專利名稱：：一種間苯三酚口腔崩解片及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領域，特別涉及一種間苯三酚口腔崩解片及其制備方法。
背景技術：
：平滑肌痙攣引起的疼痛是臨床上最常見的急癥之一，如消化系統(tǒng)和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛；急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛；婦科痙攣性疼痛等。國外新近開發(fā)并在臨床應用了一個新型的親肌性非阿托品、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥間苯三酚(Phloroglucinol，商品名斯帕豐Spasfon)，它能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道的平滑肌，解除平滑肌痙攣，并且不會產生一系列如阿托品類、罌粟堿類平滑肌解痙藥的抗膽堿樣副作用，也不會引起低血壓、心率加快、心率失常等癥狀，對心血管功能沒有影響。間苯三酚在臨床上非常重要。目前間苯三酚劑型有注射液和口腔崩解片。注射給藥須要醫(yī)護人員協(xié)助，患者順應性差。口腔崩解片(OmllyDisintegratingTablet,ODT)是近年來國內外興起的一種新型藥物制劑，其特點為不需用水或只需少量水，也無需咀嚼，藥物置于舌面，迅速崩解后，借吞咽動作入胃起效。可方便部分患者用藥，如吞咽困難者(尤其是老人、兒童)，或特殊不能得到水的環(huán)境下的病人用藥以及特定場合希望藥物快速起效?？谇槐澜馄槍τ谔厥獠』既后w，其開發(fā)不受藥物本身性質或藥理作用的約束，具有較大的應用前景。目前國內外制備口腔崩解片的方法有冷凍干燥壓片法、粉末直接壓片法以及在國內廣泛使用的粉末濕法制顆粒壓片法。目前前兩種方法是比較成熟的口腔崩解片制備方法，制備的口腔崩解片質地疏松，崩解效果比較好，崩解時限一般在15秒內。但是兩者都存在不足成品的硬度較小，脆碎程度較高，即使經過特殊包裝，也難以保證其在貯存和運輸時的外觀完整性；并且制備方法均有特殊性，對工藝條件和設備要求比較高。采用粉末濕法制粒壓片法制備的口腔崩解片，為獲得快速崩解的效果，通常在處方中添加大量的崩解劑(一般采用內外加法)，壓制法制備的口腔快速崩解片劑孔隙率小，崩解稍慢，但制備工藝簡單，機械強度較好。目前的間苯三酚口腔崩解片是用冷凍干燥壓片法制備而成的，藥效顯著，然而對工藝條件和設備要求比較高，工藝特殊，開發(fā)成本較高，價格昂貴，硬度較低，不便于包裝、貯存和運輸。
發(fā)明內容因此，本發(fā)明要解決的技術問題就是提供一種新的間苯三酚口腔崩解片，該間苯三酚口腔崩解片在保證崩解效果良好的前提下，還達到制備工藝簡單、生產成本較低、成品硬度較高，便于包裝、貯存和運輸的要求。本發(fā)明還要解決的技術問題是提供所述的間苯三酚口腔崩解片的制備方法。本發(fā)明人為了簡化間苯三酚口腔崩解片的生產工藝，降低生產的成本，研究了采用現(xiàn)國內常用的粉末濕法制顆粒壓片法生產工藝來制備間苯三酚口腔崩解片，摸索出適于上述生產工藝的處方，并使制得的口腔崩解片具有良好的崩解效果。因此，本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案是一種間苯三酚口腔崩解片，可包含治療有效量的間苯三酚和可藥用的賦形劑，所述的賦形劑中包括崩解劑，按片劑總重量計，間苯三酚的含量為15~30%，所述的賦形劑的含量為7085%，所述的崩解劑的含量為323%。較優(yōu)的，所述的崩解劑可選自交聯(lián)聚維酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素5鈉、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)和低取代羥丙基纖維素(L-HPC)。