專利名稱：三氧化二砷藥物洗脫支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物支架，具體涉及一種防治冠脈支架植入后再狹窄 的藥物洗脫支架。
技術(shù)背景三氧化二砷(As203)是中藥砒霜的主要成分，在祖國醫(yī)學(xué)中它曾被用 于治療惡性腫瘤等多種疾病。天然砷劑化合物作為一種藥物也己應(yīng)用了 2400余年，20世紀(jì)70年代， 血液內(nèi)科醫(yī)生用As203治療早幼粒細(xì)胞白血病，獲得了顯著的療效，近年 AS203也用于實(shí)體腫瘤的治療。張卓琦等人以及邵建偉等人研究發(fā)現(xiàn)，它對 VSMCs有抗增殖、促凋亡及阻滯細(xì)胞周期的作用，對于可能減少體內(nèi)血管 支架植入部位新生內(nèi)膜中細(xì)胞數(shù)量、減低內(nèi)膜厚度具有重要意義。AS203作為一種劇毒藥物，在保證醫(yī)療效果的前提下，最大限度地降低 藥物使用量并確保支架攜藥量的穩(wěn)定，使三氧化二砷的釋放達(dá)到合適的均 勻性和可控性，這是三氧化二砷洗脫支架是否具有使用價(jià)值的生命線。三氧化二砷作為水溶性藥物，由于和聚合物載體溶解性的差異，使藥 物與載體在噴涂過程中呈現(xiàn)二相分離的特點(diǎn)，如CN200510023714.5專利、 CN1413594A專利所公開的三氧化二砷噴涂技術(shù),均采用藥劑與載體在溶劑 中混合后一起噴涂的工藝，由于三氧化二砷的沉降作用(降低三氧化二砷 顆粒粒徑將產(chǎn)生顆粒的團(tuán)聚)，使支架上藥物含量的控制，藥物分布的均勻 性均受到限制，同時(shí)藥物之間形成了不規(guī)則的通道，使藥物釋放的穩(wěn)定性 難以控制(見圖1)，體現(xiàn)出藥物劑量大，抑制再狹窄效果差，同時(shí)增加了 臨床治療的風(fēng)險(xiǎn)。支架，球囊擴(kuò)張對血管造成損傷后幾個(gè)小時(shí)，這一過程可能刺激了SMC 增生，有利于新生內(nèi)膜形成；損傷后幾天到幾個(gè)月，此期細(xì)胞凋亡的相對 不足則是再狹窄形成的重要原因。所以，理想而穩(wěn)定的支架藥物釋放是必 須的。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種三氧化二砷藥物洗脫支架，以克服現(xiàn)有技術(shù)存 在的上述缺陷。本發(fā)明的三氧化二砷藥物洗脫支架，包括支架、涂覆在支架上的聚合 物涂層和負(fù)載在聚合物涂層上的三氧化二砷；其特征在于，所說的三氧化二砷，是以單顆?；驁F(tuán)聚顆粒孤立分散的 形式負(fù)載在聚合物涂層中，即藥物之間相互隔絕，如一種"孤島"結(jié)構(gòu)， 以達(dá)到藥物穩(wěn)定緩釋的目的。優(yōu)選的，所說的三氧化二砷顆粒被包裹在聚合物微球中；所說的單顆粒、團(tuán)聚顆?；虬巳趸轭w粒的聚合物微球的粒 徑為0.01 50pm;三氧化二砷和聚合物涂層的重量比例為0.1 : 9.9到9.9 : 0.1;優(yōu)選的，三氧化二砷和聚合物的重量比為0.2~150.0，最好為0.5-1.5;優(yōu)選的，所說的支架上，三氧化二砷的含量為0.01~3.2微克/毫米2，最 好為0.47 U1微克/毫米2;所說的支架的基材包括不銹鋼、鈷鎳合金以及其他生物相容性良好的 金屬和合金；所說的聚合物選自可降解聚合物；所說的可降解聚合物選自纖維素、聚糖、甲殼素、殼聚糖或其衍生物、 聚羥基垸基醇酯、聚(e-蘋果酸酯)、聚a-羥基酸酯類、聚己內(nèi)酯、聚氰基 丙烯酸酯、或聚氨基酸、假聚氨基酸、聚乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、
聚乳酸、聚碳酸酯、聚酸酐、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮中的一種 以上或其共聚物。本發(fā)明所說的支架為常規(guī)的用于植入的血管支架，如球囊擴(kuò)張冠狀動(dòng) 脈支架、腦血管支架等，所述支架在許多文獻(xiàn)中已經(jīng)有詳細(xì)的描述，如CN1360951專利、CN1355005專利和CN1669595專利。