專利名稱：：A環(huán)和c環(huán)含多個(gè)含氧取代基的齊墩果酸三萜及用途的制作方法本斬青是科青日為2004年12月29日，申^^為2鵬10102895.6的中,'」科>案申請(qǐng)。本發(fā),及有柳機(jī),徵贓具體而富本發(fā)日微及多氧艦棚五環(huán)3^f勝物鵬帝搭方翻鵬。本發(fā)糊每繊1此，碰月鴨^口人綱8&(PC-3)，鼻J,胞(CNE)，口腔J^W3fift(KB)，AI幅鵬(A549)，AM鵬(BEL"7404)，人子每鵰鵬(Hda)謝亍了月中^Kfe:娜賠IMt。^^微1!^一^#愉￡微&噴鵬綱1^Wt。做卜，鵬七^(guò)t^寸二甲職小翻中臓顯lMM乍用，^^f七激可以予鵬M^^m目前，由于ZQU^HMW衞麟問(wèn)凰^j^fe新^tswm月鴨賺的B^艦率tew戰(zhàn)。然而繊i^i^附爭(zhēng)嫩并不齢Am并且目前棚幗,用繊毒HM)^f性不顢^WE常^^脇矢，限制了i^W^j^im性。,匕，射飾發(fā)現(xiàn)lffi^性MW毒,i^t^m^范圍內(nèi)柳i^^^。劍'^于棚1^^腕。^#月^*，3g^s3^f七^(guò)t0J^^W毒性引)^n溯鄉(xiāng)(Chi-IChang等JournalofNaturalProduc(s，(鄉(xiāng)產(chǎn)志)，2(XM年67巻，9133頁(yè))，有希MA人中賢贈(zèng)激^MWS1^t)^fe別七激。Hlt體激月的目^^于對(duì)這對(duì)七^(guò)1亍合礙鵬鵬以鵬劃胡11^爐頓鵬鵬的多氧艦棚琉3^勝物。^^ttt界;f^是中國(guó)i^^i^^譜廁^rafiws^私教i'鵬了人前歹i^i繊(pc-3)，鼻Q^te(CNE)，口Ei^Mfi(KB)，AB繊胞(A549)，(BEL/74(H)，人子每鵰鵬(Hela)湖幗鵬乍為體夕f^B^Kglff娜駒。^^/1懶、11織]~,11|4^。鄉(xiāng)膨見(jiàn)月搬群'W^fe吸離lWi^Wf贖^t作用弧形臓，而且娜翻j^6^fe^。糖頗^^甾Mi^(S細(xì)6^作用繊蹄留#^(NS細(xì)作用翻，對(duì)科&^嫩快，丫鵬鵬頂翻可能弓K^飾周身性不^a^^:^^t^。aOT非甾^fi^t^^f卻tt考jS^。ffi^非甾#|^^^率艦高，"m賽贓i^^t力nwibi^，限制了,^m娜i^Em微啊司Kfr^^、超^^、消ife^^^微i働^^W雕，嚴(yán)重者SS^If辦缞從中職資源中娜通輸駭^^裸、3^鵬繊^1^化溯販紫且^世界Wtl^^,j^之一。糊臓鵬2SW口Hf^f七娜臓Ml^WJ乍用(如Ana-IsabelHuguet等，EuropeanJoumalofPharmacology1^雜志)，2000年410巻69—81頁(yè))；在中國(guó)，微tl^麟m^UtW^用于^肝ife^(孫^A等，,!fe^^m中國(guó)g^^BMi335頁(yè))。jtW卜，戴歸A3S隨了齊ii^t不離頻i月l繊大i^搬二甲繊小翻中^fe!if趣者陏明顯,審i怖用(戴礎(chǔ)，齊ii^^t作用，中國(guó)l^^^^^志，l鄉(xiāng)年第J，97頁(yè))。Btk^發(fā)明的百贓于X^f^ra亍合礙^J^鵬腐樹i^^鵬胙用的多氧娜艦環(huán)5^^生輒本發(fā)明^TO二甲微小,中,怖照鄉(xiāng)乍為微作用禾鵬刊介標(biāo)準(zhǔn)。糊目的本發(fā)明的目的鄉(xiāng)乓一種薪細(xì)^鵬、敲式(i)戶;^w多氧艦棚五環(huán)3^勝物^r其中RiR6可(^目l^r、同，分另嗨自氫含18^^^藤基含18^J^^鵬基，含1~8^W^子6Wffife藤織石敏離織織2，3勒司，9，l"幼、司，11，12勒、司，12，D&tf司，禾喊13，18fetf舸以各自llittfe^^單^X銀2，3&tl、iH5r以是環(huán)織R7和R8可講目(^f"不同，選自~013，^COOIi~CH2OH，^^XX)Rft~CONH2，^CONHR^—CON,，其中R9體H1^預(yù)織刺^TOt^刺^l^鵬織其中"刺域規(guī)代，，對(duì)^W姊被刺懶被取代，用娜娜4職自驗(yàn)織石瞎織離敏含i8^^m含1~8^^&含1~86<^m，本發(fā)明的又一目的繊共了式(1)化^W用刊腳方治月1^^t)W用逸錄明的又一目的鰂共了式(1)化^m用雅Mi^l^職；本發(fā)明的另4目的^^了一贈(zèng)有式(1)化^用于棚1^的,且溯。本發(fā)明蠏"^t目的繊共了1恰有式(1)化^]用于ij"t^)^且像
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)日鵬共了一種賄式(1)戶翩多氧微棚研3^勝物^]^用^,勿其中R!R6可糾目I^5同，分另腿自氫含1~811^^^&含1^8^)^子S^W^含18^t^^藤織石藤離雜，織2，3儲(chǔ)司，9，1H幼司，11，12{幼司，12，13^2J、司，禾喊13，18^tl、舸以各自&^tfe^^^ll^X鍵2，3fetfiHST以是環(huán)鶴；R7和R8可講目(^t不同，選自^013，~COOH"CH2OH，~COORft^COMfe"CONHR*"CON(R^，其中r9體h^^w織刺^棚織刺^roti^織其中"刺^a代，，尉旨^ffl5T姊被刺懶被取代，用娜微f^自疏織石瞎，驢，離媒含1~8^]織含1~8^^^含1~8^]鵬雜織蹈瞎有說(shuō)明，本發(fā)明中的^^旨1—8個(gè)鵬w織本發(fā)明賦(1)化^fk當(dāng)2，3^tl旬為雙德11，12&tl、司，12，13i^tl司，禾喊13，18fetl、司為繊單^t雙鎮(zhèn)R!，^和R5^^子，Rs為甲謝，(I)化激其中R^R4和R7域(1)化溯中的^C相同；mi惕當(dāng)2，3^tl司^X感12，13fetl司;^m9，lHitl司是單W"，R3和R4力、杯I洞時(shí)趨。鵬R3，R4分另'跑自氫含l8^^f^W^含H藤織石魅鷗離織R7選自"CH3，"COOIi^CH2OH，^COORft~CONH2，"CONHRft"CON,其中R9體H^^滿織刺^^TO^取織七^(guò)藍(lán)過(guò)麒懶嚇化溯Ia、Ic分別她溯3—甲^5ffl^—齊it^一28—Hi,13(18)—Z^、3—甲S^W基一齊it^一28—纖兩旨一11，13(18)—I^W^i作fflT脫去甲SWf穀iJ。Ie由化激Ic3ffi^S化WSi翻。化糊3—甲^ffi^-齊^tl^一28-酸—12J烯0—甲S^mS—齊iti^一28一繊頓旨一12」烯)與N—激"Wfi,SSt^穀l此劊勿IIa(He)再脫去甲^^^聽(tīng)ljlh(lm)，再7辦f賴JIg(Il)?；軮i、1n由化^fW^—28—^~2，12—J、齊^^一28—纖￥1旨—2，12—J與Hm化鉻M^!S幫繊翻。Dc、^分別她^Wtm-H2，12-J、齊:W^—28-纖兩旨一2，12-z^與rft化TOM穀ij，彌i47幼街驟Jf七^(guò)勿s、io?；痎tmbffi^化iaraE德湘繊，IqIu。Ib由化^tJ^W^-28—H12-1翁錢化観脂^fi化WS^翻，鍵氮甲^S^T以離Jf七，d。