6)-烷基取代， R2表示下式的基團(tuán)
或嗎啉，或表示最多含12個(gè)氟原子的全氟烷基， 或表示(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-鏈炔基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被鹵素、三氟甲基、羥基、疊氮基或被下式的基團(tuán)取代

或-NR28R29， 其中R28和R29與上述R4和R5的定義相同，而它們相同或不同； 和/或任選地被苯基或被一個(gè)5至6元的芳雜環(huán)取代，其中芳雜環(huán)最多含3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，苯基和芳雜環(huán)最多被取代2次，取代基相同或不同地為鹵素、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和可被式-NR30R31的基團(tuán)取代， 其中R30和R31相同或不同，并表示氫原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基， L和R2一起表示下式的基團(tuán)。

本發(fā)明非常尤其優(yōu)選的式(I)化合物為如下化合物及其鹽 其中 R1表示任選地被(C1-C6)-烷基取代的萘-1-基，其中烷基被羥基、(C1-C6)-酰氨基、氨基或(C1-C6)-烷氧基取代；或被羥基(C1-C6)烷基取代的1，2-二氫化茚-4-基， 表示下式的基團(tuán)

或
其中R3是(C1-C6)-烷基， E和A表示一個(gè)化學(xué)鍵， D表示氧原子， G表示1，3-亞苯基、1，4-亞苯基或2，5-亞吡啶基，其中每個(gè)任選地被鹵素取代， L表示式-NH-SO2-或-O-SO2-，而 R2表示(C1-C6)-烷基，該烷基任選地被氯、三氟甲基、式-O-CH2-CF3基團(tuán)、苯基或吡啶基取代，而苯基和吡啶基可被溴或氯原子取代。
具體地講，值得一提的最優(yōu)選的化合物如下




本發(fā)明的化合物還可以以其鹽的形式存在。一般來說，可以在此處提及的為與有機(jī)或無機(jī)堿或酸形成的鹽。
在本發(fā)明中，優(yōu)選生理可接受的鹽。本發(fā)明化合物的生理可接受鹽可以是本發(fā)明物質(zhì)與無機(jī)酸、羧酸或磺酸形成的鹽。例如，特別優(yōu)選的鹽為與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸形成的鹽。
生理可接受鹽還可以是本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。例如，特別優(yōu)選鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及由氨或有機(jī)胺制備的銨鹽，例如，有機(jī)胺為乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺。
本發(fā)明還包括通過烷基化反應(yīng)由游離的胺制備的銨化合物。
在本發(fā)明中，取代基一般具有以下含義 (C1-C12)-烷基依據(jù)上述取代基一般表示直鏈或支鏈、含1至12個(gè)碳原子的烴基團(tuán)?？梢蕴峒暗膶?shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基和異辛基。
優(yōu)選含1至8個(gè)碳原子的(C1-C8)-烷基，例如，優(yōu)選壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
(C2-C12)-鏈烯基依據(jù)上述取代基一般表示直鏈或支鏈、含2至6及2至20個(gè)碳原子、具有一個(gè)或多個(gè)并優(yōu)選一或二個(gè)雙鍵的烴基團(tuán)。含2至4個(gè)及2至10個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的低級烴基是優(yōu)選的。含2至3個(gè)及2至8個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的鏈烯基是特別優(yōu)選的。可以提及的實(shí)例為烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基、庚烯基、異庚烯基、辛烯基和異辛烯基。
(C2-C12)-鏈炔基依據(jù)上述取代基一般表示直鏈或支鏈、含2至12個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)并優(yōu)選一個(gè)或二個(gè)叁鍵的烴基團(tuán)。含2個(gè)至約10個(gè)碳原子和一個(gè)叁鍵的烴基是優(yōu)選的。含2至8個(gè)碳原子和一個(gè)叁鍵的烴基是特別優(yōu)選的?？梢蕴峒暗膶?shí)例為乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。
(C1-C6)-?；罁?jù)上述取代基一般表示直鏈或支鏈、含1至6個(gè)碳原子、通過羰基鍵合的低級烷基。最多含4個(gè)碳原子的烷基是優(yōu)選的。例如，最多含3個(gè)碳原子的烷基是特別優(yōu)選的?？梢蕴峒暗睦訛橐阴；?、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基和異丁基羰基。
(C1-C6)-烷氧基依據(jù)上述取代基一般表示直鏈或支鏈、通過一個(gè)氧原子鍵合的、含1至6個(gè)碳原子的烴基。含1至4個(gè)碳原子的低級烷氧基是優(yōu)選的。含1至3個(gè)碳原子的烷氧基是特別優(yōu)選的?？梢蕴峒暗睦訛榧籽趸?、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基或異辛氧基。
(C1-C6)-烷氧羰基例如可以通過下式表示，
其中“Alkyl”表示直鏈或支鏈、含1至6個(gè)碳原子的烴基。烷基部分含1至4個(gè)碳原子的低級烷氧羰基是優(yōu)選的?？梢蕴峒暗睦訛橄铝型檠豸驶籽豸驶⒁已豸驶?、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基或異丁氧羰基。
(C3-C8)-環(huán)烷基一般表示含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烴基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。可以提及的例子為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
環(huán)(C4-C7)-?；罁?jù)上述取代基一般表示環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基或環(huán)己基羰基。
(C6-C10)-芳基一般表示含6至10個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)。優(yōu)選的芳香基團(tuán)為苯基和萘基。
(C1-C6)-全氟烷氧基在本發(fā)明中表示含1至6個(gè)碳原子和3至13個(gè)氟原子的烷氧基。含1至5個(gè)碳原子和3至9個(gè)氟原子的烷氧基是優(yōu)選的。
(C1-C6)-部分氟化的烷氧基在本發(fā)明中表示含1至6個(gè)碳原子和3至5個(gè)氟原子的烷氧基。含1至4個(gè)碳原子和3個(gè)氟原子的烷氧基是優(yōu)選的。含1至3個(gè)碳原子并且其被三氟甲基取代的烷氧基是特別優(yōu)選的。
鹵素在本發(fā)明中表示氟、氯、溴和碘原子。
在本發(fā)明中，芳香的、飽和和不飽和雜環(huán)依據(jù)上述取代基，一般表示5至7元或5至6元，優(yōu)選5至6元雜環(huán)，其中可最多含3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子并且其還可任選地通過氮原子鍵合?？梢蕴峒暗睦訛檫拎せ?、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、嘧啶基、噻唑基、_唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。優(yōu)選吡啶基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基和哌嗪基。
在本發(fā)明中，離去基團(tuán)是在親核取代反應(yīng)中可以被親核試劑取代的基團(tuán)(Streitwieser，A.，Jr.；Heathcock，C.H.OrganischeChemie，Verlag Chemie，1980，p.169ff)。優(yōu)選的離去基團(tuán)為鹵素和磺酸酯/酸酐。特別優(yōu)選的離去基團(tuán)是氯。
在本發(fā)明中，(C3-C6)-酮表示含3至6個(gè)碳原子的飽和或不飽和酮?？梢蕴峒暗膶?shí)例為丙酮、丁酮、丁-1-烯-3-酮、丁-1-炔-3-酮、戊-3-酮、戊-2-酮、戊-1-烯-3-酮、戊-1-炔-3-酮、戊-1，4-二烯-3-酮、3-甲基丁-2-酮、環(huán)丙基甲基酮、環(huán)戊酮、己-2-酮、己-3-酮、環(huán)己酮、2-甲基環(huán)戊酮、2-乙基環(huán)丁酮。
在本發(fā)明中，(C1-C6)-醛表示含1至6個(gè)碳原子的飽和或不飽和醛?？梢蕴峒暗睦訛榧兹?、乙醛、丙醛、丁醛、異丁醛、環(huán)丙基甲醛、丁-2-烯醛、丁-2-炔醛、戊醛、異戊醛、新戊醛、環(huán)丁基甲醛、2-甲基環(huán)丙基甲醛、戊-2-烯醛、戊-4-烯醛、己醛、2-環(huán)丁基甲醛。
本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)的形式存在，它們可以成鏡像(對映異構(gòu)體)，或不成鏡像(非對映異構(gòu)體)。本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其各自的混合物。這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物可以用已知的方式拆分為立體異構(gòu)的單一組分。
還已發(fā)現(xiàn)了制備本發(fā)明的通式(I)化合物的方法，其特征在于 [A] 通式(II)的化合物 R1-A-D-E-G-M-H(II) 其中R1、A、D、E和G定義同權(quán)利要求1中，而 M表示氧原子或-N(R32)-， R32是氫原子或(C1-C4)-烷基， 與通式(III)的化合物在惰性溶劑中反應(yīng)，如果適當(dāng)可在堿的存在下進(jìn)行， R33-Q-R2(III) 其中R2定義同權(quán)利要求1中， R33表示鹵素，優(yōu)選氯或碘， Q表示基團(tuán)-SO2-、-SO-、-CO-、-P(O)(OR27)-或單鍵， 其中R27定義如上， 得到通式(Ia)的化合物 R1-A-D-E-G-M-Q-R2(Ia) 其中R1、A、D、E、G、M、Q和R2定義如上。
或者， [B]通式(II)的化合物先與氯代磺酸三烷基甲硅烷基酯，優(yōu)選氯代磺酸三甲基甲硅烷基酯反應(yīng)，用酸處理，然后與氯化試劑，優(yōu)選五氯化磷反應(yīng)得到通式(IV)化合物 R1-A-D-E-G-M-SO2-Cl(IV) 其中R1、A、D、E、G、和M定義如上， 然后與通式(V)的化合物反應(yīng)， H-T-R2(V) 其中R2定義同權(quán)利要求1中， 而T表示氧原子或氮原子， 該反應(yīng)在惰性溶劑中在Bzl-NEt3+Cl-和堿的存在下進(jìn)行， 得到通式(Ib)的化合物 R1-A-D-E-G-M-SO2-T-R2(Ib) 其中R1、A、D、E、G、M、T、和R2定義如上。
或者， [C]通式(VI)的化合物 R1-A-D’-H (VI) 其中R1和A定義如上， D’表示氧原子、硫原子或-N(R9)-，而 R9定義同權(quán)利要求1中， 與通式(VII)的化合物反應(yīng)， R34-E-G-SO2-NH-R2 (VII) 其中E、G和R2定義如上，而 R34表示離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素，特別優(yōu)選氟、氯或溴， 得到通式(Ic)的化合物 R1-A-D′-E-G-SO2-NH-R2 (Ic) 其中R1、A、D′、E、G和R2定義如上， 或者， [D]通式(Id)的化合物 R37-A-D-E-G-L-R2(Id) 其中A、D、E、G、L和R2定義如上，而 R37表示下式的基團(tuán)


或
其中R41表示(C1-C6)-烷基， 與氯甲酸酯，優(yōu)選氯甲酸1-(1-氯)乙基酯或氯甲酸甲酯反應(yīng)，然后與醇，優(yōu)選甲醇反應(yīng)，如果適當(dāng)可在堿的存在下進(jìn)行，得到通式(Ie)的化合物 R38-A-D-E-G-L-R2(Ie) 其中A、D、E、G、L和R2定義如上，而 R38表示下式的基團(tuán)


或
或者， [E]通式(Ie)的化合物 與(C1-C6)-酮或(C1-C6)-醛反應(yīng)，該反應(yīng)在還原劑，優(yōu)選氰基硼氫化鈉的存在下，如果適當(dāng)可在酸的存在下進(jìn)行，得到通式(If)的化合物 R39-A-D-E-G-L-R2(If) 其中A、D、E、G、L和R2定義如上， 而R39表示(C3-C6)-鏈烯基或(C1-C6)-烷基， 或者， [F]通式(Ie)的化合物與通式(VIII)的化合物反應(yīng)， R35-R3(VIII) 其中R3定義同權(quán)利要求1中， R35表示離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素， 該反應(yīng)在惰性溶劑中，如果適當(dāng)在堿的存在下進(jìn)行，得到通式(Ig)的化合物 R40-A-D-E-G-L-R2(Ig) 其中A、D、E、G、L和R2定義如上， 而R40表示下式的基團(tuán)


或
其中R3定義如上， 或者， [G]通式(Ih)的化合物
其中A、D、E、G、L和R2定義如上， 通過在惰性溶劑中進(jìn)行游離基溴化反應(yīng)，例如與N-溴代琥珀酰 亞胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ii)的化合物
其中A、D、E、G、L和R2定義如上， 然后將其與通式(IX)或(X)的化合物反應(yīng)， CH2(CO2R42)2(IX) H2N-R3(X) 其中R42表示(C1-C6)-烷基， 而R3定義如上， 該反應(yīng)在惰性溶劑中，如果適當(dāng)在堿的存在下進(jìn)行，得到通式(Ij)的化合物 R43-A-D-E-G-L-R2(Ij) 其中A、D、E、G、L和R2定義如上， 而R43表示

或
其中R42和R3定義如上， 并且，如果適當(dāng)，按照常規(guī)方法引入和衍生上述取代基， 并且如果D＝-SO-或-SO2-，則由相應(yīng)的硫醚(D＝S)開始，按照常規(guī)方法進(jìn)行氧化反應(yīng)， 而對于銨化合物的情況，由相應(yīng)的胺開始，進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
本發(fā)明的方法可通過下列反應(yīng)方案舉例說明

適宜的溶劑為醚，如乙醚、二_烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，或烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或者鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷。
適宜的堿一般為堿金屬氫化物或醇化物，例如，氫化鈉或叔丁醇鉀，或者環(huán)胺，例如，哌啶、吡啶、二甲基氨基吡啶，或C1-C4-烷基胺，例如，三乙胺。優(yōu)選三乙胺、氫化鈉、吡啶和/或二甲基氨基吡啶。
適宜的堿還包括常用無機(jī)堿。優(yōu)選的包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉，或者堿金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選碳酸鉀和氫氧化鈉。
在一個(gè)變化形式中，反應(yīng)在吡啶中進(jìn)行，并向其中加入催化劑量的DMAP。如果適當(dāng)，則還可加入甲苯。
方法一般在常壓下進(jìn)行。但是，也可在加壓下或在減壓下(如在0.5至5巴)進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及通式(II)的化合物 R1-A-D-E-G-M-H(II) 其中R1、A、D、E、G和M定義如上。
優(yōu)選的通式(II)的化合物為如下化合物 其中 R1表示任選被(C1-C6)-烷基取代的萘-1-基，該烷基被羥基、(1-C6)-酰氨基、氨基或(C1-C6)-烷氧基取代；被羥基(C1-C6)烷基取代的茚-4-基， 表示下式的基團(tuán)

