專利名稱：泌尿機能不良的治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及節(jié)制力問題的預防和/或治療，包括由雄性動物良性前列腺增生 引起的尿失禁、雄l^^雄性動物的it^歸穩(wěn)定錄急的治療。*^%說，本 發(fā)明可以用于治療上 固性疾??；然而本發(fā)明不必限于治療上i^5固性疾病。 本發(fā)明特別涉從失禁的治療，但同樣不P艮于此。
背景技術：
對于男性^c性來說，尿失^f皮認為是具有社會和經(jīng)濟影響的問題。兩種 性別均可患有膀^it^肌的不穩(wěn)定或尿急。對男性來說，良性前列腺增生可以 導絲失禁。已經(jīng)作了許多努力^'臺療或預防尿失禁，特別是女性的尿失禁。已經(jīng)有許 多關于雌激素治療對絕經(jīng)后女性的作用的研究，多數(shù)研究表明激^f戈療法 的雌激素治療能夠減輕某些受治療者的某些癥狀。然而，現(xiàn)有才支^^開的雌激素治療在許多受治療者中不能產(chǎn)生足夠的改進， 特別是對頑固性癥狀的治療^^不能令人滿意。為了解*^失禁問題，許 多研究一直在繼續(xù)進行，例如美國專利US 5，789，442 (K,Chwalisz & R.E. Garfield,專利;^為Schering AG)。發(fā)明背景^t膀胱中的喋呤能亞型受體(P2X)的研究中發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的部分基礎。已 知P2X的結^Mi^Aif胱中，可以檢測出P2X受體^i且織中的分布。已經(jīng)鑒定 出P2^JJ2X7亞型。對于患有膀^it^4W穩(wěn)定("it^/L^穩(wěn)、定"或"DI")或尿急("SU") 的患者已經(jīng)作了進一步的研究。這些有關的患者被認為是頑固性患者，其， 在于這些患者已經(jīng)進行尿動力學檢測證實其病癥；用至少兩種不同的M3M 藥物治療患者至少一年，同時進行膀胱訓練，沒有絲。這項研究表明對于it^L^穩(wěn)^M兌，有明顯iJE^表明P2X3和P2Xs受體亞型下調(diào)，較少的亞型P2X4 、P2X6和P2X7顯示亞突觸(subsynaptic)的分布增加?？赡苷怯捎赑2X3和P2Xs 亞型受體下調(diào)以AP2X" p2x6和P2X7亞型的總體分布財增加聯(lián)合的作用導錄 自發(fā)性it^歸穩(wěn)定的it^肌中》膝到嘌呤育^I總體延長。對于尿急的患者 來說，^f究中許多ii^表明除了低^"i:的P2X7外，副交感神經(jīng)靜脈曲張下所 有亞型在總體方面下調(diào)。扭些研究中，尿急的患者在150mL以下容量時就需要立即排空，最大功能 'I^f胱內(nèi)壓測量容量為150-300mL，甚至經(jīng)常^f錄多。這些患者^Mf胱失禁的 病因中排除了感染因素，因為所有患者在中流尿顯微^r^H^養(yǎng)物中呈陰性。 不穩(wěn)定的逼尿M^是^^在的。自發(fā)'性il^W穩(wěn)定患者通常在150-200mL時 就需要立即排空，其最;Uf胱內(nèi)壓測量容量為350-400mL。 ^Ml動力學檢測中觀 察到iCW4^t時進^DI診斷，沒有外^^Sil神經(jīng)學疾病。在懷4期間，膀胱壓力通常增加，在懷^"后期尤其如此。已經(jīng)有研究測定 了懷，間P2X亞型受體的^ii。業(yè)已發(fā)現(xiàn)在懷孕大鼠膀胱中，懷4期間某些P2X亞型受體下調(diào)，而另一些 上調(diào)。*^地說，已^L現(xiàn)在大鼠懷4第17天，'絲離子移變亞型P2X,、 P2X2 、P2X3和P2Xs鄉(xiāng)從靜脈曲張下方下調(diào)，而較慢的亞型P2)Q和P2X6絲上調(diào)。假 定認為對AiM兌，這些變^^eB^:素例^^體酮作用下^jt。