A,,R=H△,,R=CH3△U',,R=HlaAu,,，R=Hfc<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>N-溴代琥珀酰亞胺二氧六環(huán)，水，光照<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>碳酸鋰N,N'-二甲基乙酰胺回流半小時(shí)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>'薩二氧六環(huán)'水》碳酸鈣<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>合鄉(xiāng)各線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>合鵬線4R=HIiR=CH3In乙醇—水，回流<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>A柳12IdA柳12If帝,Uh化溯Ii糨i搭^f七溯3—^^^^—齊it^一28—H2」席(l.Ommol)加5新DMAC(N,N'—二甲鉱醐安)瀚^SJnAMffl(2.0mmDl)。鵬^4她鵬HI^N、時(shí)。7鈔卩后，濾卿隊(duì)10^b乂中，以ZIMG有,g7，中性。^J^MT燥。;5!^^:斤(Wt:石油醚Za乙酯8/1)，翻白棚條JI^一H2，12—J，輝82%。在20^1(含5XKfl^f)中，力nA化^t^t^一28—m"2，12—J(0.82mmo1)和H^化鉻(4.92誦i)，織下wa^。將鵬化。新水中，用氯^m有樹翻頓WW先滌，再7鵬中性。^7jlira。賺職斤(Wg:石油醚，凍4a)，離U白feS^IVb，辣47%。靴織IVb(0.38腦l)溶于10新鴨中，0。C下力OAIK化鈉(1.52畫1),繊下,67樹。反iS^fe力隊(duì)1M^^:，脫去大敝鴨力PAZMZl旨10^f稱JU0新，分能，7願(yuàn)以ZI,。合^Mtt目，7j^g中性^KMIfrP燥。ill^i^斤(S石油醚ZMZI^3/1)，得到白，體E，@78%。鵬讓l舫鄉(xiāng)恪以下臓麵2HI,22化激帝i鵬J2:齊ii^一28—^~2，11，13(18)—3^(Ia)離格，C^Qz,MS:ESIm/e436(M^Rf(SW氯仿/鴨:4/4/0.6):a63，iHNMR(400MH^GDCl3)S:2.51(hKUH^142取H-19)，531-5.43(叫3HH-4H-3，H-12》6.35(41H^10.4歐H-l1)。帝i飾iJ3:齊ii^一28—酸一2，9(11)，12—3t0b)鵬恪，CsoHwQz,MS:ESIm/e436(M*>Rf(^W氯仿/TO:4/4/0.6):0.63,1HNMR(400MH^CDa3)S:531-5.40(nUHH-二H-3,H-12),5.46(cUIi^10.0取H-11)。帝麵4:齊^^一28—纖頓旨—2，11，13(18)—3#(Ic),恪，Q!験，MS:ESIm/e450(M^);Rf(^油醚氯仿1/1):a65,!HNMR(400MH^CDCl3)S:3.66(s^HOCH3、5.格5.48(n^2IiH^H陽(yáng)3),5.63(4取H陽(yáng)12X6.44鎮(zhèn)lfi^10.4取H-l1)。第讓5:齊il^—28—繊兩旨一2，9(11)，(Id),搭，Ca脇，MS:ESIm/e450(^);Rf(^鵬氯你1/1):0.65,HNMR(400MH^CDa3)S:3.65(s^IiOCHs),5.33-5.43(nUHH-2^-3，H-12),5.50(4諷月.6取11-11)。榮^^6:28—，逮一齊JI^一2，11，13(18)—HM(Ie)離ij^，C30H^C)，MS:ESIm/e422(M^);Rf(石油醚戰(zhàn)ZI旨3/1):0.57;'HNMR(400MHz;CDa3)S:3.62扭取H-28，簡(jiǎn))，5.42扭2HH-;蹄5.63扭1職12),6.45糾111^7地&11)。榮^M7:28—l逮一齊Jt^一2，9(11)，12—HM0f)糊恪A(ftAMS:ESIm/e422(M^);Rf(石油醚ZMZI^:3/1):057;iHNMR(400MH^GDCb)S:3.62扭2BiH-28,H-28，),533(cUJi^l0.0取H-12),5.422HH-;H-3)，555(h4lfi^10.0取H-l1)。帝細(xì)8:11—^"齊Ji^—H2，12—J(Ig)離恪，CsoH^A,MS:ESIm/e454(lV0;Rf樂(lè)鵬氯仿/鴨4/4/0.6):0.55，!HNMR(40CCDa3)5:4.01(htMIiH隱ll)，536d44(m^H-lH-3),5.6612)。帝|』9:11—溴一齊il^一28—M~2，12—J(Ih)鵬恪，C30H45B102，MS:ESIm/e516(M^Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.60,!HNMR(400MH^CDC13)S:3.56(teaHH-ll、5.36d44扭3HH^H-3,H-12)。帶細(xì)10:l，ll—二^"齊il^—28—^~2，12—二飾),恪，C3oH4A，MS:ESIm/e470—;Rf(^鵬氯仿/鴨:4/4/0.6):a50,iHNMR(400MH^GDCb)S:3.98(h^lHH-11),5.66(hnUUH-12X5.53"l!i^l0.0Hz3-3乂5.731HH-2)。帝i翻ll:1—趨—齊Jt^一28—酸—2，12—JQg)鵬恪，Cs(ftA，MS:ESIm/e454(K);Rf(^"^W氯仿/4/4/0.6):055HNMR(400MH^GDCb)5:288(hKUH^102取H-18),3.55月.6取H-l、5.32(h^1HH-12),5.53鎮(zhèn)1H^10.0Hz3-3),5.731HH-2)。偉讓12:l-Z^ffi^—齊it^一H2，12—H膽搭，C32験，MS:ESIm/e496(M^Rf(&繊氯仿/鴨:4/4/0.6):0.65,1HNMR(400MHz>CDa3)S:286(d41H;l^4.0，13.6Hz)H-18))4.74(41H月,6H^H-l)i527(h^1HH-12),5.60(4lH月.6H^H-3),5.66(r^1HH-2)。帶細(xì)13:11—難—齊itm—28-纖頓旨—2，12-J(H),搭，(MA，MS:ESIm/e468Rf(石疆21旨8/1):035;^NMR(400MH^CDa3)5:3.69(s^3HOCH3),4.01(b^lHH-11),536^44扭2tiH-;H-3),5.66(ht^lliH-12)。帝讓14:11—溴—齊JI^一28—纖頓旨一2，12—Z^0m),恪，C31H47BiQ2，MS:ESIm/e530Rf(石鵬，ZI旨8/1):0.40;iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.67(s^HOCHs),3.98(htsJIiH-llX5.66(ht^1HH-12)，5J3私Hi^l0.0歐H-3)，5.73(叫1HH-2)。角,15:1，ll一二雖-齊Jtl^一28-纖兩旨—2，12_rj#(In),恪，C"験，MS:ESIm/e484(I<);Rf(石鰣Z^ZI旨8/1):0.31;'HNMR(400MH^CDCb)5:3.67(s^IiOCH3)，3鄰(te^1HH-l1),5.66(h^lliH-12、5.53"lfi異10.0祖H-3、5.73(mH-2)。