本發(fā)明的三氧化二砷藥物洗脫支架的制備方法之一，包括如下步驟(1) 將聚合物溶解于有機(jī)溶劑，將三氧化二砷溶解于水，并分別加入 表面活性劑，將二溶液混合、乳化，獲得乳液，然后將此乳液噴涂在支架上，揮發(fā)溶劑后獲得藥物涂層，所形成的三氧化二砷顆粒的粒徑為0.01 50拜；乳液中，三氧化二砷與聚合物的重量比例為0.1 : 9.9到9.9 : 0.1;所說的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺或DMSO等有機(jī)溶劑中，聚合物的重量含量為1 90%;三氧化二砷水溶液中，三氧化二砷的重量含量為0.01% 飽和溶液； 所說的表面活性劑選自Span系列或Tween系列中的一種以上，Span系列優(yōu)選Span 60或Span 80等，Tween系列優(yōu)選Tween 60或Tween 80，加入重量為可降解聚合物的0.01 1%;(2) 然后采用液體溶劑或氣體溶劑，流平乳液顆粒表面聚合物，或者 在支架上繼續(xù)噴涂新的涂層，真空干燥，此時(shí)三氧化二砷以"孤島"結(jié)構(gòu) 形式被固定于聚合物涂層中，即獲得三氧化二砷藥物洗脫支架。本發(fā)明的三氧化二砷藥物洗脫支架的制備方法之二，包括如下步驟將聚合物溶解于有機(jī)溶劑中，將粒徑為0.01 50pim的三氧化二砷顆粒 懸浮在酒精中，加入表面活性劑，然后將其加入聚合物溶液中，攪拌，在 AS203表面形成聚合物薄膜，并形成乳液，將此乳液均勻噴涂到支架表面，
干燥，得三氧化二砷洗脫支架，該支架中三氧化二砷以"孤島"結(jié)構(gòu)形式 被固定于聚合物涂層中。酒精中，三氧化二砷的含量為0.01 50g/ml，有機(jī)溶劑中，聚合物的重 量濃度為0.01 50°/o，乳液中，三氧化二砷與聚合物的重量比例為0.1 : 9.9到9.9 : 0.1;所說的表面活性劑選自Span 60、 Span 80等Span系列和Tween 60、 Tween 80等Tween系列的復(fù)配，加入重量為可降解聚合物的0.01~1%;本發(fā)明的三氧化二砷藥物洗脫支架的制備方法之三，包括如下步驟分別將三氧化二砷水溶液和含有聚合物的有機(jī)溶劑，分別多次噴涂在 支架上，即形成夾心餅干的形式，在一層三氧化二砷水溶液涂層后加上一 層聚合物溶液，由此類推；在每涂一層聚合物溶液后，均可采用液體溶劑 或氣體溶劑，流平聚合物，使三氧化二砷顆粒表面包裹一層聚合物，此時(shí) 三氧化二砷以"孤島"結(jié)構(gòu)形式被固定于聚合物涂層中，干燥，即獲得三氧化二砷藥物洗脫支架；所說的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲垸、三氯甲烷、二甲基甲酰胺 或DMSO，有機(jī)溶劑中，聚合物的重量含量為1 90%;所說的三氧化二砷水溶液的重量濃度為0.01。/。 飽和溶液；控制三氧化二砷水溶液和含有聚合物的有機(jī)溶劑的噴涂量，使涂層中， 三氧化二砷與聚合物的重量比例為0.1 : 9.9到9.9 : 0.1;本發(fā)明的三氧化二砷藥物洗脫支架的制備方法之四，包括如下步驟(1)采用激光方法，在支架表面上打微孔，將三氧化二砷顆粒與含有 聚合物的有機(jī)溶劑混合，使三氧化二砷顆粒懸浮在含有聚合物的有機(jī)溶劑 中，然后采用定點(diǎn)加料的方法，將帶有藥物的聚合物溶液涂在支架微孔里，表層可以涂敷或不涂敷緩釋控制涂層；所說的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺
或DMSO，有機(jī)溶劑中，聚合物在溶劑中的重量濃度為0.01 90%，三氧 化二砷與聚合物的重量比例為o.i : 9.9到9.9 : 0.1。本發(fā)明的藥物的釋放性能，可采用文獻(xiàn)周潔，曾甫清，高翔，謝蜀生，魏樹禮.AS203白蛋白納米微球的制備及體外釋藥特性，中國新藥雜志，2005， 14 (1) : 54-57公開的方法檢測測定。動(dòng)物試驗(yàn)證明，本發(fā)明的三氧化二砷藥物洗脫支架，藥物的釋放具有 合適的均勻性和可控性，從而可以滿足臨床應(yīng)用的需要。


圖1為現(xiàn)有技術(shù)制備的支架。圖2為實(shí)施例1的支架的照片。圖3為實(shí)施例1的支架的藥物的釋放結(jié)果。圖4為實(shí)施例1的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。圖5為為實(shí)施例1的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。圖6為實(shí)施例2的支架的藥物的釋放結(jié)果。圖7為實(shí)施例2的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。圖8為實(shí)施例2的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。圖9為實(shí)施例3的支架的藥物的釋放結(jié)果。