專利名稱：：一種丹參丹酚酸a注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及中藥制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種丹參丹酚酸A注射制劑及其制備方法。技術(shù)背景丹參丹酚酸A由一分子丹參素和兩分子咖啡酸縮合而成，含有多個酚羥基、羥基、酯鍵等活潑基團，丹酚酸A原料在室溫長期放置體件下基本穩(wěn)定，但在水溶液易氧化降解，主要是因為在水溶液條件下，對pH值非常敏感，在中性至堿性條件下極易水解，在室溫與低溫條件下比較穩(wěn)定；對光照基本穩(wěn)定。因此將丹參丹酚酸A制成注射制劑，其穩(wěn)定性成了難以跨越的技術(shù)屏障，需要在制劑制備過程中，通過系統(tǒng)的實驗，確定穩(wěn)定的組方，以保證丹參丹酚酸A的穩(wěn)定性，從而保證其藥理作用。中國專利CN1397276A、CN1352985A中公開了丹參丹酚酸A制備成中藥制劑的工藝，并且提到了在制劑加工過程中應(yīng)加入抗氧劑保護，但只是針對丹酚酸A的基本性質(zhì)進行的簡單疊加，并且加入的抗氧劑是根據(jù)制劑的總量進行的變化，其比例在制劑過程中無法有定量的關(guān)系，并且其量的關(guān)系是從0.01%_95%，相差近10000倍，這在制劑過程中對輔料的選擇范圍過大，會對制備制劑過程產(chǎn)生很大的困難，并且該專利沒有針對制劑性質(zhì)進行深入的研究，特別是針對中藥注射制劑特殊要求，其抗氧劑的加入是不能夠保障主藥長期穩(wěn)定性的，本領(lǐng)域的技術(shù)人員從中是無法得到在臨床上應(yīng)用的安全制劑。為了制備一種穩(wěn)定性好、安全可靠的丹參丹酚酸A注射劑，必須針對丹參丹酚酸A的物理、化學(xué)性質(zhì)和中藥注射制劑的制劑過程的特殊要求，進行更深入的研究，得到安全可靠的制劑。本院申請專利CN1969822A中公開了將丹參丹酚酸A與抗氧劑進行組方，制備成注射制劑，針對抗氧劑與丹參丹酚酸A重量比進行初步研究，初步確定了丹參丹酚酸A與抗氧劑的比例為l一50:1，雖然在一定程度上解決了丹酚酸A的穩(wěn)定性，但沒有根據(jù)制劑的藥學(xué)特點、制劑的生物學(xué)特點，選擇出最佳的組合，需要研發(fā)人員更進一步的創(chuàng)造性勞動，才能得出最佳選擇。
發(fā)明內(nèi)容基于上述原因，我們通過更近步的研究，針對丹參丹酚酸A注射制劑的藥學(xué)特點、生物學(xué)特點以及二者的聯(lián)系，意外的發(fā)現(xiàn)丹參丹酚酸A與維生素C組合，制備的注射制劑，使丹參丹酚酸A原料中總雜質(zhì)含量降低，而其它抗氧劑(如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉)這種效果不是十分明顯，藥效學(xué)實驗顯示，丹參丹酚酸A與維生素C在一定重量比的范圍內(nèi)，藥理作用顯著。丹參丹酚酸A注射制劑總雜質(zhì)含量降低，有利于中藥有效成分發(fā)揮更大的藥理作用，同時，可以更進一步的提高制劑的質(zhì)量標準，使的丹參丹酚酸A注射制劑安全性更好，其溶血性、血管刺激性、肌肉刺激性、主動過敏與被動過敏大大降低。急性毒性與長期毒性研究表明，安全性好，安全范圍加寬。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。丹參丹酚酸A注射制劑，其組成為丹參丹酚酸A和藥用輔料，藥用輔料為維生素C，丹參丹酚酸A與維生素重量比為16—25:1。其中丹參丹酚酸A與維生素的重量比為20:1。本申請注射制劑組成為丹參丹酚酸A和藥用輔料，藥用輔料為維生素C，通過常規(guī)注射制劑的制備方法，可以制備出合格的丹參丹酚酸A注射制劑，也可以通過下述方法進行制備丹參丹酚酸A注射制劑，其制備方法為取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種調(diào)節(jié)溶液的pH值至3_5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取l/2量的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的1/2量的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，冷凍干燥，制備成凍干粉針劑；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種調(diào)節(jié)溶液的pH值至3—5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取l/2量的