或
其中R3是(C1-C6)-烷基， E和A表示一個(gè)化學(xué)鍵， D表示氧原子， G表示1，3-亞苯基、1，4-亞苯基或2，5-亞吡啶基，其中每個(gè)任選地被鹵素取代， L表示式-NH-SO2-或-O-SO2-，而 R2表示(C1-C6)-烷基，該烷基任選地被氯、三氟甲基、式-O-CH2-CF3基團(tuán)、苯基或吡啶基取代，而苯基和吡啶基可被溴或氯原子取代， 且M表示氧原子或-N(R32)-， 其中R32為氫原子或(C1-C4)-烷基。
例如，通式(II)的化合物可通過如下方法制備 [A] 通式(VI)的化合物 R1-A-D′-H(VI) 其中R1、A和D′定義同權(quán)利要求7中， 在惰性溶劑中，如果適當(dāng)在堿的存在下，與通式(XI)的化合物反應(yīng)， R44-E-G-NO2(XI) 其中E和G定義同權(quán)利要求1中， 而R44是離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素， 然后，將其與常規(guī)還原劑，優(yōu)選H2/Pd/C在惰性溶劑中反應(yīng)或與水合肼和Pd/C反應(yīng)，如果適當(dāng)，同時(shí)將(C-C)多重鍵氫化，得到通式(IIa)的化合物 R1-A-D′-E-G-NH2(IIa) 其中R1、A、D′、E和G定義如上， 或者， [B] 通式(IIb)的化合物 R1-A-D-E-G-NH2 (IIb) 其中R1、A、D、E和G定義如權(quán)利要求1中，與亞硝基化試劑反應(yīng)，該試劑優(yōu)選硫酸和亞硝酸鈉的水溶液，并隨后加熱，優(yōu)選60至100℃，得到通式(IIc)的化合物 R1-A-D-E-G-OH(IIc) 其中R1、A、D、E和G定義如上， 或者， [C] 通式(XII)的化合物 R1-R36(XII) 其中R1定義如上， 而R36為離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素，特別優(yōu)選溴原子， 與通式(XIII)的化合物 HO-G-O-R45(XIII) 其中G定義如上， R45表示(C1-C6)烷基，優(yōu)選甲基， 在惰性溶劑中，優(yōu)選二甲基甲酰胺或吡啶中，如果適當(dāng)，在堿、優(yōu)選碳酸鉀的存在下，以及如果適當(dāng)，在銅(I/II)鹽，優(yōu)選氧化銅(II)或碘化銅(I)的存在下，在溫度0至200℃，優(yōu)選80至150℃及常壓下，進(jìn)行反應(yīng)，從而得到通式(Ik)的化合物 R1-O-G-O-R45(Ik) 其中R1、G和R45定義如上， 然后在酸、優(yōu)選氫溴酸的存在下反應(yīng)，得到通式(IId)的化合物 R1-O-G-OH(IId) 或者， [D] 通式(VI)的化合物 R1-A-D′-H(VI) 其中R1、A和D′定義同權(quán)利要求7中， 與通式(XIV)的化合物反應(yīng)， R46-E-G′-R47(XIV) 其中R46與R36的定義相同，它們可相同或不同， E定義如上， G′表示兩處鍵合的5至7元芳香雜環(huán)，該雜環(huán)最多含3個(gè)選自硫、氮和/或氧原子的雜原子，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，取代基定義如權(quán)利要求1中對G定義的， 而R47表示鹵素，優(yōu)選氯或溴原子， 得到通式(XV)的化合物 R1-A-D′-E-G′-R47(XV) 其中R1、A、D′、E、G′和R47定義如上， 該反應(yīng)在惰性溶劑中，如果適當(dāng)，在堿的存在下進(jìn)行，然后用在液氨中的氨化鉀將其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?IIe)的相應(yīng)的游離胺 R1-A-D′-E-G′-NH2(IIe) 其中R1、A、D′、E和G′定義如上。
DOS(德國公開專利)1942264描述了氟代烷基磺酰氯的制備，US5149357特別描述了4，4，4-三氟丁烷磺酰胺的制備，但是沒有公開相應(yīng)的磺酰氯的制備。
此氟代磺酰氯按照與DOS(德國)1942264類似的方法制備。
本發(fā)明同樣涉及通式(XV)的化合物 R48-SO2-(CH2)h-U-(CH2)i-CR49R50-CF2-R51(XV) 其中R48是離去基團(tuán)， U是氧原子或單鍵， R49和R50相同或不同，并表示H、F、Cl或三氟甲基， R51是H、F、Cl或Br， h是1或2， 而i是0或1， 其中不包括如下的化合物 U是單鍵， R49和R50相同并表示H或F， 且R51表示F， 其中還不包括如下的化合物 U是氧原子， R49和R50表示Cl， 且i表示0。
本發(fā)明還涉及通式(XVI)和(XVII)的化合物 R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF3(XVI) 或 R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF2-CF3(XVII) 其中R48是離去基團(tuán)。
R48為氯原子的化合物是優(yōu)選的。
適宜的溶劑為醚，如乙醚、二_烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，或烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或者鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷。
適宜的堿一般為堿金屬氫化物或醇化物，例如，氫化鈉或叔丁醇鉀，或者環(huán)胺，例如，哌啶、吡啶、二甲基氨基吡啶，或C1-C4-烷基胺，例如，三乙胺。優(yōu)選氫化鈉、吡啶和/或二甲基氨基吡啶。
適宜的堿還包括常用無機(jī)堿。優(yōu)選的包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉，或者堿金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選碳酸鉀和氫氧化鈉。
此堿的用量為1-20當(dāng)量，優(yōu)選2至10當(dāng)量，在每種情況下，該當(dāng)量都是基于1當(dāng)量的通式(X)和(XII)的化合物。
此方法一般在常壓下進(jìn)行。但是，也可在加壓下或在減壓下(如在0.5至5巴)進(jìn)行。
該方法一般在溫度為0至200℃，優(yōu)選室溫至140℃進(jìn)行。
通式(III)、(V)、(VIII)、(IX)、(X)和(XII)化合物為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或可通過常規(guī)方法制備。
制備銨化合物的烷基化反應(yīng)一般用烷基化試劑如烷基鹵代物、磺酸酯或者取代的或未取代的二烷基或二芳基硫酸酯，優(yōu)選使用碘代甲烷或硫酸二甲酯進(jìn)行。
烷基化反應(yīng)一般在一種上述溶劑中，優(yōu)選二甲基甲酰胺，在溫度為0至70℃，優(yōu)選0至30℃下和常壓下進(jìn)行。
令人驚奇的是，這些新的芳基磺酰胺及其類似物表現(xiàn)出不可預(yù)見的、有用的藥理學(xué)作用。
它們是顯著地作為CB1受體的高效激動(dòng)劑，并且在某些情況下也是CB2受體的高效激動(dòng)劑。它們可單獨(dú)使用或與其它結(jié)合使用，用來治療和/預(yù)防多種原因引起的神經(jīng)原損傷，例如，如下原因引起的局部缺血、血栓和/或血栓栓塞和出血性中風(fēng)，以及腦或頭顱區(qū)域直接或間接損傷后的癥狀，還可以治療和/或預(yù)防腦或外周器官或身體部位手術(shù)后發(fā)生的腦局部缺血，及伴隨或預(yù)發(fā)的病理性病癥或過敏癥，這些病癥可導(dǎo)致原發(fā)或繼發(fā)神經(jīng)原損傷。同樣，本發(fā)明的化合物還適于治療腦的原發(fā)或繼發(fā)病理性病癥，例如在腦痙攣期間或之后、開始原因不明的低氧癥或缺氧癥、產(chǎn)期窒息、自身免疫疾病、代謝和器官疾病，它們可伴發(fā)腦損傷并也損傷腦造成原發(fā)性腦疾病，例如驚厥和動(dòng)脈粥樣硬化和/或動(dòng)脈硬化，治療慢性或精神病，例如，抑郁，神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆、帕金森氏病或杭廷頓氏舞蹈病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)向硬化、因急性和/或慢性病毒或細(xì)菌感染引起的神經(jīng)變性反應(yīng)以及多發(fā)性梗塞性癡呆。
此外，它們可用在治療疼痛、嘔吐、惡心、青光眼、哮喘、厭食、痙攣、風(fēng)濕病、鎮(zhèn)靜及運(yùn)動(dòng)紊亂的藥物中。
本發(fā)明的物質(zhì)還適于治療細(xì)菌和/或病毒感染引起的疾病，這些疾病基于免疫系統(tǒng)的直接和/或間接的改變或基于免疫系統(tǒng)參與的免疫調(diào)節(jié)障礙，例如，局部或系統(tǒng)性自身免疫性疾病(例如，紅斑狼瘡的所有變體)、炎癥和/或與自身免疫有關(guān)的關(guān)節(jié)疾病(例如，原發(fā)性慢性多關(guān)節(jié)炎、與外傷有關(guān)的炎癥)、與炎癥和/或自身免疫有關(guān)的骨和肌肉疾病、與炎癥和/或自身免疫有關(guān)的內(nèi)部器官的病理過程(如克羅恩氏病、腎小球性腎炎)、外部器官的病理過程(如由于在空氣中吸入抗原造成的過敏反應(yīng))、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理過程(如多發(fā)性硬化、早老性癡呆、精神病)、及感覺器官、造血系統(tǒng)的原發(fā)性和/或繼發(fā)性和/或自身免疫性疾病的病理過程以及免疫系統(tǒng)本身的病理過程(如排斥反應(yīng)、AIDS)、還有人或動(dòng)物炎性和/或免疫性皮膚病。這些物質(zhì)還作用于這些疾病的間接癥狀，如疼痛。
它們治療腦局部缺血和顱腦外傷的用途是優(yōu)選的。
CB1-螢蟲素酶受體基因?qū)嶒?yàn) 1.鼠大麻素受體CB1的克隆 通過用酸性硫氰酸胍/苯酚/氯仿萃取，由鼠腦(此組織取自剛剛處死的動(dòng)物并在液氮中休克-冷凍)中分離出全部RNA(J.Biol.Chem.1979，18，5294)并通過逆轉(zhuǎn)錄酶和隨機(jī)引物(都得自Invitrogen)轉(zhuǎn)變?yōu)閏DNA。在Perkin Elmer熱循環(huán)儀中用Taq聚合酶(PerkinElmer)進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR，條件94℃下4分鐘，1×；94℃下1分鐘；53℃下2分鐘；72℃下1分鐘，50循環(huán)；94℃下1分鐘，53℃下2分鐘，72℃下4分鐘，1×)；所用寡核苷酸引物(堿基99至1225′→3′，“降”；1556-15753′←5′，“升”)衍生自鼠大麻素受體的公開序列(Nature 1990，346，561)并在Applied Biosystems的1380型DNA合成儀上合成。將PCR反應(yīng)的一部分在1％濃度的瓊脂糖凝膠上在1×TBE緩沖液中分離，然后用溴化乙錠染色，只有一個(gè)帶有預(yù)計(jì)的可見長度(約1.5kb)。將此PCR產(chǎn)物亞克隆到TA克隆載體(Invitrogen)中并用T7DNA聚合酶(Aequenasw，USA/Amersham)通過雙脫氧核苷酸終止反應(yīng)來測定插入片斷的核苷酸序列。此插入片斷的長度為1477個(gè)堿基對并含有相應(yīng)于473個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)的1419個(gè)堿基對的開放讀框。該堿基對的數(shù)量、開放讀框的位置及氨基酸的數(shù)量與公開的序列一致。借助于GCG軟件包(Genetic Computer Group)進(jìn)行計(jì)算機(jī)分析。用HindIII和NotI(Biolabs)進(jìn)行部分消化后，將cDNA插入片斷亞克隆到表達(dá)載體pRc/CMV(Invitrogen)中。此構(gòu)件(質(zhì)粒CMV-RH)用于轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)。
2.CHOluc9受體細(xì)胞的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染 將CHOluc9細(xì)胞培養(yǎng)于50％Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基/50％F-12(DMEM/F12)中，其中含有10％胎牛血清(FCS)。在6孔板中進(jìn)行轉(zhuǎn)染。按照制造商(Boehringer Mannheim)給出的實(shí)驗(yàn)方案，用DOTAP轉(zhuǎn)染系統(tǒng)，每105個(gè)細(xì)胞加入7.5μl Qiagen純化CMV-RH質(zhì)粒DNA。用1mg/ml G418挑選轉(zhuǎn)染的細(xì)胞并通過在96孔板中進(jìn)行有限稀釋得到個(gè)體克隆。通過在毛喉素的存在下，與大麻素受體激動(dòng)劑WIN-55212-2孵育后對受體基因表達(dá)的抑制來確定表達(dá)大麻素受體的細(xì)胞系。并通過如1項(xiàng)下所述的RT-PCR進(jìn)一步確定幾個(gè)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的并亞克隆的細(xì)胞系。
3.CHOCB1受體細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)優(yōu)化和藥理學(xué)定性 借助于高靈敏性和再現(xiàn)性、低變性和高度適于自動(dòng)化系統(tǒng)，通過改變幾個(gè)實(shí)驗(yàn)參數(shù)，如細(xì)胞密度、生長期和實(shí)驗(yàn)孵育時(shí)間、毛喉素濃度、培養(yǎng)基組分，來優(yōu)化螢蟲素酶實(shí)驗(yàn)。下面的實(shí)驗(yàn)用于細(xì)胞的藥理學(xué)定性及計(jì)算機(jī)輔助物質(zhì)篩選在37℃在10％二氧化碳下，將貯存培養(yǎng)物培養(yǎng)于含10％FCS的50％Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基/50％E-12(DMEM/F12)中，2至3天后每種情況都1∶10分裂。將實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)物以每孔5000個(gè)細(xì)胞接種于96孔板中并在37℃孵育70小時(shí)。然后，用磷酸緩沖鹽水小心洗滌此培養(yǎng)物并用不含血清的Ultra-CHO培養(yǎng)基(Bio-Whittaker)重建。將溶解于DMSO中的此物質(zhì)在培養(yǎng)基中進(jìn)行1×稀釋并加入實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)物中(在此實(shí)驗(yàn)批次中DMSO的最終濃度為0.5％)。20分鐘后，加入毛喉素，然后將此培養(yǎng)物在37℃在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3小時(shí)。然后，除去上清液并通過加入25μL裂解試劑(25mM三磷酸，pH7.8，2mM DTT，10％甘油，3％Triton X100)將此細(xì)胞裂解。此后，直接加入螢蟲素酶底物溶液(2.5mM ATP，0.5mM熒光素，0.1mM輔酶A，10mM麥黃銅，1.35mM硫酸鎂，15mM DTT，pH7.8)，將此混合物簡單地?fù)u動(dòng)并用Hamamatzu照相系統(tǒng)檢測熒蟲素酶活性。
為了滅活Gi蛋白，實(shí)驗(yàn)前用5mg/ml(最終濃度)的白日咳毒素將此實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)物處理16小時(shí)。
用GraphPadPrismTM程序(Hill方程，特別針對一點(diǎn)競爭)計(jì)算IC50值。
在鼠CB1受體螢蟲素酶基因試驗(yàn)中的活性 hCB2-螢蟲素酶受體基因?qū)嶒?yàn) 用人CB2受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染CHOluc9細(xì)胞。按照與研究鼠CB1受體類似的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)染、克隆選擇和實(shí)驗(yàn)。下面的實(shí)驗(yàn)方案用于這些細(xì)胞和被測物質(zhì)的藥理學(xué)定性。
在37℃在10％二氧化碳下，將貯存培養(yǎng)物培養(yǎng)于含10％FCS的50％Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基/50％E-12(DMEM/F12)中，2至3天后每種情況都1∶10分裂。將實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)物以每孔5000個(gè)細(xì)胞接種于裝有DMEM/F12培養(yǎng)基的96孔板中并在37℃孵育70小時(shí)。然后，從培養(yǎng)物中除去此培養(yǎng)基并代之以不含血清的Ultra-CHO培養(yǎng)基(Bio-Whittaker)。將溶解于DMSO中的此物質(zhì)(200×最終濃度)加入實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)物中(在此實(shí)驗(yàn)批次中DMSO的最終濃度為0.5％)，20分鐘后，加入毛喉素。然后將此培養(yǎng)物在37℃在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3.5小時(shí)。然后，除去上清液并通過加入25μl裂解試劑(25mM三磷酸，pH7.8，2mMDTT，10％甘油，3％Triton X10O)將此細(xì)胞裂解。此后，直接加入50μl螢蟲素酶底物溶液(5mM ATP，1mM熒光素，0.2mM輔酶A，10mM麥黃銅，1.35mM硫酸鎂，15mM DTT，pH7.8)，將此混合物簡單地?fù)u動(dòng)，并用光電倍增管照相檢測系統(tǒng)(Hamamatzu)檢測熒蟲素酶活性。
用GraphPad PrismTM程序(Hill方程，特別針對一點(diǎn)競爭)計(jì)算IC50值。
對鼠皮質(zhì)膜的結(jié)合研究 通過標(biāo)準(zhǔn)方法由不同組織或細(xì)胞制備膜蛋白。將緩沖液、標(biāo)記配體、DMSO或被測物質(zhì)加到一起，然后加入100μg蛋白質(zhì)，并將此混合物充分混合并在30℃水浴中孵育60分鐘。孵育期滿后，向每個(gè)試管中加入冰冷的緩沖液停止反應(yīng)。過濾后，用3/4ml孵育緩沖液進(jìn)行洗滌。將濾膜轉(zhuǎn)移至小瓶中并在閃爍計(jì)數(shù)器中測定放射性。
對CB1受體(鼠皮質(zhì)膜)的親和性 對谷氨酸釋放的抑制 將鼠斷頭后，打開頭蓋骨，分離出大腦并沿中縫切開。露出海馬，將其由其它組織中分離，制備350μm厚的切片并在染色器中在37℃下孵育60分鐘。確定基值和用75mM KCl刺激的刺激1值(S1)后，將這些切片與被測化合物一起孵育，然后再用KCl和被測化合物刺激(S2)。然后，通過酶作用(GLDH)和NADH的熒光檢測測定所研究樣品的谷氨酸濃度。用校準(zhǔn)曲線確定樣品的谷氨酸含量，并根據(jù)蛋白含量計(jì)算每mg蛋白質(zhì)的谷氨酸含量。比較S2/S1比率；谷氨酸釋放抑制劑以濃度依賴方式降低此比率。
降溫 1.激動(dòng)實(shí)驗(yàn) 用食道溫度計(jì)確定基準(zhǔn)體溫后5分鐘，進(jìn)行被測物質(zhì)的給藥(靜脈內(nèi)，i.v.)。對照組只接受被測物質(zhì)的溶劑，同樣是i.v.。i.v.給藥后7.5、15、30和60分鐘測定體溫。每劑量實(shí)驗(yàn)組包括5-7只動(dòng)物(鼠)。
鼠降溫-激動(dòng)實(shí)驗(yàn) a)降低1℃體溫的有效劑量 b)使用特異性CB1拮抗劑SR 141716A顯著降低了降溫作用(見“拮抗實(shí)驗(yàn)”方法) 2.拮抗實(shí)驗(yàn) 在使用被測物質(zhì)前60分鐘通過腹膜內(nèi)使用特異性CB1拮抗劑SR141716A，給對照組只使用溶劑(Solutol/0.9％NaCl)。使用SR141716A 5分鐘前用食道溫度計(jì)測定基礎(chǔ)體溫。其它方法相應(yīng)于“激動(dòng)實(shí)驗(yàn)”方法。每劑量組包括5-7只動(dòng)物(鼠)。
鼠的永久病灶的腦局部缺血(MCA-O) 在異氟烷麻醉下，暴露出中腦動(dòng)脈的一端，并通過電凝法將另一端及其分枝不可逆性封閉。結(jié)果導(dǎo)致腦梗塞的形成。手術(shù)期間，動(dòng)物的體溫保持在37℃。傷口縫合并且麻醉作用消失后，再將這些動(dòng)物放入籠中。傷口閉合后按照不同時(shí)間方案并通過不同給藥途徑(靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi))進(jìn)行被測物質(zhì)的給藥。7天后確定梗塞的大小。為此，將大腦移出，進(jìn)行組織學(xué)處理并借助于計(jì)算機(jī)輔助分析系統(tǒng)測定梗塞體積。
在永久病灶腦局部缺血(MCA-O)模型中的活性 a)在每種情況下，在傷口閉合后2至4小時(shí)，直接以靜脈內(nèi)快速濃注的形式使用被測物質(zhì) b)在傷口閉合后不超過4小時(shí)內(nèi)，以靜脈內(nèi)連續(xù)輸液的形式直接進(jìn)行被測物質(zhì)的給藥 鼠的硬腦膜下血腫(SDH) 在麻醉下，將動(dòng)物自身的血液注射到硬腦膜的一側(cè)。在此血腫下形成梗塞。按照不同的時(shí)間方案并通過不同的給藥途徑(靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi))。按照在鼠永久病灶局部缺血(MCA-O)模型中使用的方法測定梗塞的大小。
在“鼠硬腦膜下血腫(SDH)”模型中的活性 a)在每種情況下，在傷口閉合后2至4小時(shí)，直接以靜脈內(nèi)快速濃注的形式使用被測物質(zhì) b)在傷口閉合后不超過4小時(shí)內(nèi)，以靜脈內(nèi)連續(xù)輸液的形式直接進(jìn)行被測物質(zhì)的給藥 可以以已知方式用惰性無毒的、藥學(xué)適用的賦形劑或溶劑，將這些新的活性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｒ?guī)制劑，如片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、混懸劑和溶液劑。此時(shí)，此有治療活性的化合物在每種情況下應(yīng)以占總混合物重量的約0.5至90％的濃度存在，即其用量足以達(dá)到所指出的劑量范圍。
例如，通過用溶劑和/或賦形劑擴(kuò)充此活性化合物來制備這些制劑，如果適當(dāng)，則使用乳化劑和/或分散劑，例如，如果使用水作稀釋劑，則可任選地使用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
給藥以常規(guī)方式進(jìn)行，優(yōu)選口服、透皮或非腸道(尤其是舌下或靜脈內(nèi))給藥。
靜脈內(nèi)給藥時(shí)，為了達(dá)到有效的結(jié)果，一般來說，有利的給藥量為約0.01至10mg/kg，優(yōu)選約0.1至10mg/kg體重。
盡管如此，如果適當(dāng)，可能需要不同于上述給藥量，即根據(jù)體重或給藥途徑、根據(jù)對藥物的個(gè)體反應(yīng)、配制的方式以及給藥的時(shí)間或周期。因此，在某些情況下，使用小于上述最小用藥量可能是合適的，而在其它情況下必須超過上述上限。在使用較大量的情況中，建議在一天的給藥過程中將其分為若干單劑量。
所用縮寫 Me甲基 Et乙基 NPr 正丙基 NBu 正丁基 NPent 正戊基 NHex 正己基 NOct 正辛基 PE石油醚 Tol 甲苯 EA乙酸乙酯 Et2O 乙醚 溶劑 IPE∶Et2O 10∶1 II PE∶Et2O 5∶1 II PE∶二氯甲烷 5∶1 IV Tol∶EA 10∶1 V環(huán)己烷∶二氯甲烷5∶1 VI Tol∶EA 5∶1 VII Tol∶EA 1∶1 VIII Tol∶EA 5∶3 IX PE∶二氯甲烷 1∶1 XTol∶EA 20∶1 XI PE∶EA 5∶1 XII Tol∶EA 8∶1 XIII EA∶丙酮 20∶1 XIV PE∶EA 10∶1 XV 二氯甲烷∶甲酸 40∶1 XVITol∶EA 3∶1 XVII 二氯甲烷∶Et2O 10∶1 XVIII Tol∶EA 1∶2 XIXEA∶丙酮 20∶3 XX EA∶丙酮 10∶1 XXI二氯甲烷∶甲酸 10∶1 XXII Tol∶EA∶甲酸 10∶1∶0.05 XXIII 二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水 10∶1∶0.5 XXIV 二氯甲烷∶乙醇 20∶1 XXV二氯甲烷∶甲醇 10∶1 XXVI 二氯甲烷∶甲醇 5∶1 XXVII Tol∶EA 2∶1 XXVIII 己烷∶EA 4∶1 XXIX Tol∶EA 15∶1 XXX甲苯 XXXI 甲苯∶EA 30∶1 XXXII 二氯甲烷∶甲醇 19∶1 XXXIII 二氯甲烷∶甲醇 9∶1 XXXIV 二氯甲烷∶甲醇 4∶1 XXXV 乙酸乙酯 XXXVI 環(huán)己烷∶乙酸乙酯 3∶1 XXXVII 環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶甲醇 10∶2∶1 XXXVIII正己烷∶乙酸乙酯 2∶1 XXXIX 二氯甲烷∶甲醇 3∶1 XL 乙酸乙酯∶甲醇 4∶1 XLI二氯甲烷∶甲醇 95∶5 XLII EA∶異辛烷 1∶1 XLIII EA∶環(huán)己烷 8∶2 XLIV EA∶環(huán)己烷 3∶7 XLV二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺 9∶1∶0.1 XLVI 二氯甲烷∶甲醇 98∶2 質(zhì)譜方法 AEI BDCI，NH3 CESI DFAB EDCI，異丁烷 起始化合物 實(shí)施例1A 1-(萘基-1-氧基)-4-硝基苯
將1-萘酚(102g，0.709mol)的DMF(800ml)溶液用碳酸鉀(97.9g，0.709mol)處理并室溫?cái)嚢?小時(shí)。滴加4-氟-1-硝基苯(100g，0.709mol)的DMF(200ml)溶液后，將此反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。然后，真空蒸除溶劑并用乙酸乙酯(600ml)處理此殘余物。過濾后，真空蒸除大部分溶劑。濾出沉淀的產(chǎn)物，用小量乙酸乙酯洗滌并真空干燥。得到107g產(chǎn)物。
通過進(jìn)一步蒸發(fā)母液還得到25g產(chǎn)物。
總收率132g(理論值的69％)。
M.p.143℃ MS(EI)m/e 265(M) 按照類似于實(shí)施例1A的方法制備的化合物見表I。
表I R1-D-G-NO2