圖10為實(shí)施例3的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。圖11為實(shí)施例3的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。圖12為實(shí)施例4的支架的藥物的釋放結(jié)果。圖13為實(shí)施例4的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。圖14為實(shí)施例4的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。圖15為實(shí)施例5的支架的藥物的釋放結(jié)果。圖16為實(shí)施例5的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。圖17為實(shí)施例5的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。 圖18為實(shí)施例6的支架的照片。 圖19為實(shí)施例6的支架的藥物的釋放結(jié)果。 圖20為實(shí)施例6的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。 圖21支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。 圖22為實(shí)施例7的支架的照片。 圖23為實(shí)施例7的支架的藥物的釋放結(jié)果。 圖24為實(shí)施例7的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。 圖25為實(shí)施例7的支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血管切片。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1將0.30g As203碾磨成平均粒徑為0.10 pm的顆粒，將其懸浮在100ml 無水酒精中，并加入0.005g span80表面活性劑。2.5g聚己內(nèi)酯溶解于100ml 四氫呋喃溶液中，然后在攪拌下，將含有三氧化二砷顆粒的酒精溶液加入 聚己內(nèi)酯溶液中，分散，在攪拌下，再滴加無水酒精80ml，使聚己內(nèi)酯在 八3203顆粒表面形成薄膜，并以微膠囊形式析出形成懸浮體。將此懸浮體均 勻噴涂到316不銹鋼支架表面，8CTC真空干燥8小時(shí)，得AS203洗脫支架， 八3203含量為0.05pg/mm2，，該支架中As203以"孤島"結(jié)構(gòu)形式被固定于 聚合物涂層中，見圖2。在支架表面涂敷抗體cd133，吸附原祖內(nèi)皮細(xì)胞，加快內(nèi)皮修復(fù)。釋放 結(jié)果如圖3。對上述的AS203藥物洗脫支架進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，試驗(yàn)方法如下 試驗(yàn)標(biāo)本采用三個(gè)月小型豬。氯胺酮20mg/Kg靜脈注射實(shí)行全身麻醉， 右側(cè)腹股溝消毒后，鋪巾，股動(dòng)脈分離，切開，置入7F動(dòng)脈鞘，7F指引導(dǎo)
管型冠脈造影，0.014〃BMW導(dǎo)絲送入冠狀動(dòng)脈(RCA， LAD， LCX)遠(yuǎn)端，沿導(dǎo)絲輸送支架，以一定的壓力擴(kuò)張球囊并釋放支架，撤出球囊、導(dǎo)絲、 導(dǎo)管及動(dòng)脈鞘，縫合腹股溝。三個(gè)月后處死動(dòng)物，取出心臟，支架用樹脂包埋后制成硬組織切片， 切片分別用蘇木素和伊紅染色后于顯微鏡下拍照并計(jì)算內(nèi)膜面積和厚度。三個(gè)月的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血管內(nèi)膜厚度為152土41pm，血管切片如 圖4和圖5所示，未見血栓和血管瘤生成。實(shí)施例2將l.Og As203碾磨成平均粒徑為15 pm的顆粒，將其懸浮在100ml無 水酒精中，并加入O馬g span80表面活性劑。0.2g乙交酯:丙交酯=2 : 8 (重量比)的共聚物溶解于100ml氯仿溶液中，然后在攪拌下，將含有三 氧化二砷顆粒的酒精溶液加入PLGA溶液中，分散，在攪拌下，再滴加無 水酒精200ml，使PLGA在AS203顆粒表面形成薄膜，并以微膠囊形式析出 形成懸浮體。將此懸浮體均勻噴涂到鈷鎳合金支架表面，8(TC真空干燥8 小時(shí)，得AS2CM先脫支架，八8203含量為2.65pg/mm2，該支架中As203以"孤 島"結(jié)構(gòu)形式被固定于聚合物涂層中。在支架表面涂敷一層帶有肝素的聚乳酸緩釋層，防止急性血栓的生成， 并有效控制藥物的緩釋。釋放結(jié)果如圖6。對上述的AS203藥物洗脫支架進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，血管內(nèi)膜厚度為161士38pm，血管切片如圖7和圖8所示，未見血栓和血管瘤生成。實(shí)施例3將l.Og As203碾磨成平均粒徑為0.25 |Lim的顆粒，將其懸浮在100ml
