專利名稱：：復(fù)方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種外用消炎鎮(zhèn)痛與提高免疫功能的柔性脂質(zhì)體及其制備方法，具體的說涉及一種復(fù)方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質(zhì)體及其制備方法。
背景技術(shù)：
：目前，在臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性髓柱炎各種軟組織損傷，紅斑狼瘡、牙痛、痛經(jīng)及癌癥、手術(shù)后疼痛以及通過抗炎作用抑制細(xì)胞增殖而治療急性白血病、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、骨肉瘤等病癥多采用雙氯芬酸鈉和甲氨喋呤藥物，但這兩種藥物已上市的均為針劑、片劑和栓劑，在通過口服或注射后，很易導(dǎo)致不良反應(yīng)和副作用，如胃腸道不良反應(yīng)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；肝功能損害包括黃疸、丙氨酸基轉(zhuǎn)達(dá)移酶、堿性磷酸、Y—谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高；長期使用可出現(xiàn)療效低下現(xiàn)象，并可能引起急性間質(zhì)性肺炎或肝功能障礙，損害腎功能或性功能等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一在于提供一種以雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤為主藥，以卵磷脂、膽酸鈉為膜材，以磷酸鹽緩沖液為溶劑，效果好、毒性低的復(fù)方雙氯芬酸鈉、甲氨喋吟柔性脂質(zhì)體，可直接用于人體皮膚的患處，具有顯著的鎮(zhèn)痛和治療作用。本發(fā)明包括雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤和膽酸鈉，其具體組分是雙氯芬酸鈉0.53.8克、甲氨喋呤0.012.0克、磷脂0.58.0克、膽酸鈉O.53.0克、潛溶劑5.020.0克、磷酸鹽緩沖液余量。所述磷脂是孵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂或合成磷脂。所述潛溶劉是無水乙醇或甘油。所述磷酸鹽緩沖液的ra值為7.2。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備上述柔性脂質(zhì)體的方法其具體方案是取磷脂、膽酸鈉、潛溶劑組分、加熱溶解后，加入雙氯芬酸鈉、甲氨碟呤、磷酸鹽緩沖液快速攪拌，超聲處理5—IO分鐘，用0.45to微孔濾膜過濾，即得柔性脂質(zhì)體。本發(fā)明技術(shù)方案中雙氯芬酸鈉和甲氨喋呤為鎮(zhèn)痛與抗炎的藥物主體，磷脂是構(gòu)成脂質(zhì)體的主要膜材，是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，且本身也具有極為重要的生理功能，所形成的人工生物膜易被機(jī)體消化分解，膽酸鈉的加入可以改變磷脂膜的組成，使形成的類脂集體對皮膚的透過能力增強(qiáng)，可將更多的藥物帶入體內(nèi)，而潛溶劑的加入，增加了藥物在載體中的溶解度，更有利人體對藥物的吸收。本發(fā)明臨床使用時可直接作用于人體皮膚的患處，結(jié)合透皮給藥的特性，能夠充分發(fā)揮雙氯芬酸鈉和甲氨喋呤兩種藥物的特性，具有消炎鎮(zhèn)痛和提高免疫功能顯著功效，克服了現(xiàn)有雙氯芬酸鈉與甲氨喋呤口服藥容易引發(fā)副作用和不良反應(yīng)的諸多缺點(diǎn)。本發(fā)明經(jīng)試驗(yàn)具有以下效果1、體外透皮試驗(yàn)將鼠皮裝于Franz擴(kuò)散池，角質(zhì)層面向供給室，真皮層面向接受池，將本發(fā)明涂布于角質(zhì)層表面，濾液采用高效液相色譜法測定樣品濃度，結(jié)果見附表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由上述附表可見，本發(fā)明雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤復(fù)方柔性脂質(zhì)體透皮性能良好。2、臨床療效觀察A、病例選擇本試驗(yàn)按照1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rhematoidarthritis,RA)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者44例，隨機(jī)分為治療組24例，男性9例，女性15例，年齡2370歲。平均年齡(61士9.7)歲。對照組20例，男性7例，女性13例，年齡1970歲，平均年齡(52±8.8)歲。兩組病程2個月350個月。對藥物過敏者、孕婦及哺乳期婦女均不入選。B、治療方法治療組外用雙氯芬酸鈉柔性脂質(zhì)體凝膠劑，每次適量(視關(guān)節(jié)大小每個關(guān)節(jié)用藥約0.51.0g)，直接涂擦患處，tid。對照組給予戴芬片，每次75mg。兩組均為4周為一療程，治療期間停用其它治療方法及藥物，并觀察其癥狀體征及療效，記錄結(jié)果。C、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷指南(草案)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)兩組患者治療前后第4周時記錄晨僵時間，關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)，關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，關(guān)節(jié)功能受阻程度，疲勞程度等指標(biāo)評價療效。