帶細(xì)16:1—趨—齊iti^—28—纖頓旨—2，12—J(Io)糊恪，<:31脇，MS週m/e468(N<hRf(石油醚膽^1旨肌)035;iHNMR(400MH2;CDCl3)S:2.88(taUHJ=l(X2Hz;H-18),3.55機(jī)諾讓17:l-Zig5W^-齊itm-28-繊彌-2，U⑨鵬恪，C33HsA，MS:ESIm/e510—;Rf(石繊Z^Zil旨8a):0.55;iHNMR(400MH^CDCl3)5:2.86(dcUIi^M.0,13.6H^H-18X葡飾'J18:11，28—二P^"齊il^K一2，12—J(Iq)糊恪，C30H1A,MS:ESIm/e440(M>，Rf(石譜，Z5旨5/1)0.35;tHNMR(400MH^CDa3)5:323(cUH盧10.8H^H-28),357(cUIi^10.8Hz;H國(guó)28'),401lliH-l1),536^5.442H^H-3),5.66(hr^1HH-12)。帝,19:11—溴一28—^"齊Jt^—2，12-j0r處恪，C3oH47BiO，MS:ESIm/e5Q2(M^Rf(石Z^ZI旨5/1):0.42;'HNMR(400MH^GDCl3)S:325(4lH盧10.4H^H-28),3.57(cUH^10.4H^H國(guó)28，),3鄰(b^1HH-11),5.66(^1HH國(guó)12),5.53(4^10.0取H-3),5.731HH-2)。帝讓20:1，11，28—31齊^-2，12—二烯0s),藍(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^(IVa);1，11—二難—齊Jt^一28—酸—2，12_JOVb);卜溴—l卜^"齊it^—H2，12—J(IVc);1—Z^^^-ll一^-齊^K—28—H12—J細(xì)；I—，Hl一難一齊W^—H2，12—J(IVe);II—難—齊:^—28—繊頓旨—2，12—J(IVf);1，11—二難一齊:^-28—繊兩旨—2，12—J(IVg);1—溴一ll-難—齊it^—28-繊頓旨一2，12—』(IVh);1—ZJg^—ll—難—齊Ji^一28—纖彌一2，12—1希(M);1—雖一11一鶴一齊^—28—纖頓旨一2，12—卿。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>該類化合物的制備過(guò)程具體如下化^t/IVa、IVf分別由化^I3p—甲S^S—ll一,一齊ii^一28—H2」烯、3卩一甲M難—齊^—28—纖兩旨一12」繊去甲^^驟，^3m化^m腳此^tiIVb、IVg，化溯IVc、IVh分別她創(chuàng)勿IVa、IVf與N-溴fWa,銥l，4一^7^#,翻。化溯IVd、M分別由化溯IVa、IVf艦rft俗職七翻，彌|47_|^另1綱七溯亂iyj。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>R=HIVaR=HIVcR=CH3IVfR=CH3Mi榭七溯IVf(1.00mmol)力隊(duì)10翻^再力PAzm艦(1.00mmol)，力鵬蹄MS/S雜后，糊。鵬，濾液使]A10新7腫，有豐/^鰣総]^再7腦中性。繊據(jù)斤(S石2:10/1),翻白felH^IVi，凍0%。0.80mmolSM化鉀^^0.5^^水中，再力隊(duì)10斬^SI。糊七創(chuàng)勿IVi力nASiiiJ^^中，力鵬流。7軸賠，脫去大縱鴨，加io^b恃mo餅zazi旨，分藤，7熄以乙酸zi翻。合^f!W目，lM^MW激feTl^S中性。^;MMWm賺職斤(^:石油醚za凍鵬，^|JMU39雜恪以下B^i，iJ40至帝iJMiJ49化，審微U40:ll—難一齊iti^—28—酸一2，12—rJt(IVa)糨恪，C3otiwQ3,MS:ESIm/e452(NO;Rf(^鵬氯仿/￥S:4/4/0.6):0.43，&NMR(400MHz^CDCb)5:5.31-5.43(叫H-^H-3),5.76&1HH陽(yáng)12)。帶腳41:1，11—二M"齊Jt^一28—酸—2，12—J(IVb)離恪，C3oH42QfeMS:ESIm/e466(!<);Rf(^油醚氯仿/稱4/4/0.6):038HNMR(400MH^aXl3)S:5.74(41HH-12),5.82(cUH^10.4改蹄624(cHl!i月0.4取H-2)。諱,J42:1—溴—11—難—齊:^—28—H12—OVc),搭，C30H43B1Q3，MS:ESIm/e530(M^;Rf(^"鵬氯仿/TO:4/4/0.6):0.46/HNMR(400MHz^CDCl3)S:3.88(te^H-l)，5.60取H-;H-3),5.76&lfiH-12)。葡JMH3:1—Z^SS—11—P鹛一齊Ji^一28—酸一2，12—二烯(IVd)糨恪，QzH^s,MS:ESIm/e510^);Rf(^鰣氯仿/鴨4/4/0.6):(X50HNMR(400順CDCl3)S:4.74(daii月.6取H-l),5.60"1H月.6取H-3、5.66(i^lHH-2),578(sl!iH-12)。帶J^ij44:1—夢(mèng)逮一11—|^~齊^—28—^~2，12—KlVe)糊恪，C3oHw04，MS:ESIm/e468—;Rf(5W氯仿/鴨4/4/0.6):0.42,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.55(抓月.6取叫,5.53"Hi^l0,0取H-3X5.73(叫H隱2),5.79^1HH-12)。帶鵬ij45:11—難一齊^—28—纖頓旨一2，12—JOVf)鵬恪，C31H4A，MS:ESIm/e466Rf5/1):0.61,^NMR(400MH^CDC13)S:3.66feOCH3)，5.31-5.432tiH《蹄576&1朋-12)。審臓46:1，11一二難—齊il^一28—纖兩旨—2，12—KlVg),恪，(331験，MS:ESIm/e480(M^;Rf(^鵬Z^ZI旨:3/1):0.60,!HNMR(400MH^CDCl3)S:3.69(s^HOCHs),5.71(sJIiH-12),5.85"11^^10.0取H-3),623(私11^^10.0取H-2)。帶鵬ij47:1—溴一11一難一齊Jt^—28—纖ffi旨一2，12—j(IVh),恪，QftsBA,MS:ESIm/e544(N^);Rf(^油醚，ZI旨:5/1):0.67,^NMR(400MH^CDa3)S:3.66(s^HOCH3),3.89(htsJHH-l),5.65(叫H-l,H-2),5.86&H-12)。1—ZiSffiS"l卜^"齊il^一28—繊頓旨一2，12—j(M)糊恪，QbH^A,MS:ESIm/e524(M>,Rf(B"油醚疆ZI旨:⑧0.60,'HNMR(400MHz^CDa3)S:3說(shuō)(諷00^4.74"1H月.6歐H-I),5.60(ct1H月.6取H-3X5.69(1^lHH-2),576(s1HH-12)。帝飾IJ49:l一，逮一11一，邀一齊g懶一28—繊甲酯一2，12—Kiyj)鵬恪，C31H^4，MS:ESIm/e482(V0;Rf閑,疆Z1旨:6/1):0.43,iHNMR(400MHz;CDa3)S:3.55(cUU月峰H-"3.66&3!iOCH3)，532(hrs^1HH-12),5.53(4lliJ-10.0Hz;H-3),5.73(rn^1HH-2)。本發(fā)明賦(1)化^m當(dāng)R5為M^13，18^tl司^X感&，R3和R4^J^子，Rs為甲勘寸，H^fi^(V)化她<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式(V)其中R，R7域(1)化^)W^C相同。