專利名稱：吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及吉法酯的一種新劑型，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰 瘍的藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
胃潰瘍是一種常見疾病，嚴(yán)重威脅人類的健康。據(jù)報道，消化性潰瘍患者約占全世界人 口的十分之一，其中主要為胃潰瘍和十二指腸潰瘍。全國以12億人口計，則目前我國患消化 性潰瘍的人數(shù)已愈一億。由于胃潰瘍很高的發(fā)病率，致使治療該病的藥物具有較為廣闊的市 場。
抗?jié)兯?，胃粘膜保護劑是目前國內(nèi)胃潰瘍用藥市場最主要的藥物，在中醫(yī)院、西醫(yī)院、 藥店均已廣泛應(yīng)用，并占據(jù)有較大的市場份額。兩類藥合計在中醫(yī)院、西醫(yī)院、藥店的市場 占有率分別為56. 83%、 69. 17%、 61. 05%。
吉法酯作為抗?jié)兯幵谂R床上廣泛使用，并發(fā)現(xiàn)其對急性胃粘膜損害亦有保護作用，其 主要成分為吉法酯。
吉法酯片由中國醫(yī)藥(集團)上海公司、日本生晃榮養(yǎng)藥品株式會社進口并上市銷售， 吉法酯最初由巻心菜分離所得，后由Adami等合成而得。該藥兼具有治療和預(yù)防作用。本品 能調(diào)整胃腸機能，加強胃腸粘膜保護作用，具有節(jié)制胃酸，消除胃痛，消除飽滯，除胃氣去 胃脹，幫助消化的作用，可用于胃灼熱，胃腸脹氣及消化不良等胃腸疾病。
吉法酯能夠保護胃粘膜，促進潰瘍修復(fù)愈合，增加胃粘膜前列腺素，防止粘膜電位差低 下，促進可溶性粘液分泌，增加可視粘液層厚度，增強胃粘膜屏障，擴張胃粘膜微循環(huán)，改 善血流分布。
吉法酯臨床上用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍。自面世以來，治療腸胃病患者不可勝數(shù)， 在國際醫(yī)學(xué)界獲得極高評價，病者更一致推崇。
目前國內(nèi)已有進口吉法酯片，商品名惠加強-G，均從日本進口，生產(chǎn)廠商為生晃榮養(yǎng) 藥品株式會社，規(guī)格為50mg。國家食品藥品監(jiān)督管理局2001年4月10日批準(zhǔn)進口，注冊證 號X20010139， 2004年4月9日到期，2004年3月17日又獲批準(zhǔn)，注冊證號H20040173，
至2009年3月16日到期。再無其它劑型進口。 吉法酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
H3C CH3分子式C27H4402
分子量400.64 藥理作用及臨床應(yīng)用
1. 藥理作用
(1) 抗胃粘膜損傷作用對各種試驗行胃粘膜損傷有促進治療及抑制作用(鹽酸-阿司 匹林胃損傷(鼠)、各種應(yīng)急性胃損傷(小白鼠)，乙醇胃損傷(大白鼠)，鹽酸-牛膽酸胃損
傷(大白鼠)、Mann-Williamson潰瘍(狗)，創(chuàng)傷性潰瘍(大白鼠)，組胺潰瘍(小白鼠)， 利血平潰瘍(大白鼠)，強的松潰瘍(大白鼠)，保太松潰瘍(大白鼠)，饑餓潰瘍(大白鼠) 等
(2) 胃粘膜抵抗性增強作用胃粘膜PGE2、 PGl2增強(大白鼠)，防止胃粘膜電位差下 降(大白鼠)，胃粘膜成分減少的抑制(大白鼠)，胃粘膜組織代謝復(fù)活作用(猴子)，增強胃 粘膜修護能(大白鼠)。
(3) 胃粘膜分泌促進作用可視粘液層增厚作用(人)，可溶性粘液增加作用(人)，胃 粘液屏障增強作用。
(4) 胃粘膜微循環(huán)改善作用胃粘膜氧供給改善作用(大白鼠)，胃粘膜血流增加作用
(狗)，胃粘膜血流分布改善作用(猴子)。
2. 藥代動力學(xué)
家兔或大鼠口服吉法酯后，在血液和淋巴液中明顯檢測到其代謝產(chǎn)物farnesylacetic acid(FAA)，香葉醇等，而其原型化合物吉法酯卻檢測不到。FAA使大鼠肝臟線粒體02的消耗 量增加，其增加的量比吉法酯高出100倍。給大鼠腹腔注射FAA時，對應(yīng)急性潰瘍有明顯的 抑制作用，口服時沒有活性或有輕度的使?jié)儛夯膬A向。這可能與FAA被消化道吸收之前， 直接以高濃度作用于胃粘膜，抑制組織呼吸有關(guān)。這些結(jié)果說明，F(xiàn)AA是吉法酯的主要藥理 活性形式，但當(dāng)其以高濃度直接作用于胃粘膜時，卻抑制細胞的呼吸。