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的1/2量的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成水針劑；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種調(diào)節(jié)溶液的pH值至3—5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取l/2量的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的1/2量的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成輸液劑。上述方法雖然使用了氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種調(diào)節(jié)pH值，但用量很少，可以達到忽略不計的結(jié)果，并且在調(diào)節(jié)pH值的過程中，生成了水和很微量的未知鹽，因此，在藥用輔料中依然只有維生素C。其中丹參丹酚酸A含量大于等于50%且小于100%。通過實驗研究，原料藥丹參丹酚酸A與維生素C組合，總雜質(zhì)含量降低了50Q/^左右。實驗方法色譜柱Cw反相色譜柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS;色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗以十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；流速l.Oml/min;柱溫35C;檢測波長286nm;理論板數(shù)按丹酚酸A計應(yīng)不低于60000;以乙腈-0.2%醋酸水溶液為流動相，按下述梯度洗脫條件進行梯度洗脫，運行90分鐘0-15分鐘時，乙腈的比例由10%升至20%，0.2%醋酸水溶液的比例由90%降至80%;15-55分鐘時，乙腈的比例由20%升至30%，0.2%醋酸水溶液的比例由80%降至70%;55-65分鐘時，乙腈的比例由30%升至50%，0.2%醋酸水溶液的比例由70%降至50%;65-72分鐘時，乙腈的比例由50%升至80%，0.2%醋酸水溶液的比例由50%降至20%;72-77分鐘時，乙腈的比例80%，0.2%醋酸水溶液的比例20%;77-80分鐘時，乙腈的比例由80%降至10%，0.2%醋酸水溶液的比例由20%升至卯％;80-90分鐘時，保持乙腈-0.2%醋酸水溶液以10:90的比例進行洗脫；丹參丹酚酸A對照品溶液的配制精密稱取丹酚酸A對照品到容量瓶中，加甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；供試品溶液的配制精密稱取或量取樣品到容量瓶中加甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各，注入液相色譜儀，記錄90分鐘的色譜圖，采用按外標法以峰面積計算，即得。丹參丹酚酸A檢測分析取本申請丹參丹酚酸A原料，按照上述實驗方法進行檢測分析實驗結(jié)果見表表1丹參丹酚酸A原料樣品測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實驗結(jié)論通過上述實驗表明，本申請制劑中丹參丹參丹酚酸A的含量大于等于50%且小于100%,充分說明本申請制劑工藝具有實際意義。二、抗氧劑優(yōu)選實驗1、初選實驗實驗方案方案1:丹參丹酚酸A與抗氧劑維生素C;方案2:丹參丹酚酸A與抗氧劑亞硫酸氫鈉；方案3:丹參丹酚酸A與抗氧劑焦亞硫酸鈉；方案4:丹參丹酚酸A與抗氧劑硫代硫酸鈉；注上述丹參丹酚酸A與抗氧劑的比例不同方案的比例一致；實驗方法將不同方案的丹參丹酚酸A與抗氧劑，加入注射用水，完全溶解，按照本申請實驗一的檢測分析方法進行檢測，放置10天后，再進行檢驗，實驗結(jié)果見表2:表2有效成分檢測實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實驗結(jié)論通過上述實驗表明，抗氧劑維生素C對丹參丹酚酸A的氧化保護作用較其它抗氧劑要稍好一些，但作用不是特別明顯，說明不同抗氧劑對丹參丹酚酸A的保護作用幾乎差不多，在制劑處方選擇中，都可以使用，但優(yōu)選維生素c。