a)起始物質(zhì)
b)在140℃反應(yīng) c)起始物質(zhì)為1-萘硫酚 d)類似于J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1988，1331的方法進(jìn)行1-氨基萘和4-氟-1-硝基苯的反應(yīng) e)起始物質(zhì)
f)起始物質(zhì)為1-羥基-6-甲氧羰基萘，按照J(rèn).Chem.Soc.1923，123，1649制備并隨后酯化。
實(shí)施例25A 1-(萘基-1-甲氧基)-4-硝基苯
將4-硝基苯酚(15.7g，113mol)的DMF(300ml)溶液用碳酸鉀(30.8g，223mol)處理并室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1-萘基-甲基溴(25.0g，113mol)后，將此反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。真空蒸除溶劑并用乙酸乙酯(600ml)和水(250ml)回收此殘余物。過濾后，進(jìn)行相分離并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空高度濃縮。抽濾出粗品沉淀，在乙酸乙酯/石油醚中攪拌，再次抽濾并干燥。用二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶將此產(chǎn)物純化。
收率15.7g(理論值的50％) M.p.145-146℃ MS(DCI，NH3)m/e＝297(M+NH4) Rf＝0.83(IV) 表II所示實(shí)施例用與實(shí)施例25A類似的方法制備 表II R1-(CH2)n-O-(CH2)m-G
實(shí)施例1A-29A的硝基的還原 方法A 實(shí)施例29A 1-氨基-4-(2，3-二甲基苯基-1-氧基)苯
在氬氣氛下，將實(shí)施例5A(13.5g，55.6mmol)和10％鈀/活性炭(1.45g)在甲醇(132ml)中的懸浮液加熱至回流。滴加水合肼(5.4ml，111mmol)后，再將此混合物攪拌回流2小時(shí)。通過硅藻土將此反應(yīng)混合物過濾，用甲醇洗滌，然后真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯乙酸乙酯(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率0.33(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝231(M+NH4) 方法B 實(shí)施例30A 5-(4-氨基苯基-1-氧基)萘-1-甲酸正丁基酯
用10％鈀/活性炭(0.25g)處理實(shí)施例8A(10.96g，30.0mmol)的THF(100ml)溶液，并在常壓下氫化5小時(shí)。通過硅膠將此反應(yīng)混合物過濾，用THF洗滌并真空濃縮。將此殘余物在乙醚中攪拌，過濾并真空干燥。
收率8.38g(理論值的83％) M.p.104-105℃ Rf＝0.31(IV) MS(ESI)m/e＝336(M+H) 方法C 實(shí)施例31A 1-氨基-4-(5，8-二氫-萘基-1-氧基)苯
將在10％鹽酸(212ml，243mmol)中的濃度為15％的氯化鈦(III)溶液滴加到實(shí)施例7A化合物(10.7g，40.0mmol)的冰醋酸(380ml)和水(80ml)溶液中并將此混合物攪拌過夜。真空蒸除溶劑并在乙酸乙酯/水中回收此殘余物。通過加入3N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)為9-10，相分離后將此水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯/乙酸乙酯(20∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率2.1g(理論值的22％) Rf＝0.25(X) MS(DCI，NH3)m/e＝238(M+H) 類似于實(shí)施例29A-31A制備表III中所示的實(shí)施例 表III R1-(CH2)n-D-(CH2)m-G-NH2





實(shí)施例56A 4-(萘基-1-氧基)苯酚
在0℃，將NaNO2(7.6g，110mmol)的水(45ml)溶液滴加到存在于濃度為50％的硫酸(400ml)中的化合物51A(25.8g，110mmol)的懸浮液中，并攪拌10分鐘。然后，在100℃將此反應(yīng)混合物加熱2.5小時(shí)，冷卻后用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將合并的有機(jī)相用水(1×100ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率6.1g(理論值的24％) Rf＝0.39(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝237(M+H) 實(shí)施例57A 3-甲基-4-(萘基-1-氧基)苯酚
按照與實(shí)施例56A類似的方法，用實(shí)施例39A(5.0g，20mmol)開始制備。
收率2.1g(理論值的42％) Rf＝0.36(IV) MS(DCI，NH3)251(M+H) 實(shí)施例58A [4-(萘基-1-氧基)苯基]氨基磺酸
在氬氣氛下，在5℃，將三乙胺(6.44g，63.8mmol)滴加到三甲基氯硅烷(6.93g，63.8mmol)的環(huán)己烷溶液中，并在冰冷卻下將此混合物攪拌1小時(shí)。將實(shí)施例51A的化合物(15.0g，63.8mmol)加熱溶解于環(huán)己烷(350ml)中，并在5℃將此溶液滴加到三甲基氯硅烷/三乙胺的溶液中。室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌過夜并將沉淀的三乙基氯化銨濾出。用環(huán)己烷洗滌并將此濾液真空濃縮。在二氯甲烷(120ml)中回收此殘余物，并在氬氣氛下，在-15℃，在40分鐘內(nèi)，滴加氯磺酸三甲基甲硅烷基酯(12.0g，63.8mmol)。將此反應(yīng)混合物在-15℃攪拌過夜，然后在氬氣氛下過濾，在-15℃滴加三氟乙酸(7.3g，63.8mmol)進(jìn)行處理，并在-15℃再攪拌3小時(shí)。濾出沉淀的產(chǎn)物，用二氯甲烷洗滌并真空干燥。
收率5.6g(理論值的28％) M.p.220℃ MS(FAB)m/e＝316(M+H) 實(shí)施例59A 4-氨基-2-(萘基-2-氧基)-吡啶
將4-氨基-2-氯代吡啶(4.2Og，32.7mmol)、1-萘酚(7.06g，49.0mmol)和碳酸鉀(6.77g，49.0mmol)在吡啶(50ml)中的懸浮液加熱回流并用氧化銅(II)(5.8g，73.5mmol)處理，將此混合物進(jìn)一步回流18小時(shí)。
然后，真空蒸除吡啶，在二氯甲烷(100ml)中回收此殘余物并通過硅藻土將此混合物過濾。用水洗滌此濾液并用二氯甲烷將此水相萃取兩次。合并的二氯甲烷相經(jīng)干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率4.63g(理論值的60％) M.p.156℃ Rf＝0.12(VI) MS(DCI，NH3)m/e＝237(M+H) 實(shí)施例60A 6-氨基-2-(萘基-1-氧基)-吡啶
按照與實(shí)施例59類似的方法，6-氨基-2-氯代吡啶(6.60g，51.3mmol)和1-萘酚(11.1g，77.0mmol)反應(yīng)。
收率4.04g(理論值的33％) Rf＝0.59(IV) MS(ESI)m/e＝237(M+H) 實(shí)施例61A和62A 4-氨基-2-氯-6-(萘基-1-氧基)吡啶(實(shí)施例61A)
4-氨基-2，6-[雙(萘基)-1-氧基]吡啶(實(shí)施例62A)
按照與實(shí)施例59A類似的方法，4-氨基-2，6-二氯吡啶(4.96g，30.4mmol)和1-萘酚(6.58g，45.6mmol)反應(yīng)。
收率(實(shí)施例61A)0.14g(理論值的1.8％) M.p.174℃ Rf＝0.37(IV) MS(DCI/NH3)m/e＝271(M+H) 收率(實(shí)施例62A)3.59g(理論值的44％) M.p.169℃ Rf＝0.48(IV) MS(DCI/NH3)m/e＝379(M+H) 實(shí)施例63A 3-(萘基-1-氧基)苯酚
按照與實(shí)施例56A類似的方法進(jìn)行制備，由實(shí)施例45A的產(chǎn)物(9.40g，40.0mmol)開始。
收率3.08g(理論值的33％) Rf＝0.41(二氯甲烷) MS(DCI/NH3)m/e＝237(M+H) 實(shí)施例64A 3-溴-5-(萘基-1-氧基)吡啶
開始時(shí)，在氬氣氛下，將3，5-二溴吡啶(24.9g，105mmol)、1-萘酚(15.1g，105mmol)和碳酸鉀(21.8g，158mmol)引入吡啶(200ml)中。將此反應(yīng)混合物加熱回流，15分鐘后用氧化銅(II)(0.8g，10mmol)處理，然后再加熱回流10小時(shí)。
冷卻至室溫后，將此反應(yīng)混合物過濾并用二氯甲烷洗滌此殘余物。真空濃縮濾液。在二氯甲烷中回收此殘余物，并在剛剛過濾后用水洗滌此二氯甲烷溶液。用二氯甲烷萃取此水相并將合并的二氯甲烷相干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。用乙醚/石油醚將所得產(chǎn)物重結(jié)晶。
收率2.9g(理論值的10％) M.p.59-61℃ Rf＝0.54(IV) MS(DCI/NH3)m/e＝300，302(M+H) 實(shí)施例65 3-氨基-5-(萘基-1-氧基)吡啶
在-33℃，將實(shí)施例64A的產(chǎn)物(1.98g，6.6mmol)的THF(15ml)溶液滴加到氨化鉀[26.4mmol，由鉀(1.03g)和催化量的三氯化鐵在液氨(50ml)中制備]。
10分鐘后，加入氯化銨(2.0g)并讓氨氣揮發(fā)。用濃氯化銨水溶液(25ml)和水(25ml)處理此殘余物，并用二氯甲烷(5×25ml)萃取。用水(1×25ml)洗滌合并的有機(jī)相，干燥并真空濃縮。
收率1.40g(理論值的90％) M.p.91-92℃ Rf＝0.22(VII) MS(ESI)m/e＝237(M+H) 按照與實(shí)施例1A類似的方法制備表IV中所示的化合物 表IV R1-D-G-NO2




a)反應(yīng)溫度80℃ 實(shí)施例81A 4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯
在0℃，將亞磺酰氯(31.5ml，0.432mol)慢慢滴加到4-氟-2-硝基苯甲酸(16.0g，86.4mmol)的甲醇(240ml)溶液中。加溫至室溫后，攪拌過夜并沸騰回流4小時(shí)，真空濃縮此反應(yīng)溶液并在乙酸乙酯和碳酸氫鉀溶液中間分配。干燥并濃縮有機(jī)相得到黃色油狀物。
收率15.7g(理論值的85％) Rf＝0.53(XXIX) MS(EI)m/e＝199(M) 按照與實(shí)施例29A(方法A)和30A(方法B)類似的方法制備表V中所示的化合物 表V R1-O-G-NH2





