專利名稱：：一種含藥軟膠囊及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含有忍冬藤、雞血藤等提取物的藥物軟膠囊制劑，其能顯著增強該制劑的有益效果。
背景技術：
：盆炎凈目前的上市劑型為顆粒劑，可以治療慢性盆腔炎。由忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車前草、赤芍、川芎八味藥材經(jīng)水提醇沉后加入適量輔料制備而得。顆粒劑的制劑缺點一目了然，每次口服12g，服用量大，需要先用開水化開后沖服，且藥本身苦味很重，這種給藥量大、口感差且服用不便的給藥方式，以及攜帶不便等等極易造成患者使用順應性差；且顆粒劑不易儲存，極易吸潮染菌進而發(fā)霉。本發(fā)明人將盆炎凈按照上述提取工藝制備成軟膠囊，具有生物利用度高、密封性好、含量準確、外形美觀、遮蔽不良氣味，患者易于服用使得其依從性好，同時軟膠囊中不加入糖類等矯味劑，使得糖尿病患者可以放心的長期使用。通常而言，軟膠囊的基質(zhì)分為植物油和聚乙二醇，由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，在軟膠囊儲存期間后部分溶解軟膠囊殼中的水溶性成分，尤其是對于軟膠囊接縫比較薄的地方，一旦溶解就會發(fā)生內(nèi)容物泄漏現(xiàn)象，這也是本領域技術人員面對聚乙二醇基質(zhì)至今無法解決的難題。本發(fā)明人經(jīng)過研究后選擇植物油為盆炎凈軟膠囊的內(nèi)容物基質(zhì)。將盆炎凈制成軟膠囊劑，劑型雖然改良了，但需要克服很多困難，例如現(xiàn)有技術的軟膠囊貯存期內(nèi)崩解變得不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分發(fā)生沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性問題。對于本領域技術人員而言，這些問題是難于預料的。眾所周知，從藥廠生產(chǎn)藥品到消費者使用的過程一般要經(jīng)歷生產(chǎn)、入庫、藥廠倉儲、運輸、經(jīng)銷商倉儲、藥店或醫(yī)院提貨后上架、消費者購買、消費者在藥品有效期內(nèi)使用。那么利用現(xiàn)有技術所獲得的盆炎凈軟膠囊除了在倉儲可以保持低溫的理想保存環(huán)境，其他環(huán)節(jié)都成為影響崩解的不利因素，而上述現(xiàn)有技術的盆炎凈軟膠囊產(chǎn)品又無法克服以上不利因素，這就不可避免的帶來產(chǎn)品在有效期內(nèi)崩解不合格，影響藥品療效無法達到治療目的，說明現(xiàn)有技術教導的方案得到的的盆炎凈軟膠囊產(chǎn)品，其普遍存在有效期短、崩解不合格、必須低溫保存(低溫下仍然有效期短、崩解不合格)的、在生產(chǎn)、運輸和銷售環(huán)節(jié)上不可避免的缺陷。鑒于盆炎凈提取物自身的特殊性質(zhì)和理化性質(zhì)的復雜性及其臨床應用中出現(xiàn)的問題，至今為止也沒有任何文獻教導我們?nèi)绾慰朔柩變糗浤z囊制劑所存在的上述所有問題，也沒有人對包含盆炎凈的軟膠囊劑的有益效果提供科學的預測。因此，本領域迫切需要開發(fā)出新的盆炎凈口服藥物劑型，該制劑應在有效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時，將其負面作用降低到最低限度。這種藥物劑型可提高了患者的治療依從性，而且必須是安全的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有以盆炎凈提取物作為活性成分的軟膠囊，它在成功的解決了目前軟膠囊制劑普遍存在的共性問題的同時，例如崩解隨著時間的推移而延長，還能顯著增強盆炎凈的有益效果，比目前市售產(chǎn)品有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點。本發(fā)明的目的在于提供一種盆炎凈軟膠囊藥物制劑，特別是含有盆炎凈的軟膠囊制劑，其克服了現(xiàn)有盆炎凈口服制劑的缺陷，而且克服了軟膠囊常常出現(xiàn)的崩解不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性差的問題，并增強了盆炎凈的有益效果。同時，采用體外測定藥效的方法，采用本發(fā)明的方法制備的軟膠囊與現(xiàn)有技術方法制備的軟膠囊樣品相比，藥物效果有了顯著提高。另外，本發(fā)明提供了一種選擇，它提供了一種新的安全產(chǎn)品作為現(xiàn)有技術的替代，這種劑型將是醫(yī)生推薦使用并且得到醫(yī)患雙方的認可的。