2、優(yōu)選實驗實驗方案方案l:丹參丹酚酸A不加抗氧劑；方案2:丹參丹酚酸A與抗氧劑亞硫酸氫鈉；方案3:丹參丹酚酸A與抗氧劑焦亞硫酸鈉；方案4:丹參丹酚酸A與抗氧劑硫代硫酸鈉；方案5:丹參丹酚酸A與維生素C;注上述丹參丹酚酸A與抗氧劑的比例不同方案的比例一致；實驗方法取丹參丹酚酸A，按照本申請檢測分析方法進行檢測分析，記錄丹參丹酚酸A含量，將此丹參丹酚酸A平均分成5份，按照上述實驗方案進行實驗，同時按照本申請制劑的制備方法，制備成注射制劑，注射制劑進行檢測分析，記錄丹參丹酚酸A含量，雜質(zhì)丹參丹酚酸F含量，總雜質(zhì)含量，實驗結(jié)果見表4:表4藥丹參丹酚酸A注射制劑雜質(zhì)含量結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實驗結(jié)論與對照組實驗方案1組比較，丹參丹酚酸A與維生素組合，制備注射制劑，雜質(zhì)丹參丹酚酸F含量降低了近50X，總雜質(zhì)含量降低了50%多，而其它抗氧劑雖然也能夠使的雜質(zhì)丹參丹酚酸F和總雜質(zhì)的含量降低，但其降低的幅度相對于維生素C要小的多，充分說明將丹參丹酚酸A與維生素C組合制備成注射劑具有非顯而易見的，需要通過具體的實驗才能獲得。注雜質(zhì)含量降低的優(yōu)點(1)雜質(zhì)含量降低，有利于制劑中有效成分更大的發(fā)揮藥理作用；(2)雜質(zhì)含量降低，人體吸收、代謝無效成分的比例降低，減少對人體的損傷；(3)雜質(zhì)含量降低，發(fā)生副作用反應(yīng)率將大大降低；(4)雜質(zhì)含量降低，不良反應(yīng)發(fā)生率將大大降低。三、丹參丹酚酸與維生素C比例選擇實驗方案方案l:丹參丹酚酸A與維生素C重量比10:1;方案2:丹參丹酚酸A與維生素C重量比14:1;方案3:丹參丹酚酸A與維生素C重量比15:1;方案4:丹參丹酚酸A與維生素C重量比16:1;方案5:丹參丹酚酸A與維生素C重量比18:1;方案6:丹參丹酚酸A與維生素C重量比20:1;方案7:丹參丹酚酸A與維生素C重量比22:1;方案8:丹參丹酚酸A與維生素C重量比24:1;方案9:丹參丹酚酸A與維生素C重量比25:1;方案10:丹參丹酚酸A與維生素C重量比26:1實驗方法，按照上述實驗方案進行實驗，同時按照本申請制劑的制備方法，制備成注射制劑，注射制劑進行檢測分析，記錄丹參丹酚酸A含量，雜質(zhì)丹參丹酚酸F含量，總雜質(zhì)含量，實驗結(jié)果見表5:表5不同方案雜質(zhì)含量<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實驗結(jié)論通過丹參丹酚酸A與維生素比例實驗，我們根據(jù)中藥注射制劑對藥用輔料的的要求，優(yōu)選出丹參丹酚酸A與維生素重量比為16—25:1;更優(yōu)選丹參丹酚酸A與維生素重量比為20:1。四、藥理實驗實驗l1.對麻醉大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用實驗方法取健康SD大鼠108只，體重240-260g，隨機分組模型組、注射用丹參多酚酸鹽對照組、鹽酸地爾硫卓注射液對照組、本申請丹參丹酚酸注射劑組。置于相同環(huán)境預(yù)飼養(yǎng)2天，自由飲食。預(yù)飼養(yǎng)結(jié)束后，進行實驗，動物稱重，20%烏拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉滿意后，仰臥固定于鼠板上，氣管插管，接呼吸機，按1012ml潮氣量，70次/分的頻率給予呼氣，持續(xù)正壓呼吸，吸呼比為1:1。根據(jù)呼吸頻率及深度調(diào)整呼吸參數(shù)。隨后接心電圖機，測正常心電圖。剪去胸前手術(shù)區(qū)毛，碘酒消毒，剪開皮膚、皮下組織、胸前肌肉及筋膜34cm，用18弁血管鉗沿第三肋間鈍性分離肋間肌3cm長，打開胸腔及心包膜，記錄心電圖，撐開3、4肋骨,用左手四指托住大鼠右側(cè)胸腔，助手用眼科鑷將胸腺向上推，在左心耳與肺動脈圓錐之間找到結(jié)扎標志血管左冠狀靜脈，在左心耳下方2mm處用無創(chuàng)小圓針帶6-0絲線穿線，進針深度為11.5mm，寬23mm，穿線后記錄心電圖，經(jīng)尾靜脈給予相應(yīng)藥液，給藥10min后記錄心電圖，并用一帶凹槽的小塑料管墊在結(jié)扎部位，兩端線頭在其上結(jié)扎。結(jié)扎后即刻記錄心電圖，以左室前壁呈紫紺或II導(dǎo)聯(lián)S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持續(xù)0.5h以上為結(jié)扎成功標志(S-T段無改變者淘汰)。結(jié)扎后10min再次記錄心電圖，結(jié)扎30min后剪開結(jié)扎線，實現(xiàn)再灌注，并記錄再灌注即刻心電圖，清除胸腔內(nèi)積血后逐層縫合胸壁，撤呼吸機，動物恢復(fù)自主呼吸，氣管切口不做處理。再灌即刻、10min、20min、40min、lh、2h、3h分別記錄心電圖。