經(jīng)口攝入"C標(biāo)記的吉法酯4， 8及24小時后，檢測肝臟、肺臟的放射性。結(jié)果在8h時， 肺的放射性相對較高，在4和24h時低。4h后尿中檢測到放射性為給藥劑量的9. 1%， 8h時 為10.9%， 24h后為27.7M;身體器官的放射性水平很低。呼出的0)2部分有放射性。
肌肉注射"C標(biāo)記的吉法酯后，檢測肝臟、胃和小腸4， 8和24h的放射性。給藥后4h， 尿中的放射性為給藥劑量的9. 2%， 8h后為10. 1%， 24h后為27. 7%。血中的放射性在4h時最 高，在8及24h后下降；身體器官的放射性水平很低。在大鼠膽汁中可檢測到放射性。
TLC及GC檢測大鼠血漿和尿，未發(fā)現(xiàn)有吉法酯、FAA和香葉醇。
這些結(jié)果說明吉法酯主要由胃腸道代謝。Wistar大鼠"C標(biāo)記體一次經(jīng)口給藥50mg/kg的吸收率為60 70%，于6 24h時達到最 高血液濃度，尿中占12.4%，呼氣中占19.5°/。，糞便中占30 40%。同劑量一次皮下注射時， 于3 24h時達到最高血液濃度。經(jīng)尿排泄占9.2°/。，呼氣占10.6%，糞便占5%。
3.臨床應(yīng)用
(1) 吉法酯和雷尼替丁聯(lián)合用藥對消化性漬瘍的作用
以內(nèi)窺鏡檢查為消化性潰瘍者、內(nèi)窺鏡檢査胃潰瘍及十二指腸潰瘍者為研究對象，不包 括有重度合并癥者及孕婦，共計34例(胃潰瘍22例，十二指腸潰瘍10例，并存潰瘍2例)。 雷尼替丁 300mg/日及吉法酯200mg/日聯(lián)合給藥，研究了其臨床效果及安全性。結(jié)果顯示以整 體改善度為指標(biāo)，胃潰瘍8周后明顯改善22例(100%)，十二指腸潰瘍6周后明顯改善9例
(90%)，改善l例(10%)，并存潰瘍4周后明顯改善1例(50%)，改善l例(50%)。無中等 程度以下改善者。根據(jù)內(nèi)窺鏡判斷，胃潰瘍8周后治愈率100% (22例)，十二指腸潰瘍6周 后治愈率90% (9例)，其他潰瘍8周后治愈率50% (1例)。大部分患者自覺癥狀于3 4日后 消失，殘存癥狀也于早期得到改善，于10日后全部消失。以整體安全性為評價指標(biāo)，沒有l(wèi) 例主訴有副作用的，且無臨床檢査值異常現(xiàn)象。根據(jù)有效性來判斷，對胃潰瘍極其有效21例
(95. 5%)，有效1例(4. 5%)。對十二指腸潰瘍極其有效9例(90. 0%)，有效1例(10. 0%)， 對并存潰瘍極其有效1例(50. 0%)，有效1例(50. 0%)。
(2) 吉法酯對消化性潰瘍的作用
研究對象包括胃潰瘍6例、十二指腸潰瘍3例、并存潰瘍1例，共計10例。研究對象年 齡在14 72歲，平均41. 6歲，給藥實踐最短35天，最長63天，平均53. 2天。吉法酯(Gefalon S-100膠囊，每粒含吉法酯100mg) l天3次飯后口服。除了4例之外，合并使用抗膽堿藥及 抗胃蛋白酶制劑。胃、十二指腸潰瘍10例中的11個潰瘍于給藥后8 9周，11個中有9個 變?yōu)镾期，2個停止于H期。
(3) 對胃及十二指腸潰瘍的治療
內(nèi)窺鏡檢查胃A1 H1階段的胃及十二指腸潰瘍患者，不包括線狀潰瘍和術(shù)后潰瘍，但包 括相對面潰瘍患者，年齡在18 65歲之間，性別、潰瘍史的有無及潰瘍面的大小不作限制。 Gaflon S — lg(含吉法酯lOOmg)l次，西米替丁片(含西米替丁 200mg) 1日4次，在飯前30 分鐘及就寢前服用。給藥時間原則是8周，在這之前治愈者即停止給藥。結(jié)果顯示，吉法酯 與西米替丁聯(lián)合用藥效果很好，8周后胃潰瘍治愈率胃85.7%，十二指腸潰瘍治愈率為100%。 沒有反跳現(xiàn)象，基本無副作用發(fā)生。
(4) 對急性胃炎的臨床療效
以急性胃炎、急性胃粘膜損傷(AGML)患者為研究對象，這些患者有明顯的潰瘍和其他