實(shí)施例97A 4-(2-乙氧羰基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-1-硝基苯
按照與實(shí)施例1A類似的方法制備，以4-氟-1-硝基苯(3.76g，26.7mmol)和4-羥基-1，2-二氫化茚-2-甲酸乙酯(5.50g，26.7mmol；EP 425946)開始。
收率0.7g(理論值的7.5％) Rf＝0.37(X) MS(DCI，NH3)m/e＝345(M+NH4) 實(shí)施例98A 4-(2-乙氧羰基-1，2-二氫化茚-4-氧基)-苯胺
按照與實(shí)施例30A類似的方法，由實(shí)施例97的產(chǎn)物(0.70g，2.14mmol)開始制備。
收率0.616g(理論值的94％) Rf＝0.12(XXXI) MS(DCI，NH3)m/e＝315(M+NH4) 實(shí)施例99A 3-氟-5-(萘基-1-氧基)-1-硝基苯
按照與實(shí)施例13A類似的方法，由1-萘酚(13.59g，94.3mmol)和3，5-二氟硝基苯(15.00g，94.3mmol)開始制備。
收率17.9g(理論值的67％) Rf＝0.32(III) MS(DCI，NH3)m/e＝425(M+NH4) 實(shí)施例100A和101A 3-氟-5-(萘基-1-氧基)-苯胺(實(shí)施例100A) N-[3-氟-5-(萘基-1-氧基)-苯基]羥基胺(實(shí)施例101A)
實(shí)施例100A實(shí)施例101A 將實(shí)施例99A產(chǎn)物的甲醇(200ml)和THF(15ml)的溶液用存在于活性炭上的10％鈀(0.2g)處理并在1個(gè)大氣壓下氫化至1.8升氫氣被吸收。通過硅藻土將此反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮濾液。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率(實(shí)施例100A)3.92g(理論值的44％) Rf＝0.55(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝254(M+H) 收率(實(shí)施例101A)5.2g(理論值的47％) Rf＝0.33(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝270(M+H) 按照與實(shí)施例1A類似的方法進(jìn)行表VI中所示的實(shí)施例 表VI

a)由2-乙?；?1，2，3，4H-四氫異喹啉-5-醇開始 b)由N-甲基-1，2，3，4H-四氫異喹啉-5-醇開始，該化合物按照 Bull.Soc.Chim.Fr.1961，270由異喹啉-5-醇制備 c)由N-烯丙基-1，2，3，4H-四氫異喹啉-5-醇開始，該化合物按照DOS[德國專利]3329098由異喹啉-5-醇制備 實(shí)施例106A 1-(2-乙?；?1，2，3，4H-四氫異喹啉-5-氧基)-4-硝基苯
將實(shí)施例105A產(chǎn)物(12g，45mmol)、乙酸酐(4.3ml，45mmol)和吡啶(3.6ml，45mmol)的二氯甲烷溶液沸騰回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，將此反應(yīng)混合物加入到冰中，用水將此有機(jī)相洗滌4次，并濃縮。將此殘余物用二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶。
收率11.1g(理論值的79％) M.p.137℃ MS(ESI)m/e＝313(M+H) 按照與實(shí)施例29A(方法A)和實(shí)施例30(方法B)類似的方法進(jìn)行表VII中所示的實(shí)施例 表VII

3)起始于實(shí)施例104A 實(shí)施例111A 2-氟-6-硝基苯甲酸
按照類似于Kaminski等，J.Med.Chem.1987，30，2047的方法制備實(shí)施例111A。
收率理論值的70％ M.p.149-151℃ Rf＝0.35(XXXIX) MS 185 (M) (A) 實(shí)施例112A 2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯
按照與實(shí)施例81A類似的方法制備實(shí)施例112A。
收率理論值的93％ M.p.60-61℃ Rf＝0.83(XXVII) MS 199 (M) (A) 按照與實(shí)施例1A類似的方法制備表VIII中的實(shí)施例 表VIII
a)通過用1N HCl/乙醚處理游離胺制備鹽酸鹽后；由N-甲基-1，2，3，4H-四氫喹啉-8-醇開始，該化合物由喹啉-8-醇按照DOS[德國專利]750339制備。
按照與實(shí)施例30A類似的方法制備表IX中所示的實(shí)施例 表IX
實(shí)施例117A 2-丙基-5-(4-羥基苯氧基)-[1，2，3，4H]-四氫異喹啉
按照與實(shí)施例56A類似的方法制備實(shí)施例117A并用1N HCl/乙醚沉淀。
收率理論值的47％ M.p.239-240℃ Rf＝0.58(XL) MS 284 (M+H) (C) 按照與實(shí)施例1A類似的方法制備表X中所示的實(shí)施例 表X R1-O-G-NO2


a)在140℃下反應(yīng) b)5用乙酸酐、吡啶徹底?；磻?yīng)后，室溫 按照與實(shí)施例29A類似的方法制備表XI中所示的實(shí)施例 表XI R1-O-G-NH2
表XI(續(xù))
表XI(續(xù))
實(shí)施例131A 4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯酚半硫酸鹽
在3-4℃，在60分鐘內(nèi)，將濃度為5％的NaNO2水溶液(30ml，21.7mmol)滴加到實(shí)施例108A的化合物(5g，19.7mmol)在20％硫酸(200g)的懸浮液中。通過加入200mg氨基硫酸破壞過量的亞硝酸鹽，并將此反應(yīng)在100℃加熱4小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻至3℃，并濾出沉淀，并用異丙醇洗滌。
收率4.1g(理論值的68％) Rf＝0.28(XXXIII) M.p.207℃ MS(DCI，異丁烷)m/e＝256(M+H) 實(shí)施例132A 5-羥基-萘-2-甲酸甲酯
將存在于冰醋酸(450ml)和濃度為48％的氫溴酸水溶液(450ml)中的5-甲氧基-2-萘甲酸(49.7g，0.246mol；J.Med.Chem.1993，36，2485)加熱回流15小時(shí)。冷卻后，真空濃縮此反應(yīng)混合物并在加入到水中后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物溶解于甲醇(1.6升)中。用氯化氫飽和此溶液(約1小時(shí))，將此反應(yīng)混合物加熱至回流溫度。然后真空蒸除溶劑，將此殘余物在乙酸乙酯中回收，并用飽和氯化鈉溶液洗滌此混合物，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(20∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。用二氯甲烷/石油醚攪拌所得產(chǎn)物，抽濾并真空干燥。
收率31.5g(理論值的63％) M.p.116-117℃ Rf＝0.33(IV) MS(ESI)m/e＝220(M+NH4) 實(shí)施例133A 6-羥甲基-1-萘酚
在20-25℃，將氫化鋰鋁的1N THF溶液(112.5ml，112.5mmol)滴加到實(shí)施例132A產(chǎn)物(18.2g，90mmol)的THF(500ml)溶液中。3小時(shí)后，用濃氯化銨水溶液(250ml)處理此混合物并用乙酸乙酯(3×)萃取。有機(jī)相用濃氯化銨水溶液(2×)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。用乙酸乙酯將此殘余物重結(jié)晶。
收率11.7g(理論值的75％) M.p.169-170℃ Rf＝0.22(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1) MS(DCI)m/e＝192(M+NH4) 實(shí)施例134A 1-溴-6-羥甲基萘
按照與實(shí)施例133A類似的方法進(jìn)行制備，由5-溴-萘-2-甲酸甲酯(104.7g，395mmol；Aust.J.Chem.1965，18，1351)開始。
收率78.7g(理論值的84％) Rf＝0.52(VII) MS(DCI/NH3)m/e＝254(M+NH4) 實(shí)施例135A 4-羥基-2-羥甲基-1，2-二氫化茚
按照與實(shí)施例133A類似的方法進(jìn)行制備，由4-羥基-1，2-二氫化茚-2-甲酸乙酯(10.0g，48.5mmol；EP 425946)開始。
收率7.0g(理論值的84％) M.p.101℃ Rf＝0.33(VII) MS(DCI/NH3)m/e＝224(M+NH4) 實(shí)施例136A 4-(1-萘基氧基)-吡啶
將1-萘酚(24.00g，166.5mmol)、4-氯吡啶鹽酸鹽(24.97g，166.5mmol)和碳酸鉀(46.02g，332.9mmol)在吡啶(200ml)中的懸浮液用氬氣脫氧。然后加入氧化銅(II)(26.48g，332.9mmol)，并在氬氣氛下將此反應(yīng)混合物攪拌回流過夜。然后，真空蒸除溶劑，并用二氯甲烷回收此殘余物，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯∶EA(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。將所得產(chǎn)物在乙醚中攪拌，過濾并真空干燥。
收率6.80g(理論值的18％) M.p.85-86℃ Rf＝0.29(VII) MS(DCI/NH3)m/e＝222(M+H) 實(shí)施例137A 4-(1-萘氧基)-吡啶-N-氧化物
將實(shí)施例136A產(chǎn)物(6.62g，29.9mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用濃度為80％的間氯過苯甲酸(7.10g，32.9mmol)處理，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后再加熱回流2小時(shí)。將此反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。用二氯甲烷萃取合并的水相，并將二氯甲烷相干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物用二氯甲烷/石油醚結(jié)晶。
收率3.85g(理論值的54％) M.p.128℃ MS(ESI)m/e＝260(M+Na) 實(shí)施例138A 2-氯-4-(1-萘氧基)-吡啶
在1.5小時(shí)內(nèi)，將實(shí)施例137A產(chǎn)物(4.50g，19.0mmol)在磷酰氯(50ml)中的懸浮液加熱至回流溫度，并在此溫度攪拌過夜。真空蒸除磷酰氯，用冰水處理此殘余物，并用二氯甲烷萃取此混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA(5∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率2.99g(理論值的60％) Rf＝0.58(IV) MS(ESI)m/e＝256(M+H) 實(shí)施例139A 2-氨基-4-(1-萘氧基)-吡啶
按照與實(shí)施例65A類似的方法進(jìn)行制備，由實(shí)施例138A產(chǎn)物(2.08g，8.13mmol)開始。
收率1.32g(理論值的69％) M.p.97-99℃ Rf＝0.23(VII) MS(ESI)m/e＝237(M+H) 實(shí)施例140A 1-(6-羥甲基-萘基-2-氧基)-3-硝基苯
將實(shí)施例133A產(chǎn)物(9.40g，54.0mmol)的DMF(200ml)溶液用碳酸鉀(7.50g，54.0mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入3-氟-1-硝基苯(7.60g，54.0mmol)后，將此反應(yīng)混合物在155℃(浴溫)在氬氣氛下攪拌過夜。真空蒸除DMF，并用水和乙酸乙酯(1∶1)回收此殘余物并過濾。相分離后，用乙酸乙酯再萃取水相3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)相2次，干燥(硫酸鎂)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶EA(20∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率1.75g(理論值的11％) Rf＝0.56(二氯甲烷∶EA＝20∶3) MS(DCI/NH3)m/e 313(M+NH4) 實(shí)施例141A 3-(6-甲基-萘基-1-氧基)-苯胺
將實(shí)施例140A產(chǎn)物(1.94g，6.60mmol)和10％鈀/活性炭(0.6g)在THF∶MeOH(1∶1，50ml)的懸浮液，在3巴的氫氣壓力下氫化3小時(shí)。通過硅膠過濾此反應(yīng)混合物。真空濃縮此濾液并將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率1.05g(理論值的64％) Rf＝0.60(二氯甲烷) MS(ESI)m/e＝250(M+H) 實(shí)施例142A 2-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)-5-硝基吡啶
按照與實(shí)施例12A類似的方法，由實(shí)施例133A產(chǎn)物(10.0g，57.4mmol)開始制備。
收率15.2g(理論值的88％) M.p.94℃ Rf＝0.12(IV) MS(ESI)m/e＝297(M+H) 實(shí)施例143A 5-氨基-2-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)-吡啶
將實(shí)施例142A產(chǎn)物(10.3g，34.8mmol)和10％鉑/活性炭(1.0g)的THF(80ml)懸浮液在室溫和1巴氫氣壓下氫化4小時(shí)。將此反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并真空濃縮。
收率9.2g(理論值的89％) M.p.163℃ Rf＝0.09(VII) MS(ESI)m/e＝267(M+H) 實(shí)施例144A 3-(6-甲氧基甲基-萘基-1-氧基)-苯胺
在50℃(浴溫)下，將碘代甲烷(0.853g，6.01mmol)加入到存在于THF(5ml)中的氫化鈉的60％液體石蠟液(0.152g，3.80mmol)中，然后在15分鐘內(nèi)滴加實(shí)施例140A產(chǎn)物(0.901g，3.05mmol)的THF(10ml)溶液，并將此混合物在50℃再攪拌10分鐘。加入水后，用乙酸乙酯萃取。將此有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜純化。不進(jìn)一步純化，將所得1-(6-甲氧基甲基萘基-1-氧基)-3-硝基苯(0.43g)在室溫和1巴氫氣壓下用10％鉑/活性炭(0.1g)在THF(15ml)中氫化3小時(shí)。將此反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶EA(20∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率0.070g(理論值的7％) Rf＝0.50(二氯甲烷∶EA＝10∶1) MS(EI)m/e＝279(M) 實(shí)施例145A (R，S)-1-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-3-硝基苯
按照與實(shí)施例140A類似的方法制備，由實(shí)施例135A產(chǎn)物(60.0g，365.4mmol)開始。
收率34.4g(理論值的32％) M.p.77-79℃ Rf＝0.24(VI) MS(ESI)m/e＝286(M+H) 實(shí)施例146A (R，S)-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯胺
按照與實(shí)施例30A類似的方法制備，由實(shí)施例145A產(chǎn)物(4.45g，15.60mmol)開始。
收率3.93g(理論值的97％) Rf＝0.42(VII) MS(ESI)m/e＝256(M+H) 實(shí)施例147A (R，S)-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯酚
按照與實(shí)施例56A類似的方法制備，由實(shí)施例146A產(chǎn)物(3.07g，12.0mmol)開始。
收率1.17g(理論值的38％) Rf＝0.49(VII) MS(DCI，NH3)m/e＝274(M+NH4) 實(shí)施例148A 3-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)-苯酚
將實(shí)施例134A產(chǎn)物(88.9g，375mmol)和3-甲氧基苯酚(88.3g，651mmol)在吡啶(1000ml)中用碳酸鉀(89.9g，651mmol)處理，用氬氣去氧并在氬氣下加熱至回流。加入氧化銅(II)(38.8g，488mmol)后，將此反應(yīng)混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將此反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮此濾液。用乙酸乙酯回收此殘余物，再次過濾并用水將此濾液洗滌3次，干燥(硫酸鎂)并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶EA(5∶2)洗脫進(jìn)行色譜純化。得到3-(6-羥甲基萘基-1-氧基)-苯甲醚(Rf＝0.56(VII))、實(shí)施例134A(Rf＝0.51(VII))和3-甲氧基苯酚(Rf＝0.60(VII))的混合物，其比例為49％∶32％∶5％(HPLC)，將此混合物引入N-甲基吡咯烷酮(470ml)中，用無水硫化鈉(111.2g，1.42mol)處理，并在140℃攪拌3小時(shí)。然后，將此反應(yīng)混合物引入2N HCl(1000ml)中，并用20％的鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2-3。用乙酸乙酯將此混合物萃取3次，并用水將合并的有機(jī)相洗滌2次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。
將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA(10∶3)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率8.7g(理論值的9％) Rf＝0.54(甲苯∶EA＝5.4) MS(DCI/NH3)m/e＝284(M+NH4) 實(shí)施例149A 3-(2，3-二甲基苯氧基)-苯甲醚
首先，在氬氣氛下將2，3-二甲基-1-溴代苯(80.0g，0.432mol)、3-甲氧基苯酚(107.3g，0.865mol)和碳酸鉀(119.5g，0.865mol)引入吡啶(350ml)中并加熱至100℃。加入氧化銅(II)(51.6g，0.648mol)后，將此反應(yīng)在140℃下攪拌。15小時(shí)和40小時(shí)后，再加入2，3-二甲基-1-溴代苯(15小時(shí)后80.0g，0.432mol；40小時(shí)后66.0g，0.357mol)。64小時(shí)后，真空濃縮此反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯回收此殘余物，并用半濃鹽酸將此混合物的pH調(diào)節(jié)至2-3。相分離后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌此有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA＝5∶1洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率94.9g(理論值的36％) Rf＝0.76(甲苯) MS(DCI，NH3)m/e＝264(M+NH4) 實(shí)施例150A 3-(2，3-二甲基苯氧基)-苯酚
首先，將實(shí)施例149A產(chǎn)物(109.6g，480mmol)引入48％溴化氫水溶液(900ml)和乙酸(1500ml)中，并將此混合物回流攪拌過夜。然后真空濃縮此反應(yīng)，用水回收此殘余物，并用乙酸乙酯萃取3次。用水將合并的有機(jī)相洗滌2次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率86.5g(理論值的83％) Rf＝0.15(甲苯) MS(ESI)m/e＝215(M+H) 實(shí)施例151A 硫氰酸4，4，4-三氟丁基酯
在0℃，向攪拌的4，4，4-三氟丁醇(35g，0.027mol)和三乙胺(28.3g，0.280mol)的200ml二氯甲烷溶液，滴加甲磺酰氯(32.1g，0.280mol)的100ml二氯甲烷溶液進(jìn)行處理。加畢，將此混合物再攪拌30分鐘，然后倒在冰上，并隨后進(jìn)行相分離。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并減壓濃縮。得到55g粗品甲磺酸4，4，4-三氟丁基酯，為桔黃色油狀物。
將此甲磺酸酯(55g)與硫氰酸鈉(30.6g，0.30mol)在丙酮(300ml)中回流沸騰6小時(shí)。冷卻至室溫后，將此混合物到在冰上，進(jìn)行相分離，用硫酸鎂干燥有機(jī)相。過濾并減壓濃縮后，得到41g(理論值的89％)硫氰酸4，4，4-三氟丁基酯，為油狀物。
19F-NMR(376MHz，CDCl3；CFCl3)δ[ppm]-66.3 1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ[ppm]2.15(m，2H)；2.3(m，2H)；3.05 (t，J＝7.1Hz，2H) 按照與實(shí)施例151A類似的方法制備表XII中所示的化合物。
表XII R51-CF2-CR49R50-U-CH2-CH2-SCN 實(shí)施例156A 4，4，4-三氟丁烷磺酰氯 F3C-CH2-CH2-CH2-SO2Cl 在20至40℃，將氯氣通入實(shí)施例151A產(chǎn)物(40g，0.236mol)的醋酸水溶液(150ml醋酸和70ml水)中，并通過氣相色譜控制該反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)氯化完畢后，通過通入氮?dú)饬鞒ミ^量的氯，加入200ml水，并用二氯甲烷將此反應(yīng)混合物萃取若干次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。得到44g(理論值的89％)4，4，4-三氟丁烷磺酰氯，為黃色油狀物。
19F-NMR(376MHz，CDCl3；CFCl3)δ[ppm]-66.65(t，J＝10Hz) 1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ[ppm]3.8(m，2H)；2.35(m，4H) 按照與實(shí)施例156A類似的方法制備表XIII中所示的化合物。
表XIII R51-CF2-CR49R50-U-CH2-CH2-SO2-Cl 制備實(shí)施例 實(shí)施例1(方法A) 1-N-(1-丁基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯
在氬氣氛下，室溫下將正丁基磺酰氯(9.5ml，72.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到實(shí)施例51A產(chǎn)物(17.0g，72.3mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中，室溫下將此混合物攪拌1小時(shí)。加入吡啶(11.7ml，140mmol)后，將此混合物室溫?cái)嚢柽^夜。用水、1N鹽酸(2×)、水(2×)依次洗滌此反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在熱乙醇中重結(jié)晶并再溶解于二氯甲烷中。加入活性炭后，過濾，真空濃縮并用甲醇重結(jié)晶。
收率12.7g(理論值的49％) M.p.108-109℃ Rf＝0.32(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝373(M+NH4) 實(shí)施例2和實(shí)施例3(方法B) 3-(萘基-1-氧基)-1-N-(1-丙基磺?；?-氨基苯(實(shí)施例2)
3-(萘基-1-氧基)-1-雙-N-(1-丙基磺?；?-氨基苯(實(shí)施例3)
在室溫和氬氣氛下，將1-丙基磺酰氯(224mg，1.57mmol)和三乙胺(304mg，3.00mmol)滴加到實(shí)施例45A(353mg，1.50mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并將此溶液室溫?cái)嚢柽^夜。加入二氯甲烷(40ml)后，用水(50ml)、2N鹽酸(2×50ml)、5％硫酸(70ml)和水(50ml)洗滌。用硫酸鈉干燥此有機(jī)相并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶甲酸(200∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率(實(shí)施例2)259mg(理論值的51％) Rf＝0.40(XV) MS(DCI，NH3)m/e＝359(M+NH4) 收率(實(shí)施例3)111mg(理論值的16％) M.p.112℃ Rf＝0.48(XV) MS(DCI，NH3)m/e＝465(M+NH4) 按照與實(shí)施例1(方法A)及實(shí)施例2和3(方法B)類似的制備方法，制備表1中所示的實(shí)施例