再灌3小時，經(jīng)腹主動脈取血，4000rpm離心10min取血清，采用全自動生化分析儀檢測LDH、CK及CK-MB活性，并采用相應(yīng)試劑盒檢測血清SOD、MDA(以上指標具體檢測步驟詳見說明書)，解剖取心臟，冰生理鹽水洗去殘血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷凍。將心臟在冰箱中冷凍10min后，自心尖向心底平行房室溝方向?qū)⒆笫仪谐上嗟群穸鹊?片，放入l%TTC染液中，37。C染色10min，未壞死區(qū)為暗紅色，壞死區(qū)呈灰白色。數(shù)碼相機拍照。將壞死區(qū)和非壞死區(qū)分別稱重，計算壞死區(qū)占左心室重量的百分比，即梗死范圍。梗死范圍(％)=壞死區(qū)心臟重量""xlOO%壞死區(qū)+非壞死區(qū)心臟重量檢測指標分別為，心肌梗死范圍。實驗結(jié)果詳見表6:表6對結(jié)扎/再通大鼠左冠狀動脈前降支所致心肌缺血/再灌注損傷心肌梗死范圍(%)的影響(x±s)組別劑量(mg/kg)心肌梗死范圍(％)模型組——25.91±12,17注射用丹參多酚酸鹽4015.97±8.03**鹽酸地爾硫卓注射液26.24±1.97**本申請丹參丹酚酸A注射劑組167.90±2.44**#注:與模型組相比，*P<0.05,*:*P<0.01;與注射用丹參多酚酸鹽組相比，#P<0.05。實驗2對大鼠腦梗塞的保護作用實驗動物SD大鼠，250—300g，雌雄各半。實驗方法取大鼠，水合氯醛300mg/kgip麻醉，頸部切口，分離并結(jié)扎右側(cè)頸總動脈，縫合肌肉皮膚后,右側(cè)位固定，在右耳和右眼外眥連線中點切開皮膚，分離顳肌，暴露顴突及顳骨，在顴突的頭端12mm處開一約3x3mm的骨窗，暴露大腦中動脈(MCA)，將MCA灼斷,縫合切口。參考Bederson法給藥，處死動物，取右大腦半球，切成5片，置于2g/LNPT中37'C溫育15min染色,仔細挖取并稱重未被染成蘭色的白色梗塞腦組織，實驗結(jié)果見表7。表7不同藥物對大鼠腦梗塞保護情況組別給藥劑量動物數(shù)腦梗塞組織重量g/kg只mg生理鹽水10118.24±37.26注射用丹參多酚酸鹽0.041079.03±20.18**本申請丹參丹酚酸A注射劑組0.0161059.27±10.04**#注與生理鹽水組比較"PO.01;與血栓通注射液組比較井P0.05注本申請丹參丹酚酸A注射制劑除具有上述心腦血管藥理作用外，還具有治療肝損傷、肝纖維化、肺纖維化、腫瘤、衰老、痛風(fēng)的作用，與陽性對照藥物比較，都具有顯著性差異(P<0.05)。實驗結(jié)論通過藥理實驗表明，本申請丹參丹酚酸A注射制劑具有更好的藥理作用，充分說明本申請注射制劑具有實際意義。五、毒理研究1、急毒實驗研究本院申請專利CN1969822A中丹參丹酚酸A注射制劑小鼠單次靜脈給藥急性毒性實驗結(jié)果表明，其LD^約為500mg/kg，折合成人用等效劑量約為3.3g/人。本申請丹酚酸A注射制劑的小鼠單次靜脈給藥急性毒性實驗結(jié)果表明，其LDso約為540mg/kg，折合成人用等效劑量約為3.6g/人。2、長毒實驗研究本院申請專利CN1969822A中丹酚酸A注射制劑大鼠腹腔給藥3個月長期毒性實驗結(jié)果表明，當(dāng)給藥劑量為50mg/kg時，未見明顯毒副反應(yīng)，折合成人用等效劑量約為500mg/人；丹酚酸A注射制劑犬靜脈給藥3個月長期毒性實驗結(jié)果表明，當(dāng)給藥劑量為25mg/kg時，未見明顯毒副反應(yīng)，折合成人用等效劑量約為780mg/人。本申請丹酚酸A注射制劑大鼠腹腔給藥3個月長期毒性實驗結(jié)果表明，當(dāng)給藥劑量為55mg/kg時，未見明顯毒副反應(yīng)，折合成人用等效劑量約為550mg/人；丹酚酸A注射制劑犬靜脈給藥3個月長期毒性實驗結(jié)果表明，當(dāng)給藥劑量為28mg/kg時，未見明顯毒副反應(yīng)，折合成人用等效劑量約為7873.6mg/人。實驗結(jié)論通過上述毒性實驗表明，本申請注射制劑具有更好的安全性，充分說明本申請制劑具有實際意義。六、制備實施例實施例1丹參丹酚酸A16克，維生素l克；按照水針劑、輸液劑、粉針劑(凍干粉針劑)的藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成水針劑1000瓶或輸液劑1000瓶或粉針劑(凍干粉針劑)1000支。實施例2丹參丹酚酸A25克，維生素l克；按照水針劑、輸液劑、粉針劑(凍干粉針劑)的藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成水針劑1000瓶或輸液劑1000瓶或粉針劑(凍干粉針劑)1000支。實施例3丹參丹酚酸A20克，維生素l克；按照水針劑、輸液劑、粉針劑(凍干粉針劑)的藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成水針劑1000瓶或輸液劑1000瓶或粉針劑(凍干粉針劑)1000支。