或i^4f過與 ^t素^至細胞核的細l^f受體蛋白結合；1^與細胞核中的DNA^目互作用可者有另外的一種可能情況是通Wf崎些^制"teA;供應^EP2X受體的ATP酶; ^Ji，激素可以影響作用于這些受體的ATP的供應，'tfe4型P2X!、 P2X2、 P2X3和P2Xs 下調(diào)，其才爐可肯^^受體內(nèi)在化的結果，相反使lfil型P2X4和P2X丄調(diào)。 ^f言'tfel型P2X7也可以與P2X4和P2X6"^Ji調(diào)，^Sji調(diào)禾嫂較小。 因此，本發(fā)明的方法^i通過以下發(fā)現(xiàn)的通ii^仿懷尋晚期的^ft來調(diào)控 P2X受體^ii，其中孕激素能夠修飾P2X受體的^Ji,降^^^頻引^A應，同時 增強膀胱的排空。據(jù)信排尿引發(fā)信號在懷4晚期并不怎么敏感，而正常排^f 胱的能力被,，^uS可育^i通iilt加非稠密(non-densensiUsing)受體(主 要是P2X4和P2X6受體)引起的。另夕卜i^目信本發(fā)明特別涉狄些與上述嘌呤能 亞型受^^皮擾舌14目關的頑固性疾病的治療。毒^^受體可能不直接渉;SjML明
《療的病癥
氣，
男'it^失翻一個因素可育暖由細麟生引起的^ii前列腺部的"W^氛
用于前列^>乂控制增生。業(yè)已發(fā)現(xiàn)激素特別是植物雌激素和/或異黃酮的^ft 組合以約40mg/天活性成^f:應用能夠減小良性前列，iA^的前列腺體積， 從而增強排^^幾能。
植物#^素和/或異黃酮添加劑還能夠減輕患者的尿失禁癥狀，其中所逸患 者通常并主要是婦女，^5L不限于婦女。
在絕^婦女中，尿失禁現(xiàn)象非常魏，應該麟本發(fā)明不限于絕經(jīng)期婦 女，本發(fā)明還可用于其它女性、男'#其它哺乳動物。
由于目前的研究^#討不能充#完全地說明本發(fā)明的作用，需要從下列 許多方面定X^發(fā)明，可負^E^發(fā)明的這些方面中至少有^p分是重疊的。

發(fā)明內(nèi)容
因&本發(fā)明一方面提供治療或預E^t乳動物泌^^幾能不良的藥物組^b， 所述組^含有藥用有效量的一種或多種能夠使哺乳動物膀胱處于務似于懷4 It^狀況下的物質。
本發(fā)明另 一方面4^供治療或預防哺乳動物泌尿〖幾能不良的藥物組合物，其 中該組M含有藥用有效量的一種或多種物質，所述物質能夠調(diào)控一種或多種 ATP酶的表達，所iiATP酶能夠控制哺乳動物膀胱中P2X受體的ATP供應。 ，所iiATP酶控制P2X受體的ATP的局^^應，從而引起哺乳動物膀胱的副交感神 經(jīng)神經(jīng)iM秋棘中P2X" P2X2、 P2X3和P2Xs受體亞型狄的下調(diào)。
本發(fā)明第三方面提供治療或預I5^乳動物泌^^能不良的藥物組^，該 組，含有藥用有效量的一種或多種物質，這些物質能夠引^哺乳動物膀胱 的副交翻申經(jīng)神^ilLt^^Mi中P2Xi、 P2X2、 P2X3和P2Xs亞型受體絲的下調(diào)
本發(fā)明第四方面提供治療或預15 乳動物泌#^能不良的藥物組^^，該 組^含有藥用有效量的一種或多種物質，這些物質能夠引M哺乳動物膀胱 的副交翻申經(jīng)神^iM^i"^Mi中P2Xi、 P2X2、 P2X3和P2Xs亞型受體^Ji的下調(diào) ，同時引處述^:的P2X4和P2X6亞型受體的^JiJi調(diào)。
4^發(fā)明的所有上述方面中，所述物質可以包括一種或多種^6^L素。優(yōu)
選的d&^:素選自孕激素和^^素。 一種M的物質為黃體酮。
所述一種或多種物質可以包括一種或多種植物雌激素和/或異黃酮，如上所
述，可以應用樹組合的植物雌激素和/或異黃酮。
所述一種或多種物質的用量取決于哺乳動物本身和所要取得的效果，還優(yōu)
選限定副作用。例如，對AiM兌，凍^lf胱處于類似懷孕晚期的條件下，需要