雌Ri分另i跑自氫含1~8^1^^^，含1^8^^ffl^ffl^卣素，織石鵑離，驢鷗R7選自"CH3，"COOIi~CH2OH，~COORft"COM^"CONHR^"CONCR^,其中R9本發(fā)明MM^C(V)化^^]^用S^M^:鄧一I蓬一12—M"齊JI^一28—H3(18)—浠(Va);鄧一ZSmS"12—^"齊:i^—28—H3(18)」席(Vb);3卩一甲^^S—12H^"齊it^K一28—M"13(18)」烯(Vc);鄧H12H^—齊:^m—28—頓旨一13(18)」烯(Vd);鄧一Z^S^"12—,一齊Jim—28—,甲酯一13(18)」烯(Ve);鄧—甲S^W^—12—難一齊Jt^^—28—繊頓旨一13(18)」烯(Vf)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化溯Vd、Ve、Vf分別紐七溯3—f逮—齊itPI^—28—繊頓旨—11，13(18)—Z^、3—2Sffi基一齊Jt^一28—繊蹄旨—11，13(18)—J、3—甲S^W^—齊JI^一28—繊頓旨一11，13(18)—Z^與I、日TO^W^,牛下總俗翻。化溯VaVb分別由化溯VdVf7鵬劉。合成路線13R產(chǎn)OHR尸OHVdR尸OHVaR尸OAcR尸OAcVeR尸OAcVbR尸OMsR尸OMsVfR尸OMsVc帝I飾'J50:化溯Va鵬^榭七^(guò)t/3—茅遂一齊itm—28—纖兩旨一11，13(18)—r^(2.00mmol)用10^M甲纖解，力nAfiMa^彌Q.00mmol),i^半三/J對(duì)，滴力t^繊10滴，暫^ffi^小時(shí)。力PAl0^bK分蔬7繊氯仿10新魏。合將綱，卿NaHC03溶,條織li7j^灘。^Wfrf'凰賺職斤(WM:石鵬疆壞讓)，翻白棚體Vd，，1%。在5^f二甲基卿鐘，力flA化^t)Vd(022mmol)fnWf七鋰a.lOmmol)^gj^g^她P^WSSiS賺。鵬，,ijaio新水中，zazi旨io新魏。有微蹄鵬中性。繊柱謝石鵬乙酸ZI旨5/1)，翻白棚體Va，綿55%。鵬,50織i鵬下麟麵51識(shí)細(xì)56化激帶飾U51:3卩一l謹(jǐn)一12—難一齊Ji^K一28—H3(18)」烯(Va)離恪，c30h^AMS:ESIm/e470—;Rf(5繊氯你鴨4/4/0.6):(X33,!HNMR(400MH^CDa3)S:2.91(taUIiH-ll),325(mjliH-3)。帝1鵬!|52:3p—Z^S—12—織一齊il^—28—(18)」席(Vb)離恪，C^H^s,MS:ESIm/e512—;Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.4VHNMR(400MH^CDa3)S:2.90(taUHH-ll)，4.52(nUHH-3)。帝1」53:3卩一甲~12—，藤一齊^—28—酸一13(18)」烯(Vc)糊恪，C^H^OeS,MS:ESIm/e548(M^);Rf(^"油醚氯仿/甲醇4/4/0.6):0.36,丄HNMR(400MH^CDa3)S:293(hKUHH-11),3.03(諷CH3S乂438(cHlIi"AU他H-3)。諾^M54:3卩一l藩一12H^"齊JI^一28—繊頓旨一13(18)」烯(Vd)離恪，QiH^4，MS:ESIm/e484(Ivt);Rf(5鵬Z^ZI旨:3/1):0.80,!HNMR(400MH^CDa3)S:2.91(hnUUH-ll),325(nUHH-3),3.65(諷OCH3)。帝麵55:3|3—Z^S~12—鶴一齊il^—28—,頓旨—13(18)」烯(Ve)鵬恪，QbHsA，MS:ESIm/e526(M^Rf(S繊Z^ZI旨6/1):0.67,^NMR(400MH^CDCb)S:2.90(]3kUHH-11),3.66(s^IiOCH3X4.52扭1HH-3)。帝1[|56:鄧一甲—12—難一齊Ji^—28—纖甲酯一13(18)—烯(Vf)鵬恪，QzHaAS,MS:ESIm/e562(M^Rf兩猶Z^ZI^:6/1):0.52^HNMR(400MH2;CDCl3)5:2.93(hKUUH-l1)，3.03(s>3JiCH3S)，3.70&OCH^4.38(m^H-3)。本發(fā)明賦(1)化^W，當(dāng)R4為,皿R3^fi^子，Rg為甲M，^^^C^:(VI)化^J:其中Ri，R2，R5，R6和R7域(1)化^^]^C相同。維Ri，Rs，R5，R6可講目l^^同，分另'跑自氪含1~8^^含1~81^^卣素，石、敏■fm離R!和R2力、舸yj^^fmR7選自"CH3，"COOIi"CHaQH,"COORft~00跳"CONHR^"CON,,其中R9體H^l^預(yù)織刺"M^K本發(fā)明更^a^(vi)化溯m^用a^M^fe鄧，13—二趨一11—~齊;11—28—酸(Vk);鄧一Z^S-11—M"13—趨—齊Jtm—28—酸(VIb);鄧一甲^^WS"11—難一13—H齊it^—28—酸(VIc);3|3，13—二趨—11一驢—齊:i^—28-纖鴨(VId);3P—2^-11—^~13—雜一齊it^一28—纖頓旨(Vie);鄧_甲^^11—驢—13—^"齊if^—28—纖TO(W);3|3，12—二維一11一~齊;1|^—28—酸(VIg);3p—難—12—雜一齊il^—28—酸(VIh);鄧-甲^^WS—11—難—12—趨一齊:i^一28—酸(VE);3(3，12-HllHM""齊^^一28—纖蹄旨(VTj);鄧—Z^^ffl^12—趨一ll-織—齊JITO—28-繊兩旨(VIk);鄧—甲S^^"12—I蘊(yùn)—11一^"齊:^—28-纖頓旨(Vn);11—難—12—雜—齊Jt^一H2J烯(Vim);2，3—環(huán)氧—11—織—12—趨—齊^m—28—酸(VIn);鄰，鄧，12-^^11一~齊;^-28-酸(VIo);U-難一12-趨—齊:TO^—28—纖頓旨一2」烯帥)；2，3—環(huán)氧—U—鶴—12—H齊:TO^—28—繊,旨(VIq);2卩，3|3，12—Hl謹(jǐn)一11—M"齊;i^一28—繊頓旨(Vlr)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>i^fc^m過(guò)觀糊下化溯VkVIc、VlgVIi鵬由原^擠Jtm化溯3—ZSfflS—齊JI^—H12」烯、3一甲S^^-齊Jt^—28-酸—12—購(gòu)N—激鵬,銥ZM、rM甲竊詠繊喊劉。將它們甲靴賴M^^甲酉斷生物vidw、vtjw。化激vim(，由化激vn(vn)脫去甲基麵翻。與間iGd^W^環(huán)氧化徵此^tlV]n(VIq)，酸l^嫩鄉(xiāng)七溯Vfo(Vlr)。合成路線14R尸OH齊JI^R尸OH，RfHR^OHVkR尸OH，RfH^OHVIdR尸OH，RfOH^HVlgR尸OH，RfOH^HVJR尸OAcR尸OAc，RfHR^OHVIbR尸OH，RfHR^OHVieR產(chǎn)OH，RfOHR^HVIhR尸OH，R^OIiR^HVIkR尸OMsR尸OH，R^IiR^OHVIcR尸OH，RfHR^OHWR尸OH，RfOHR^HVIiR尸OH，RfOIiR^HVH合鵬線15R=HVER=HVimR=CH3VIIR=CH3VIpR=HVInR=HVIoR=CH3VIqR=CH3VIr希iJ^^J57:化溯Vk，VIg糊i搭將原4^I^W^(1.00mmol)力隊(duì)20斬Za、1甲凝詠(15/1/0.1),昆合激U，mf力隊(duì)N—激Wa,安(2.00mmol)。