專利名稱：：噴昔洛韋乳膏的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑。具體涉及噴昔洛韋乳膏的制備工藝。
背景技術(shù)：
：抗病毒類藥物是近年來發(fā)展起來的一大類藥物，現(xiàn)已成為國內(nèi)外醫(yī)藥市場(chǎng)上活躍藥品之一。目前應(yīng)用于臨床的該類藥物中近2/3是抗皰疹病毒。皰疹病毒分為單純皰疹、帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒和E-B病毒，該類病毒在人體中可形成潛伏感染，引起不同組織疾病，在一定的環(huán)境下反復(fù)發(fā)作。在單純性皰疹中分為HSV-1型和HSV-2，近年來進(jìn)行的深入研究后又發(fā)現(xiàn)HSV-6,7,8型，艾滋病病毒(HIV)與其混合感染，嚴(yán)重的影響了人體健康，迫切需要治療藥物。噴昔洛韋的化學(xué)名稱9-[4-羥基-3-(羥甲基)丁基]鳥嘌呤，分子式C1()H15N503。本品為核苷類廣譜抗病毒藥，對(duì)HSV-I，II，VZV，HBV，EBV和CMV等病毒有抑制作用。在病毒感染細(xì)胞中，噴昔洛韋被病毒胸腺嘧啶脫氧核苷激酶磷酸化為噴昔洛韋單磷酸鹽，而后細(xì)胞激酶將噴昔洛韋單磷酸鹽轉(zhuǎn)化為活性噴昔洛韋三磷酸鹽，它與脫氧鳥嘌呤核苷三磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng)抑制皰疹病毒多聚酶，從而抑制病毒DNA合成，阻斷病毒復(fù)制。但是，噴昔洛韋的胃腸道吸收較差，口服生物利用度僅為5%10%。而乳膏劑由于其具有潤滑性好、粘附性好、易涂展、釋藥快、藥效持久、水溶性極好等特點(diǎn)，因此本品對(duì)皰疹病毒引起的病毒性皮膚病(如口唇，面部單純皰疹；生殖器皰疹；水痘；帶狀皰疹等)的治療具有非常重大的意義，一直作為此類疾病的首選藥物。在抗病毒濃度時(shí)噴昔洛韋對(duì)人體細(xì)胞是無毒的，具有相當(dāng)高的安全性。現(xiàn)有的噴昔洛韋乳膏的配方與制備方法如下一、配方原料名稱用量噴昔洛韋訓(xùn)g甘油2000g聚氧乙烯脂肪醇醚200g十二烷基硫酸鈉120g依地酸二鈉10g羥苯乙酯10g十八醇■g單硬脂酸甘油酯650g司盤-8080g二叔丁基羥基甲苯(BHT)20g純化水加至10kg二、制備工藝1)油相液的制備將已十八醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、單硬脂酸甘油酯、司盤-80、二叔丁基羥基甲苯(BHT)依次加入油相鍋，當(dāng)升溫至85-9(TC時(shí)，關(guān)閉加熱，待用；2)水相液的制備將甘油、純化水、依地酸二鈉、羥苯乙酯加入水相鍋，當(dāng)水相溫度到90-95'C時(shí)，加入十二烷基硫酸鈉，攪拌至物料溶解，關(guān)閉攪拌；3)乳化先將油相物質(zhì)全部轉(zhuǎn)移至真空乳化鍋內(nèi)，再把水相物質(zhì)緩慢地全部轉(zhuǎn)移至乳化鍋內(nèi)，乳化鍋乳膏溫度維持在83'C-85°C,乳化30分鐘；4)冷卻開啟冷卻水，當(dāng)溫度降至65。C左右，加入噴昔洛韋，繼續(xù)冷卻至36-30'C時(shí)出料。在對(duì)噴昔洛韋乳膏進(jìn)行全項(xiàng)檢査時(shí)，發(fā)現(xiàn)粒度達(dá)到120u以上，在長(zhǎng)期留樣中發(fā)現(xiàn)部分樣品粒度超150u，接近法定標(biāo)準(zhǔn)上限(180ii)。
