專利名稱：：一種頭孢克洛口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種頭孢克洛口腔崩解片及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：頭孢克洛(cefaclor,CCL，頭孢氯氨芐，商品名希刻勞、新達羅、欣可諾、史達功、可福樂、達富康)，分子式為C15H14ClN304Sfl20，結(jié)構(gòu)式如下工l.IN…"HH。頭孢克洛屬第二代口服頭孢抗生素。1976年由美國開發(fā)研制，1979年獲FDA批準，1982年在美國上市，1985年即替代頭孢氨芐成為當(dāng)年世界首位暢銷抗生素。1994年2月國內(nèi)將頭孢克洛以商品名"新達羅"推向中國市場。由于頭孢克洛具有抗菌譜廣，高效、口服吸收良好、組織分布廣、不良反應(yīng)輕微等突出優(yōu)點，成為當(dāng)前臨床上治療呼吸道、泌尿道、皮膚及軟組織等感染性疾病較理想、較可靠的一線抗生素藥物。頭孢克洛為廣譜半合成頭孢菌素類抗生素。對產(chǎn)青霉素酶金黃色葡萄球菌、A組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和表皮葡萄球菌的活性與頭孢羥氨芐相同，對不產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用較頭孢羥氨芐強24倍。對革蘭陰性桿菌包括對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性較頭孢氨芐強，與頭孢羥氨芐相仿，對奇異變形桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的活性較頭孢羥氨芐強。2.98mg/L的本品可抑制所有流感嗜血桿菌，包括對氨芐西林耐藥的菌株?？ㄋ土懿∧紊鷮Ρ酒泛苊舾?。Si哚陽性變形桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬和銅綠假單胞菌均對頭孢克洛耐藥。目前臨床上頭孢克洛常用的劑型有:片劑、膠囊劑等。如申請?zhí)枮?00510112546.7的中國專利，劑型為膠囊，申請?zhí)枮?00610152609的中國專利，劑型為膠囊、片劑滴丸等。頭孢克洛的口服制劑服用時需要用水吞服，這對取水不便的患者或吞咽功能有困難的患者等帶來了許多不便之處，降低了患者治療的依從性。因此為了適應(yīng)各種人群需求，特別是一些老年人、兒童或吞咽藥物有障礙的患者，本發(fā)明申請制劑為口腔崩解片，該制劑可在無水的條件下于口腔中快速崩解，隨吞咽動作進入消化道。其特點是A.服用時不需水就能在口腔中迅速崩解，為老人、嬰幼兒及工作繁忙、無水或取水不便的患者提供了極大的方便；B.與普通口服制劑比較，因胃腸道粘膜被口服速溶制劑廣泛覆蓋，可更快達到有效的血藥濃度，起效迅速；C.在處方中適當(dāng)加入矯味劑或掩蓋不良氣味的輔料，從而提高患者使用依從性。研制本品具有重要的社會意義及良好的市場前景。目前頭孢克洛口腔崩解片雖然已經(jīng)有相關(guān)研究，如申請?zhí)枮?00410062748的中國專利，申請?zhí)枮?00310106591.2的中國專利，但本發(fā)明申請人通過大量研究，對口腔崩解片中包衣材料、崩解劑、助流劑等組分和含量進行了篩選，對制備工藝進行了改進，使得制備的產(chǎn)品起效更快、吸收更充分、胃腸殘留更少，其在口腔中僅需十幾秒即可迅速崩解或溶解，不需飲水，用吞咽動作即可完成服藥，尤其適合老年人和吞服固體有困難的病人，同時也為工作繁忙或取不水便的患者提供了極大方便。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢克洛口腔崩解片。本發(fā)明的另一目的在于提供上述頭孢克洛口腔崩解片的制備方法。本發(fā)明提供的一種頭孢克洛口腔崩解片，包括藥學(xué)有效量的頭孢克洛，藥學(xué)上可接受的包衣材料、稀釋劑、崩解劑、助流劑、矯味劑和潤滑劑，每千片各組分含量如下頭孢克洛...............................................................................20-800g包衣材料...............................................................................2.1-460g稀釋劑20-500g崩解劑...................................................................................1-160g助流劑...................................................................................0.1-80g矯味劑1-60g潤滑劑0.1-50g。