力隊(duì)(X20^t"三21^，光照WH小B^，力隊(duì)10新5%^|^^N^2q3溶瓶ZMZI旨10^t"魏。合^tlW目，依次以1MS^、^C、頓噶化ll^^m。干凰^SltfQ5W:石鵬繼Z1旨8/1),t穀lH七溯Vk(白feS1^Rf^3石鵬Z^^乙酯8/1)，VIg(白鲴體Rf^(X2石油醚乙酸ZIg8/1)，^^^另隄19%，34%。WfeiJ^^j57、鄉(xiāng)恪以下戶臓i鵬ij58至帝[]^ij75化溯帶J^^58:3p，13_二!逮一11—^"齊Jt^^一28—酸(Vk)鵬i搭，C3oH4A，MS:ESIm/e488Rf兩鰣疆ZI旨8/1):0.30HNMR(400MH^CDCl3)S:322諷11^.4，10.8取間。諾!^M59:鄧一Z^S"11—f鹛一13—P蓬一齊^—28—酸(VIb)糊烙，C必5A，MS:ESIm/e530(M^;Rf卿敵戰(zhàn)ZI旨8/1):0.44,^NMR(400順0003)5:4.52扭1,3)。第i飾ij60:鄧一甲^^W^—11H^^13—,l齊it1^—28—酸(VIc),格，C^HsAS,MS:ESIm/e566—;Rf(^8t，■8/1):(X35,!HNMR(400順CDa3)S:3.03fe3HCH3S),4.40(dcUHM1.8,5.6Hz;H-3)。帝讓61:3卩，13-二趟—11—^"齊it^一28-繊彌(VId),搭，Q顯5，MS:ESIm/e5020vf);Rf(^鵬Zi^ZI旨8/1):0.51,iHNMR(400MH^CDa3)S:332(私11^^6.0,10.81^11-3),3.65(諷0013)。帝i鵬ij62:鄧—Z^^S—11—難—13—，l齊il^—28—繊頓旨(Vfe),恪，C33HsA，MS:ESIm/e544(lvO;Rf(^油醚Z^ZI旨8/1):0.62^HNMR(400MH2;CDa3)S:3.68(s^3UOCH3),4.52(mJHH-3)。制^M63:3(3—甲S^SmS—11—,—13—f遂一齊職烷一28—纖甲酉旨(Vlf)的帝恪，C32H5AS，MS:ESIm/e580(M^;Rf碎油職，ZJ旨8/1):0.55，'HNMR(400MH^CDq^3.03(諷CHbSX3.68&3HOCH3),433(艱1H^11.4,5.6H-3)。偉,ij64:3卩，12—二!逮一11—^"齊Jim—28—酸(VIg)離i搭，C31H4805，MS:ESIm/e488(N^);Rf(^MSfZi^ZI旨:8/1):020，^NMR(400MH^CDCl3)5:323(dUIi月.6,10.8取H-3),3.68(sJHH-12)。希^^J65:3p—ZSWS—11—宇藤一12—，^"齊JI^—28—酸(VIh)糨恪，QzHsA,MS:ESIm/e530(I<);Rf樂(lè)鰣Z^ZI旨:8/1):035,iHNMR(400MH^CDa3)S:3鄉(xiāng)l!iH隱12),4.52扭1,3)。帝,J66:鄧一甲^^S—11一難一12—第逮一齊it^一28—酸(VE)鵬恪，C31H5(AS，MS:ESIm/e566(Mt);Rf(^"油醚Z^ZI旨肌)025,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.03(s^HCF^S),3.68H-12),4.33諷1H^11.4，5.6取H-3)。諱,67:3P，12—二趨一11—難—齊^—28—纖頓旨(VTj),搭，<:31験，MS:ESIm/e502(M");Rf(StiWZMZl旨(X20/HNMR(400MH^CDa3)S:323(ckUH月.6,10.8H^H-3),3.68扭4HH-l;OCH3)。偉i鵬U68:3p—ZS^g—12—P逮一11—f耀一齊it^^—28—繊兩旨(VIk)鵬恪，QjHsA,MS:ESIm/e544(M+);Rf(^油醚Z^ZI旨:8/1):0.67,!HNMR(400MH^CDCb)5:3.68(h^4HOCHiH-12),4.52(nUHH-3)。69:3卩一甲|—12—，逮一11—f藤一齊it^烷一28—纖甲酯(VH)的帝恪，CsHsQyS,MS:ESIm/e580(M^;Rf(B^W戰(zhàn)2J旨肌)(X25HNMR(400MH^CDa3)S:3.03(s3HCH3S、3.68(h^4HOCH3),4.33(私lli^l1.0，52H-3)。葡細(xì)70:11—難—12—^""齊JI^—H2」烯(VIm)鵬烙，C3(ftA，MS:ESIm/e470(M4);Rf兩鰣ZMZiS旨3/1):a65，iHNMR(400順CDCl3)5:3.69($>HiH-12),5.41扭2HH-;H國(guó)3)。帝IJ^^J71:2，3—環(huán)氧一11一M"12—p逮一齊it^一28—酸(VIn)糊恪，CsqH^A,MS:ESIm/e486(M^Rf卿酸疆ZI旨3/1):a60，iHNMR(400MH^CDa3)S:321扭取H-二H-3p說(shuō)felHH-12)。帝飾ij72:2p，3|3，12—3^^-11—^"齊iti^—28—酸(VIo),恪，C3(ftA，MS:ESIm/e504(Nf);Rf(^油醚Z^乙酯3/1):0.40,iHNMR(400MHz^CDCl3)S:3.68(UHH-12)，3.73(dUH^lUHz3-3、410(cH1H月.6,18.0取H隱2)。諾i飾U73:ll—難一12—，運(yùn)一齊iti^—28—繊頓旨一2一烯(VIp)鵬條，C31H4A，MS:ESIm/e484(M>Rf(^W，ZI旨5/1):0.65，iHNMR(400MH^CDCl3)5:3.65(s^HOCH3)，3.69(UHH-12),5.41扭2HH國(guó)；H-3)。帝iJ^N74:2，3—環(huán)氧一11—難一12—|蓬一齊^—28—繊甲酯(Vlq)離恪，QiH^A,MS:ESIm/e500(lVf);Rf兩油醚ZMZ1旨:5/1):0.62^HNMR(400MH^GDCb)S:321(m^H-2^H陽(yáng)3),3.68(his^H-l;OCH3)。第i鵬ij75:鄰，3卩，12—^^~11—難—齊Jti^—28—繊兩旨(Vlr)糊恪，C^Hsft,MS:ESIm/e518(M^);Rf(^i"油敝Z^ZI旨5/1):0.47HNMR(400MH^CDa3)S:3.68(h^4HH-l;OCH3)，3.73(艱1H^112取H-3),4.10(私l!i月.6，18.0取H-2)。*^明賦(1)化^W，當(dāng)R7為甲基，R4和R5^i^子，2，3^tl司^X鎮(zhèn)9，lHitf,卩12，13^Wt，(vn)化激式(vn)其中Ri，&，R3和Rg域(1)化^tlW^C相同。雌R!，R2，R3分另跑自氫，含1~8)18含M^^17^^^卣素，難，石、媒離，l遂m^R!和R2力'舸iM^^^S;Rg選自"CH3，"COOH~CH2OH，^COORft~CONH2,"CONHR^~€0順)2，其中R9體Hl^預(yù)鷗刺t^W^^刺^^4鵬離本發(fā)日展^m(VID化溯及^]H用I^M^^1—趨一齊:^—30—酸—2，9(11)，12—J(VHa);齊if^—30—H9(11)，12—，(VHb);1，30—rH齊il^—2，9(11)，12—31(We);30—雞一齊:im"2，9(11)，12—J(VHd)。VilaVIIbWc極鄉(xiāng)七^(guò)#鵬騏做嚇化溯VHa與VIIb分別由原刺l，11—二難一齊Jt^一30—H12—J、11一^"齊Jtm—30—M~2，12—z^i3dS化WS^穀iJ。