實(shí)施例71和73 1-N-[(1-甲基)丁基磺?；鵠氨基-4-(萘基-1-氧基)苯(實(shí)施例72)
1-N-[1-(1，1-二甲基)丁基磺?；鵠氨基-4-(萘基-1-氧基)苯(實(shí)施例73)
在氬氣氛下，在-70℃至-78℃，將正丁基鋰(1.6N在己烷中，1.84ml，2.94mmol)滴加到實(shí)施例1(500mg，1.40mmol)的THF(15ml)溶液中，并在-20℃至-30℃將此混合物攪拌2小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻至-70℃至-78℃，并在此溫度下滴加碘代甲烷(199mg，1.40mmol)的THF(5ml)溶液。在-70℃至-78℃將此混合物攪拌1小時(shí)，并將此反應(yīng)升溫至室溫。加入1N鹽酸(10ml)后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋并搖動(dòng)。相分離后，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水相。用5％硫代硫酸鈉水溶液(2×20ml)和水(3×40ml)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物(442mg)溶解于THF(10ml)中，加入實(shí)施例1(60.0mg，0.17mol)后，在-70℃至-78℃，在氬氣氛下，滴加正丁基鋰(1.6N在己烷中，1.8ml，2.94mmol)。然后，在0℃將此反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，冷卻至-70℃至-78℃，并滴加碘代甲烷(199mg，1.40mmol)的THF(5ml)溶液。在-70℃至-78℃攪拌1小時(shí)后，將此反應(yīng)升溫至室溫，并按照上述方法處理。粗產(chǎn)物(523mg)是實(shí)施例72、73和1的混合物，其比率為66∶18∶16。通過制備HPLC(柱250×20mm，其中填充有Kromasil 100，C-18，5μm；流速15ml/分鐘；洗脫液25％水、75％甲醇；T＝40℃)，從此混合物中分離化合物72和73。
收率(實(shí)施例72)222mg(理論值的38％) 保留時(shí)間(HPLC)7.07分鐘 MS(DCI，NH3)m/e＝387(M+NH4) 收率(實(shí)施例73)59mg(理論值的10％) M.p.97-98℃ 保留時(shí)間(HPLC)8.45分鐘 MS(DCI，NH3)m/e＝401(M+NH4) 實(shí)施例74 5-[4-(正丁基磺酰基)氨基苯基-1-氧基]-萘-1-甲酸
室溫將氫氧化鉀(1.51g，27.0mmol)的水(10ml)溶液滴加到實(shí)施例16(4.10g，9.0mmol)的二_烷(20ml)溶液中，并在室溫將此混合物攪拌過夜。加入水(100ml)后，用乙酸乙酯(100ml)萃取。棄去有機(jī)相，并用2N鹽酸將水相的pH調(diào)節(jié)至3。濾出沉淀的產(chǎn)物，用水(50ml)洗滌并真空干燥。
收率3.16g(理論值的88％) M.p.193℃ Rf＝0.24(XXII) MS(DCI，NH3)m/e＝417(M+NH4) 實(shí)施例75 5-[N-(正丁基磺酰基)氨基]-2-(萘基-1-氧基)苯甲酸
按照與實(shí)施例74類似的制備方法，由實(shí)施例43(3.74g，9.4mmol)開始制備標(biāo)題化合物。
M.p.162℃ Rf＝0.22(XXII) MS(DCI，NH3)m/e＝417(M+NH4) 實(shí)施例76 1-[N-(正丁基磺酰基)氨基]-2-甲氧基-4-(萘基-1-氧基)苯
室溫用碳酸鉀(345mg，2.50mmol)處理實(shí)施例15(463mg，1.25mmol)的丙酮(10ml)溶液，10分鐘后用碘代甲烷(177mg，1.25mmol)處理。室溫將此反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)，真空蒸出溶劑。在水(50ml)中回收此殘余物并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率180mg(理論值的49％) M.p.119℃ Rf＝0.35(IV) MS(ESI)424(M+K) 實(shí)施例77 1-[N-(九氟丁基磺?；?氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
在氬氣氛下，在-70℃至-75℃，將正丁基鋰(1.6N在己烷中，3.50ml，5.61mmol)滴加到實(shí)施例51A(1.20g，5.10mmol)的THF(20ml)溶液中，并將此混合物攪拌30分鐘。在-70℃至-75℃，將所得反應(yīng)混合物滴加到全氟丁基-1-磺酰氟(1.54g，5.10mmol)的THF(20ml)溶液中。將此反應(yīng)升溫至室溫，真空蒸除溶劑，并將此殘余物在二氯甲烷(40ml)中回收。用1N鹽酸(2×40ml)洗滌此溶液，通過硅藻土過濾，用水(40ml)洗滌并用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(20∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率665mg(理論值的25％) M.p.75℃ Rf＝0.38(X) MS(FAB)m/e＝517(M) 實(shí)施例78 4-(萘基-1-氧基)-1-[N-(2-苯乙基磺?；?氨基]苯
用5％鈀/活性炭(100mg)處理實(shí)施例22(630mg，1.57mmol)的乙醇(30ml)和THF(20ml)溶液，并在3巴氫氣壓下氫化43小時(shí)。通過硅藻土抽濾后，真空蒸除溶劑，并將此殘余物在硅膠上用石油醚∶乙醚(5∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。得到實(shí)施例22和78的混合物，其比例為1.3∶1(Rf＝0.74(II))，將其在乙醇(20ml)中回收并在加入5％鈀/活性炭(100mg)后在40℃和3巴的氫氣壓下再次氫化。通過硅藻土將此反應(yīng)混合物抽濾，真空蒸除溶劑，并用甲醇將此殘余物重結(jié)晶。
收率260mg(理論值的41％) M.p.109.5℃ Rf＝0.74(II) MS(DCI，NH3)m/e＝421(M+NH4) 實(shí)施例79 5-[4-(正丁基磺?；?氨基苯基-1-氧基]-萘-1-甲酸甲酯
在-10℃，將甲醇(0.64ml，15.8mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(38mg，0.32mmol)和N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.66g，3.46mmol)依次加入到實(shí)施例74化合物(1.25g，3.15mmol)在二氯甲烷(14ml)的懸浮液中，并將此反應(yīng)升溫至室溫，過夜攪拌。加入二氯甲烷后，用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率0.94g(理論值的72％) M.p.98℃ Rf＝0.23(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝431(M+NH4) 按照與實(shí)施例79類似的制備方法制備表2中所示的實(shí)施例 表2

實(shí)施例84 5-[N-(正丁基磺?；?氨基]-2-(萘基-1-氧基)苯甲酰胺
在-15℃，在氬氣氛下，將氯代甲酸異丁基酯(0.40ml，3.00ml)滴加到實(shí)施例75(799mg，2.00mmol)和N-甲基嗎啉(0.33ml，3.00mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，并在-15℃將此混合物攪拌1小時(shí)。然后滴加25％氨水溶液(0.47ml，6.3mmol)，并將此反應(yīng)升溫至室溫。加入乙酸乙酯(80ml)和THF(20ml)后，用50％碳酸鈉水溶液(50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。將此殘余物與乙酸乙酯/乙醚(2∶1，6ml)一起攪拌。濾出沉淀的產(chǎn)物，用乙醚洗滌并真空干燥。
收率630mg(理論值的79％) M.p.214℃ Rf＝0.11(XXII) MS(DCI，NH3)m/e＝416(M+NH4) 按照與實(shí)施例84類似的方法制備表3中所示的化合物 表3
按照類似于實(shí)施例29A的方法，制備表4所示的化合物 表4
實(shí)施例89 1-[N-(2-乙?；被交谆酋；?氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
將乙酰氯(49mg，0.62mmol)滴加到實(shí)施例87化合物(250mg，0.62mmol)和三乙胺(125mg，1.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將此反應(yīng)混合物用水(5ml)、2N鹽酸(2×5ml)和水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在THF(8ml)回收，在0℃滴加LiOH×H2O(52mg，1.24mmol)進(jìn)行處理，并室溫?cái)嚢柽^夜。真空蒸除THF，通過加入1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2。用乙酸乙酯萃取此產(chǎn)物。用硫酸鈉干燥乙酸乙酯相并真空濃縮。
收率209mg(理論值的75％) M.p.173.5℃ Rf＝0.38(VII) MS(DCI，NH3)m/e＝464(M+NH4) 實(shí)施例90 1-[N-(3-乙?；被交谆酋；?氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
按照類似于實(shí)施例89的方法，由實(shí)施例88(500mg，1.23mmol)開始進(jìn)行制備。
收率232mg(理論值的42％) M.p.169℃ MS(DCI，NH3)m/e＝464(M+NH4) 實(shí)施例91 1-[N-(丁基磺?；?氨基]-3-羥甲基-4-(萘基-1-氧基)苯
在氬氣和室溫下將實(shí)施例43(750mg，1.81mmol)在THF(6ml)中的溶液滴加到氫化鋰鋁的1N THF溶液(2ml，2.0mmol)和THF(5ml)中，在室溫下攪拌過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(30ml)后，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。分離的有機(jī)相用Na2SO4干燥，真空濃縮。
收率698mg(100％) Rf＝0.61(VII) MS(DCI，NH3)m/e＝403(M+NH4)。
按照類似于實(shí)施例91的方法制備表5所示的化合物 表5
實(shí)施例94 1-萘基-4-[N-(正丁基磺?；?氨基]苯基亞砜
用濃度80％的間氯苯甲酸(290mg，1.34mmol)處理實(shí)施例44(500mg，1.34mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，并在室溫?cái)嚢柽^夜。將此反應(yīng)混合物用水(2×20ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。用乙醚將此殘余物重結(jié)晶。
收率402mg(理論值的78％) M.p.161℃ Rf＝0.40(VII) MS(ESI)m/e＝426(M+K) 實(shí)施例95 1-萘基-4-[N-(正丁基磺?；?氨基]苯基砜
用濃度80％的間氯苯甲酸(580mg，2.68mmol)處理實(shí)施例44(500mg，1.34mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，并在室溫?cái)嚢柽^夜。過濾后，用水(2×15ml)洗滌此濾液，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。在乙醚中攪拌此殘余物并再在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(8∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率218mg(理論值的40％) M.p.180℃ Rf＝0.67(VII) MS(ESI)m/e＝442(M+K) 實(shí)施例96 1-[N-(正丁基亞磺?；?氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
將正丁基亞磺?；?2.20g，15.8mmol；按照J(rèn)OC，1968，33，2104制備)加入到實(shí)施例51A(3.50g，15.0mmol)和吡啶(2.40g，30.0mmol)的二氯甲烷溶液中，室溫將此混合物攪拌過夜。將此反應(yīng)混合物引入到二氯甲烷(70ml)和水(30ml)中并攪拌。濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。
收率440mg(理論值的9％) M.p.138-139℃ Rf＝0.06(VI) MS(ESI)m/e＝362(M+Na) 實(shí)施例97 1-(正丁基磺酰氧基)-4-(萘基-1-氧基)苯
室溫，將三乙胺(0.35ml，2.54mmol)和1-滴加磺酰氯(0.18ml，1.33mmol)加入到實(shí)施例56A(300mg，1.27mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并在室溫將此混合攪拌過夜。加入二氯甲烷(50ml)后，用水(50ml)、1N鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。將此殘余物在硅膠上用甲苯洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率384mg(理論值的85％) Rf＝0.44(甲苯) MS(DCI，NH3)m/e＝374(M+NH4) 按照類似于實(shí)施例97的方法制備表6所示的化合物 表6