發(fā)明內(nèi)容-本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)避免噴昔洛韋乳膏長(zhǎng)晶和粒度偏大，能適于工業(yè)化的噴昔洛韋乳膏制劑與生產(chǎn)工藝。本發(fā)明提供了一種噴昔洛韋乳膏劑，該制劑由下列重量配比％的成份組成每1000支噴昔洛韋100g甘油2000g聚氧乙烯脂肪醇醚200g十二垸基硫酸鈉120g依地酸二鈉10g羥苯乙酯10g十八醇900g單硬脂酸甘油酯650g司盤-8080g二叔丁基羥基甲苯(BHT)20g純化水加至10kg本發(fā)明的目的提供了噴昔洛韋乳膏的生產(chǎn)工藝。該工藝包括下列步驟1)油相液的制備將十八醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、單硬脂酸甘油酯、司盤-80、二叔丁基羥基甲苯(BHT)依次加入油相鍋，當(dāng)升溫至85-9(TC時(shí)，關(guān)閉加熱，待用；2)水相液的制備將甘油、純化水、依地酸二鈉、羥苯乙酯依次加入水相鍋，當(dāng)水相溫度到90-95'C時(shí)，加入90%十二烷基硫酸鈉，攪拌至物料溶解，關(guān)閉攪拌；3)乳化先將油相物質(zhì)全部轉(zhuǎn)移至真空乳化鍋內(nèi)，再把水相物質(zhì)緩慢地全部轉(zhuǎn)移至乳化鍋內(nèi)，乳化鍋乳膏溫度維持在83'C-85'C，乳化30分鐘，開冷卻水開始冷卻；4)噴昔洛韋分散液制備將噴昔洛韋，10%十二垸基硫酸鈉，分散于10公斤純化水中，5(TC均質(zhì)20分鐘，備用；65)加入噴昔洛韋分散液一邊攪拌，一邊用真空將噴昔洛韋分散液抽入真空乳化鍋；6)冷卻繼續(xù)冷卻至36-30'C時(shí)出料，制得噴昔洛韋乳膏。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較具有下列特點(diǎn)對(duì)噴昔洛韋原料進(jìn)行預(yù)分散。由于噴昔洛韋在乳化冷卻過程中，晶體容易轉(zhuǎn)晶聚集長(zhǎng)大。普通的粉碎技術(shù)雖然能使藥物在加入之前保持較小的粒度，但無法阻止藥物在加入后的轉(zhuǎn)晶長(zhǎng)晶過程。本工藝對(duì)噴昔洛韋原料進(jìn)行預(yù)分散，利用高速均質(zhì)頭的碾磨作用，將原料保持較小的粒度，加入的10%十二烷基硫酸鈉有增溶作用，使物料分散均勻。同時(shí)能使這部分的水相物質(zhì)與乳化鍋中的其余乳膏緊密結(jié)合，不致于產(chǎn)生油水分離現(xiàn)象。本發(fā)明對(duì)噴昔洛韋原料進(jìn)行預(yù)分散，是生產(chǎn)能夠正常連續(xù)進(jìn)行，產(chǎn)品的粒度得到保證，而且產(chǎn)品質(zhì)量易于控制。本發(fā)明的工藝與現(xiàn)有工藝進(jìn)行了粒度的比較，見下表，結(jié)果顯示本發(fā)明工藝的粒度細(xì)而且數(shù)據(jù)穩(wěn)定。新老工藝在不同的工藝條件下的粒度數(shù)據(jù)的比較老工藝粒度(p)新工藝粒度(")樣品12346樣品l246120n130u150n110w140n125u40u5040n60n50u50u具體實(shí)施例方式實(shí)例1-10(實(shí)例10為原工藝對(duì)比):(1)配方每1000支噴昔洛韋100g甘油2000g聚氧乙烯脂肪醇醚200g十二垸基硫酸鈉120g依地酸二鈉10g羥苯乙酯10g十八醇900g單硬脂酸甘油酯650g司盤-8080g二叔丁基羥基甲苯(BHT)20g純化水加至10kg(2)操作過程1)油相液的制備將十八醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、單硬脂酸甘油酯、司盤-80、二叔丁基羥基甲苯(BHT)依次加入油相鍋，當(dāng)升溫至85-9(TC時(shí)，關(guān)閉加熱，待用；2)水相液的制備將甘油、純化水、依地酸二鈉、羥苯乙酯依次加入水相鍋，當(dāng)水相溫度到90-95'C時(shí)，加入90%十二烷基硫酸鈉，攪拌至物料溶解，關(guān)閉攪拌；3)乳化先將油相物質(zhì)全部轉(zhuǎn)移至真空乳化鍋內(nèi)，再把水相物質(zhì)緩慢地全部轉(zhuǎn)移至乳化鍋內(nèi)，乳化鍋乳膏溫度維持在83'C-85。