化^)vnc和vnd分別由化^ti1—f逮一11—^"齊墩鵬—30—纖兩旨—2，12—，口ll-難—齊^^一30—繊兩旨—2，12—Z^M化錢鵬得到。合成路線16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>帶飾U76:1—P逮一齊Jt^—30—^"2，9(11)，12—(VEa)鵬恪，在氮?dú)獍翍粝?，向氫化鄉(xiāng)(0.9mmo1)M7KMP劉i^液(5新)嶽孚舯小L滴加1，11一二難一齊;i^—30—H，12—J(03誦1)^KW劉離瓶鵬^。勵(lì)鵬后，^EmF逝亍一輒小。力隊(duì)iM鵬；t^nmii。，用zaza旨io新^w欠。合將棚，用7搬絰中性。'凰鵬后，賺腺斤(WfU:石乙酯1/1)，翻白fel^德，~39%。C3(ft4Q3，證ESIm/e452(^;Rf(e油職氯仿/鴨4/4/0.6):0.5251HNMR(400MHz9CDCl3)S:3.59(cUH^.6Hz5H-l),5.50"1H^14.0H-3),5.59"lli取H國(guó)12)，5.65"lliW.0H-l1),5說(shuō)(私1H14.4取H-2)。鵬讓76織恪以下臓細(xì)77至帝翻79化溯帝麵77:齊it^—30—酸一2，9(11)，12—(VHb)讎恪，C30H4A，MS:ESIm/e436(Mt);Rf(SW氯仿/鴨:4/4/0.6):0.66，iHNMR(400MH^CDa3)5:5.31-5.43(n^取H-23-3),5.60(cUH月.6H^H-12乂5.63(4lfi月,6H^H-11)。審麵78:1，30—二雜—齊iti^—2，9(11)，12—H^(VHc)離恪，CsoFkQz,MS:ESIm/e438(M");Rf兩鵬ZMZil旨1/1):0.5》!HNMR(400MH^CDCl3)S:3.37(sJIiOH),3.49"11^10.8取5.55(4lfi月他H-2、6.65鎮(zhèn)1Ji月.6取H-3)。諾,79:30—趨—齊Jt^K—2，9(11)，12—3^(VIId),恪，CaoH^,MS:ESIm/e422(M");Rf(^油醚Z^ZI旨:1/1):0說(shuō),'HNMR(400MH^CDC13)S:3.49(41H^10.8Hz^H-30),3.62"1H廬10.8取H-30，)，535-5.47(m^2HH-;H-3),5.60(cUIi月.6H^H-12)，5.63((UH月.6H^H-11)。'明6^(1)化^W，當(dāng)R7為甲基R,，R2和R5^^子，2，3j幼、B，卩12，13jitl司為雙織寸，(豐)化激式(vm)其中R3，R4和R8域a)化^m紋相同。雌R3，R4分另i脆自氫含1~8^#^^&含1^8^^W^W^卣素，織石、堪,■P邀Rs選自"CH3，"COOH~CH2OH，~COORft~CQNH2，"CQNHR^~CON(R9)2，其中&體1~84預(yù)織取f^l^TO]^取f^iTO^麒錄明更^a^(vm)化溯^]^用^^flJi^:齊Jtm—30—H12—:rJi(Vffla);ll一趨-齊it^K一30—12，12—J(Vmb);1一Z^S—齊il^—30—酸—2，12—J(Vmc);1一^"齊JI^一30—酸—2，12—J(環(huán)d);1，11—H齊Jffl^—30—酸—2，12—J(德)；齊i!TO—30—繊甲酯—2，12—J(Vfflf);ll一趨-齊JI^—30-纖兩旨—2，12—J(vmg);l一&SmS—齊Jtm—30—纖彌一2，12—J(糧)；1一雖—齊Jtm—30—繊頓旨—2，U(VIffi);1，11—二雜一齊it^一30—纖頓旨一2，12—闊)。々/,,>COOH々,>COOH,COOHvmb環(huán)c々,,,>COOCH3環(huán)dvmevmf々,,,>COOCH3々/,,>COOCH3環(huán)gvmh糧曹j微七^(guò)恪過(guò)觀懶嚇化飾|3—雖一11一難—齊^-30-繊甲酯一12」1^^11-臓甘草繊兩旨，^SMr鵬臁淑齒鄉(xiāng)七溯曹，掛嫩娜七溯徵。化溯垂、vmg、vnfe、vnu分別由化溯11一難—齊:W^-30—酸—2，U、11一~齊^|^—30—繊頓旨一2，12—逸1，11—二難—齊Jt^—30—H12—逸1，11一二難一齊Jt^—30—繊兩旨—2,12-Z^iiaMbWi翻?；葆纭mh分別由化溯衡、曹與1做Sg/^翻，彌f^廳糊七劊勿麗、■。合鄉(xiāng)鄉(xiāng)嚇合淑織18R3=IiR=HRfHR=HVmbRffiR=CH3RfIiR=CH3VDIgRfOxo,R=HR3=Qxo,R=H豐eR3=Oxo,R=CH3R3=Oxo,R=CH3WIj合鵬線20R=HVmaR=HVHIcR=HVHIdR=CH3麗R=CH3VHIhR=CH3Villi帝,IJ80:化溯VHIb糨恪靴恤1—~齊:1|^—30—H12—rM(i.o畫i)溶于io新鴨中，(TC下力nAite化鈉(40mmol)J5a下鵬67小時(shí)。^Si^^，力隊(duì)1MSM^脫去大敝鴨力nAZ^ZI旨io斬稱juo新，分蔬，7願(yuàn)以zmi旨io新WW欠。合將樹目，浙蛭帷^7MI=P燥。賺腺斤(淵鵬石鵬ZMzm3/1)，翻白棚體Vmb，產(chǎn)率69%。鵬讓80激恪以下臓,81至審讓90化激翁J^M81:齊il^—30—酸一2，12—ZM(Vma)鵬恪，C3oH)A,MS:ESIm/e438(M^;Rf(5油職ZlgZI旨1/1):0.60HNMR(400MH^CDCl3)S:531-5.43扭3HH曙；H-3,H-12)。帝讓82:11—雜—齊iti^—30—酸—2，U(Vmb)輸烙，C3oHiA，MS:ESIm/e454(M^Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.45,!HNMR(400MH^CDa3)S:4.01(hts^l!iH陽(yáng)llX536"5.44(叫2H^H-3)，5.66(hBaHH-12)。帝翻83:1—Z^S—齊:W^—30—12，12—Z^(環(huán)c)離恪，C32H4gQfeMS:ESIm/e496—;Rf(^^W氯仿/鴨4/4/0.6):0.55，iHNMR(400MH^CDCl3)S:4.74(cUU月.6取H-l),527(bt^1HH-12)^60"lH^9.6Hz)H-3)5.66(m91HH-2)。審^^!J84:l—，逮一齊il^—30_^~2，12—Kvmd)離恪，C3oH4A,MS:ESIm/e454(IVO;Rf(^W氯仿/鴨4/4/0.6):0.37,iHNMR(400MH^CDCb)S:3.55((UH月.6歐H-l、532(h^1HH-12),5.53(41H^10.0取H-3),5.73(rn^1HH-2)。帝讓85:1，11一二趨-齊Jt^—30—t2，12~=Jt簡(jiǎn)e)離恪，C3oH4A^MS:ESIm/e470(M");Rf(Wfflf氯仿/鴨:4/4/0.6):033,1HNMR(400MHz)CDa3)S:3.98(hts)lHH-ll)5.66(hts5lH;H-12),5.53械1&^10.0取&3),5731HH國(guó)2)。帝讓86:齊:lj^—30—纖頓旨一2，12—^)t(Vmf)糊恪，CsiHiA,MS:ESIm/e452一；Rf(^tiW，ZI旨6^1):0.7^^NMR(400MH^CDOb)S:3.68(s^3HOCH3),531-5.43(mH-4H隱3，H-12)。