本發(fā)明提供了一種含有盆炎凈提取物的軟膠囊，由軟膠囊的內(nèi)容物和囊材組成，該軟膠囊的內(nèi)容物含有盆炎凈提取物、植物油、助懸劑、表面活性劑；其中盆炎凈提取物植物油助懸劑表面活性劑的重量比例為1:0.055:0.051:0.011;上述基質(zhì)為植物油，優(yōu)選為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一種或幾種混合物；優(yōu)選大豆油、玉米油、菜籽油、色拉油中的一種或幾種混合物。更優(yōu)選玉米油、大豆油中的一種或兩種混合物。助懸劑為本領域常規(guī)助懸劑，主要選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化綿子油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選蜂蠟、氫化棕櫚油中的一種或混合物。表面活性劑為吐溫，優(yōu)選吐溫-80。上述本發(fā)明的軟膠囊的內(nèi)容物至少含有2070%的盆炎凈提取物?；钚猿煞峙柩變籼崛∥锱c植物油的重量比例為1:0.055，優(yōu)選1:0.24，更優(yōu)選1:0.52?；钚猿煞峙柩變籼崛∥锱c助懸劑的重量比例為1:0.051，優(yōu)選l:0.080.8，更優(yōu)選l:0.10.5。活性成分盆炎凈提取物與表面活性劑的重量比例為1:0.011，優(yōu)選l:0.020.8，更優(yōu)選l:0.030.5。所述的盆炎凈提取物可以按照中藥部頒標準收載(標準編號WS3-B-2387-97)中的盆炎凈顆粒中制備項下的步驟方法進行制備，例如由下述方法制得取忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車前草、赤芍、川芎八味藥材，加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濃縮，加乙醇，攪勻，靜置，濾取上清液，回收乙醇，并濃縮成稠膏，干燥，即得盆炎凈提取物。為更有效的達到提高制劑的臨床效果，更有利的是對活性成分進行預處理，其中包括將所述的盆炎凈提取物預先粉碎成粉碎，使其為80目以上的細粉，優(yōu)選100目以上，更優(yōu)選120目以上，甚至微粉化。有利的，將盆炎凈提取物與表面活性劑混合完全，例如吐溫。本發(fā)明還提供一種制備上述盆炎凈軟膠囊的方法，其中包括1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，過膠體磨研磨數(shù)遍后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。盆炎凈軟膠囊的方法，其中包括1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。更有利的，將盆炎凈提取物與表面活性劑和潤濕劑混合完全，例如吐溫和磷脂。盆炎凈軟膠囊的方法，其中包括1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取吐溫-80和大豆磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，過膠體磨后壓制成軟膠囊?，F(xiàn)有技術教導我們軟膠囊的基質(zhì)可以是植物油，聚乙二醇等單一基質(zhì)，另外加入助懸劑或者潤滑劑等組成軟膠囊的內(nèi)容物。以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊通常比較普遍，盆炎凈提取物采用水提醇沉的提取工藝，其中含有大量的水溶性成分；試驗發(fā)現(xiàn)，以聚乙二醇為基質(zhì)配制的盆炎凈軟膠囊在放置一段時間后，提取物中的水溶性成分會隨著內(nèi)容物中水分的遷移而轉(zhuǎn)移至囊殼中，從而引起囊殼的變性而導致崩解延遲；同時由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，與軟膠囊殼中的組成有相互溶解的能力，尤其是對于軟膠囊殼偏薄的接縫處，導致內(nèi)容物不斷泄漏；這個問題不只是針對本發(fā)明所涉及的盆炎凈提取物，幾乎所有以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊普遍存在的共性問題。所以本發(fā)明采用植物油為基質(zhì)。就單純的植物油基質(zhì)而言，在軟膠囊領域也存在著許多難以克服的困難，其中內(nèi)容物中治療成分的性質(zhì)對軟膠囊成品的質(zhì)量影響至關重要，主要存在漏油、內(nèi)容物分層等問題，這些可以采用手冊或者文獻中教導的減少提取物顆粒的粒度和合理篩選助懸劑進行克服，例如文獻中論述過"改善含中藥提取物的軟膠囊滲油問題"；但是對于崩解遲緩，這個難題卻是至今為止無法解決的難題。雖然馬旭等人在2003年就對軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象影響因素進行了研究，但是崩解遲緩的現(xiàn)象沒有明顯改善，這種現(xiàn)象的存在導致了軟膠囊這一優(yōu)勢劑型無法增加藥物溶出達到提高藥效的目的。