其中所述的包衣材料為聚丙烯酸樹脂IV、EudragitE30D和乙基纖維素，所述的稀釋劑為甘露醇，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素，所述的助流劑為微粉硅膠，所述的矯味劑為阿斯帕坦，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂，每千片各組分含量如下頭孢克洛...............................................................................20-800g聚丙烯酸樹脂IV..................................................................l-200gEudragitNE30D...................................................................0.1-60g乙基纖維素1-200g甘露醇20-500g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮...........................................................0.5-80g低取代羥丙基纖維素...........................................................0.5-80g微粉硅膠...............................................................................0.1-80g阿斯帕坦l-60g硬脂酸鎂0.1-50g。最優(yōu)選每千片各組分含量如下頭孢克洛125-250g聚丙烯酸樹脂IV..................................................................5-30gEudragitNE30D...................................................................1-3g乙基纖維素5陽30g甘露醇40-120g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮...........................................................5-20g低取代羥丙基纖維素2-10g微粉硅膠l-3g阿斯帕坦2-10g硬脂酸鎂2-5g本發(fā)明還提供了上述頭孢克洛口腔崩解片的制備方法，包括①.將包衣材料溶解于適量的乙醇充分攪拌使溶解，再加入適量助流劑保持攪拌使助流劑均勻混懸，作為囊材備用；②.頭孢克洛與處方量中剩余助流劑混合均勻，置于流化床中，采用空氣懸浮法制備微囊，檢測微囊的含量，備用；③.將制備好的頭孢克洛微囊過篩，備用；④.取處方量稀釋劑用適量的水制成軟材，過篩烘干，整粒備用；.按處方比例取頭孢克洛微囊，和稀釋劑顆粒、崩解劑、矯味劑混合，混合均勻后加入潤滑劑；.壓片。其中，所述的包衣材料為聚丙烯酸樹脂IV、EudragitE30D和乙基纖維素，所述的稀釋劑為甘露醇，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素，所述的助流劑為微粉硅膠，所述的矯味劑為阿斯帕坦，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。制備過程中所述將制備好的頭孢克洛微囊過篩時篩網(wǎng)為0.6mm篩網(wǎng)；所述稀釋劑用適量的水制成軟材，過篩烘干時篩為30目篩；所述壓片直徑為12mm。以上即是本發(fā)明的內(nèi)容。本領(lǐng)域技術(shù)人員皆知，制備口腔崩解片的關(guān)鍵在于尋找合適的輔料，以保證壓片時流動性好、可壓性強，崩解快，此外還要求所制得的片劑口感良好。本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于對口腔崩解片中包衣材料、崩解劑、助流劑等組分和含量進行了篩選，對制備工藝進行了改進，使得制備的產(chǎn)品起效更快、吸收更充分，具體特點如下1、制備工藝上，本發(fā)明將加以助流劑的主藥頭孢克洛先用包衣材料制備成微米級的微囊，同時將稀釋劑單獨制粒、整粒，比起常規(guī)壓片法，這樣便于混勻，含量準確，并可避免壓片時產(chǎn)生裂片、粘沖和花斑現(xiàn)象，而且克服了頭孢克洛味苦、溶解度小(1:100)的缺點，提高它的生物利用率和穩(wěn)定性，具體結(jié)果可參見實驗例2。2、包衣材料選擇聚丙烯酸樹脂IV、EudragiteNE30D和乙基纖維素，聚丙烯酸樹脂IV為甲基丙烯酸二甲胺基乙酯與甲基丙烯酸酯類共聚物；Eudragi廣NE30D是丙烯酸乙脂和甲基丙烯酸甲脂(2:1)共聚物，不溶于水，中等滲透性，30%水分散體，是乳液聚合產(chǎn)物，NE30D的塑性較好，易成膜，無需添加增塑劑；乙基纖維素?zé)o嗅、無味、可形成強韌的衣膜。本發(fā)明人經(jīng)過大量實驗證明，使用這3種材料作為包衣材料，比其它常用的包衣材料，如明膠等，在制粒過程中顆粒更整齊，制得的產(chǎn)品溶出度更好，3者混合使用，效果比單獨使用效果更好，具體結(jié)果可見實驗例3、崩解劑選擇低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物，低取代羥丙基纖維素粉末有很大的比表面積和孔隙率，因而有較大的吸濕速度和吸水量，增加了膨脹性；交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮具有高分子量和交聯(lián)結(jié)構(gòu)，不溶于水但遇水能迅速將水引入，促使其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹產(chǎn)生崩解作用，同時因為分子具有酰胺鍵及吸附多酚分子上的氫氧基從而形成氫鍵，因而能夠增加藥物的穩(wěn)定性。4、稀釋劑選用甘露醇，使所制片劑表面光滑美觀，味佳無砂礫感，而且因溶解7時吸熱，口腔中溶化會有清涼感，同時甘露醇還起到致孔劑的作用，當(dāng)服用本發(fā)明產(chǎn)品時，甘露醇遇體液產(chǎn)生許多微孔，有利于頭孢克洛的溶出，增加其生物利用率因此本發(fā)明申請人通過大量研究，對口腔崩解片中包衣材料、崩解劑、助流劑等組分和含量進行了篩選，對制備工藝進行了改進，使得本發(fā)明的產(chǎn)品起效更快、吸收更充分、胃腸殘留更少，其在口腔中僅需十幾秒即可迅速崩解或溶解，不需飲水，用吞咽動作即可完成服藥，尤其適合老年人和吞服固體有困難的病人，同時也為工作繁忙或取不水便的患者提供了極大方便。