偉^M87:11—，蓬一齊ii^K一30—繊頓旨一2，12—J(Vfflg)鵬恪，C31H!A，MS:ESIm/e468(IV0;Rf(5油醚^i^Zl良6/1):0.48,HNMR(400MH^CDCl3)S:3.66(s^OCH3)，4.01(htMHH-ll)，5.36"5.44扭2H^H國(guó)3),5.66(h^lliH-12)。帶飾ij88:1—Z^^—齊it^^—30—繊兩旨一2，12—(VMi)離恪，QsHsA,MS:ESIm/e510(I<);Rf(^鵬Zi^ZI旨6/1):0.63,!HNMR(400MH^CDCl3)S:3.67(^31^00^4.01(1^13H-l1)，5.36d44扭2fiH-;H-3)，5.66(h^1HH-12)。帝ij^ij89:1—|縫一齊^^_30—繊頓旨_2，12—^)t(VIffi)鵬格，C31H4A，MS:ESIm/e468一；Rf兩油醚Z^ZI旨6a):0.45,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.55(cUH^0取H-l),3順3IiOCH3),532(hts^lIiH-12),5.53械1H^10.0取H-3),5.731HH-2)。諱讓90:1，ll-二雜—齊JI^—30—繊兩旨一2，U(Vmj),恪，Ck験，MS:ESIm/e484(V0;Rf卿離疆Z1旨6/1):039,iHNMR(400MH^CDCl3)5:3.67(s^HOCH3P鄰(h^niH-11),5.66(ht^H-12),5.53"J=10.0取H-3)，5.731HH隱2)。式(1)化^WtS的生鵬fe體外)t^"t^細(xì)MSA跡朋iiS細(xì)胞(PC-3)，劓liiffl胞(CNE)，(口Rh^Wf(KB)，Aiite(A549)，Affii細(xì)胞(BEE/7404)，人子徵麵)M^性"a^日M^多氧艦働研3^勝物鵬中,劍七溯C具體J^WD糊iWte長(zhǎng)賄鄉(xiāng),，頓售^^方治月1^。線麟多氧艦糊研3^勝物(具體J^WM^出明鵬仁甲^C小ra中ra^fe^T倉(cāng)^^M^瞎Mi^1^。本發(fā)明賦(l)化^^]^用lfcS^MW以^l^上常用6^N^^f^，帶J^驟鵬月11娜賠|145]",預(yù)瀾《1^鵬。_^^1"^^激劑、片劑、膠戴i丄頓u、棚、翻、滴鳩夕卜用翻、軟膏齊徵^im本發(fā)明賦(i)化^^Oli用^^yf^r以^^上常用^N^m^^，帝J^f驟蹄撇仁甲^t小IM中ramW,于^ifem9^且^1。J^^^且^Jti^^M"劑、片齊U、！^U、，U、^fU、MU、^MiJ、夕卜用，U、^膏齊i，i^i/。本發(fā)明賦(1)化^t^^用^S^iJfWT以與現(xiàn)EJ:llr6Wf^^虎^^l鵬白①DP)、謝i!^^立替^Wnatecan、CPT—ll)、^a#^t/fe#M[VinDrEbbe，薩諧鉢、臓胞昔^^蹄鵬Gemcitahine，Goiizar，麟、足葉乙式(Etoposide)、(Padi1axel)^^f頓，帝衞穀,鴨生娜賠|4，可用于新月1Wi。i^^W!^ffim劑、片劑、鵬U、，IJ、翻、翻、滴細(xì)、夕卜fflM、軟膏齊躑Mim本發(fā)明賦(i)化^^^用aM^w以與現(xiàn)ah鵬瞎^at^t甾Mi^ti女pp卵j(^(Indometacin)、布麟Obuprofen)、^f厶、CPher^butazone)、夢(mèng)^f^^、^75fi(MetamizoleSodium)、(Naproxen)、鄉(xiāng)鵬(dofenamicadd)^頓，先衞穀鵬艦消炎活,且溯?？捎糜谛耰fe!S^。i^W^T^OT微劑、片劑、臓ij、輸U(kuò)、樹U、翻、滴細(xì)、外用翻、軟膏齊i賺^im為了娜鵬錄明a^，頂分另卿七瑜病中鵬^乍用6^^果吸搬仁甲繊小,中K^^果，說(shuō)日鵬,贓中賺職。,虔合出了條敝^#^活性繊。必領(lǐng)說(shuō)明，錄明糊i微御，iJ翻刊鄰J^劍JW^慰^:發(fā)^i的卩蹄U。t^g^發(fā)明的^m^發(fā)日鵬灘^M都屬于本發(fā)鵬求W的繊。艦?zāi)萰l:化溯腳徹^性KB(口^i^S)^MRPM讓蹄塾薪，職基贈(zèng)10%的齢廁青，麗/mL青霉薪口1,mL^^E>M以敏L5Xltf^M0AIU96孑版中，在37。C含5XCQ2灘S^n微^l中i薪24小時(shí)。aK活糊鵬改SMTT法。^24,柳瞎后，分別綱鵬七^(guò))Vla的二甲WW以^g^toAJ,L中，《好LfWt^l^^^別為100^mU333^mUll.lpg/mL和3.7M^mL。72小時(shí)后，力tlAl0MLMIT(5mg/mL)W^^Bt應(yīng)W^B7。C:t織/J對(duì)后，離05倂1te^f^Mn;敏卿0A200)jL二甲鸝以織,^MTT離甲臜(foimazan)，鵬鵬otmazanTOM^57Qnm賬下比色細(xì)鵬活率搬艦于急口口的比值將。其中化^IVa^KB,棚i鵬(IQo)由劑影娘麟劉?；痎Va妳Cso為32X10、^^i侖KB^m式化^JMM^WttW^X娜憤樹示。^^明itl^有多氧艦働研a^勝物及其中,劍七她輛倉(cāng)^Mf^jf鵬有棚鴨作用的繊。t^S，iUW^法，劍l'頂賦了戶満iJM^tmKBmi^Mg性，具^(guò)^。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>PC-3(頓鵬)IHMF-12麟超統(tǒng)線#10%的齢鵬，蘭/mL青霉薪口100U/mLW^t。鵬以敏L5Xltf^^nAPj96孑版中，在37。C含5xcq2激SSn6^jta^l中i薪24小時(shí)。^J^SW5!i鵬改良MIT法具#^激[]^^1?；耧桻o為7.6X10^M^ti侖:^^W^t多氧艦棚琉3^勝物鵬中,薪!lf七飾機(jī)-3aW^鵬舸倉(cāng)^M^jiW^棚鴨作用的imS^i，ij26t^法，劍l、頂賦17満!^f七^(guò)l"PC-3aW^MS1^具^(guò)I^J^:表二化鰂戈號(hào)IVbIVa9.74x10,6.28x10、艦^M3:化溯IVa對(duì)CNE^性CNE(劓,^ffiRPM1640歸^g^，線基贈(zèng)10%的月許鵬，100U/mL青霉薪口蘭/mL^]^t。以敏L5XltfM^to^lJ鄰孑版中，在37。C含5xcq2嫩:S^jt^l抖薪24小時(shí)。^活Wi調(diào)改良MIT法具^(guò)^激口^M!J1?；痎)IVa的IC5o為1.99X101^gi侖::^^^ltmW多氧艦働OT3^勝物鵬中i、鵬歹iJf七^(guò)jCNEieW挪鵬舸^WMM^拋鴨作用的繊。鵬i^^i例3a^"法，謝n領(lǐng)賦了戶顧ij^七^(guò)tmcne細(xì)胞的ia活性，具^(guò)^^。表三化娜戈號(hào)IVb9.8x10、艦^!14:化溯Ik對(duì)A549^性扁(AB轆)^WRPM薩鶴掛薪，歸基將10%的齢鵬，麗/mL青霉薪口l畫mL6^^^。鵬以敏L5Xl(^^MraAiij96孑版中，在37。C含5^cq2漸^^i^l抖薪24小時(shí)。^W^,!l飾改良MIT法具^(guò)^激n^ffi^1?；?k的IOo為3.1xlO^M^gi侖^^^卿l^f多氧艦働五環(huán)3^勝物鵬中鵬薪iJf七^(guò)t^549lHEi^雖^化頓倉(cāng)^1^拋幗乍用的,。