專利名稱：：霉酚酸類藥物植入劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及霉酚酸類藥物植入劑及其制備方法，具體地說是霉酚酸類藥物植入劑的組成、形狀、大小、釋藥特性和制備方法。本發(fā)明還涉及霉酚酸類藥物植入劑的用途和使用方法。即這些制劑在治療腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性疾病、炎性疾病和腎、肝、肺、心臟、骨髓等移植排斥反應(yīng)等方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：霉酚酸、霉酚酸鹽、霉酚酸酯和霉酚酸衍生物具有抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制、抗炎活性等作用，霉酚酸類藥物的活性成份是霉酚酸(Mycophenolicacid，MPA)，MPA直接與細胞作用，高效、選擇性、非競爭性、可逆性抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸從頭合成的途經(jīng)，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進而阻斷DNA和RNA合成。霉酚酸類藥物已用于治療腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性疾病、炎性疾病和腎、肝、肺、心臟、骨髓等器官移植抗排斥反應(yīng)等。霉酚酸類藥物現(xiàn)有膠囊劑、顆粒劑、片劑和注射劑。通過胃腸或血液全身給藥，用藥量大，每天23g，血藥濃度要求較高，用藥時間長，患者全身受高藥物濃度長時間作用，不良反應(yīng)多，如腹瀉、惡心、嘔吐、胰腺炎和出血性胃炎、貧血和白細胞減少、尿路感染、系統(tǒng)感染、巨細胞病毒感染和皰疹病毒感染、移植術(shù)后淋巴細胞增殖性疾病等。某些疾病因不良反應(yīng)過重而不得不停止治療。霉酚酸類藥物現(xiàn)有制劑和給藥方式存在著不良反應(yīng)多且嚴(yán)重等缺陷，因此研究霉酚酸類藥物的新制劑、開發(fā)新的給藥方式非常必要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了霉酚酸類藥物植入劑(一種新制劑、新劑型)及其制備方法、用途與用法。本發(fā)明思路是霉酚酸直接與細胞作用，病灶部位濃度愈高、持續(xù)時間愈長，療效愈好；血藥濃度愈低，全身不良反應(yīng)愈小。將霉酚酸類藥物用藥用輔料制成緩釋植入劑，用植藥針或手術(shù)植入到病灶區(qū)，植入劑在病灶區(qū)緩慢釋放藥物，病灶區(qū)藥物濃度高、持續(xù)時間長，療效好；流入全身藥物少，血藥濃度極低，全身不良反應(yīng)微乎其微，達到既能提高療效又可避免不良反應(yīng)的目的。本發(fā)明提供的霉酚酸類藥物植入劑組成如下霉酚酸類藥物生物降解材料添加劑其中霉酚酸類藥物是本植入劑的活性成分，選自下列藥物霉酚酸、霉酚酸鹽(如霉酚酸鈉、霉酚酸鉀、霉酚酸銨等)、霉酚酸酯(如嗎^s^msi)、在病灶部位可轉(zhuǎn)為霉酚酸的霉酚酸衍生物[包括中國專利(公開號CN1141038A)提供的5-取代的霉酚酸衍生物、中國專利(公開號CN1143366A)提供的4-霉酚酸-氨基衍生物]。生物降解材料在本植入劑中具有賦型、控制藥物釋放、提供強度和硬度等作用，藥物釋完后，降解為二氧化碳和水排出體外，對人體無影響。生物降解材料選自聚乳酸、聚乳酸一乙醇酸、聚乳酸與聚乳酸一乙醇酸的混合物。其聚乳酸包括聚L-乳酸、聚D-乳酸、聚D，L-乳酸，平均分子量為4C)0060000;聚乳酸-乙醇酸，其特征在于聚乳酸-乙醇酸分子中乳酸與乙醇酸的單元數(shù)比為95:510:90，分子量為400060000,聚乳酸-乙醇酸分子中乳酸選自L-乳酸、D-乳酸中的一種或兩種；聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸的混合物，其特征在于聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸的重量比為95:55:95。添加劑是指藥用輔料中的阻滯劑、致孔劑；阻滯劑可降低藥物釋放速率，選自藥用輔料中的十八醇、蟲白蠟、蜂蠟、烏桕脂、脂肪酸酯、羊毛脂、凡士林等水不性物質(zhì)中的一種或幾種。致孔劑可促進藥物的釋放速率，選自藥用輔料中的氯化鉀、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、羰甲基纖維素鈉、聚丙烯鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇等水溶性物質(zhì)中的一種或幾種。本發(fā)明霉酚酸類藥物植入劑，其特征在于霉酚酸類藥物、生物降解材料和添加劑組成的重量比一般為霉酚酸類藥物580生物降解材料9512添加劑08霉酚酸類藥物植入劑較好的重量比為-霉酚酸類藥物2570生物降解材料73.525添加劑0.55霉酚酸類藥物植入劑更好的重量比為霉酚酸類藥物4565生物降解材料5433添加劑12為便于使用，本發(fā)明的霉酚酸類藥物植入劑的形狀可制成圓柱體、圓片狀、棒狀、球形、顆粒狀等形狀。