較佳的，所述的賦形劑除了崩解劑外，還可包括其它藥學上常用的賦形劑，例如填充劑、pH調節(jié)劑、粘合劑、甜味劑、著色劑、芳香劑和潤滑劑等。其中，所述的填充劑可選自甘露醇、微晶纖維素(MCC)、乳糖、預膠化淀粉、糊精、山梨醇、糖粉和葡萄糖等，優(yōu)選甘露醇、微晶纖維素和乳糖;所述的pH調節(jié)劑可選自有機酸，可選自檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、羥乙酸、草酸、葡萄糖酸、檸檬酸酐、琥珀酸酐和酒石酸酐等，常用的為擰檬酸和酒石酸；所述的粘合劑可選自PVP(聚乙烯吡咯垸酮)和淀粉，用量為合適量，以軟材形成"涅之成團、觸之即散"狀態(tài)為判斷標準；所述的甜味劑可選自阿斯巴甜、天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉和新橙皮苷雙氫查耳酮薄荷等；所述的著色劑可選自檸檬黃和氧化鐵等；所述的芳香劑可選自薄荷、檸檬香精、薄荷香精和橘子香精等；所述的潤滑劑可選自硬脂酸鎂、滑石粉和十二烷基硫酸鎂等。較佳的，按片劑總重量計，所述的填充劑的含量為45~70%;所述的pH調節(jié)劑的含量為0~3%;所述的粘合劑的含量為0.5~3%;所述的甜味劑的含量為0~5%;所述的著色劑的含量為0~3%;所述的芳香劑的含量為0~3%;所述的潤滑劑的含量為0.5~3%。更佳的，所述的間苯三酚口腔崩解片按片劑總重量計，可含有以下組分:間苯三酚1525%，填充劑55~70%，崩解劑7.5~11.5%，甜味劑1.5~3.5%，芳香劑12%，著色劑1~1.5%，pH調節(jié)劑l2。/。，粘合劑0.8~1.5%,潤滑劑0.8~1.5%。本發(fā)明還提供了一種所述的間苯三酚口腔崩解片的制備方法，其可以采用現(xiàn)有常規(guī)的粉末濕法制粒壓片法，可包含以下步驟a)將間苯三酚與各種賦形劑粉碎；b)稱取所述的除粘合劑和潤滑劑之外的各材料并混合均勻，然后加入粘合劑制成軟材料，進而制成濕顆粒；c)所述的濕顆粒干燥后，加入潤滑劑，混勻后壓制成片。較佳的，步驟a)中所述的各材料粉碎后可過80目篩網。步驟b)中所述的軟材料可通過20目篩擠壓制成濕顆粒。步驟c)中所述的濕顆粒干燥后，加入潤滑劑，可用壓片機壓制成片。本發(fā)明的主要優(yōu)點在于1)采用粉末濕法制粒壓片法，對工藝條件和設備要求簡單，可采用國內現(xiàn)有的生產工藝，生產成本較低；2)成品硬度較高(通常10-20N)，不易脆碎，可以耐受常規(guī)操作條件下的各種處理而不對其性質產生較大的影響，也無須經過特殊包裝，就可保持貯存和運輸時的外觀完整性。3)崩解效果較好，達到口腔崩解片的崩解要求，體外測定崩解時間可控制在30秒內，大多小于10秒，較優(yōu)者可小于5秒。4)口感較佳，無沙粒感和不良口/嗅味。5)本發(fā)明口崩片劑中含有pH調節(jié)劑，使其在口腔內崩解后形成弱酸環(huán)境，利于藥物透過黏膜吸收，提高生物利用度。具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，其他未具體注明的實驗條件按照常規(guī)或制造廠商所建議的條件，但本發(fā)明并不受此限制。除另外說明，否則％為重量百分比。7實施例1按下表稱取各組分，按等量遞加法將間苯三酚與除粘合劑和潤滑劑外的各輔料混合均勻。將所得的混合物過40目篩兩遍，并將所得材料置于適當容器中。在所述容器中加入粘合劑5%(g/100ml)的PVP水溶液，制成軟材料。將所述軟材料通過20目篩擠壓制成濕顆粒。將所述濕顆粒放在干搪瓷盤中，并一起放入鼓風恒溫干燥箱中，在5(TC干燥2小時。稱量干燥顆粒的重量，加入潤滑劑，混勻后用壓片機壓制成片，得到含間苯三酚的口腔崩解片。用硬度儀測量片子的硬度，并根據下述的方法測定所制得的口腔崩解片的粒度情況、崩解時間及溶出度，結果見下表。