實(shí)施例103 1-[N-(1-丙氧基磺?；?氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
首先，將實(shí)施例58A的化合物(3.20g，10.0mmol)引入甲苯(80ml)中。加入五氯化磷(2.08g，10.0mmol)后，在1小時(shí)內(nèi)慢慢將此反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，并再攪拌回流1.5小時(shí)。然后，冷卻至室溫，從溶解性差的、粘稠組分中傾析掉溶液，并真空濃縮。將所得氨基磺酰氯(約3.4g)中的1.73g(約5mmol)在二氯甲烷(40ml)中回收，并用碳酸鈉(3.0g)、芐基三乙基氯化銨(228mg，1.0mmol)和1-丙醇(301mg，5.0mmol)依次處理。將此反應(yīng)加熱至回流過夜、過濾并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(12∶1)進(jìn)行色譜純化。
收率700mg(理論值的39％) M.p.95℃ Rf＝0.40(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝375(M+NH4) 實(shí)施例104 1-[N-(1-丙基氨基磺?；?氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
按照類似于實(shí)施例103的合成方法，用正丙基胺代替正丙醇進(jìn)行制備。
收率280mg(理論值的16％) M.p.113-115℃ Rf＝0.38(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝374(M+NH4) 實(shí)施例105 1-(N-1-丁基磺?；?N-甲基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯
將碘代甲烷(0.18ml，2.8mmol)加入到51A(500mg，1.41mmol)和碳酸鉀(389mg，2.81mmol)在DMF(10ml)中的混合物中。室溫?cái)嚢?0分鐘后，將此反應(yīng)溶液加入到水中并用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并濃縮以得到190mg樹脂，該樹脂逐漸固化。
收率190mg(理論值的37％) Rf＝0.67(XVI) MS(DCI，NH3)m/e＝387(M+NH4) 實(shí)施例106和實(shí)施例107 1-N-(4-疊氮基-1-丙基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯(實(shí)施例106)
N-(4-萘基-1-氧基)苯基-1，3-丙磺內(nèi)酰胺(實(shí)施例107)
將實(shí)施例65(15.51g，41.3mmol)的DMSO(100ml)溶液用疊氮鈉(2.95g，45.4mmol)處理并在80℃加熱15小時(shí)。加入水(300ml)后，用乙醚(3×200ml)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙醚(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率(實(shí)施例106)9.8g(理論值的62％) M.p.77.5℃ Rf＝0.29(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝400(M+NH4) 收率(實(shí)施例107)1.61g(理論值的12％) M.p.150℃ Rf＝0.21(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝357(M+NH4) 實(shí)施例108 1-N-(4-氨基-1-苯基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯
用10％鈀/活性炭(0.5g)處理實(shí)施例106(4.76g，12.4mmol)的甲醇(100ml)溶液并在3巴和室溫下氫化3.5小時(shí)。通過硅藻土將此反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮。
收率3.67g(理論值的83％) M.p.159℃ Rf＝0.08(XXIII) MS(DCI，NH3)m/e＝357(M+H) 按照類似于實(shí)施例1至71的制備方法(方法A和B)制備表7所示的實(shí)施例 表7




實(shí)施例126 1-(芐基磺酰氧基)-3-(萘基-1-氧基)苯
按照類似于實(shí)施例97的方法，由實(shí)施例63A(0.709g，3.00mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.680(理論值的58％) Rf＝0.50(甲苯) MS(DCI，NH3)m/e＝408(M+NH4) 實(shí)施例127 3-(萘基-1-氧基)-1-(戊基磺酰氧基)苯
按照類似于實(shí)施例97的方法，由實(shí)施例63A(0.709g，3.00mmol)進(jìn)行制備。
收率0.800(理論值的72％) Rf＝0.52(甲苯) MS(DCI，NH3)m/e＝388(M+NH4) 實(shí)施例128 2-(萘基-1-氧基)-4-(戊基磺?；被?吡啶鈉鹽
室溫，在氬氣氛下，用甲醇鈉(0.033g，0.61mmol)的甲醇(1.56ml)溶液處理實(shí)施例110(0.227g，0.61mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液。將此反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，并真空蒸除溶劑。
將此殘余物在乙醚中攪拌，過濾并真空干燥。
收率0.240g(理論值的99％) M.p.＝168℃(分解) 按照類似于實(shí)施例128的方法制備表8所示的化合物。
表8


實(shí)施例136 1-(萘基-1-氧基)-4-(3-吡啶基甲基磺酰基氨基)苯
用10％鈀/活性炭(0.5g)處理實(shí)施例48(2.1g，5.0mmol)的THF(40ml)和甲醇(100ml)溶液，并在3巴壓力下氫化15小時(shí)。通過硅藻土過濾此反應(yīng)混合物并將此濾液真空濃縮。
將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率0.668g(理論值的34％) M.p.174-176℃ Rf＝0.13(XXVII) MS(ESI)m/e＝391(M+H) 實(shí)施例137 1-(萘基-1-氧基)-3-(3-吡啶基甲基磺?；被?苯
按照類似于實(shí)施例136的方法，由實(shí)施例118(1.83g，4.2mmol)開始制備。
收率1.43g(理論值的85％) Rf＝0.09(XVI) MS(ESI)m/e＝391(M+H) 實(shí)施例138 4-(正丁基磺酰基氨基)-2-(N，N-二甲基氨基)甲基-1-(萘基-1-氧基)苯
室溫，在氬氣氛下，用氫化鋰鋁的1N THF溶液(0.94ml，0.94mmol)處理實(shí)施例83(0.200g，0.469mmol)的THF(5ml)溶液，并加熱回流18小時(shí)。加入水(20ml)后，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取此反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并真空濃縮。
收率0.190g(理論值的98％) Rf＝0.77(XXVI) MS(DCI，NH3)m/e＝413(M+H) 按照類似于實(shí)施例138的方法制備表9中所示的實(shí)施例。
表9

a)用氯化氫在醚中的飽和溶液隨后將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽 實(shí)施例141 1-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基磺?；鵠氨基-4-(萘基-1-氧基)苯
在室溫，在氬氣氛下，將實(shí)施例108(0.505g，1.40mmol)、氯化鋅(II)(0.772g，5.70mmol)和多聚甲醛(0.170g，5.70mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液攪拌1小時(shí)，然后用硼氫化鈉(0.214g，5.70mmol)處理，并在室溫?cái)嚢柽^夜。
加入2.6N氨水溶液(8.6ml)后，用水(50ml)稀釋此混合物并用二氯甲烷(50ml)萃取兩次。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶乙醇(5∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率0.107g(理論值的20％) Rf＝0.60(XXVI) MS(DCI，NH3)m/e＝385(M+H) 實(shí)施例142 3-[(4-(萘基-1-氧基)-苯基)氨基磺酰基]丙基-N，N，N-三乙基碘化銨
室溫，用碘代甲烷(0.43g，3.00mmol)處理實(shí)施例108(1.07g，3.00mmol)的THF(50ml)溶液，并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。濾出沉淀的產(chǎn)物并真空干燥。
收率0.341(理論值的22％) M.p.＞210℃ MS(DCI，NH3)m/e＝399(M+H) 按照類似于實(shí)施例1(方法A)和實(shí)施例2(方法B)的方法制備表10所示的實(shí)施例。
表10 R1-O-G-NH-SO2-R2










實(shí)施例172和實(shí)施例173 2-N-(正丁基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸(實(shí)施例172)
2-N-(正丁基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸正丙基酯(實(shí)施例173)
用1N氫氧化鈉溶液(2.50ml)處理實(shí)施例172(0.500g，1.21mmol)的正丙醇(6ml)溶液，并在85℃攪拌過夜。將此反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取三次，調(diào)節(jié)到酸性，并用乙酸乙酯再次萃取。合并所有的乙酸乙酯相，真空濃縮并在硅膠上進(jìn)行色譜。
實(shí)施例172收率0.213g(理論值的42％) M.p.145-146℃ Rf＝0.35(XXV) MS(ESI)m/e＝400(N+H) 實(shí)施例173收率0.195g(理論值的36.5％) 黃色油狀物 Rf＝0.63(IV) MS(ESI)m/e＝364(M+Na) 實(shí)施例174 4-N-(正丁基磺?；?氨基-2-(萘基-1-氧基)嘧啶的鈉鹽
將實(shí)施例167(0.310g，0.84mmol)溶解于THF(2ml)中，并用1N氫氧化鈉(0.84ml)處理。真空蒸除THF并將所得溶液凍干。
收率0.317g的白色粉末(理論值的100％) Rf＝0.47(VII) 實(shí)施例175 2-N-(芐基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸甲酯的鈉鹽
類似于實(shí)施例1的制備方法，用實(shí)施例82A(0.590g，2.01mmol)制備2-N-(芐基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸甲酯。將經(jīng)色譜純化的產(chǎn)物(0.274g)溶解于THF(3ml)中并用甲醇鈉(0.033g，0.61mmol)處理。通過加入甲醇(5ml)將此懸浮液徹底溶解，將此溶液濃縮，并用少量甲醇消化此固體殘余物并過濾。
收率0.186g白色固體(理論值的20％) Rf＝0.67(IV) MS(相應(yīng)的酸，DCI/NH3)m/e＝465(M+Na) 實(shí)施例176 1-(萘基-1-氧基)-4-N-(正戊?；?氨基苯
將吡啶(1.0ml，3mmol)加入到實(shí)施例51A(2.0g，8.5mmol)和戊酰基氯(1.0ml，8.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并將此混合物室溫?cái)嚢柽^夜。將此反應(yīng)溶液倒入水中并用二氯甲烷萃取(2×)。用水洗滌此有機(jī)相(2×)，用硫酸鈉干燥并濃縮。用乙醚攪拌所得固體并干燥。
收率2.37g(理論值的87％) M.p.80℃ Rf＝0.57(XVI) MS(DCI/NH3)m/e＝320(M+H) 按照類似于實(shí)施例176的方法制備表11所示的實(shí)施例。
表11

實(shí)施例180 1-(萘基-1-氧基)-4-N-(苯基磺?；?氨基苯
按照類似于實(shí)施例1的制備方法，由實(shí)施例51A(2.0g，8.5mmol) 制備實(shí)施例180。
收率2.35g(理論值的74％) M.p.143-144℃ Rf＝0.25(IV) MS(DCI/NH3)m/e＝393(M+NH4) 實(shí)施例181 1-N-(1-丁基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯鈉鹽
按照類似于實(shí)施例128的制備方法，由實(shí)施例1(0.500g，1.41mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.479g(理論值的91％) M.p.＞210℃ Rf＝0.32(IV，相應(yīng)的酸) MS(相應(yīng)的酸DCI，NH3)m/e＝373(M+NH4) 實(shí)施例182 5-(正丁基磺?；?氨基-2-(1-萘基-1-氧基)吡啶鹽酸鹽
用2.6N鹽酸的乙醚溶液(0.77ml，2.0mmol)處理實(shí)施例32(0.500g，1.40mmol)的溶液，攪拌10分鐘并真空濃縮至產(chǎn)物開始沉淀。加入乙醚后，將此產(chǎn)物過濾并真空干燥。
收率0.550g(理論值的100％) M.p.136-138℃ 實(shí)施例183 正丁烷磷酸N-(4-(萘基-1-氧基)苯基)酰胺甲酯
在氬氣氛下，在0至5℃，將甲醇(0.365g，11.4mmol)的甲苯(10ml)溶液滴加到正丁烷磷酰氯(2.00g，11.9mmol)和三乙胺(2.30g，22.8mmol)的甲苯(40ml)溶液中，并將此混合物在此溫度攪拌2小時(shí)。在氬氣氛下，將此反應(yīng)混合物過濾，并在室溫用三乙胺(2.30g，22.8mmol)和實(shí)施例51A的化合物(2.35g，10.0mmol)的甲苯(10ml)溶液依次處理此濾液。室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌過夜，并加入乙酸乙酯(100ml)，用水(3×50ml)萃取。將此有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。在乙醚中攪拌如此得到的產(chǎn)物，過濾并真空干燥。
收率2.60g(理論值的70％) M.p.119-120℃ Rf＝0.14(VII) MS(DCI，NH3)m/e＝387(M+NH4) 實(shí)施例184 4-(萘基-1-氧基)-苯磺酸N-芐基酰胺
首先，將1-萘酚(10.7g，74mmol)和碳酸鉀(20.5g，148mmol)加入到DMF(200ml)中，將此混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入4-氟苯磺酸N-芐基酰胺(19.6g，74mmol；Bull Soc.Chim.Fr.1961，488)后，將此反應(yīng)混合物在80℃攪拌過夜，并在120℃攪拌5小時(shí)。然后真空蒸除DMF，用水處理此殘余物，并用乙酸乙酯將此混合物萃取四次。用水洗滌合并的有機(jī)相兩次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。在乙醚中攪拌如此得到的產(chǎn)物，過濾并真空干燥。
收率3.45g(理論值的12％) M.p.144-146℃ Rf＝0.39(IV) MS(ESI)m/e＝390(M+H) 實(shí)施例185 1-N-(正戊基磺?；?氨基-4-(2-乙氧羰基-1，2-二氫化茚-4-氧基)苯
按照類似于實(shí)施例1的制備方法，由實(shí)施例98A(0.546g，1.84mmol)和1-戊基磺酰氯(0.313g，1.84mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.432g(理論值的70％) Rf＝0.45(VII) MS(ESI)m/e＝432(M+H) 實(shí)施例186 1-N-(正戊基磺酰基)氨基-4-(2-羥基-1，2-二氫化茚-4-氧基)苯
按照類似于實(shí)施例91的制備方法，由實(shí)施例185(0.260g，0.60mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.209g(理論值的87％) Rf＝0.56(VII) MS(ESI)m/e＝412(M+Na) 實(shí)施例187 N-(3-氟-(5-萘基-1-氧基)-苯基)-N-羥基-1-戊基磺酰氯
按照類似于實(shí)施例1的制備方法，由實(shí)施例101A(1.29g，5.10mmol)和1-戊基磺酰氯(0.91g，5.36mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.24g(理論值的12％) Rf＝0.27(X) MS(FAB)m/e＝404(M+H) 實(shí)施例188 1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰氧基]-3-(萘基-1-氧基)苯
按照類似于實(shí)施例97的制備方法，由實(shí)施例63A(0.709g，3.00mmol)開始進(jìn)行制備。
收率1.10g(理論值的89％) Rf＝0.50(XXX) MS(DCI，NH3)m/e＝428(M+NH4) 實(shí)施例189 1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰氨基]-2-(萘基-1-氧基)吡啶
按照類似于實(shí)施例1的制備方法，由實(shí)施例43A(0.945g，4.00mmol)開始進(jìn)行制備。
收率1.20g(理論值的75％) M.p.136-137℃ Rf＝0.69(VII) MS(DCI，NH3)m/e＝411(M+H) 按照類似于實(shí)施例1的制備方法制備表12中所示的實(shí)施例 表12 R1-O-G-NH-SO2-R2