圓柱體植入劑便于植藥針植入，一般的直徑2mm3mm;長度2mm6mm;較好的直徑1.2mm1.6mm;長度2rara5mm;更好的直徑1.0mm1.2mm;長度2ram4mm;最好的直徑0.8mm0.9mm;長度2mm4mm。圓片狀植入劑適于手術(shù)給藥，一般的直徑30mm40mm;厚度8mm12mm;較好的直徑20mm30mm;厚度4mm8誦；更好的直徑8隱12mm;厚度1ram2mm。棒狀植入劑適于手術(shù)給藥，一般的直徑4醒6隱；長度40rnm60醒；較好的直徑2mm3mm;長度20mra30誦；更好的直徑0.8tnm1.2鵬；長度8隱10mm。球形植入劑可手術(shù)給藥，也可注射給藥；手術(shù)給藥球徑6ram10mm;注射給藥較好的球徑0.05■0.1mm;更好的球徑《0.005畫。顆粒狀植入劑適于手術(shù)給藥，一般的粒徑為8mm10隱；較好的粒徑為4隱6隱；更好的粒徑為2mm3mm。本發(fā)明植入劑的釋放度可調(diào)，根據(jù)所治疾病的臨床藥理要求調(diào)節(jié)釋放度。釋放度調(diào)節(jié)范圍為控釋釋藥(均勻釋放藥物)90%的時間為7天180天。緩釋釋藥(非均勻緩慢釋放藥物)90%的時間為7天180天。臨床上為便于觀察，植入劑緩釋釋藥90%的時間選30天較好。本發(fā)明霉酚酸類植入劑制備方法，可選用溶劑法、熔融法、壓制法。溶劑法:將組成植入劑的生物降解材料溶于適當(dāng)溶劑后，加入其他組分,混合均勻制成膏體，再模塑或注塑或造粒成植入劑。熔融法:將組成植入劑各組分制成熔體后，模塑或注塑或造粒成植入劑。壓制法:將組成植入劑各組分制成均勻混合物后，壓制成型；還可以將組成植入劑的各組分通過溶液噴霧劑法、熔融噴霧法、乳化法、超臨界法等方法先制成微球或微囊后再壓制或模塑成植入劑。本發(fā)明植入劑也可以采用溶液噴霧劑法、熔融噴霧法、乳化法、超臨界法等方法制成微球或微囊植入劑。本發(fā)明植入劑是緩釋藥物的固體制劑，植入體內(nèi)后，緩慢釋放藥物，植藥局部藥物濃度高、持續(xù)時間長，作用強度大，療效好；全身藥物少，血藥濃度極低，全身不良反應(yīng)微乎其微。用于治療局部需要藥物持續(xù)長時間治療的疾病，不僅可提高療效同時還能顯著降低不良反應(yīng)。如治療腎、肝、肺、心臟等器官移植的排斥反應(yīng)，治療腫瘤，治療病毒性肝病，治療狼瘡引起的腎并發(fā)癥，等等。本發(fā)明植入劑臨床使用時，可通過植藥針植入病灶或需要給藥的部位行區(qū)域性藥物持續(xù)長時間治療；也可手術(shù)給到病灶或需要給藥的部位行區(qū)域性藥物持續(xù)長時間治療。具體實施例方式以下實施例僅對本發(fā)明的進一步說明，不能理解為對本發(fā)明任何的限制。實施例1霉酚酸鈉2g聚乳酸4g氯化鉀0.2g將霉酚酸鈉、聚乳酸、氯化鉀混合均勻，在高壓壓藥機內(nèi)制成直徑0.8mm,長2rnm的圓柱體植入劑(A)實施例2霉酚酸酯2g聚乳酸一乙醇酸8g二氯乙烷40mL十二垸基硫酸鈉1gOP—IO2g水100mL將聚乳酸一乙醇酸溶于二氯乙垸，加霉酚酸酯混合均勻得溶液(a)，將十二烷基硫酸鈉、OP—IO溶于水得溶液(b)。在低溫和攪拌下，向b內(nèi)緩慢加入a，加畢繼續(xù)攪拌1小時制成乳液。真空脫除二氯甲垸，洗滌，干燥，得霉酚酸酯聚乳酸一乙醇酸微球(B)。實施例3霉酚酸3g聚乳酸8g將霉酚酸和聚乳酸混合均勻，在高壓壓藥機內(nèi)制成直徑2mm,長6mm的圓柱體植入劑(C)實施例4霉酚酸2g聚乳酸一乙醇酸10g二氯乙烷100mL將聚乳酸一乙醇酸溶于二氯乙烷，加入霉酚酸混合均勻，揮發(fā)溶劑，制成膏狀物后模塑成直徑6mm,厚2mm的圓片植入劑(D)實施例5霉酚酸2g聚乳酸6g^將霉酚酸酸、聚乳酸混合均勻后熔融，注塑成直徑6ram，厚1.4mm的圓片狀植入劑(E)實施例6霉酚酸酯2g聚乳酸3g聚乳l乙醇酸4g將聚乳酸、聚乳酸一乙醇酸和霉酚酸酯制成均勻熔體，注塑成直徑2mm，長14咖的棒狀植入劑(F)實施例7鼎2g聚乳酸8g十八醇0.2g將霉盼酸酯、聚乳酸、十八醇制成均勻熔體，模塑成直徑4mm球體植入劑(G)實施例8取大鼠216只，分為I、II、III、IV、V、VI、Vl共7組，依次植入植入劑A、B、C、D、E、F、G,每只大鼠右后腿內(nèi)側(cè)肌內(nèi)植入相應(yīng)植入劑約10rag(較大尺寸植入劑，以一枚植入劑量為計量數(shù))，每組植藥后在不同時間點各取三只大鼠內(nèi)殘留植入劑，紫外分光光度法測藥量，根據(jù)植入藥量和剩余藥量計算釋放度。各組大鼠數(shù)、取樣時間點數(shù)見表1。體內(nèi)釋放度見圖1與圖2。圖l、圖2表明本發(fā)明霉酚酸類植入劑在體內(nèi)緩慢釋放藥物，釋藥90%的時間為7天180天。表l霉酚酒<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>附圖簡單說明圖1橫坐標(biāo)表示植入劑體內(nèi)釋放藥物時間(T)，單位為天(d);縱坐標(biāo)表示植入劑體內(nèi)釋放度(a/%);圖內(nèi)4條曲線分別表示植入劑A、B、C、D體內(nèi)釋放度(a/%)與釋I5天數(shù)(T/d)的關(guān)系。