無水酒精中，并加入0.0025g Tween80表面活性劑。l.Og聚乳酸溶解于100ml 二氯乙烷溶液中，然后在攪拌下，將含有三氧化二砷顆粒的酒精溶液加入 聚乳酸溶液中，分散，在攪拌下，再滴加無水酒精125ml，使聚乳酸在As203 顆粒表面形成薄膜，并以微膠囊形式析出形成懸浮體。將此懸浮體均勻噴 涂到316不銹鋼支架表面，8(TC真空干燥8小時(shí)，得As203洗脫支架，As203 含量為0.52|ag/mm2，，藥物/聚合物比例為1: 1，該支架中As203以"孤島" 結(jié)構(gòu)形式被固定于聚合物涂層中。釋放結(jié)果如圖9。對上述的AS203藥物洗脫支架進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，血管內(nèi)膜厚度為128士25pm，血管切片如圖10和圖11所示，未見血栓和血管瘤生成。實(shí)施例4將lg乙交酯丙交酯=1 : 1 (重量比)的共聚物溶解于100ml氯仿溶 液，加入0.098g Span80表面活性劑，混合后形成油相；在50ml含有飽和 As203的水溶液中，加入0.002gTween80表面活性劑形成水相。在3000轉(zhuǎn)/ 分的轉(zhuǎn)速攪拌下，將水相加入到油相分散均勻，得到乳液，將此乳液噴涂 到支架表面表面，75。C真空干燥IO小時(shí)后得As203洗脫支架，As203含量 為50)tig， As203以"孤島"結(jié)構(gòu)形式被固定于聚合物涂層中。在支架表面 涂敷抗體cdl33，吸附原祖內(nèi)皮細(xì)胞，加快內(nèi)皮修復(fù)。釋放曲線如圖12。 三個(gè)月的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血管內(nèi)膜厚度為143±49pm，血管切片如圖 13和圖14所示，未見血栓和血管瘤生成。實(shí)施例5將0.lg聚乳酸溶解于100ml氯仿溶液，加入0.098g Span80表面活性劑， 混合后形成油相；在50ml含有飽和As203的水溶液中，加入0.002gTween80
表面活性劑形成水相。在3000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速攪拌下，將水相加入到油相分散 均勻，得到乳液，將此乳液噴涂到支架表面表面，75"C真空干燥10小時(shí)后 得As203洗脫支架，As203含量為0.81pg/mm2， As203以"孤島"結(jié)構(gòu)形式 被固定于聚合物涂層中。在支架表面涂敷抗體cd134，吸附原祖內(nèi)皮細(xì)胞， 加快內(nèi)皮修復(fù)。釋放曲線如圖15。三個(gè)月的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血管內(nèi)膜厚度為143士49(im，血管切片如 圖16和圖17所示，未見血栓和血管瘤生成。實(shí)施例6將0.1g聚己內(nèi)酯溶解于100ml氯仿，1.0gAs2O3溶解于100ml雙蒸水，首先將聚合物溶液噴涂到支架表面，然后噴涂AS203水溶液，干燥后AS203在支架表面形成團(tuán)聚顆粒，在支架表面噴涂溶劑，使聚合物涂層流平，在AS203微顆粒表面形成聚合物的包覆，AS203以"孤島"結(jié)構(gòu)形式被固定于聚合物涂層中，如圖18所示。在干燥后按照聚合物溶液+ As203水溶液+溶劑的順序，以此類推，直 到藥物含量達(dá)到需要的量。AS203含量為1.25|ig/mm2。釋放曲線如圖19。三個(gè)月的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血管內(nèi)膜厚度為141±44|um,血管切片如 下所示，未見血栓和血管瘤生成。支架植入12周以后，血管內(nèi)膜未見明顯 增生，官腔面積明顯增大，并且，未見一例血栓和血管瘤的發(fā)生；支架表 面內(nèi)皮覆蓋完整；血管內(nèi)膜、中膜、外膜清晰，未見明顯炎癥反應(yīng)。如圖 20和圖21所示。實(shí)施例7以激光雕刻機(jī)在支架外表面(在體內(nèi)植入后與血管相接觸的支架表面)