具體實施方式實施例1每千片各組分含量如下頭孢克洛...............................................................................250g聚丙烯酸樹脂IV..................................................................30gEudragitNE30D...................................................................3g乙基纖維素30g甘露醇120g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮...........................................................20g低取代羥丙基纖維素..........................................................10g微粉硅膠...............................................................................3g阿斯帕坦...............................................................................10g硬脂酸鎂...............................................................................5g制備方法①.將聚丙烯酸樹脂IV、Eudragi俾NE30D和乙基纖維素溶解于適量的乙醇充分攪拌使溶解，再加入處方量20%微粉硅膠后保持攪拌使微粉硅膠均勻混懸，作為囊材備用；②.頭孢克洛與處方量80%微粉硅膠混合均勻，置于流化床中，采用空氣懸浮法制備微囊，檢測頭孢克洛含量，備用；③.將制備好的頭孢克洛微囊過0.60mm篩網(wǎng)過篩，備用；.取處方量甘露醇用適量的水制成軟材，過30目篩后烘干2h，整粒備用；⑤.按處方比例取頭孢克洛微囊，和甘露醇顆粒、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦混合，混合均勻后加入硬脂酸鎂；⑥.取中間體裝入料斗，12mm沖壓片。實施例2每千片各組分含量如下頭孢克洛125g聚丙烯酸樹脂IV..................................................................5gEudragitNE30D...................................................................1g乙基纖維素...........................................................................5g甘露醇...................................................................................40g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮...........................................................5g低取代羥丙基纖維素...........................................................2g微粉硅膠...............................................................................lg阿斯帕坦2g硬脂酸鎂2g制備方法①.將聚丙烯酸樹脂IV、Eudragi俾NE30D和乙基纖維素溶解于適量的乙醇充分攪拌使溶解，再加入處方量20%微粉硅膠后保持攪拌使微粉硅膠均勻混懸，作為囊材備用；②.頭孢克洛與處方量80%微粉硅膠混合均勻，置于流化床中，采用空氣懸浮法制備微囊，檢測頭孢克洛含量，備用；③.將制備好的頭孢克洛微囊過0.60mm篩網(wǎng)過篩，備用；.取處方量甘露醇用適量的水制成軟材，過30目篩后烘干2h，整粒備用；.按處方比例取頭孢克洛微囊，和甘露醇顆粒、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦混合，混合均勻后加入硬脂酸鎂。取中間體裝入料斗，9mm沖壓片。實施例3每千片各組分含量如下頭孢克洛62.5g聚丙烯酸樹脂IV.................................................................5gEudragitNE30D...................................................................0.5g乙基纖維素...........................................................................5g甘露醇...................................................................................25g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮...........................................................4g低取代羥丙基纖維素...........................................................2g微粉硅膠...............................................................................0,6g阿斯帕坦...............................................................................2g硬脂酸鎂...............................................................................lg制備方法①.