6胃粘膜病變，有急性癥狀，胃內(nèi)窺鏡檢査有發(fā)炎、粘液附著，糜爛及出血癥狀，其年齡和性 別不作限制。共計有36例患者，l周后內(nèi)窺鏡檢查時，有8名患者退出實驗。2周后，又有 4例退出，內(nèi)窺鏡檢査判定試驗共計有24例。使用吉法酯膠囊或軟膠囊，l次100mg， l天3 次給藥。原則上不合并使用其他抗?jié)兯?。于給藥3日、7日、14日后檢査癥狀的改善度， 于給藥1周與2周后用內(nèi)窺鏡觀察改善情況。內(nèi)窺鏡檢査判定的24例中中等程度以上出血的 改善度為87.5%，糜爛的改善度為84.2%。發(fā)炎的改善度為73.9%。自覺癥狀的總體改善度為 80. 0%。吉法酯是治療急性胃粘膜損傷和急性胃炎的有效藥物。 (5)對消化性潰瘍的臨床療效
內(nèi)窺鏡檢査患有胃或十二指腸潰瘍的患者共40例為研究對象。給予Gefalori —S100 (100mg)， 一次一粒， 一天三次，于飯后0.5 1小時服用，連續(xù)4 8周，必要時可延長到 12周。病人可合用一般抑制胃酸藥物，但不給H2阻斷劑。患者每周追蹤一次，記錄自覺癥狀 的變化和藥物的副作用，每隔一個月作一次內(nèi)窺鏡檢查，直到潰瘍結(jié)痂為止。在40例中，只 有30例連續(xù)服用Gefalon —S100 2 12周，其中服用2 5周的17位；6 9周的9位；10 12周的4位，男性有18位，女性12位。年齡在21 74歲之間，平均位39.4歲。在服用2 12周的Gefalon —SIOO后，有97%的病人自覺癥狀在4周內(nèi)消失，12位接受內(nèi)窺鏡再檢的 18個潰瘍中，有11個在第8周后已經(jīng)結(jié)痂，l個尚在愈合期，潰瘍進步2個期別以上的有 83%，除了 3位病人有輕微腹瀉外，無其他不適，由此可以看出，Gefalon —S100是一安全
有效的抗?jié)兯幬铩?br> 本品具有以下特點
本品為緩釋片，在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢的非恒速的釋放藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定性好、質(zhì)量高、療效顯著、不良反應(yīng)小的以吉法酯為主藥 制成的片劑及其制備方法，應(yīng)用該方法制得的吉法酯緩釋片在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢的非恒 速的釋放藥物。
本發(fā)明的一種含吉法酯的緩釋片由下述組分組成
吉法酯 100份
丙烯酸樹脂3號 180份
羥丙基甲基纖維素 100份
微晶纖維素 80份
2%pvp乙醇液 100ml硬脂酸鎂 包衣液的處方
羥丙基甲基纖維素
聚乙二醇
滑石粉
蒸餾水
80%乙醇液
4份
5份 400份 1.5份 30ml 加至100ml
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本發(fā)明的一種含有吉法酯的緩釋片是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
將吉法酯過120目篩，稱取處方比例量的吉法酯，丙烯酸樹脂3號，微晶纖維素，HPMC 混合均勻，用2%pvp乙醇液制軟材。18目篩制粒，70 80度烘干，18目篩整粒，加入硬脂 鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明得到的一種含有吉法酯的緩釋片具有方法簡單、穩(wěn)定性好、質(zhì)量高的特點。 實施例l:規(guī)格1000片 處方
吉法酯 100g
丙烯酸樹脂3號 180g
羥丙基甲基纖維素 100g
微晶纖維素 80g
2%pvp乙醇液 100ml
硬脂酸鎂 4g 包衣液的處方
羥丙基甲基纖維素 5g
聚乙二醇 400g
滑石粉 1.5g
蒸餾水 30ml
80%乙醇液 加至100ml
制法
將吉法酯過120目篩，稱取處方比例量的吉法酯，丙烯酸樹脂3號，微晶纖維素，HPMC 混合均勻，用2%pvp乙醇液制軟材。18目篩制粒，70 80度烘干，18目篩整粒，加入硬脂鎂，混勻，壓片，包衣，即得。 實施例2:規(guī)格10000片 處方
吉法酯 1000g
丙烯酸樹脂3號 1800g
羥丙基甲基纖維素 1000g
微晶纖維素 800g
2%pvp乙醇液 1000ml
硬脂酸鎂 40g 包衣液的處方
羥丙基甲基纖維素 50g
聚乙二醇 4000g
滑石粉 15g
蒸餾水 300ml
80%乙醇液 加至1000ml
制法