經(jīng)過大量創(chuàng)造性的探索試驗，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，軟膠囊中加入適量的表面活性劑，能特定地、出人意料地解決盆炎凈軟膠囊所存在的問題。因此，含有表面活性劑的軟膠囊構(gòu)成了本發(fā)明的重要部分，也就是表面活性劑與植物油這種復合基質(zhì)起到了本領域技術人員無法想象的相互促進作用。發(fā)明人在本發(fā)明的大量的摸索實驗中，分析選擇定量的表面活性劑明顯改善盆炎凈軟膠囊的品質(zhì)的機理在于盆炎凈提取物內(nèi)含有大量的黃酮類成分，相對于軟膠囊的品質(zhì)的機理在于盆炎凈提取物內(nèi)含有大量的黃酮類成分，相對于軟膠囊領域常規(guī)的油性基質(zhì)而言，這些成分表現(xiàn)為更親水(即水溶性更好)，而軟膠囊皮中含有至少10%的水分，這些水分的存在會引導黃酮類物質(zhì)緩慢轉(zhuǎn)移至軟膠囊皮內(nèi)，與明膠發(fā)生交聯(lián)反應從而延長軟膠囊的崩解；表面活性劑的加入改變了內(nèi)容物的性質(zhì)，在內(nèi)容物和膠囊皮中間形成了一層保護膜，阻止或者延緩了黃酮類成分向膠囊皮的轉(zhuǎn)移，保護了明膠自身的固有性質(zhì)從而延長了軟膠囊的崩解。作為劑型的改良，本發(fā)明經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)，選擇適當?shù)呐柩變籼崛∥锱c基質(zhì)，以及盆炎凈提取物與表面活性劑的合適的配比，然后進行組合，可得到穩(wěn)定性顯著增強的軟膠囊。對于基質(zhì)的選擇，本發(fā)明做了大量的篩選實驗，同時與現(xiàn)有技術的以單純植物油為基質(zhì)的軟膠囊進行了比較試驗。最終確定活性成分盆炎凈提取物與植物油的重量比例為1:0.055，優(yōu)選l:0.24，更優(yōu)選1:0.52;活性成分盆炎凈提取物與表面活性劑的重量比例為1:0.055，優(yōu)選l:0.083，更優(yōu)選l:0.12。發(fā)明人采用中國藥典2005版二部相關附錄項下規(guī)定的方法進行崩解試驗，試驗樣品分別為單純采用植物油為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊(樣品A)，以及采用植物油和表面活性劑混合物為復合基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊(樣品B)。樣品崩解試驗結(jié)果如下-<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>按照現(xiàn)有技術教導的方案所獲得的產(chǎn)品，37"C加速試驗3個月崩解就已經(jīng)不合格，提示產(chǎn)品的有效期很短，基本在一年以內(nèi)；而室溫試驗6個月崩解不合格；而采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品加速試驗3個月時的崩解時間比樣品A足足縮短了接近1小時，25度室溫留樣都可以保持2年內(nèi)崩解合格。上述試驗數(shù)據(jù)足以證明采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品，解決了長期困擾本領域技術人員的難題，獲得了意想不到的技術突破。發(fā)明人在追求穩(wěn)定性高的盆炎凈軟膠囊產(chǎn)品的同時，也著力于能夠顯著提高藥物的效果。這也是本發(fā)明人最終追求的目標，為廣大患者提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的藥物效果優(yōu)秀的盆炎凈軟膠囊臨床產(chǎn)品。本發(fā)明人試圖采用另一種選擇，即將本發(fā)明軟膠囊中盆炎凈提取物干粉盡可能保持較小的粒徑以滿足體內(nèi)快速吸收提高藥效的要求，例如借助超微粉(90%以上粒徑小于5um)達到目的，遺憾的是，同樣沒有取得滿意的效果。經(jīng)過大量的富有創(chuàng)造性的試驗摸索和篩選，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，表面活性劑吐溫的加入，獲得了出乎意料的效果，顯著提高了盆炎凈軟膠囊的藥物效果。常規(guī)油性基質(zhì)的軟膠囊的制備方法，是先將助懸劑和表面活性劑加入到高溫的植物油中，熔化/融化或者分散后，待溫度降低后加入潤濕劑，然后再將活性成分加入其中，攪拌均勻。試驗中發(fā)現(xiàn)，按照上述方法制備的盆炎凈軟膠囊，藥物療效與現(xiàn)有的盆炎凈顆粒相比藥物效果并沒有顯著提高。而采用將盆炎凈提取物先分散在吐溫中，再將含有助懸劑的油性基質(zhì)加入其中，攪拌均勻，可以獲得意想不到的效果。