2)用HCl/乙醚沉淀出鹽酸鹽的形式 按照類似于實(shí)施例2的方法，制備表13所示的化合物。
表13

實(shí)施例201 2-(正丁基磺?；被?-4-(1-萘氧基)-苯甲酸嗎啉酰胺
將三乙胺(1.8ml，13mmol)和20％丙基磷酸酐/乙酸乙酯(1.04ml，1.58mmol)加入到實(shí)施例172(0.420g，1.05mmol)和嗎啉(90μl，11mmol)在DMF(5ml)的溶液中，并將此混合物室溫?cái)嚢柽^夜。加入等量的嗎啉、三乙胺和丙基磷酸酐溶液并攪拌過夜后，將此反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥此有機(jī)相，過濾并濃縮，將此殘余物在硅膠上(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)進(jìn)行色譜。用甲醇重結(jié)晶得到白色結(jié)晶。
收率33mg(理論值的6.29％) M.p.105-108℃ Rf＝0.55(XXV) MS469(M+H)(B) 按照類似于實(shí)施例201的方法制備表14中所示的化合物。
表14

a)用1N HCl/乙醚處理實(shí)施例202來制備 按照類似于實(shí)施例91的方法，制備表15中所示的化合物。
表15
按照類似于實(shí)施例1的方法制備表16中所示的化合物。
表16


a) 用1N HCl/乙醚處理相應(yīng)的胺來制備 按照類似于實(shí)施例97的方法制備表17中所示的化合物。
表17

a)用1N HCl/乙醚處理相應(yīng)的胺來制備 按照類似于實(shí)施例1的方法制備表18中所示的化合物。
表18 R1-O-G-NH-SO2-R2







a)由游離胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽 實(shí)施例237 1-雙-N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯
按照類似于實(shí)施例3的化合物的制備方法，在35-40℃，實(shí)施例108A的化合物(3.5g，13.8mmol)與1-戊基磺酰氯(5.17g，30.3mmol)和三乙胺(9.6ml，70mmol)在二氯甲烷(30ml)中反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，用水、碳酸氫鈉溶液和水萃取此反應(yīng)。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并真空濃縮。將此粗品在硅膠上(二氯甲烷/甲醇，98∶2)通過柱色譜進(jìn)行純化。
收率1.7g(理論值的24％) Rf＝0.58(XLV) MS(DCI，異丁烷)m/e＝523(M+H) 實(shí)施例238 1-雙-N-(1-戊基磺?；?氨基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯鹽酸鹽
在0℃，將氯代甲酸α-氯乙酯加入到實(shí)施例237的化合物(1g，1.92mmol)在無水1，2-二氯乙烷的溶液中。然后將此混合物加熱回流16小時(shí)。將此反應(yīng)真空濃縮，用甲醇(20ml)處理并加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，真空濃縮此混合物并將此殘余物在純乙醇(13ml)中重結(jié)晶。
收率625mg(理論值的64.0％) Rf＝0.22(XXXIII) M.p.162℃ MS(DCI，異丁烷)m/e＝509(M+H) 實(shí)施例239 1-雙-N-(1-戊基磺?；?氨基-4-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯
室溫下，將丙酮(1.0g，17.2mmol)、分子篩(20粒，3埃)和氰基硼氫化鈉(240mg，2.81mmol)加入到實(shí)施例238的化合物(300mg，0.55mmol)在純甲醇(15ml)中的溶液中。用若干滴乙酸將該反應(yīng)的pH調(diào)節(jié)到5至6。室溫下將此混合物攪拌20小時(shí)。然后，用氫氧化鈉將其堿化，用二氯甲烷萃取，并用硫酸鈉干燥有機(jī)相并真空濃縮。
收率300mg粗品，將其直接反應(yīng)得到實(shí)施例240。
Rf＝0.37(XXXIII) MS(DCI，異丁烷)m/e＝551(M+H) 實(shí)施例240 N-(1-戊基磺?；?氨基-4-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯鹽酸鹽
將實(shí)施例239的化合物(370mg，0.672mmol)在四氫呋喃(10ml)和1N氫氧化鈉溶液(1.35ml，1.35mmol)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，用1N鹽酸將此反應(yīng)酸化至pH為1，并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥此有機(jī)相，并真空濃縮。將此產(chǎn)物通過柱色譜在硅膠上(洗脫液∶二氯甲烷/甲醇，98∶2)進(jìn)行純化。將此產(chǎn)物溶解于乙醇后，用1N鹽酸處理轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，隨后真空濃縮。
收率239mg(理論值的79％) Rf＝0.39(XXXIII) M.p.無定型 MS(DCI，異丁烷)m/e＝417(M+H) 實(shí)施例241 1-雙-N-(1-戊基磺?；?氨基-4-(2-丁基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯
類似于實(shí)施例239，用實(shí)施例238(215mg，0.394mmol)和丁醛(889mg，12.3mmol)制備此產(chǎn)物。
收率260mg粗品，將其直接反應(yīng)得到實(shí)施例242。
Rf＝0.7(XXXIII) MS(DCI，異丁烷)m/e＝565(M+H)
N-(1-戊基磺?；?氨基-4-(2-丁基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯 類似于實(shí)施例240，用實(shí)施例241(255mg，0.451mmol)制備此產(chǎn)物。
收率236mg(理論值的64％) Rf＝0.25(XXXIII) M.p.187℃ MS(DCI，異丁烷)m/e＝431(M+H) 按照類似于實(shí)施例97的制備方法，制備表19所示的實(shí)施例
表19
通過將其溶解于甲醇或乙醇中，用1N鹽酸處理并隨后真空濃縮，將表19中的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鹽酸鹽。
表20

實(shí)施例249 4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氧基-苯
類似于實(shí)施例238，用實(shí)施例243(2g，5.14mmol)制備此產(chǎn)物。
收率1.60g(理論值的75％) Rf＝0.23(XXXIII) M.p.143℃ MS(DCI，異丁烷)m/e＝376(M+H) 按照類似于實(shí)施例97的制備方法，制備表21所示的實(shí)施例。通過將其溶解于甲醇或乙醇，用1N鹽酸處理并隨后真空濃縮將胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。
表21
實(shí)施例253 1-(4-氨基萘-1-基-氧基)＝4＝(芐基磺?；被?-苯鹽酸鹽
將實(shí)施例190的化合物(374mg，0.839mmol)溶解于溫?zé)岬囊掖?200ml)中。加入稀釋一倍的鹽酸(200ml)，將此混合物加熱回流1.5小時(shí)，然后真空濃縮。
收率370mg(理論值的100％) Rf＝0.46(XLI) M.p.252℃ MS(FAB)m/e＝405(M+H) 實(shí)施例254 4-(芐基磺?；被?-1-(4-乙氧羰基氨基-萘-1-基-氧基)苯
將由實(shí)施例253的化合物(52mg，0.12mmol)、無水二氯甲烷(40ml)、無水四氫呋喃(30ml)、三乙胺(24mg，0.24mmol)和丙酰氯(18mg，0.18mmol)組成的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將此反應(yīng)真空濃縮并將此粗產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶。
收率42mg(理論值的％) Rf＝0.35(XLI) M.p.180℃ MS(DCI，異丁烷)m/e＝461(M+H) 按照類似于實(shí)施例254的制備方法，制備表22中所示的實(shí)施例 表22
實(shí)施例258 2-(6-羥基甲基-萘基-1-氧基)-5-(N-1-戊基磺?；?氨基-吡啶
按照類似于實(shí)施例1的制備方法，由實(shí)施例143A(7.30g，27.4mmol)開始進(jìn)行制備。
收率2.98g(理論值的27％) Rf＝0.42(VII) MS(ESI)m/e＝401(M+H) 實(shí)施例259 2-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)-5-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氨基吡啶
按照類似于實(shí)施例1的制備方法，用實(shí)施例143A(1.01g，3.78mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.62g(理論值的36％) M.p.60℃ Rf＝0.36(VII) MS(DCI/NH3)m/e＝441(M+H) 實(shí)施例260 3-(6-甲基-萘基-1-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氨基-苯
按照實(shí)施例1的制備方法，由實(shí)施例141A(0.90g，3.61mmol)開始制備。
收率1.09g(理論值的71％) M.p.75-77℃ Rf＝0.38(二氯甲烷) MS(ESI)m/e＝424(M+H) 實(shí)施例261 5-(1-丁基磺?；?氨基-2-(萘基-1-氧基)-苯甲酸N-嗎啉酰胺
按照類似于實(shí)施例79制備方法，由實(shí)施例75(0.509g，1.27mmol)進(jìn)行制備。
收率0.425(理論值的71％) Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1) MS(DCI，NH3)m/e＝486(M+H) 實(shí)施例262 4-(萘-1-基-氧基)-2-(1-N-戊基磺?；?氨基吡啶
按照類似于實(shí)施例2的制備方法，由實(shí)施例139A(0.300g，1.27mmol)進(jìn)行制備。
收率0.164g(理論值的35％) Rf＝0.66(VII) MS(ESI)m/e＝371(M+H) 實(shí)施例263 2-(N-芐基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)-吡啶
按照類似于實(shí)施例2的制備方法，由實(shí)施例139A(0.300g，1.27mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.289g(理論值的58％) Rf＝0.55(VII) MS(ESI)m/e＝391(M+H) 實(shí)施例264 3-氟-5-(萘基-1-氧基)-1-(N-1-戊基磺酰基)氨基-苯
按照類似于實(shí)施例1的制備，由實(shí)施例100A(1.00g，3.95mmol)開始進(jìn)行制備。
收率1.49g(理論值的96％) M.p.72℃ Rf＝0.50(IV) MS(ESI)m/e＝410(M+Na) 實(shí)施例265 1-(N-芐基磺?；?氨基-3-氟-5-(萘基-1-氧基)-苯
按照類似于實(shí)施例1的制備方法由實(shí)施例100A(1.00g，3.95mmol)開始進(jìn)行制備。
收率1.29(理論值的77％) M.p.122 Rf＝0.54(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝425(M+NH4) 實(shí)施例266 3-氟-5-(萘基-1-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氨基-苯
按照類似于實(shí)施例1的制備方法，由實(shí)施例100A(1.00g，3.95mmol)開始進(jìn)行制備。
收率1.18g(理論值的69％) Rf＝0.49(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝445(M+NH4) 實(shí)施例267和實(shí)施例268 (R)-和(S)-1-N-(正戊基磺?；?氨基-4-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯
對映體A(實(shí)施例267)和對映體B(實(shí)施例268) 通過制備HPLC(Chiralpak AD，250mm×20mm)，用82％石油醚/18％異丙醇洗脫，T＝50℃，流速＝0.2ml/分鐘，將實(shí)施例186(0.100g，0.257mmol)的混合物分離為兩個(gè)對映體A(實(shí)施例267)和B(實(shí)施例268)。
實(shí)施例267 收率3.43mg(理論值的68％) 保留時(shí)間10.6分鐘 實(shí)施例268 收率13.3mg(理論值的26％) 保留時(shí)間11.4分鐘 實(shí)施例269 3-(萘基-1-氧基)-1-[2-(雙-三氟甲基-甲氧基)乙磺?；鵠氨基苯
按照類似于實(shí)施例1的方法，由實(shí)施例45A(0.518g，2.20mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.315g(理論值的28％) Rf＝0.56(二氯甲烷) MS(DCI，NH3)m/e＝511(M+NH4) 實(shí)施例270 3-(萘基-1-氧基)-1-(4，4，5，5，5-五氟-1-戊基磺?；?氨基-苯
按照類似于實(shí)施例1的制備方法，由實(shí)施例45A(0.518g，2.20mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.665g(理論值的63％) Rf＝0.54(二氯甲烷) MS(DCI，NH3)m/e＝477(M+NH4) 實(shí)施例271 3-(萘基-1-氧基)-1-(4，4，5，5，5-五氟-1-戊基磺酰基)氧基-苯
按照類似于實(shí)施例97的制備方法，由實(shí)施例63A(0.210g，0.89mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.346g(理論值的85％) Rf＝0.38(二氯甲烷) MS(ESI)m/e＝461(M+H) 實(shí)施例272 3-(6-甲氧基甲基-萘基-1-氧基)-1-(N-1-戊基磺?；?氨基-苯
按照類似于實(shí)施例1的制備方法，由實(shí)施例144A(59.0mg，0.21mmol)開始進(jìn)行制備。
收率64g(理論值的74％) Rf＝0.77(二氯甲烷∶EA＝10∶1) MS(OCI，NH3)m/e＝431(M+NH4) 實(shí)施例273 (R，S)-1-N-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氨基-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯
按照類似于實(shí)施例1的方法，用實(shí)施例146A(0.800g，3.13mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.832g(理論值的64％) Rf＝0.50(VII) MS(DCI，NH3)m/e＝447(M+NH4) 實(shí)施例274和實(shí)施例275 (R)和(S)-1-N-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氨基-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯
對映體A(實(shí)施例274)和對映體B(實(shí)施例275) 通過制備HPLC(Chiralpak AD 10μm，250×20mm，洗脫液88％石油醚40℃-70℃/12％乙醇，T＝15℃)將實(shí)施例273的化合物(0.560g，1.30mmol)分離為對映體A(實(shí)施例274)和對映體B(實(shí)施例275)。
實(shí)施例274 收率85mg(理論值的15％) 保留時(shí)間13.3分鐘 實(shí)施例275 收率80mg(理論值的14％) 保留時(shí)間15.6分鐘 實(shí)施例276 (R，S)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氧基-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯
在室溫和氬氣氛下，用叔丁醇鉀(0.538g，4.79mmol)處理實(shí)施例147A(1.228g，4.79mmol)的THF(10ml)溶液，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，滴加4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氯(1.009g，4.79mmol)，并將此反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(50ml)后，用水(50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌此混合物，并干燥(硫酸鈉)，將溶劑真空蒸除。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA(3∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率0.894g(理論值的41％) Rf＝0.39(甲苯∶EA＝3∶1) MS(DCI，NH3)m/e＝448(M+NH4) 實(shí)施例277和實(shí)施例278 (R)和(S)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氧基-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯
(+)-對映體A(實(shí)施例277)和(-)-對映體B(實(shí)施例278) 通過制備HPLC(Chiracel OD 10μm，250×20mm，流速10ml/分鐘，洗脫液80％石油醚40℃-70℃/20％異丙醇，T＝10℃)將實(shí)施例276的化合物(490mg，1.14mmol)分離為對映體A(實(shí)施例277)和對映體B(實(shí)施例278)。
實(shí)施例277 收率111mg(理論值的23％) M.p.60-61℃ 保留時(shí)間12.5分鐘 [α]D20(c＝1，甲醇)＝+10.70 實(shí)施例278 收率105mg(理論值的21％) 保留時(shí)間15.4分鐘 [α]D20(c＝1，甲醇)＝-10.35 實(shí)施例279 5-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺?；被鵠-2-(萘基-1-氧基)-吡啶鈉鹽
按照類似于實(shí)施例128的方法，由實(shí)施例189(452mg，1.10mmol)開始進(jìn)行制備。
收率315mg(理論值的66％) M.p.170℃(分解) 按照類似于實(shí)施例279的方法，制備表23中所示的實(shí)施例。
表23