將聚丙烯酸樹脂IV、Eudragit⑧NE30D和乙基纖維素溶解于適量的乙醇充分攪拌使溶解，再加入處方量20%微粉硅膠后保持攪拌使微粉硅膠均勻混懸，作為囊材備用；②.頭孢克洛與處方量80%微粉硅膠混合均勻，置于流化床中，采用空氣懸浮法制備微囊，檢測頭孢克洛含量，備用；將制備好的頭孢克洛微囊過0.60mm篩網(wǎng)過篩，備用；.取處方量甘露醇用適量的水制成軟才，過30目篩后烘干2h，整粒備用；按處方比例取頭孢克洛微囊，和甘露醇顆粒、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、阿司帕坦混合，混合均勻后加入硬脂酸鎂。⑥.取中間體裝入料斗，6mm沖壓片。實施例4每千片各組分含量如下頭孢克洛...............................................................................500g聚丙烯酸樹脂IV..................................................................130gEudragitNE30D..................................................................40g乙基纖維素...........................................................................130g甘露醇400g交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮...........................................................60g低取代羥丙基纖維素60g微粉硅膠...............................................................................50g阿斯帕坦40g硬脂酸鎂30g制備方法①.將聚丙烯酸樹脂IV、Eudragi俾NE30D和乙基纖維素溶解于適量的乙醇充分攪拌使溶解，再加入處方量20%微粉硅膠后保持攪拌使微粉硅膠均勻混懸，作為囊材備用；②.頭孢克洛與處方量80%微粉硅膠混合均勻，置于流化床中，采用空氣懸浮法制備微囊，檢測頭孢克洛含量，備用；將制備好的頭孢克洛微囊過0.60mm篩網(wǎng)過篩，備用；-.取處方量甘露醇用適量的水制成軟才，過30目篩后烘干2h，整粒備用；.按處方比例取頭孢克洛微囊，和甘露醇顆粒、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦混合，混合均勻后加入硬脂酸鎂?！?取中間體裝入料斗，22mm沖壓片。實施例5每千片各組分含量如下頭孢克洛...............................................................................20g聚丙烯酸樹脂IV..................................................................lgEudragitNE30D...................................................................O.lg乙基纖維素lg甘露醇20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮...........................................................0.5g低取代羥丙基纖維素...........................................................0.5g微粉硅膠O.lg阿斯帕坦lg硬脂酸鎂...............................................................................O.lg制備方法①.將聚丙烯酸樹脂IV、Eudragi俾NE30D和乙基纖維素溶解于適量的乙醇充分11攪拌使溶解，再加入處方量20%微粉硅膠后保持攪拌使微粉硅膠均勻混懸，作為囊材備用；②.頭孢克洛與處方量80%微粉硅膠混合均勻，置于流化床中，采用空氣懸浮法制備微囊，檢測頭孢克洛含量，備用；③.將制備好的頭孢克洛微囊過0.60mm篩網(wǎng)過篩，備用；④.取處方量甘露醇用適量的水制成軟才，過30目篩后烘干2h，整粒備用；⑤.按處方比例取頭孢克洛微囊，和甘露醇顆粒、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦混合，混合均勻后加入硬脂酸鎂。取中間體裝入料斗，5.5mm沖壓片。