實施例4丹參丹酚酸A36克，維生素2克；按照水針劑、輸液劑、粉針劑(凍干粉針劑)的藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成水針劑2000瓶或輸液劑2000瓶或粉針劑(凍干粉針劑)2000支。實施例5丹參丹酚酸A69克，維生素3克；按照水針劑、輸液劑、粉針劑(凍干粉針劑)的藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成水針劑3000瓶或輸液劑3000瓶或粉針劑(凍干粉針劑)3000支。實施例6丹參丹酚酸A16克，維生素l克；取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鎂調(diào)節(jié)溶液的pH值至3，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，冷凍干燥，制備成凍干粉針劑IOOO瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鉀調(diào)節(jié)溶液的pH值至5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成水針劑1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水屮，加碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至4，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液屮，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成輸液劑1000瓶。實施例7丹參丹酚酸A25克，維生素l克；取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，冷凍干燥，制備成凍干粉針劑IOOO瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加碳酸氫鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至3，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成水針劑1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鎂調(diào)節(jié)溶液的pH值至3.5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成輸液劑1000瓶。實施例8丹參丹酚酸A20克，維生素l克；取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至4，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液屮，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，冷凍干燥，制備成凍干粉針劑IOOO瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至4，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成水針劑1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至4，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成輸液劑1000瓶。實施例9丹參丹酚酸A19克，維生素l克；取丹酚酸A加入注射用水中，加碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至3.5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，冷凍干燥，制備成凍干粉針劑IOOO瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加碳酸氫鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至4.5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成水針劑1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鉀調(diào)節(jié)溶液的pH值至3，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成輸液劑1000瓶。