^^W"附法，劍顏了卿靴^]"扁^1^14>具^(guò)^以幾個(gè)娜偽例(JM3)。表四<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表五<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表六<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>一、目的在相頓嗄TTO腿化激wfem,i。二、難二甲繊小iM中脹輕1、德ICR小鼠，2ht2g，雜。2、致翻二甲苯3、陽(yáng)I^I:M^tiM^(DEX)片齊IM^7臓。^^U^品，批號(hào)2002032206。三、併且(64只小鼠，8PV組。)1、MS7爐NS2、DMSO組DMSO，3、陽(yáng)|DE5C5mg^g,(ig)4、化溯IVf対i離D-H,80mg^，(5g)5、化^/IVf中齊!l^a:H-M，40mg4ig，(培)6、化激IVf棉離U-L3mg^g，(堪)四、方法與頻^Jt^且、齢及稱量。衫且小^S^iJgi胃給藥3無(wú)l欲天。末^"藥后45併中，用30Ml二甲^^小i^^a^第iB^fefe左審,。^30併中，小,Ma艦ITf戰(zhàn)耳廓，用直徑9^下站耳片，禾鍾。用^M、flS&耳片6MM^"腫臓"，鄉(xiāng)卄,鵬且禾ffi^且與4a&7微J、f繊腫M^靜題顯著。表七<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>求標(biāo)觀顯li!pO.05);**標(biāo)靜非常顯著(pO.Ol);***標(biāo)魏腿著(pO.OOl)。i鵬果表明ICR小鼯瞿胃化^IIW敲廬、中郭麝P(guān)f輸JK寸二甲^[聰中鵬摔分別為56。/。，42%和34%，與空白組t:鵬顯著(4m說(shuō)靴激IVf媳'(4^鯉頓著用。為了挪鵬缽發(fā)明^M，預(yù)分另,麟七^(guò)中綱鵬娜口片劑、賺U、激劑、氣翻、機(jī)J、隱滴細(xì)、外鵬訴嗽膏劑離恪施，說(shuō)日鵬帶蹄鵬賺頓。鰌lJ^iJh片劑船有權(quán)禾腰求l禾敝禾腰求2靴^tK以化^/If娜200Qmg，^^1岸"^法混勻后加線斗8000mg，鵬喊100片，每片重100mg。用含有權(quán)禾腰求l禾敗禾腰求2靴德以化溯If娜2000mg，按,l^^鵬求將800Qmg,駒后，駄空心麟^^10Qmgo葡擠0^W3:糊劑用含有權(quán)禾腰求1嫩禾腰求2靴劊勿(以化溯If娜200Qmg，按照徵鵬,去，謝蕭性mPf寸，經(jīng)0.65^1嫩1^^后，iAAa，iJ^Jcfl^則。每只針齊i麟2ml，^^1000fc用含有權(quán)禾腰求1禾敝禾腰求2W^tl(以化"^t勿If為例)200Qmg，iSifi丙:^l后，力flA識(shí)留7XS^fl^^斗后，鬼喊200ml^^清溶鄉(xiāng)W導(dǎo)。用含有權(quán)禾腰求1禾啦禾腰求2靴溯(以化溯ff娜200Qmg，將之綱隊(duì)mm鵬后力nAa)tfWWft曰鵬研0fc^J，作肌S劍'王贈(zèng)劑6^中，帝Jf執(zhí)七溯If栓20顆。用含有權(quán)禾腰求l鵬腰求2靴^t;(以化鑭If為例)2000mg，將聚ZJm藥用甘油、水纖#§力^80目綱3^1，翔織七織If力nAJi膽液tW^1^^i^鵬贖200片。鰌[^^'J7:滴細(xì)ffl^有權(quán)禾腰求l禾敝禾腰求2化七溯(以化溯If姊iJ)200Qmg，與明^^M700mg力^f^昆勻后，？JtMK^^^im3，雜W幫商丸100丸。用含有權(quán)鞭求1禾敝鞭求2靴溯(以化溯If娜2g，鄉(xiāng)^M斷法，與乳做,料0,5g'M^贈(zèng)，再力瞎微JC至50ml帝喊。繡iJ^ffiM9:軟膏劑用含有權(quán)禾腰求l禾鵬腰求2靴溯(以化溯lf娜200Qmg，石j^g與肚^liMtl98g石購(gòu)艮隙。權(quán)利要求1.A環(huán)和C環(huán)含多個(gè)含氧取代基的齊墩果酸三萜類化合物，具有式(III)所示的結(jié)構(gòu)通式，其特征是所述化合物含其可藥用鹽或溶劑化物，其中R3和R4是氫原子；R8是甲基；R1、R2、R5、R6相同或不同，分別選自氫、含1～8個(gè)碳原子的酰氧基、含1～8個(gè)碳原子的磺酰氧基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、羰基，或者R1和R2之間可以形成環(huán)氧基；R7選自-CH3、-COOH、-CH2OH、-COOR9、-CONH2、-CONHR9或-CON(R9)2；R9選自含1～8個(gè)碳原子的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯烷基中的一種。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ll-溴代-12-烯齊墩果垸型五環(huán)三砲類化合物，其特征是所述化合物是Ilia.3(3，12，IS-三羥基一齊墩果烷一28--酸；IIIb.2p，3P，IS,13—四羥基一齊墩果烷--28—酸；IIIc.2a，3|3，12，13—四羥基一齊墩果烷--28—酸；IIId.3|3，12，IS--三輕基一齊墩果垸—28--羧酸甲酯；IIIe.2卩，3P，IS,13—四羥基一齊墩果烷--28—羧酸甲酯;IIIf.2a，3(3，12，13—四羥基一齊墩果烷--28—羧酸甲酉旨。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的A環(huán)和C環(huán)含多個(gè)含氧取代基的齊墩果酸三萜類化合物及其可藥用鹽或溶劑化物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的A環(huán)和C環(huán)含多個(gè)含氧取代基的齊墩果酸三萜類化合物及其可藥用鹽或溶劑化物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征是所述藥物的制劑形式為片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑或軟膏劑。全文摘要本發(fā)明提供A環(huán)和C環(huán)含多個(gè)含氧取代基的齊墩果酸三萜類化合物，具有式(1)所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物具有一定的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性，可在制備防治腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹有顯著的抑制作用，可在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明式(1)所示的結(jié)構(gòu)通式如上。文檔編號(hào)A61K31/56GK101235072SQ20071019419公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2004年12月29日優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日發(fā)明者馮菊紅,周長(zhǎng)新,巫秀美,驊白,昱趙申請(qǐng)人:浙江大學(xué)