這種效果是采用體外抑菌試驗，考察藥物抗病原微生物作用的方法來實現(xiàn)的，也就是采用瓊脂稀釋方法測定不同樣品對致病菌的最低抑菌濃度。但是，并不是只要將盆炎凈提取物先分散在吐溫中就萬事大吉，試驗中還發(fā)現(xiàn)，分散時間與獲得體外抑菌作用的強弱關系密切。將二者簡單混合后，立即加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，體外抑菌試驗表明，抑菌作用等同于沒有加入吐溫。將盆炎凈提取物分散到吐溫中，攪拌10分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，體外抑菌試驗表明，最小抑菌濃度較沒有加入吐溫的樣品降低13%。將盆炎凈提取物分散到吐溫中，攪拌20分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，體外抑菌試驗表明，最小抑菌濃度較沒有加入吐溫的樣品降低34%。將盆炎凈提取物分散到吐溫中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，體外抑菌試驗表明，抑最小抑菌濃度較沒有加入吐溫的樣品降低42%。將盆炎凈提取物分散到吐溫中，攪拌60分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，體外抑菌試驗表明，最小抑菌濃度較沒有加入吐溫的樣品降低54%。有利的，將盆炎凈提取物與表面活性劑混合完全，混合時間不得少于20分鐘。制備上述盆炎凈軟膠囊的方法，其中包括1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有必要過膠體磨研磨數(shù)遍后，如果有氣泡加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。發(fā)明人在本發(fā)明的大量的摸索實驗中發(fā)現(xiàn)，表面活性劑的作用絕非文獻報道中的潤濕劑和簡單分散的作用，分析選擇定量的表面活性劑明顯提高盆炎凈軟膠囊的抑菌效果的機理在于表面活性劑的加入，使得原本與植物油很不相容的盆炎凈提取物變得相互相容，加強了二者的協(xié)同作用，同時表面活性劑與盆炎凈提取物在油性基質(zhì)內(nèi)形成一種高度分散的復合物，這種復合物在進入體內(nèi)遇到消化液以后，很快形成一種乳化甚至是自乳化的狀態(tài)，這種狀態(tài)大大提高了機體對活性成分的吸收和利用，從而表現(xiàn)為藥效的顯著提高。常規(guī)油性基質(zhì)的軟膠囊的潤濕劑的加入方法，是先將助懸劑加入到高溫的植物油中，熔化/融化或者分散后，待溫度降低后加入潤濕劑，然后再將活性成分加入其中，攪拌均勻。由于本發(fā)明中表面活性劑的特殊作用和具有創(chuàng)造性的使用方法和配置時間，以及在軟膠囊中所發(fā)揮的獨特作用與現(xiàn)有技術完全不同，試驗以本發(fā)明的試驗方法為前提，考察了潤濕劑的不同加入方法所獲得的產(chǎn)品之間的區(qū)別。樣品制備方法l:將盆炎凈提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻。樣品制備方法2:將盆炎凈提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，加入潤濕劑，攪拌均勻。樣品制備方法3:將盆炎凈提取物先分散在吐溫和潤濕劑的混合溶液中后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的植物油基質(zhì)加入其中，攪拌均勻。本發(fā)明人在試驗中驚奇的發(fā)現(xiàn)，樣品1和2的體外抑菌濃度接近，而采用制備方法3制備的盆炎凈軟膠囊樣品，獲得的抑菌效果更加出人意料，最小抑菌濃度較樣品1和2降低至少10°%。其中上述盆炎凈提取物潤濕劑的重量比例為1:0.010.5，優(yōu)選1:0.020.2，更優(yōu)選l:0.030.1;潤濕劑為磷脂，優(yōu)選優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優(yōu)選大豆磷脂。有利的，將盆炎凈提取物與表面活性劑混合完全，混合時間不得少于20分鐘。更有利的，將盆炎凈提取物與表面活性劑和潤濕劑混合完全，混合時間不得少于20分鐘，例如吐溫和大豆磷脂。制備上述盆炎凈軟膠囊的方法，其中也可以包括1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取吐溫-80和大豆磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明人為了更有利的說明本發(fā)明產(chǎn)品具有顯著抑菌和抗炎效果，采用盆腔炎的動物模型來進一步驗證本發(fā)明產(chǎn)品的藥物療效。臨床上盆腔炎絕大多數(shù)為病菌感染所致，因此該模型的病理結(jié)果、致病原因與臨床上反應的療效較為一致。