將吉法酯過120目篩，稱取處方比例量的吉法酯，丙烯酸樹脂3號，微晶纖維素，HPMC 混合均勻，用2%pvp乙醇液制軟材。18目篩制粒，70 80度烘干，18目篩整粒，加入硬脂 鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
權(quán)利要求
1. 一種吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于該緩釋片是以吉法酯為主藥制成的片劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的所述的吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于該緩釋片在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢的非恒速的釋放藥物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于該緩釋片是用于 治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于包含但不限于下 述組分吉法酯100份 180份 100份 80份 100ml 4份丙烯酸樹脂3號羥丙基甲基纖維素微晶纖維素2%pvp乙醇液硬脂酸鎂 包衣液的處方羥丙基甲基纖維素 聚乙二醇 滑石粉 蒸餾水 80%乙醇液
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的所述的吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于包含下述輔料 中丙烯酸樹脂3號、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、 羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等其中的一種或幾種混合，但不限于這些輔料。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的所述的吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于所述溶劑為蒸餾 水、80%乙醇液，但不限于這些溶劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于該緩釋片的組方之 一為吉法酯 100g 丙烯酸樹脂3號 180g 羥丙基甲基纖維素 100g 25份 400份 1.5份 30ml 加至100ml微晶纖維素 80g2%pvp乙醇液 100ml硬脂酸鎂 4g 包衣液的處方羥丙基甲基纖維素 5g聚乙二醇 400g滑石粉 1.5g蒸餾水 30ml80%乙醇液 加至100ml
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用的制備方法，其特征在于包括 以下步驟制備工藝將吉法酯過120目篩，稱取處方比例量的吉法酯，丙烯酸樹脂3號，微晶 纖維素，HPMC混合均勻，用2%pvp乙醇液制軟材。18目篩制粒，70 80度烘干，18目篩整 粒，加入硬脂鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吉法酯緩釋片的制備方法及其應(yīng)用，本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及吉法酯的一種新劑型，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍。該新劑型的特征在于本品為緩釋片，在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢的非恒速的釋放藥物。
文檔編號A61K31/22GK101455659SQ20071017951
公開日2009年6月17日 申請日期2007年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日
發(fā)明者武廣俁, 王翰斌, 閆艷立 申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司