粒度檢査法將口腔崩解片1片置于2ml蒸餾水中，應于1分鐘內崩解，崩解后的顆粒用適量水沖洗觀察是否全部通過30目篩網。崩解試驗崩解時間的測定照中華人民,和國藥典2005年版二部附錄XA崩解時限方法進行。篩孔內徑2mm，加擋板，往返頻率每分鐘30-35次。溶出試驗根據《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測定法進行溶出試驗。將口腔崩解片放入恒溫并穩(wěn)定攪拌下的900毫升蒸餾水中，于第15分鐘時取5毫升試樣。用0.45微米的微孔濾膜過濾試樣，然后用HPLC法測定已溶出藥物含量，再根據總藥量計算溶出百分數。攪拌速率為50轉/分，恒溫溫度為37士0.5'C。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>填充劑乳糖6029.4崩解劑CMS-Na209.8粘合劑PVP21.0潤滑劑硬脂酸鎂21.0總量204畫硬度(N)13.6粒度情祝全部通過崩解時間(秒)8.2±0.52《鵬嫁94%實施例2制備方法同實施例1，粘合劑配制成10%(g/100ml)水溶液使用，間苯三酚口腔崩解片的組分和測量結果如下所示。功能組分組成(mg)%活性成分間苯三酚4022.6填充劑微晶纖維素2011.3填充劑甘露醇8045.2崩解劑L-HPC2011.3甜味劑糖精鈉2.9芳香劑薄荷香精31.7著色劑氧化鐵21.1pH調節(jié)劑酒石酸31.7粘合劑淀粉21.1潤滑劑滑石粉21.1總量1771009硬度(N)15.3粒度情況基本全部通過崩解時間(秒)5.7±0.82溶出度(％)96%實施例3制備方法同實施例1,間苯三酚口腔崩解片的組分和測量結果如下所示。功能組分組成(mg)%活性成分間苯三酚4028.2填充劑微晶纖維素2014.1填充劑甘露醇6042.3崩解劑CMS-Na3.5甜味劑糖精鈉3.5芳香劑薄荷香精32.1著色劑氧化鐵21.4pH調節(jié)劑酒石酸32.1粘合劑PVP21.4潤滑劑滑石粉21.4忌、里177100硬度(N)14.7粒度情況基本全部通過崩解時間(秒)26.7±16.81溶出度(％)96%實施例4制備方法同實施例1，間苯三酚口腔崩解片的組分和測量結果如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例5制備方法同實施例1，間苯三酚口腔崩解片的組分和測量結果如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>甜味劑糖精鈉51.9芳香劑薄荷香精1.2著色劑氧化鐵0.8pH調節(jié)劑酒石酸31.2粘合劑PVP20.8潤滑劑滑石粉20.8總量257畫硬度(N)13.9粒度情況全部通過崩解時間(秒)5.7±1.37溶出度(％)96%實施例6制備方法同實施例1，間苯三酚口腔崩解片的組分和測量結果如下所示。功能組分組成(mg)%活性成分間苯三酚4022.6填充劑微晶纖維素2011.3填充劑甘露醇8045.2崩解劑CMS誦Na2011.3甜味劑糖精鈉2.9芳香劑橘子香精31.7著色劑氧化鐵2UpH調節(jié)劑酒石酸31.7粘合劑PVP21.1潤滑劑滑石粉21.1總量177100硬度(N)15.1粒度情況全部通過崩解時間(秒)7.3±0.52溶出度(°/。)95%實施例7制備方法同實施例1，間苯三酚口腔崩解片的組分和測量結果如下所示。功能組分組成(mg)。％活性成分間苯三酚4018.4填充劑MCC8037.0填充劑甘露醇6027.6崩解劑PVPP209.2甜味劑阿司巴甜2.3芳香劑擰檬香精31.4著色劑擰檬黃20.9pH調節(jié)劑檸檬酸31.4粘合劑PVP20.9潤滑劑硬脂酸鎂20.9忌、里總量(mg)217100硬度(N)16.7粒度情況全部通過崩解時間(秒)4.7±1.13溶出度(％)94%實施例8制備方法同實施例1，間苯三酚口腔崩解片的組分和測量結果如下所示。