這也是目前最為理想的考察藥物對盆腔炎癥部位組織病理的影響的動物模型。試驗采用大鼠為試驗動物，致病菌采用混合細菌為菌種的生理鹽水混懸液，模型為慢性盆腔炎動物模型。大鼠試驗模型按照體重隨機分為5組。試驗藥物樣品l:市售的盆炎凈顆粒樣品2:將盆炎凈提取物到加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品3:將盆炎凈提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻，壓制軟膠囊。樣品4:將盆炎凈提取物先分散在吐溫和潤濕劑的混合溶液中后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的植物油基質(zhì)加入其中，攪拌均勻，壓制軟膠囊。試驗結(jié)果各個樣品組均有治療效果。各組作用的強弱順序依次為樣品4〉樣品3>樣品1>樣品2。吐溫作為表面活性劑，長期被用于制藥領域，對于公眾擔心的吐溫溶血問題，藥理試驗規(guī)程中明確了溶血性試驗是用來評價注射液安全性的檢査項目，溶血現(xiàn)象是發(fā)生在注射給藥過程中，而口服制劑不存在溶血問題。為了消除公眾對于吐溫的安全性的擔憂，本發(fā)明人同時做了急性毒性試驗以驗證產(chǎn)品的安全性。。急性毒性試驗試驗動物為雌雄各半的小鼠，以上述樣品3為試驗樣品，小鼠日劑量給藥量相當于人用劑量的150倍，服藥后觀察2周，所有試驗動物均正常，無死亡發(fā)生。急性毒性試驗表明本發(fā)明產(chǎn)品無毒副作用。上述試驗結(jié)果充分說明，本發(fā)明中的盆炎凈軟膠囊，與采用現(xiàn)有技術制備的軟膠囊，無論是在體內(nèi)還是體外都獲得了意想不到的藥效和制劑質(zhì)量，與盆炎凈顆粒劑相比，在達到了軟膠囊的諸多優(yōu)勢(掩蓋盆炎凈提取物嚴重的苦味、裝量準確、外觀美觀且質(zhì)量穩(wěn)定、易于服用和攜帶等等)以外，更加獲得了滿意的臨床療效，滿足了本領域技術人員一直以來盼望能夠通過采用先進的制劑手段獲得較高藥效地急切愿望。本發(fā)明的盆炎凈軟膠囊其規(guī)格一般可分為0.40.9g/粒，臨床推薦用量為210g/日。本發(fā)明具有如下特性優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，制劑的潮解及劣化被抑制，活性成分從制劑中溶出的速度等制劑特性不發(fā)生變化，克服現(xiàn)有產(chǎn)品的一系列缺陷。更為有利地的是，本發(fā)明的制劑完全掩蓋了盆炎凈的不良味道，還可以改善中藥制劑的口味，并且定量準確，即使在無水的情況下也可以容易地、沒有任何不適地給藥，顯著提高了病人對治療的順從性。下面將進一步對本發(fā)明作非限制性描述?；钚猿煞衷谏舷挛闹?，本發(fā)明中的盆炎凈提取物即是活性成分(有效部位)，該活性成分為符合中藥部頒標準的盆炎凈提取物。所述盆炎凈提取物可以自行制備，也可以通過商售購得。軟膠囊內(nèi)容物所述內(nèi)含物是指軟膠囊(或稱膠丸)中的活性成分和/或負載于賦形劑中的活性成分，其中內(nèi)容物可以下述任一狀態(tài)而存在。鑒于炎癥治療的特殊需要，本發(fā)明尤其優(yōu)選提供混懸液或乳液型的內(nèi)容物來制備軟膠囊劑型。這是因為負載于基質(zhì)和/或賦形劑中的盆炎凈活性成分具有高度的分散性，有效提高了其生物利用度。本發(fā)明提供的藥物組合物，其含有臨床治療有效量的盆炎凈提取物以及常規(guī)藥物輔料。軟膠囊的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明對盆炎凈軟膠囊的制備方法不作特定限制，可采用本領域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。軟膠囊膠皮采用手冊公開的成分和配制方法，除了膠、增塑劑和水以外，同時可以加入色素、遮光劑、防腐劑或者酸堿調(diào)節(jié)劑等。具體實施例方式實施例h盆炎凈提取物的制備取忍冬藤1250g、雞血藤1250g、狗脊1250g、蒲公英500g、益母草500g、車前草500g、赤芍300g、川芎300g八味藥材，加8倍量的水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.21.4，加一定濃度的乙醇攪勻，靜置，濾取上清液，回收乙醇，并濃縮成稠膏，干燥得盆炎凈提取物。