實施例6每千片各組分含量如下頭孢克洛...............................................................................800g聚丙烯酸樹脂IV..................................................................200gEudragitNE30D...................................................................60g乙基纖維素200g甘露醇500g交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮...........................................................80g低取代羥丙基纖維素...........................................................80g微粉硅膠...............................................................................80g阿斯帕坦...............................................................................60g硬脂酸鎂50g實驗例1本實驗例為本發(fā)明包衣材料的篩選實驗，其它組分參照實施例l不變，選擇的包衣材料有明膠、聚乙二醇、乙基纖維素和本發(fā)明三種組分，明膠并以顆粒外觀、流動性和溶出度等指標進行考察。考察顆粒外觀是將制成的濕料放于標準篩中顛動3次，觀察顆粒是否有破碎情況。流動性考察以休止角a《30°流動性為好，a〉35°，流動性一般，a》40°，流動性為差。溶出度按照臨床研究用質(zhì)量標準來衡量，即30分鐘取樣測定，溶出度>80%。篩選結(jié)果見表1表1單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由上表可見，處方1和2顆粒較整齊，處方3中顆粒整齊，但溶出度均不如處方4。對實施例2_5的產(chǎn)品做同樣的篩選實驗，得到相同的結(jié)果。故包衣材料以本發(fā)明三種混合為佳。實驗例2本實驗例為藥品穩(wěn)定性對比，以不制備微囊，而直接利用常規(guī)壓片法(具體方法見《藥劑學(xué)》第四版P326，人民衛(wèi)生出版社，畢殿洲主編)制備的頭孢克洛口腔崩解片為參比制劑，來說明本發(fā)明制備方法的改進，兩種方法藥物中各組分含量均如實施例1。取實施例1制備的口腔崩解片和常規(guī)壓片法制備的口腔崩解片樣品適量，平鋪于平皿內(nèi)，在4500Lx光照度燈光下，放置10天，并于第0、5、10天間隔取樣、測定。結(jié)果見表2和表3表2實施例1本發(fā)明制備產(chǎn)品強光實驗照射結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>102.4793.194.8表3常規(guī)壓片法制備產(chǎn)品照射結(jié)果放置時間分(降)解產(chǎn)物溶出度(%)含量.(天)(%)(45min)(相當(dāng)于標示量100%)00.3596.199.652.4690.594.2102.7590.192.9可見，在同等光照條件下，本發(fā)明制備方法比常規(guī)壓片法方法制備的產(chǎn)品穩(wěn)定。對實施例2_5的產(chǎn)品進行同樣的處理，得到相同的結(jié)論。實驗例3本實驗例為實施例3產(chǎn)品與頭孢克洛口腔崩解片1(編號為A、根據(jù)申請?zhí)枮?00410062748.0的中國專利實施例3制備)、頭孢克洛口腔崩解片2(編號為B，根據(jù)申請?zhí)枮?00310106591.2的中國專利實施例1制備)的溶出度實驗和崩解時限比較，結(jié)果見表4和表5:表4溶出度取樣時間實施例lAB520.320.119.91042.540.043.62077.275.776.33098.796.697,4表5崩解時限序號實施例lAB120.128.129.9219.429.030.6319.828.731.3420.229.630.4519.929.330.8619.628.531.5平均值19.828.930.8可見，本申請產(chǎn)品具有起效快，崩解快，溶出度高、生物利用率高等特點。對實施例l，2、4和5的產(chǎn)品進行同樣的處理，得到相同的結(jié)論。實驗例41.試驗?zāi)康谋驹囼炛荚谘芯勘景l(fā)明申請的頭孢克洛口腔崩解片的相對生物利用度，以確定其是否與市售劑量相同的參比制劑禮來蘇州制藥有限公司頭孢克洛干混懸劑具有生物等效性。2.試驗內(nèi)容2.l研究對象受試者均為男性，年齡為2227歲，體重55~70kg，身高為164~180cm，BMI在1925范圍內(nèi)無煙酒嗜好。試驗前經(jīng)病史詢問、體格檢査和實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)異常。受試者無藥物過敏史和藥物依賴史，無精神病史以及其它慢性病史。兩周內(nèi)未服任何藥物。受試期間統(tǒng)一清淡飲食。試驗經(jīng)中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。2.2試驗設(shè)計本研究為開放、隨機、交叉、三周期、口服給藥的單中心試驗，兩期研究之間的清洗期為3天。受試者共18人。采用HPLC法測定給藥后不同時間頭孢克洛的血藥濃度。利用DASVer2.0計算藥動學(xué)參數(shù)和進行統(tǒng)計分析。受試者隨機分組及服用藥物。2.3藥品來源及規(guī)格、批號、用法用量參比制劑(R):禮來蘇州制藥有限公司的頭孢克洛干混懸劑，規(guī)格0.125g;批號060306。用法將頭孢克洛干混懸劑4袋，用300mL溫水沖服。