刻蝕約IO拜的微孔，將按照實(shí)例1例舉的乳液制備方法，制備乳液，將乳 液減壓蒸餾使微球重量濃度達(dá)到30%，將該溶液注入微孔，揮發(fā)溶劑后在 支架外表面，形成以"孤島"結(jié)構(gòu)形式被固定于聚合物涂層中的As203支架， 如圖22所示。真空干燥得As203藥物洗脫支架。As203含量為2.4pg/mm2。 圖23為藥物釋放曲線。三個(gè)月的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血管內(nèi)膜厚度為128±35pm，血管切片如 圖24和圖25所示，支架內(nèi)未見血栓和血管瘤生成。支架表面內(nèi)皮覆蓋完 整；血管內(nèi)膜、中膜、外膜清晰，未見明顯炎癥反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.三氧化二砷藥物洗脫支架，包括支架、涂覆在支架上的聚合物涂層和負(fù)載在聚合物涂層上的三氧化二砷，其特征在于，所說的三氧化二砷，是以單顆?；驁F(tuán)聚顆粒孤立分散的形式負(fù)載在聚合物涂層中。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于，所 說的三氧化二砷顆粒被包裹在聚合物微球中。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于，所 說的單顆粒、團(tuán)聚顆?；虬巳趸轭w粒的聚合物微球的粒徑為 0.01 50fxm。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于，所 說的單顆粒、團(tuán)聚顆粒或包裹了三氧化二砷顆粒的聚合物微球的粒徑為 0.01 50拜。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于，三 氧化二砷和聚合物涂層的重量比例為0.1 : 9.9到9.9 : 0.1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于，三 氧化二砷和聚合物的重量比為0.2~150.0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于，三 氧化二砷和聚合物的重量比為0.5~1.5;
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于，所 說的支架上，三氧化二砷的含量為0.01-3.2微克/毫米2。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于，所 說的支架上，三氧化二砷的含量為0.47~1.11微克/毫米2。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于， 所說的支架的基材包括不銹鋼、鈷鎳合金以及其他生物相容性良好的金屬 和合金。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于， 所說的聚合物選自可降解聚合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于， 所說的可降解聚合物選自纖維素、聚糖、甲殼素、殼聚糖或其衍生物、聚 羥基垸基醇酯、聚(P-蘋果酸酯)、聚a-羥基酸酯類、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙 烯酸酯、或聚氨基酸、假聚氨基酸、聚乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚 乳酸、聚碳酸酯、聚酸酐、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯垸酮中的一種以 上或它們的共聚物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1 12任一項(xiàng)所述的三氧化二砷藥物洗脫支架，其特征在于，本發(fā)明所說的支架為用于植入的血管支架。