圖2橫坐標(biāo)、縱坐標(biāo)表示的意義同圖l。圖內(nèi)3條曲線分別表示植入劑E、F、G體內(nèi)釋放度(a/%)與釋藥天數(shù)(T/d)的關(guān)系。權(quán)利要求1.霉酚酸類藥物植入劑及其制備方法和應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征是由霉酚酸類藥物、生物降解材料和添加劑組成。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的霉酚酸類藥物，其特征是霉酚酸、霉酚酸鹽(如霉酚酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽等)、霉酚酸酯(即嗎替麥:^ms旨)、在人體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為霉酚酸的霉酚酸衍生物。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的生物降解材料，其特征是聚乳酸(分子量為400060000)、聚乳酸-乙醇酸(聚乳酸-乙醇酸分子中乳酸與乙醇酸的單元數(shù)比為95:510:90，分子量為400060000)、聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸的混合物(聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸的重量比為95:55:95)。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的添加劑，其特征是藥用輔料中的阻滯劑和(或)致孔劑。其中阻滯劑是藥用輔料中的十八醇、蟲白蠟、蜂蠟、烏桕脂、脂肪酸酯、羊毛脂、凡士林等水不性物質(zhì)。致孔劑是藥用輔料中的氯化鉀、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、羰甲基纖維素鈉、聚丙烯鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇等水溶性物質(zhì)。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征是霉酚酸類藥物、生物降解材料和添加劑重量比為霉酚酸類藥物580生物降解材料9512添加劑087.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征是圓柱體、圓片、球體、棒狀體、顆粒、微球、微囊等，尺寸為O.01mm60mm;8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的圓柱體，其特征是一般為直徑2ram3ram;長度2mm6mm。優(yōu)選直徑0.8咖0.9咖；長度2腿4mm。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的植入劑，其特征是體內(nèi)釋放度一般的為l天1%5%;90天35%65%;180天90%以上；優(yōu)選1天鄉(xiāng)15%;15天40%65%;30天90%以上。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征是采用溶劑法、熔融法、壓制法、乳化法等方法制成植入劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征是治療局部需要持續(xù)長時間藥物治療的疾病，例如治療腎、肝、肺、心臟等器官移植的排斥反應(yīng)；治療腫瘤；治療病毒性肝病；治療狼瘡引起的腎并發(fā)癥；等等。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征是植入劑通過植藥針或手術(shù)植入病灶區(qū)或需要給藥的部位行區(qū)域性持續(xù)長時間藥物治療。全文摘要本發(fā)明涉及霉酚酸類植入劑的組成、特征、制備方法、用途與用法。該植入劑以霉酚酸類藥物為有效藥、以生物降解材料[PLA和(或)PLGA]與藥用添加劑為輔料，采用溶劑法、熔融法、壓制法等方法制成；植入劑為圓柱體、圓片、球體、棒狀體、顆粒、微球、微囊等多種形狀，尺寸為0.005mm～60mm，體內(nèi)釋藥90％的時間為7天～180天。該植入劑可通過植藥針或手術(shù)植入到病灶區(qū)或需要給藥的部位，用于治療局部需要藥物持續(xù)長時間治療的疾病，例如治療腎、肝、肺、心臟等器官移植的排斥反應(yīng)；治療腫瘤；治療病毒性肝??；治療狼瘡引起的腎并發(fā)癥等等。文檔編號A61P35/00GK101422424SQ200710168270公開日2009年5月6日申請日期2007年10月31日優(yōu)先權(quán)日2007年10月31日發(fā)明者靜吳,吳永貴,尹情勝,王世亮,許健健,馬建華申請人:王世亮