實施例2:盆炎凈提取物0.25g大豆油0.09g吐溫-80:0.09g蜂蠟0.005g氫化棕櫚油0.01g大豆磷脂:_0.005g制成1粒(0.45g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過200目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例3:盆炎凈提取物0.25g玉米油0.20g吐溫-80:0.025g蜂蠟0.005g氫化棕櫚油0.01g大豆磷脂O.Olg制成1粒(0.5g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過180目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例4:盆炎凈提取物0.25g玉米油0.23g吐溫-80:0.02g蜂蠟0.02g氫化棕櫚油0.015g大豆磷脂:_0.015g_制成1粒(0.55g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過120目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例5盆炎凈提取物0.25g大豆油0.25g吐溫-80:0.05g蜂蠟0.025g氫化棕櫚油:_0.025g制成l粒(0.6g)制備工藝取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過100目篩得細粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例6盆炎凈提取物0.20g大豆油0.24g吐溫-80:O.Olg蜂蠟0.015g氫化棕櫚油0.025g大豆磷脂:_O.Olg制成1粒(0.5g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于10um，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例7盆炎凈提取物0.20g色拉油0.29g吐溫-80:O.Olg蜂蠟0.06g氫化棕櫚油:_0.04g制成l粒(0.6g)制備工藝取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過80目篩得細粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。取處方量的色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例8盆炎凈提取物0.25g玉米油0.22g吐溫-80:0.13g蜂蠟0.015g氫化棕櫚油0.015g大豆磷脂0.02g制成1粒(O.65g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過150目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。盆炎凈提取物0.25g麻油0.35g吐溫-80:0.02g蜂蠟:_0*18g制成1粒(0.8g)制備工藝取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過80目篩得細粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。取處方量的麻油，加入蜂蠟，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液1中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例10盆炎凈提取物0.125g菜籽油0.16g吐溫-80:0.lg單硬脂酸甘油脂0.06g氫化棕櫚油0.04g大豆磷脂:_0,015g制成1粒(0.5g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例l中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過80目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的菜籽油，加入單硬脂酸甘油脂和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例11盆炎凈提取物0.125g色拉油0.47g吐溫-80:0.04g單硬脂酸甘油脂0.115s制成l粒(0.75g)制備工藝取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過80目篩得細粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。取處方量的色拉油，加入單硬脂酸甘油脂油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例12盆炎凈提取物0.30g玉米油0.20g吐溫-80:0.02g氫化棕櫚油0.025g卵磷脂:_O.Olg_制成1粒(0.55g)制備工藝取處方量的吐溫-80和卵磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液l。