提#-~種或多種物質的用量足以使黃體酮的血漿濃度W5增加至125mg/mL?？?以通過例如口月M^者^t/v5 - 250mg/天的劑量ii^目的。
通過使患者膀胱的副交感神經(jīng)神經(jīng)iM^^^lMi中P2Xi、 P2X2、 P2X3和P2Xs 亞型受體的^Ji下調(diào)，上述同樣的劑量改變DI和SU患者的受體4ii。這些劑量 還可以^P2X4和P2X6以^P2X7亞型受體的^JiJi調(diào)，但禾I^較輕。
例如，植物雌激素通常是由Novogen制造的市售商品Promens i 1 。 Promens i 1 的合適用量范圍是40-160mg/天。對于女性尿失禁患者，40-160mg/天的 Promensil劑量能夠減旨失禁的癥狀。如果要治療男性患者，Promensil的劑 量她約40mg/天。
所ii物質不限于孕、^L素、#^素和植物雌激素和/或異黃銅。在^^孕激素 和才直物雌激素和/或異黃酮的情況下，本發(fā)明覆蓋其它合適物質或者合適物質的 組合。特別對于人患者來說，例如，為了iii'J所需要的最佳絲，同時為了限 制易于受副作用影響的患者的副作用，可以4^M情況^J^t合適的組合。
可育化黃體酮和合適的^t類固醇例如^l^酮之間存在協(xié)同作用。具
，為了iiJ'J最佳^,可能需要 —種或多種上述:物活性試劑的應用模式
本發(fā)明還提供治療或預防乳動物泌尿幾能失調(diào)的方法，包括把上述任 一方面定義的藥物組合物給藥于哺孔動物。
本發(fā)明還提供上述任一方面所定義的藥物組^^在治療或預FM乳動物泌 尿f幾能失調(diào)的藥物組^的中的應用。
優(yōu)選地，所述哺乳動物為人。
發(fā)明實施例
本發(fā)明現(xiàn)在通過下列非限制性實施例舉例說明。
實施例l
測試18例橫為30-81周歲的女'卿I患者的尿動力學。這些測試表明平均 173mL(范圍50-350ml)需要急切排空。平均最大膀胱容量為340mL(范圍 150-570mL)。平均最大it^JUi力為48cm H20 (范圍是18-100cm H20)。
在與P2X3或P2Xs亞型受^:一共同定位的副交感神經(jīng)靜脈曲張?zhí)?，顯微， 查并沒有顯示^^^2-才朽己的神經(jīng)^#^部位。與22例^A^t照纟膽船目比 ，^DI患者it^J/L中這兩種亞型的合^MsUJi^制氐。
與對照la^目比，徊I患者的不穩(wěn)維肉中，P2X4和P2Xs亞型與SV2-著色的靜 脈曲張更相關(分別是36%和33%對16%和18%)，但與對照組相似的是，顯影分 析表明上述亞型的Cy2熒光強度比P2X,和P2X2要低(〈10。/。)。在DI患者中，SV2-標 記的靜脈曲張的大部^f皮微量P2X7免^X位，而在對照組膀胱中發(fā)現(xiàn)M更低。
麟多,
治療患有DI的非糊婦女，以50-250mg/天的劑量給藥孕激素以減輕癥狀。實施例2
研究所用動物為大鼠，以不含植物雌激素的飲食祠養(yǎng)大鼠6個月，或者用添 加 草(5%)的相同飲食怍為典型的富含植物JW:素的飲食飼養(yǎng)大鼠。扭2X受
顯不同。而對于用錄草添加劑飼養(yǎng)的大鼠，很明顯P2&、 P2X2、 P2X3和P2Xs表 iif^f氐，同時在亞魏位點處2X4和P2X6增加。
治療對于患有DI和SU的男性或女性患者，Promesil的給藥劑量為 40-160mg/天，才娥患者M調(diào)節(jié)劑量，以減旨失禁癥狀。
實施例3
治療患有影響節(jié)制力的良性前列腺嗜生的男性患者，Promensil的劑量為 40mg/天。
^^頁域^L術人員容易理解在不偏離本發(fā)明##和范圍的條降下，可以對 上述實施方案進行i午多明顯的修飾和改變。
工業(yè)實用性
由于泌^^幾能失調(diào)的巨;^濟沖擊，本發(fā)明在許多方面提供減輕該問題的 商業(yè)解決辦法。