實(shí)施例285 5-氟-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺?；鵠氨基-3-(萘基-1-氧基)-苯鉀鹽
按照類似于實(shí)施例128的方法，由實(shí)施例266(400mg，0.94mmol)開始，用叔丁醇鉀(105mg，0.94mmol)代替甲醇鈉進(jìn)行制備。
收率433mg(理論值的99％) M.p.46-50℃ 實(shí)施例286 (R，S)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺?；鵠氨基-3-(2-甲磺酰氧基甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯
在氬氣氛下，在-10℃，將甲磺酰氯(195mg，1.70mmol)滴加到實(shí)施例276(665mg，1.55mmol)和三乙胺(235mg，2.32mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并在-10℃將此反應(yīng)再攪拌30分鐘，并將其升溫至室溫。用二氯甲烷(10ml)稀釋此反應(yīng)混合物，并用水(20ml)、1N鹽酸(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
收率706mg(理論值的88％) Rf＝0.74(VII) MS(ESI)m/e＝509(M+H) 實(shí)施例287 (R，S)-3-(2-疊氮基甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-苯
用疊氮鈉(407mg，6.26mmol)處理實(shí)施倒286(637mg，1.25mmol)的DMSO(5ml)溶液，并在氬氣氛下于80℃攪拌1小時(shí)。加入水(50ml)后，用乙醚(2×50ml)萃取此混合物。用水(30ml)洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
收率507mg(理論值的87％) Rf＝0.78(IV) MS(EI)m/e＝427(M-N2) 實(shí)施例288 (R，S)-3-(2-氨基乙基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺?；鵠氨基-苯鹽酸鹽
將實(shí)施例287(457mg，1.00mmol)溶解于甲醇(10ml)中，用10％鈀/活性炭(50mg)處理，并在1巴氫氣下氫化1.5小時(shí)。通過硅膠過濾此反應(yīng)，并真空濃縮。將此殘余物在乙醚(5ml)和甲醇(4ml)中回收，并用氯化氫在乙醚(2ml)中的飽和溶液處理。然后，真空蒸除溶劑，并在乙醚中攪拌此殘余物，過濾并真空干燥。
收率321mg(理論值的69％) M.p.192℃ Rf＝0.10(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1) MS(DCI，NH3)m/e＝430(M+H) 實(shí)施例289 (R，S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺?；鵠氨基-苯鹽酸鹽
將實(shí)施例288(140mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷中，并用氨水溶液洗滌。用二氯甲烷(2×20ml)洗滌此水相。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物溶解于乙腈(5.0ml)中，并在室溫用37％甲醛水溶液(246mg，3.0mmol)和氰基硼氫化鈉(191mg，3.0mmol)處理。將此混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，用乙酸將pH調(diào)節(jié)為3，將此混合物攪拌5分鐘并加入1N氫氧化鈉20ml。用二氯甲烷(2×20ml)洗滌此反應(yīng)混合物。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空濃縮。將此殘余物溶解于甲醇(5ml)中，并用氯化氫在乙醚(0.1ml)中的飽和溶液處理。然后將此溶液真空濃縮。
收率134mg(理論值的90％) Rf＝0.33(XXV) MS(DCI，NH3)m/e＝458(M+H) 實(shí)施例290 1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-3-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)苯
按照類似于實(shí)施例276的制備方法，由實(shí)施例148A(1.01g，3.80mmol)開始制備。
收率0.72g(理論值的43％) Rf＝0.60(甲苯∶EA＝5∶4) MS(DCI，NH3)m/e＝458(M+NH4) 實(shí)施例291 3-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺?；?氧基-苯
按照類似于實(shí)施例276的制備方法，由實(shí)施例148(5.33g，20.0mmol)開始進(jìn)行制備。
收率4.0g(理論值的49％) Rf＝0.67(VI) MS(DCI，NH3)m/e＝418(M+NH4) 實(shí)施例292 3-(6-甲磺酰氧基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺?；?氧基-苯
按照類似于實(shí)施例286的制備方法，由實(shí)施例291(3.73g，9.00mmol)開始進(jìn)行制備。
收率3.19g(理論值的74％) Rf＝0.64(甲苯∶EA＝5∶2) MS(DCI，NH3)m/e＝496(M+NH4) 實(shí)施例293 3-(6-疊氮基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺?；?氧基-苯
按照類似于實(shí)施例287的制備方法，由實(shí)施例292(3.60g，7.52mmol)開始進(jìn)行制備。
收率2.68g(理論值的84％) Rf＝0.88(甲苯∶EA＝5∶2) MS(DCI，NH3)m/e＝443(M+NH4) 實(shí)施例294 3-(6-氨基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氧基-苯鹽酸鹽
按照類似于實(shí)施例288的制備方法，由實(shí)施例293(2.40g，5.64mmol)開始進(jìn)行制備。
收率2.23g(理論值的90％) M.p.＞150℃(分解) Rf＝0.41(XXV) MS(DCI，NH3)m/e＝400(M+H) 實(shí)施例295 3-(6-N，N-二甲基氨基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺?；?氧基-苯鹽酸鹽
按照類似于實(shí)施例289的制備方法，由實(shí)施例294(1.09g，2.50mmol)開始進(jìn)行制備。
收率0.220g(理論值的19％) Rf＝0.49(XXV) MS(DCI，NH3)m/e＝428(M+H) 實(shí)施例296 1-(1-戊基磺?；?氨基-4-(2，3-二甲基-苯基-1-氧基)-苯
按照類似于實(shí)施例1的制備方法，由實(shí)施例29A(7.25g，34.0mmol)開始進(jìn)行制備。
收率10.9g(理論值的93％) Rf＝0.43(IV) MS(ESI)m/e＝348(M+H) 實(shí)施例297 1-[N，N-雙-(1-戊基磺?；?氨基]-4-(2，3-二甲基-苯基-1-氧基)苯
在冰浴冷卻下，將叔丁醇鉀(1.18g，10.5mmol)加入到實(shí)施例296(3.48g，10.0mmol)的THF(40ml)溶液中，將此混合物攪拌20分鐘，然后在0℃滴加1-戊基磺酰氯(2.04g，12.0mmol)。將此混合物室溫?cái)嚢柽^夜，并在加入水后用乙酸乙酯萃取三次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率3.71g(理論值的77％) M.p.91℃ Rf＝0.64(PE∶乙醚＝10∶3) MS(ESI)m/e＝482(M+H) 實(shí)施例298 1-[N，N-雙-(1-戊基磺?；?氨基]-4-[2，3-(雙-溴代甲基)-苯基-1-氧基]苯
將N-溴代琥珀酰亞胺(10.2g，57.4mmol)滴加到實(shí)施例297(13.0g，27.0mmol)的四氯化碳(250ml)溶液中，并在用300W燈照射的同時(shí)將此反應(yīng)加熱回流4小時(shí)。冷卻后，將此反應(yīng)過濾并真空濃縮濾液。將此殘余物在硅膠上用環(huán)己烷/乙醚(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。用環(huán)己烷將所得產(chǎn)物結(jié)晶。
收率13.4g(理論值的78％) M.p.68-75℃ Rf＝0.90(PE∶乙醚＝10∶3) MS(ESI)m/e＝662(M+Na) 實(shí)施例299 4-(1-正丁基-異二氫吲哚基-3-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氨基-苯鹽酸鹽
室溫下，將實(shí)施例298(0.750g，1.17mmol)和正丁基胺(0.858g，11.7mmol)的THF(150ml)溶液攪拌過夜。用1N氫氧化鈉(5.0ml)處理此反應(yīng)并在50℃攪拌24小時(shí)。真空蒸除溶劑，用乙酸乙酯(50ml)回收此殘余物，并用水(50ml)洗滌。用乙酸乙酯(25ml)萃取水相，并將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。將所得胺溶解于乙醚(5ml)中并用氯化氫在乙醚(1ml)中的飽和溶液處理。真空蒸除溶劑并將此產(chǎn)物真空干燥。
收率0.255g(理論值的47％) M.p.70-73℃(分解) Rf＝0.37(VII) MS(DCI，NH3)m/e＝417(M+H) 按照類似于實(shí)施例299的方法制備表24中所示的實(shí)施例。
表24
實(shí)施例302 4-[2，2-雙-(乙氧羰基)-1，2-二氫化茚基-4-氧基]-1-[N，N-雙(1-戊基磺?；?氨基]-苯
用碳酸鉀(1.88g，13.6mmol)處理實(shí)施例298(2.00g，3.13mmol)和丙二酸二乙酯(0.50g，3.13mmol)在2-丁酮(30ml)中的溶液，并回流下攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫，并過濾，并真空濃縮此濾液。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA(30∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率0.480g(理論值的24％) Rf＝0.53(X) MS(ESI)m/e＝638(M+H) 實(shí)施例303 4-[2，2-雙-(羥甲基)-1，2-二氫化茚基-4-氧基]-1-[1-正戊基磺?；鵠氨基-苯
在氬氣氛下，室溫下將氫化鋰鋁的1N THF溶液(1.42ml，1.42mmol)滴加到實(shí)施例302(452mg，0.71mmol)的THF(5.0ml)溶液中，室溫下將此混合物攪拌18小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液(20ml)后，用乙酸乙酯(1×50ml，2×25ml)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(25ml)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA＝1∶1洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率149mg(理論值的49％) M.p.135-137℃ Rf＝0.25(VII) MS(ESI)m/e＝442(M+Na) 實(shí)施例304 3-(2，3-二甲基-苯基-1-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氧基-苯
按照類似于實(shí)施例97的制備方法，由實(shí)施例150A(4.54g，21.2mmol)開始進(jìn)行制備。
收率7.80g(理論值的95％) Rf＝0.51(甲苯) MS(DCI，NH3)m/e＝406(M+NH4) 實(shí)施例305 3-(2，3-雙-溴代甲基-苯基-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氧基-苯
按照類似于實(shí)施例298的制備方法，由實(shí)施例304(6.76g，17.4mmol)開始進(jìn)行制備。
收率7.98g(理論值的84％) Rf＝0.71(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝564(M+NH4) 實(shí)施例306 1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氧基-3-[2，2-雙-(甲氧羰基)-1，2-二氫化茚基-4-氧基]苯
按照類似于實(shí)施例302的制備方法，由實(shí)施例305(6.00g，10.2mmol)進(jìn)行制備。
收率1.95g(理論值的37％) Rf＝0.45(X) MS(DCI，NH3)m/e＝534(M+NH4) 實(shí)施例307 1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氧基-3-(1-正丙基異二氫吲哚基-3-氧基)-苯
室溫下，將實(shí)施例305(2.00g，3.66mmol)和正丙基胺(2.16g，36.6mmol)在THF(200ml)中的溶液攪拌5小時(shí)。真空將THF蒸除，在水中回收此殘余物，并用乙酸乙酯萃取此混合物。用5％碳酸鉀水溶液萃取此有機(jī)相，并用水萃取此有機(jī)相兩次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1洗脫進(jìn)行色譜純化。將所得胺溶解于乙醚(5ml)中并用氯化氫的乙醚(1.5ml)飽和溶液處理。真空除去溶劑，并用乙醚研磨此殘余物，過濾并真空干燥。
收率0.775g(理論值的44％) Rf＝0.29(XXXII) MS(ESI)m/e＝444(M+H) 實(shí)施例308 3-(1-己基)氧基-3-(萘基-1-氧基)苯
用碳酸鉀(193mg，1.40mmol)和1-碘代己烷(296mg，1.40mmol)處理實(shí)施例63A(300mg，1.27mmol)的丙酮(5.0ml)溶液，并回流下攪拌18小時(shí)。然后真空除去溶劑，將此殘余物在水(30ml)中回收，并用乙醚(3×30ml)萃取此混合物。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用環(huán)己烷∶二氯甲烷(4∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率285mg(理論值的69％) Rf＝0.50(PE∶二氯甲烷＝4∶1) MS(DCI，NH3)m/e＝321(M+H) 實(shí)施例309 N-1-己基-3-(萘基-1-氧基)苯胺
將實(shí)施例45A(1.176g，5.00mmol)和1-碘代己烷(0.509g，2.40mmol)的石油醚(10ml)溶液加熱回流過夜。加入1-碘代己烷(0.170g，0.80mmol)和THF(4ml)后，再將此混合物回流攪拌3小時(shí)。加入乙醚(50ml)后，用稀氨水溶液(50ml)和水(2×50ml)洗滌，并干燥(硫酸鈉)，并真空除去溶劑。將此殘余物在硅膠上用環(huán)己烷∶二氯甲烷(3∶1)洗脫進(jìn)行色譜純化。
收率0.211g(理論值的28％) Rf＝0.86(IV) MS(DCI，NH3)m/e＝320(M+H)
權(quán)利要求
1.通式(II)的化合物
R1-A-D-E-G-M-H(II)
其中R1表示下式的基團(tuán)
或
其中a表示1，
R3表示氫原子、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，并且上述所有環(huán)系統(tǒng)和基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，如果適當(dāng)可以是偕取代，取代基選自如下
鹵素、羧基、羥基、苯基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基，就其而言，該基團(tuán)可被鹵素、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、疊氮基、氨基、單(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基或羥基取代；
式-(CO)b-NR4R5基團(tuán)，
其中b表示0或1，
R4和R5相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、苯基、(C1-C6)-?；h(huán)(C4-C7)-酰基、苯甲酰基或(C1-C6)-烷基，該基團(tuán)任選地被氨基、單(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基取代，
或者R4和R5與氮原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)其它雜原子，這些雜原子選自S和O和/或一個(gè)或多個(gè)式-NR8的基團(tuán)，
其中R8表示氫原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?；
及式-NR6-SO2-R7的基團(tuán)，
其中R6表示氫原子、苯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，
R7表示苯基或(C1-C6)-烷基；
A和E相同或不同，并表示一個(gè)化學(xué)鍵或(C1-C4)-亞烷基，
D表示氧原子或式-S(O)C-或-N(R9)-基團(tuán)，
其中c表示0、1或2，
R9表示氫原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，
G表示兩處鍵合的(C6-C10)-芳基或兩處鍵合的5至7元芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)最多含3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，該芳基和芳雜環(huán)都任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下
羥基、三氟甲基、羧基、鹵素、(C1-C6)-烷基、羥基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基，
及下式的基團(tuán)
-CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13、
-(CH2)e-(CO)f-NR14R15和-OR16，
其中d表示1、2、3或4，
e和f相同或不同并表示0或1，
R10和R11與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，
R12與上述R6的定義相同，而它們可相同或不同，
R13與上述R7的定義相同，而它們可相同或不同，
R14和R15與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，
或者彼此獨(dú)立地表示下式的基團(tuán)
-(CH2)g-NR17R18，
其中g(shù)表示1、2、3或4，
而R17和R18與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，
R16表示(C6-C10)-芳基，
M表示氧原子或-N(R32)-，
R32是氫原子或(C1-C4)-烷基。
2.權(quán)利要求1所述的通式(II)的化合物，其中
R1表示被羥基(C1-C6)烷基取代的1，2-二氫化茚-4-基，或表示下式的基團(tuán)
或
其中R3是(C1-C6)-烷基，
E和A表示一個(gè)化學(xué)鍵，
D表示氧原子，
G表示1，3-亞苯基、1，4-亞苯基或2，5-亞吡啶基，其中每個(gè)任選地被鹵素取代，
M表示氧原子或-N(R32)-，
R32是氫原子或(C1-C4)-烷基。
3.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中
[A]通式(VI)的化合物
R1-A-D′-H (VI)
其中R1和A定義如權(quán)利要求1中，
D′表示氧原子、硫原子或-N(R9)-，
R9定義如權(quán)利要求1中，
在惰性溶劑中，如果適當(dāng)在堿的存在下，與通式(XI)的化合物反應(yīng)，
R44-E-G-NO2(XI)
其中E和G定義如權(quán)利要求1中，
而R44是離去基團(tuán)，
然后，將其與常規(guī)還原劑在惰性溶劑中反應(yīng)或與水合肼和Pd/C反應(yīng)，如果適當(dāng)，同時(shí)將(C-C)多重鍵氫化，得到通式(IIa)的化合物
R1-A-D′-E-G-NH2(IIa)
其中R1、A、D′、E和G定義如上，
或者，
[B]通式(IIb)的化合物
R1-A-D-E-G-NH2(IIb)
其中R1、A、E和G定義如上，D定義如權(quán)利要求1中，與亞硝基化試劑反應(yīng)，并隨后加熱，得到通式(IIc)的化合物
R1-A-D-E-G-OH(IIc)
其中R1、A、D、E和G定義如上，
或者，
[C]通式(XII)的化合物
R1-R36(XII)
其中R1定義如上，
而R36為離去基團(tuán)，
與通式(XIII)的化合物
HO-G-O-R45 (XIII)
其中G定義如上，
R45表示(C1-C6)烷基，
在惰性溶劑中，如果適當(dāng)，在堿的存在下，以及如果適當(dāng)，在銅(I/II)鹽的存在下，在溫度0至200℃及常壓下，進(jìn)行反應(yīng)，從而得到通式(Ik)的化合物
R1-O-G-O-R45(Ik)
其中R1、G和R45定義如上，
然后在酸的存在下反應(yīng)，得到通式(IId)的化合物
R1-O-G-OH (IId)
或者，
[D]通式(VI)的化合物
R1-A-D′-H (VI)
其中R1、A和D′定義如上，
與通式(XIV)的化合物反應(yīng)，
R46-E-G′-R47(XIV)
其中R46與R36的定義相同，它們可相同或不同，
E定義如上，
G′表示兩處鍵合的5至7元芳香雜環(huán)，該雜環(huán)最多含3個(gè)選自硫、氮和/或氧原子的雜原子，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代，取代基定義如權(quán)利要求1中對G定義的取代基，
而R47表示鹵素，
得到通式(XV)的化合物
R1-A-D′-E-G′-R47(XV)
其中R1、A、D′、E、G′和R47定義如上，
該反應(yīng)在惰性溶劑中，如果適當(dāng)，在堿的存在下進(jìn)行，然后用在液氨中的氨化鉀將其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?IIe)的相應(yīng)的游離胺
R1-A-D′-E-G′-NH2 (IIe)
其中R1、A、D′、E和G′定義如上。
4.權(quán)利要求3的方法，其中
步驟[A]中，R44表示鹵素，或還原劑為H2/Pd/C，
步驟[B]中，亞硝基化試劑為硫酸和亞硝酸鈉的水溶液，加熱到60至100℃，
步驟[C]中，R36為鹵素，R45表示甲基，所述惰性溶劑為二甲基甲酰胺或吡啶，所述堿為碳酸鉀，所述銅(I/II)鹽為氧化銅(II)或碘化銅(I)，所述溫度為80至150℃，或所述酸為氫溴酸，
步驟[D]中，R47表示氯或溴原子。
5.權(quán)利要求4的方法，其中步驟[C]中，R36為溴原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的芳基磺酰胺及其類似物，其制備方法及其在治療神經(jīng)變性疾病中，特別是預(yù)防和治療神經(jīng)變性疾病，并尤其是在治療腦中風(fēng)和顱腦外傷中的用途。
文檔編號A61K31/18GK101177385SQ20071016675
公開日2008年5月14日 申請日期1998年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月21日
發(fā)明者J·米藤多夫, J·德雷塞爾, M·馬茨克, J·克爾德尼希, K·-H·莫爾斯, S·拉達(dá)茨, J·弗朗茲, P·斯普雷耶, V·弗林格, J·舒馬赫爾, M·-H·羅克, E·霍爾瓦斯, A·弗里德爾, F·毛勒, J·-M·-V·德弗賴, R·喬克 申請人:拜爾公司