C，乳化30分鐘，開冷卻水開始冷卻；4)噴昔洛韋分散液制備將噴昔洛韋，10%十二烷基硫酸鈉，分散于10公斤純化水中，50-60。C均質(zhì)10-30分鐘，備用；5)加入噴昔洛韋分散液一邊攪拌，一邊用真空將噴昔洛韋分散液抽入真空乳化鍋；6)冷卻繼續(xù)冷卻至36-3(TC時(shí)出料。上述實(shí)例產(chǎn)品的粒度測(cè)定方法粒度取供試品，用力搖勻，黏度較大者可按品種項(xiàng)下的規(guī)定加適量甘油溶液(1—2)稀釋，照該劑型或品種項(xiàng)下的規(guī)定，量取供試品，置載玻片上，覆以蓋玻片，輕壓使顆粒分布均勻，注意防止氣泡混入，半固體可直接涂在載玻片上，立即在50-100倍顯微鏡下檢視蓋玻片全部視野，應(yīng)無聚集現(xiàn)象，并不得檢出該劑型或品種項(xiàng)下規(guī)定的5011及以上的粒子。再在200~500倍的顯微鏡下檢視該劑型或品種項(xiàng)下規(guī)定的視野內(nèi)的總粒數(shù)及規(guī)定大小的粒數(shù)，并計(jì)算其所占的比例(％)。本發(fā)明產(chǎn)品的溶出度檢測(cè)結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從以上10個(gè)實(shí)例中可以看出，本發(fā)明優(yōu)選"5(TC均質(zhì)20分鐘"條件，噴昔洛韋預(yù)分散后較原工藝粒度情況良好，粒度均小于100u。權(quán)利要求1、一種噴昔洛韋乳膏劑的制備工藝，其特征在于該工藝包括下列步驟配方原料名稱用量噴昔洛韋100g甘油2000g聚氧乙烯脂肪醇醚200g十二烷基硫酸鈉120g依地酸二鈉10g羥苯乙酯10g十八醇900g單硬脂酸甘油酯650g司盤-8080g二叔丁基羥基甲苯20g純化水加至10kg操作過程1)油相液的制備將十八醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、單硬脂酸甘油酯、司盤-80、二叔丁基羥基甲苯依次加入油相鍋，當(dāng)升溫至85-90℃時(shí)，關(guān)閉加熱，待用；2)水相液的制備將甘油、純化水、依地酸二鈉、羥苯乙酯依次加入水相鍋，當(dāng)水相溫度到90-95℃時(shí)，加入90％十二烷基硫酸鈉，攪拌至物料溶解，關(guān)閉攪拌；3)乳化先將油相物質(zhì)全部轉(zhuǎn)移至真空乳化鍋內(nèi)，再把水相物質(zhì)緩慢地全部轉(zhuǎn)移至乳化鍋內(nèi)，乳化鍋乳膏溫度維持在83℃-85℃，乳化30分鐘，開冷卻水開始冷卻；4)噴昔洛韋分散液制備將噴昔洛韋，10％十二烷基硫酸鈉，分散于10公斤純化水中，50℃均質(zhì)20分鐘，備用；5)加入噴昔洛韋分散液一邊攪拌，一邊用真空將噴昔洛韋分散液抽入真空乳化鍋；6)冷卻繼續(xù)冷卻至36-30℃時(shí)出料，制得噴昔洛韋乳膏。全文摘要本發(fā)明提供了噴昔洛韋乳膏制備工藝。本發(fā)明對(duì)噴昔洛韋原料進(jìn)行預(yù)分散，利用高速均質(zhì)頭的碾磨作用，將原料保持較小的粒度，加入10％十二烷基硫酸鈉有增溶作用，使物料分散均勻；同時(shí)能使這部分的水相物質(zhì)與乳化鍋中的其余乳膏緊密結(jié)合，不致于產(chǎn)生油水分離現(xiàn)象?？朔爽F(xiàn)有工藝的不足，并且產(chǎn)品質(zhì)量提高，利于規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K31/522GK101468014SQ20071017306公開日2009年7月1日申請(qǐng)日期2007年12月26日優(yōu)先權(quán)日2007年12月26日發(fā)明者厲昌衛(wèi),吳衛(wèi)娟,周建偉,潔熊申請(qǐng)人:上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司;上海朝暉藥業(yè)有限公司