權利要求
1、以下一種或多種物質制備治療或預防哺乳動物與良性前列腺增生、尿急和逼尿肌不穩(wěn)定相關的病癥的藥物的用途，所述物質是5-250mg/天的黃體酮；或40-160mg/天的植物雌激素或異黃酮、或植物雌激素的組合，或異黃酮的組合，或至少一種植物雌激素與至少一種異黃酮的組合。
2、 權矛決求l的用途，其中所述病癥是it^W穩(wěn)定。
3、 ；M'漆求2的用途，其中所述哺乳動物具有較低的嘌呤能受體P2X3和P2X5。
4、 權利要求l的用途，其中所述病癥^l急。
5、 權利要求4的用途，其中所述哺乳動物具有較低的噪呤能受體P2Xw。
6、 權利要求l的用途，其中所述病癥是良性前列麟生。
7、 權矛漆求l的用途，其中所述哺乳動物為人。
8、 積力J要求1-7任一項的用途，其中該藥物用fi^I控一種或多種ATP酶的 絲，所述ATP酶能夠控制哺乳動物膀胱中P2X受體的ATP供應。
9、 權禾虔求4的用途，其中至少一種ATP酶用于控制P2X受體的ATP絲 應，從而引起哺乳動物膀胱中P2X!、 P2X2、 P2X3和P2Xs亞型受體扭的下調(diào)。
10、 權矛J^求8或9的用途，其中所鄉(xiāng)物用于引起哺乳動物膀胱中P2X4 和P2X6亞型受體的^JiJi調(diào)。
11、 權利要求1-7任一項的用途，其中在給所述哺乳動物施用所頓物后， 負M吏哺乳動物的膀皿于勤以于懷凈MI狀態(tài)。
12、 權利要求1-7任一項的用途，其中*所迷哺乳動物施用所述藥物后， 適于調(diào)控一種或多種ATP酶的表達，其中所述ATP酶能夠控制哺乳動物膀胱中 P2X受體的ATP供應。
13、 積j'J^求12的用途，其中至少一種ATP酶適合控制P2X受體的ATP 1|#應，從而引起哺乳動物膀胱中P2&、 P2X2、 P2X3和P2Xs亞型受體4it的下 調(diào)。
14、 WJ^求1-7任一項的用途，其中在給所述哺乳動物施用所鄉(xiāng)物后， 能下調(diào)哺乳動物膀胱中P2&、 P2X2、 P2X3和P2Xs亞型受體狄。
15、 WJ^求12或14的用途，其中所述藥物用于上調(diào)P2X4和P2X6亞型受
16、 ^U'j要求12-14任一項的用途，其中所述哺乳動物具有較低的噪呤能 受體P2X〗和P2X5。
17、 ^U'漆求11-14 <—項的用途，其中所述哺乳動物具有較低的嘌呤能 受體P2&、 R2X*P2X7。
18、 權利要求1-7任一項的用途，其中所述物質或者所述物質中的至少一 種為黃體酮。
19、 權利要求l-7任一項的用途，其中所述物質或至少有一種所述物質為 植物雌激素和/或異黃酮或植物雌激素的組合。
20、 權利要求17的用途，其中所述物質或至少一種所述物質為植物^t素 和/或異黃酮的組合。
21、 權矛決求18的用途，其中所述物質是黃體酮，其劑量為50-250mg/天。
22、 ^U'虔求19或20的用途，其中所述物質是植物雌激素和/或異黃酮或 者植物jiW:素和/或異黃酮的組合，其劑量為40-160mg/天。
全文摘要
本發(fā)明提供治療或預防哺乳動物泌尿機能不良的藥物組合物。該組合物含有藥用有效量的能夠使哺乳動物膀胱處于類似于懷孕晚期狀況下的一種或多種物質?；蛘?，該藥物組合物含有藥用有效量、適合調(diào)節(jié)一種或多種ATP酶表達的一種或多種物質，其中所述ATP酶能夠控制哺乳動物膀胱中P2X受體的ATP供應。在一個方面中，所述藥物組合物能夠下調(diào)P2X₁、P2X₂、P2X₃和P2X₅亞型受體的表達，還可能上調(diào)P2X₄和P2X₆亞型受體的表達。
文檔編號A61K31/57GK101164541SQ20071018163
公開日2008年4月23日 申請日期2001年8月28日 優(yōu)先權日2000年8月28日
發(fā)明者A·基得利-拜爾德, J·A·巴爾丹 申請人:因特里特控股有限公司