實施例10丹參丹酚酸A24克，維生素l克；取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鉀調(diào)節(jié)溶液的pH值至4.5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，冷凍干燥，制備成凍干粉針劑1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加碳酸氫鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至3，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成水針劑1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取0.5克的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的0.5克的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成輸液劑1000瓶。注:本發(fā)明所要求保護的具體技術(shù)方案，不限于上述實施例所表達的技術(shù)方案的具體組合。權(quán)利要求1、一種丹參丹酚酸A注射制劑，其組成為丹參丹酚酸A和藥用輔料，其特征在于藥用輔料為維生素C，丹參丹酚酸A與維生素重量比為16-25∶1。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參丹酚酸A注射制劑，其中丹參丹酚酸A與維生素的重量比為20:1。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種丹參丹酚酸A注射制劑，其制備方法為取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種調(diào)節(jié)溶液的pH值至3—5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取l/2量的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的1/2量的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，冷凍干燥，制備成凍干粉針劑；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種調(diào)節(jié)溶液的pH值至3—5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取l/2量的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的1/2量的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成水針劑；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種調(diào)節(jié)溶液的pH值至3—5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加熱吸附，藥液用微孔濾膜過濾，收集濾液，冷藏，收集固體，干燥備用；取l/2量的維生素C加入注射用水中，攪拌使溶解，取備用干燥物加入，攪拌溶解，調(diào)pH值，加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭；將余下的1/2量的維生素C加入藥液中，調(diào)節(jié)pH值，灌裝，制備成輸液劑。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種丹參丹酚酸A注射制劑，其中丹參丹酚酸A含量大于等于50%且小于100%。全文摘要本發(fā)明公開了一種丹參丹酚酸A注射制劑及其制備方法，其組成為丹參丹酚酸A和藥用輔料，其特征在于藥用輔料為維生素C，丹參丹酚酸A與藥用輔料維生素C的重量比為16-25∶1，優(yōu)選丹參丹酚酸A與維生素C的重量比為20∶1；毒理實驗表明本申請丹參丹酚酸A注射制劑具有更好的安全性；藥理實驗表明，本申請各組制劑具有很好的藥理作用。文檔編號A61P9/00GK101125123SQ20071017567公開日2008年2月20日申請日期2007年10月10日優(yōu)先權(quán)日2007年10月10日發(fā)明者威姜,李志剛,林治榮,渠守峰,米長江,翟海燕,金治剛,阮愛華,群顧申請人:北京本草天源藥物研究院