用量0.5g;有效期2008年3月；儲藏密封干燥處保存。試驗制劑(A藥)本發(fā)明實施例l的頭孢克洛口腔崩解片，規(guī)格:0.25g;批號060701。用法將藥物置于舌面，不用水，也無需咀，迅速崩解后，借吞咽動作將藥物吞服。用量0.5g;有效期2008年6月；儲藏密封千燥處保存。試驗制劑(B藥)珠海金鴻藥業(yè)有限公司研制、生產(chǎn)的頭孢克洛干混懸劑，規(guī)格0.125g;批號051101。用法將頭孢克洛干混懸劑4袋，用300mL溫水沖服。用量0.5g;有效期2007年10月；儲藏密封干燥處保存。3.試驗過程試驗前受試者禁食一夜，試驗當(dāng)天早晨在臨床觀察室統(tǒng)一早餐服藥。受試者服藥后禁水，禁食2小時，采樣結(jié)束前不離開臨床觀察室。試驗期間統(tǒng)一清淡飲食。第一輪試驗于5小時后結(jié)束。試驗過程中由研究人員記錄準確采血時間和藥物不良反應(yīng)。經(jīng)過3天洗脫時間后開始下第二輪試驗。第二輪試驗結(jié)束后經(jīng)過3天洗脫時間后開始第三輪試驗4.不良事件試驗過程中受試者由參加過GCP培訓(xùn)的臨床醫(yī)生和有經(jīng)驗的護士進行觀察，未見不良事件發(fā)生。5.生物標本采集服藥前取空白血樣(0時)、給藥后10min、20min、30min、45min、lh、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h小時從靜脈采血5ml。立即離心，血槳于-20。C保存。6.生物標本的測定方法血藥濃度采用HPLC測定。7.結(jié)果與討論參比制劑頭孢克洛干混懸劑(R)和受試制劑頭孢克洛口腔崩解片(A)、頭孢克洛干混懸劑(B)的主要藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUCO—t和AUCO—w(均數(shù)±標準差)分別為6.02±2.17、5.01±2.00和6.28±2.66ug/ml;0.66±0.29、0.82±0.34和0,66±0.27h;7.17±2.19、7.05±2.13和7.17±2.14"g-h/ml;7.38±2.25、7.25±2.19和7.47±2.23yg.h/ml。試驗制劑對參比制劑的相對生物利用度F(以AUCO—t作為評價依據(jù))A/R為100.0%±21.3%(58.2%~132.2%)，B/R為:102.3%±23.4%(54.2%~143.9%)。Tmax經(jīng)非參檢驗，不同制劑間差異無顯著性差異(A與R:U=0.290，p=0.772;16B與R:U=0.703，p=0.482)。AUCO—t、AUCO—oo和Cmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后，進行方差分析，結(jié)果表明兩者在不同制劑間和不同周期間差異無顯著性意義(p〉0.05)。Cmax、AUCO—t和AUCO—oo雙單側(cè)t-檢驗結(jié)果表明thigh和tlow均大于單側(cè)tO.05。試驗制劑AUCO—48和AUCO—co的90%可信區(qū)間均未超出參比制劑相應(yīng)AUCO—t和八0—00的80%~125%的范圍；試驗制劑的Cmax的90。/?？尚艆^(qū)間，也未超出參比制劑Cmax的70%~143°/。的范圍。以上結(jié)果表明，試驗制劑本發(fā)明實施例l的頭孢克洛口腔崩解片與劑量相同的參比制劑頭孢克洛干混懸劑在人體的吸收速度和吸收量差異無顯著性意義，兩試驗制劑均與參比制劑具有生物等效性。受試者口服頭孢克洛口腔崩解片能在口腔內(nèi)迅速崩解，無沙礫感，口感良好。8.結(jié)論根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案制備的頭孢克洛口腔崩解片與劑量相同的參比制劑頭孢克洛干混懸劑具有生物等效性。對實施例2—5的產(chǎn)品進行同樣的處理，得到相同的結(jié)論。綜上所述，本發(fā)明申請人通過大量研究，對口腔崩解片中包衣材料、崩解劑、助流劑等組分和含量進行了篩選，對制備工藝進行了改進，使得根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品起效更快、吸收更充分，胃腸殘留更少，其在口腔中僅需十幾秒即可迅速崩解或溶解，不需飲水，用吞咽動作即可完成服藥，尤其適合老年人和吞服固體有困難的病人，同時也為工作繁忙或取不水便的患者提供了極大方便。權(quán)利要求1、一種頭孢克洛口腔崩解片，其特征在于，包括藥學(xué)有效量的頭孢克洛，藥學(xué)上可接受的包衣材料、稀釋劑、崩解劑、助流劑、矯味劑和潤滑劑。其中每千片各組分含量如下頭孢克洛…………………………………………………………………20-800g包衣材料…………………………………………………………………2.1-460g稀釋劑……………………………………………………………………20-500g崩解劑……………………………………………………………………1-160g助流劑……………………………………………………………………0.1-80g矯味劑…………………………………………………………………………1-60g潤滑劑……………………………………………………………………0.1-50g。