14. 制備根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的三氧化二砷藥物洗脫支架的方法，其特征在于，包括如下步驟(1) 將聚合物溶解于有機(jī)溶劑，將三氧化二砷溶解于水，并分別加入 表面活性劑，將二者混合，乳化，獲得乳液，然后將此乳液噴涂在支架上， 揮發(fā)溶劑后獲得藥物涂層；(2) 然后采用液體溶劑或氣體溶劑，流平乳液顆粒表面聚合物，或者 在支架上繼續(xù)噴涂新的涂層，干燥，即獲得三氧化二砷藥物洗脫支架。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，三氧化二砷顆粒的粒 徑為0.01 50y m。乳液中，三氧化二砷與聚合物的重量比例為0.1 : 9.9到9.9 : 0.1;所說的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲垸、三氯甲垸、二甲基甲酰胺或DMSO。
16. 制備根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的三氧化二砷藥物洗脫支架的方法，其特征在于，包括如下步驟將聚合物溶解于有機(jī)溶劑中，將粒徑為0.01 50pm的三氧化二砷顆粒 懸浮在酒精中，加入表面活性劑，然后將其加入聚合物溶液中，攪拌，在 AS203表面形成聚合物薄膜，并形成乳液，將此乳液均勻噴涂到支架表面， 干燥，得三氧化二砷洗脫支架。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，三氧化二砷顆粒粒徑 為0.01 50pm，乳液中，三氧化二砷與聚合物的重量比例為0.1 :9.9到 9.9 :0.1;酒精中，三氧化二砷的含量為0.01 50g/ml，有機(jī)溶劑中，聚合物的重 量濃度為0.01 50°/。；所說的表面活性劑選自Span系列或Tween系列中的一種以上，加入重 量為可降解聚合物的0.01~1%。
18. 制備根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的三氧化二砷藥物洗脫支架 的方法，其特征在于，包括如下步驟分別將三氧化二砷水溶液和含有聚 合物的有機(jī)溶劑，分別多次噴涂在支架上，在一層三氧化二砷水溶液涂層 后加上一層聚合物溶液，在每涂一層聚合物溶液后，采用液體溶劑或氣體 溶劑，流平聚合物，使三氧化二砷顆粒表面包裹一層聚合物，真空干燥， 即獲得三氧化二砷藥物洗脫支架。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所說的有機(jī)溶劑選自 四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲垸、二甲基甲酰胺或DMSO，有機(jī)溶劑中， 聚合物的重量含量為1 90%;所說的三氧化二砷水溶液的重量濃度為0.01% 飽和溶液； 控制三氧化二砷水溶液和含有聚合物的有機(jī)溶劑的噴涂量，使涂層中， 三氧化二砷與聚合物的重量比例為0.1 : 9.9到9.9 : 0.1。
20. 制備根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的三氧化二砷藥物洗脫支架 的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)采用激光方法，在支架表面上打微孔，將三氧化二砷顆粒與含有 聚合物的有機(jī)溶劑混合，使三氧化二砷顆粒懸浮在含有聚合物的有機(jī)溶劑 中，然后采用定點(diǎn)加料的方法，將帶有藥物的聚合物溶液涂在支架微孔里， 表層可以涂敷或不涂敷緩釋控制涂層。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所說的有機(jī)溶劑選自 四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺或DMSO，有機(jī)溶劑中， 聚合物在溶劑中的重量濃度為0.01 90%，三氧化二砷與聚合物的重量比例為o.i : 9.9至U 9.9 : o.i。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種三氧化二砷藥物洗脫支架及其制備方法，三氧化二砷藥物洗脫支架，包括支架、涂覆在支架上的聚合物涂層和負(fù)載在聚合物涂層上的三氧化二砷，其特征在于，所說的三氧化二砷，是以單顆粒或團(tuán)聚顆粒孤立分散的形式負(fù)載在聚合物涂層中。動(dòng)物試驗(yàn)證明，本發(fā)明的三氧化二砷藥物洗脫支架，藥物的釋放具有合適的均勻性和可控性，從而可以滿足臨床應(yīng)用的需要。
文檔編號A61L31/16GK101161300SQ20071017108
公開日2008年4月16日 申請日期2007年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月27日
發(fā)明者葛均波, 馬曉意 申請人:北京美中雙和醫(yī)療器械有限公司