即分為顯效:一療程后臨床癥狀和體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善70%以上；有效臨床癥狀和體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善50%70%;微效臨床癥狀和體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善20%50%;無效臨床癥狀和體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善20%以下。以顯微和有效計(jì)算總有效率。D、治療結(jié)果治療組24例，顯效10例(42%)，有效10例(42%)，微效3例(12%)，無效1例(4%)，總有效率83%。對照組20例，顯效9例(45%)，有效7例(35%)，微效3例(15%)，無效1例(5%)，總有效率80%。兩組總有效率經(jīng)x2檢驗(yàn)，有顯著性差異(P<0.05)。具體實(shí)施例方式5以下所述實(shí)施例詳細(xì)地說明了本發(fā)明。在下述實(shí)施例中，均以IOO克為總體單位。實(shí)施例1:取孵磷脂0.7克、膽酸鈉1.8克、無水乙醇10克加熱溶解后，加入雙氯芬酸鈉0.8克、甲氨喋呤0.02克、PH值為7.2的磷酸鹽緩沖液86.68克，快速攪拌，超聲波處理6分鐘，采用0.45幽微孔濾膜過濾，即得柔性脂質(zhì)體.。實(shí)施例2:取腦磷脂1.5克、膽酸鈉0.6克、甘油11克加熱溶解后，加入雙氯芬酸鈉2克、甲氨喋呤1.2克、PH值為7.2的磷酸鹽緩沖液81.7克，快速攪拌，超聲波處理8分鐘，采用0.45陶微孔濾膜過濾，即得柔性脂質(zhì)體.。實(shí)施例3:取大豆磷脂7.5克、膽酸鈉3克、無水乙醇15克加熱溶解后，加入雙氯芬酸鈉2.5克、甲氨喋呤0.09克、PH值為7.2的磷酸鹽緩沖液68.91克，快速攪拌，超聲波處理5分鐘，采用0.45wn微孔濾膜過濾，即得柔性脂質(zhì)體.。實(shí)施例4:取合成磷脂3.2克、膽酸鈉1.6克、甘油6克加熱溶解后，加入雙氯芬酸鈉1.4克、甲氨喋呤1.6克、PH值為7.2的磷酸鹽緩沖液82.2克，快速攪拌，超聲波處理10分鐘，采用0.45m微孔濾膜過濾，即得柔性脂質(zhì)體.。實(shí)施例5:取大豆磷脂6.2克、膽酸鈉0.9克、無水乙醇6克加熱溶解后，加入雙氯芬酸鈉0.6克、甲氨喋呤0.7克、PH值為7.2的磷酸鹽緩沖液80.6克，快速攪拌，超聲波處理9分鐘，采用0.45wn微孔濾膜過濾，即得柔性脂質(zhì)體.。實(shí)施例6:取孵磷脂2.1克、膽酸2.2克、甘油19克加熱溶解后，加入雙氯芬酸鈉3.6克、甲氨喋呤1.8克、PH值為7.2的磷酸鹽緩沖液65.3克，快速攪拌，超聲波處理7分鐘，采用0.45m微孔濾膜過濾，即得柔性脂質(zhì)體.。權(quán)利要求1、一種復(fù)方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質(zhì)體，包括雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤和膽酸鈉，其特征是所述每100克柔性脂質(zhì)體中的組分為雙氯芬酸鈉0.5～3.8克甲氨喋呤0.01～2.0克磷脂0.5～8.0克膽酸鈉0.5～3.0克潛溶劑5.0～20.0克磷酸鹽緩沖液(pH為7.2)余量。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質(zhì)體，其特征在于所述磷脂是孵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂或合成磷脂。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質(zhì)體，其特征在于所述潛溶劑是無水乙醇或甘油。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質(zhì)體，其特征在于所述磷酸鹽緩沖液的PH值為7.2。5、一種用于權(quán)利要求1復(fù)方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于取磷脂、膽酸鈉、潛溶劑組分、加熱溶解后，加入雙氯芬酸鈉、甲氨碟呤、磷酸鹽緩沖液快速攪拌，超聲處理全文摘要本發(fā)明提供一種復(fù)方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質(zhì)體及其制備方法，其組分為雙氯芬酸0.5～3.8克、甲氨喋呤0.01～2.0克、磷脂0.5～8.0克、膽酸鈉0.5～3.0克、潛溶劑5.0～20.0克、磷酸鹽緩沖液(pH為7.2)余量。上述組分加熱溶解混合攪拌后，超聲波處理5-10分鐘過濾即可，本柔性脂質(zhì)體可直接用于人體皮膚患處，對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，各種非關(guān)節(jié)性發(fā)炎以及皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、骨肉癌都具有鎮(zhèn)痛和治療作用，克服了現(xiàn)相同藥物需口服容易刺激腸胃或毒副作用的問題，本發(fā)明具有起效快，透皮吸收好、使用極為方便的顯著特點(diǎn)。文檔編號A61K31/196GK101439021SQ200710168470公開日2009年5月27日申請日期2007年11月20日優(yōu)先權(quán)日2007年11月20日發(fā)明者李先紅申請人:襄樊學(xué)院