13功能組分組成(mg)%活性成分間苯三酚4016.9填充劑微晶纖維素8033.8填充劑甘露醇8033.8崩解劑CMS國Na208.4甜味劑阿司巴甜2.1芳香劑檸檬香精31.3著色劑擰檬黃20.8pH調節(jié)劑檸檬酸31.3粘合劑PVP20.8潤滑劑硬脂酸鎂20.8忌、里-237100硬度(N)17.2粒度情況全部通過崩解時間(秒)5.6±0.97溶出度(％)96%權利要求1、一種間苯三酚口腔崩解片，其包含治療有效量的間苯三酚和可藥用的賦形劑，所述的賦形劑中包括崩解劑，按片劑總重量計，間苯三酚的含量為15～30％，所述的賦形劑的含量為70～85％，所述的崩解劑的含量為3～23％。2、根據權利要求1所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素。3、根據權利要求1所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的賦形劑還包括選自填充劑、pH調節(jié)劑、粘合劑、甜味劑、著色劑、芳香劑和潤滑劑中的一種或幾種。4、根據權利要求3所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的填充劑選自甘露醇、微晶纖維素和乳糖，所述的填充劑的含量為4575%。5、根據權利要求3所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的pH調節(jié)劑選自檸檬酸和酒石酸；所述的粘合劑選自PVP和淀粉；所述的甜味劑選自阿斯巴甜和糖精鈉；所述的著色劑選自檸檬黃和氧化鐵；所述的芳香劑選自檸檬香精、薄荷香精和橘子香精；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉。6、根據權利要求5所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，按片劑總重量計，所述的pH調節(jié)劑的含量為0~3%;所述的粘合劑的含量為0.5~3%;所述的甜味劑的含量為0~5%;所述的著色劑的含量為0~3%;所述的芳香劑的含量為03%;所述的潤滑劑的含量為0.5~3%。7、根據權利要求1所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，按片劑總重量計含有以下組分間苯三酚15~25%，填充劑55~70%，崩解劑7.511.5%，甜味劑1.53.5%，芳香劑1~2°/。，著色劑11.5n/。，pH調節(jié)劑1~2%，粘合劑0.8~1.5%，潤滑劑0.81.5%。8、一種根據權利要求17任一項所述的間苯三酚口腔崩解片的制備方法，其特征在于，包含以下步驟a)將間苯三酚與各種賦形劑粉碎；b)將除粘合劑和潤滑劑之外的各材料并混合均勻，然后加入粘合劑制成軟材料，進而制成濕顆粒；c)所述的濕顆粒千燥后，加入潤滑劑，混勻后壓制成片。9、根據權利要求8所述的間苯三酚口腔崩解片的制備方法，其特征在于，步驟a)中所述的各材料粉碎后過80目篩網，步驟b)中所述的軟材料通過20目篩擠壓制成濕顆粒，步驟c)中用壓片機壓制成片。全文摘要本發(fā)明公開了一種間苯三酚口腔崩解片及其制備方法。采用粉末濕法制粒壓片法，制備了間苯三酚口腔崩解片，其包含治療有效量的間苯三酚和可藥用的賦形劑，所述的賦形劑中包括崩解劑，按片劑總重量計，間苯三酚的含量為15～30％，所述的賦形劑的含量為70～85％，所述的崩解劑的含量為3～23％。本發(fā)明的間苯三酚口腔崩解片硬度較高，制備工藝簡單，療效顯著，在口腔內與唾液接觸最快不到10秒的時間快速崩解，患者服用方便。文檔編號A61K9/20GK101461788SQ200710172518公開日2009年6月24日申請日期2007年12月18日優(yōu)先權日2007年12月18日發(fā)明者劉小浩,盧文蕓,吳寶劍,陸偉根申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院