取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成微粉，其粒度90X以上均小于5um，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油，加入氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例13盆炎凈提取物0.30g大豆油0.265g吐溫-80:0.03g蜂蠟0.02g氫化棕櫚油0.015g豆磷脂0.02g制成1粒(O.65g)制備工藝取處方量的吐溫-80和豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液l。取實施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過280目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領域技術人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。權利要求1.盆炎凈軟膠囊，其特征在于該軟膠囊的內(nèi)容物含有重量百分比為20～70％的盆炎凈提取物、植物油、助懸劑和表面活性劑，所述的盆炎凈提取物∶植物油∶助懸劑∶表面活性劑的重量比例為1∶0.05～5∶0.05～1∶0.01～1。2.如權利要求1所述的盆炎凈軟膠囊，其中盆炎凈提取物植物油助懸劑表面活性劑的重量比例為1:0.24:0.080.8:0.020.8。3.權利要求12所述的盆炎凈軟膠囊，其中盆炎凈提取物植物油助懸劑表面活性劑的重量比例為1:0.52:0.10.5:0.030.5。4.權利要求13任一項所述的盆炎凈軟膠囊，其中所述的盆炎凈提取物由下述方法制得取忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車前草、赤芍、川芎八味藥材，粉碎，加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濃縮，加乙醇，攪勻，靜置，濾取上清液，回收乙醇，并濃縮成稠膏，干燥，粉碎備用即得盆炎凈提取物。5.權利要求13所述的盆炎凈軟膠囊，其中所述的植物油為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一種或幾種混合物；優(yōu)選大豆油、玉米油、菜籽油、色拉油中的一種或幾種混合物。更優(yōu)選玉米油、大豆油中的一種或兩種混合物。6.權利要求13所述的盆炎凈軟膠囊，其中所述的助懸劑選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化綿子油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選蜂蠟、氫化棕櫚油中的一種或混合物。7.權利要求13所述盆炎凈軟膠囊，其中所述表面活性劑選自吐溫。8.權利要求13所述的盆炎凈軟膠囊，含潤濕劑。9.權利要求8所述的盆炎凈軟膠囊，其中盆炎凈提取物潤濕劑的重量比例為1:0.010.5，優(yōu)選l:0.020.2，更優(yōu)選l:0.030.1。10.權利要求7所述的潤濕劑為磷脂，優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優(yōu)選大豆磷脂。11.權利要求13所述盆炎凈軟膠囊的制備方法，其特征為1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取表面活性劑，將上述1)的細粉充分分散其中，攪拌分散時間不得少于20分鐘。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，攪拌均勻。4)將3)加入到2)中，充分攪拌后，過膠體磨，壓制成軟膠囊。12、權利要求19所述盆炎凈軟膠囊的制備方法，其特征為1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取表面活性劑和潤濕劑，將上述l)的細粉充分分散其中，攪拌分散時間不得少于20分鐘。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，攪拌均勻。4)將3)加入到2)中，充分攪拌均勻后，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。全文摘要本發(fā)明提供盆炎凈的新劑型—軟膠囊，其中包括基質(zhì)、助懸劑、潤濕劑和表面活性劑，該軟膠囊能夠在克服目前制劑所存在的崩解延遲的問題地同時，還可以顯著增強盆炎凈制劑的有益效果，比目前市售產(chǎn)品更具有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點。文檔編號A61K36/71GK101181375SQ20071019360公開日2008年5月21日申請日期2007年11月22日優(yōu)先權日2007年11月22日發(fā)明者姚俊華申請人:姚俊華