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的頭孢克洛口腔崩解片，其特征在于，所述的包衣材料為聚丙烯酸樹脂IV、Eudragit^NE30D和乙基纖維素，所述的稀釋劑為甘露醇，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素，所述的助流劑為微粉硅膠，所述的矯味劑為阿斯帕坦，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢克洛口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片中每千片各組分含量如下頭孢克洛...............................................................................20-800g聚丙烯酸樹脂IV..................................................................1-200gEudragitNE30D...................................................................0.1-60g乙基纖維素1-200g甘露醇...................................................................................20-500g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮...........................................................0.5-80g低取代羥丙基纖維素...........................................................0.5-80g微粉硅膠...............................................................................0.1隱80g阿斯帕坦...............................................................................1-60g硬脂酸鎂0.1-50g。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢克洛口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片中每頭孢克洛...............................................................................125-250g聚丙烯酸樹脂IV..................................................................5-30gEudragitNE30D...................................................................1-3g乙基纖維素5-30g甘露醇40-120g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮...........................................................5-20g低取代羥丙基纖維素2-10g微粉硅膠1-3g阿斯帕坦...............................................................................2-10g硬脂酸鎂...............................................................................2-5g。5、權(quán)利要求1_4所述的頭孢克洛口腔崩解片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟①.將包衣材料溶解于適量的乙醇充分攪拌使溶解，再加入適量助流劑保持攪拌使助流劑均勻混懸，作為囊材備用；②.頭孢克洛與處方量中剩余助流劑混合均勻，置于流化床中，采用空氣懸浮法制備微囊，檢測頭孢克洛含量，備用；③.將制備好的頭孢克洛微囊過篩，備用；④.取處方量稀釋劑用適量的水制成軟材，過篩烘干，整粒備用；.按處方比例取頭孢克洛微囊，和稀釋劑顆粒、崩解劑、矯味劑混合，混合均勻后加入潤滑劑；.壓片。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢克洛口腔崩解片的制備方法，其特征在于，所述的包衣材料為聚丙烯酸樹脂IV、EudragitNE30D和乙基纖維素，所述的稀釋劑為甘露醇，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮和低取代羥丙基纖維素，所述的助流劑為微粉硅膠，所述的矯味劑為阿斯帕坦，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢克洛口腔崩解片的制備方法，其特征在于，所述將制備好的頭孢克洛微囊過篩時篩網(wǎng)為0.6mm篩網(wǎng)；所述稀釋劑用適量的水制成軟材，過篩烘干時篩為30目篩；所述壓片直徑為12mra。全文摘要本發(fā)明公開了一種頭孢克洛口腔崩解片及其制備方法，包括藥學(xué)有效量的頭孢克洛，藥學(xué)上可接受的包衣材料、稀釋劑、崩解劑、助流劑、矯味劑和潤滑劑。本發(fā)明申請人通過大量研究，對口腔崩解片中包衣材料、崩解劑、助流劑等組分和含量進行了篩選，對制備工藝進行了改進，使得制得的產(chǎn)品起效更快、吸收更充分，其在口腔中僅需十幾秒即可迅速崩解或溶解，不需飲水，用吞咽動作即可完成服藥，尤其適合老年人和吞服固體有困難的病人，同時也為工作繁忙或取水不便的患者提供了極大方便。文檔編號A61K31/545GK101444513SQ20071019379公開日2009年6月3日申請日期2007年11月27日優(yōu)先權(quán)日2007年11月27日發(fā)明者上官清申請人:上官清