專利名稱::氯霉素眼用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及一種氯霉素眼用制劑及其制備矛法,具體地說,涉及含有特殊輔料組成并用特定方法制備的比目前市售氯霉素滴眼液更穩(wěn)定的氯霉素眼用制劑。
背景技術(shù):
:氯霉素(Chloramphenicol,CnH!2Cl2N205,分子量323.13)屬酰胺醇類抗生素,主要抗菌譜包括肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、淋球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌、李司德菌、布氏桿菌、敗血出血性巴斯德桿菌、白喉?xiàng)U菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體和一些厭氧菌。其滴眼液用于治療由大腸桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯菌屬、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌和其他敏感菌所致眼部感染,如沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼緣炎等。由于氯霉素在水溶液中不穩(wěn)定,易分解產(chǎn)生二醇物等有關(guān)物質(zhì),所以目前己上市的氯霉素滴眼液鳥括那些在包裝盒和說明書中標(biāo)明其有效期為二年的產(chǎn)品,在常溫下放置810個(gè)月后,根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部中的氯霉素滴眼液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)就不合格(含量過低或二醇物含量過高)。雖然現(xiàn)在技術(shù)已有報(bào)道解決氯霉素滴眼液不穩(wěn)定的技術(shù),如CN1872038A公開了一種滴丸型氯霉素滴眼液及其制備方法,但是該技術(shù)沒有解決氯霉素在水中溶解性不好的問題(氯霉素在水中微溶),在患者使用時(shí)氯霉素較難溶解在緩沖液中;且此包裝復(fù)雜,使用不方便。目前仍需要一種在常溫下更加穩(wěn)定且使用方便的氯霉素滴眼液。
發(fā)明內(nèi)容為了實(shí)現(xiàn)上述艮的,本發(fā)明先用注射用水在加熱下溶解e-環(huán)糊精或其衍生物,再加入氯霉素,在加熱攪拌下形成混合物,另取注射用水溶解滴眼液中其它成份,包括等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑、pH值調(diào)節(jié)劑等,然啟再混合兩種溶液,加熱滅菌,定容,分裝。也可以將氯霉素和P-環(huán)糊精或其衍生物形成的混合物溶液于05"放置約10小時(shí),在冷卻后析出固體混合物,過濾,將所得固體干燥,測(cè)出此混合t^中氯霉素的含量,再根據(jù)處方中氯霉素的用量稱取一定量的此固體混合物,輔以緩沖液、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑和注射用水,配制成滴眼液,或者再輔以凝膠基質(zhì),配制成眼用凝膠。還可以將此固體混合物制成顆粒或片劑等固體劑型,另配制含有等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑的滴眼液用緩沖液,臨用前將此固體加入上緩沖液中,振搖使溶解后使用。在本發(fā)明中,其主要成份氯霉素的含量為0.12.5%(重量),優(yōu)選為0.25%(重量);e-環(huán)糊精或其衍生物和氯霉素用量的摩爾比為i2:i,優(yōu)選為i:i;溶解e-環(huán)糊精或其衍生物所用的純化水的量為e-環(huán)糊精或其衍生物520倍(重量),優(yōu)選為812倍的水;加熱溫度為40。C8(TC,優(yōu)選為60'C;在保溫下繼續(xù)攪拌時(shí)間為25小時(shí),優(yōu)選為2小時(shí)。本發(fā)明產(chǎn)生了出乎意料的結(jié)果1、本發(fā)明與目前已上市詢氯霉素滴眼液根比較,其在常溫下更穩(wěn)定,有效期相當(dāng)于市售氯霉素的2倍。2、氯霉素和e-環(huán)糊精或其衍生tr形成的混合物極易溶于水,解決了氯霉素在常溫下微溶于水的難題,這樣就可以將氯霉素和配制滴眼液的緩沖液分開包裝,在臨用前再將混合物加入到緩沖液中溶解后使用,同樣解決了氯霉素在水溶液中不穩(wěn)定的問題。下列各實(shí)施例僅用來闡明本發(fā)明,毫無限帝t本發(fā)明保護(hù)范圍之意。實(shí)施例1處方e-環(huán)糊精8.78g氯霉素2.5g硼酸Ug硼砂1.2g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.3g氧化鈉5g注射用水加至iooomi1、取注射用水約150ml置400ml燒杯中,加熱至60。C,在攪拌下加入&-壞糊精>溶解后,在保溫和攪拌下加入氯霉素,溶解后再繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí),得e-環(huán)糊精氯霉素混合溶液。2、取注射用水850ml,加入硼酸、硼砂、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和氯化鈉,加熱攪拌使之溶解,然后加入上蜂e-環(huán)糊精氯霉素混合溶液,加熱滅菌,冷卻,定容,過濾,灌裝即得。制備方法:實(shí)施例2處方e-環(huán)糊精8.78g氯霉素2.5g硼酸llg硼砂1.2g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.3g氯化鈉5g玻璃酸鈉l.Og注射用水加至1000ml制備方法-1、取注射用水約lSOml置仰Oml燒杯中,加熱至60。C,在攪拌下加入e-環(huán)糊精,溶解后,在保溫和攪拌下加入氯霉素,溶解后再繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí),得P-環(huán)糊精氯霉素混合溶液。2、取注射用水400ml,加入玻璃酸鈉浸泡使之溶解,另取注射用水約450ml,加入硼酸、硼砂、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和氯化鈉,加熱攪拌使之溶解,加熱滅菌,冷卻至約60t:,然后加入上述e-環(huán)糊精氯霉素混合溶液和玻璃酸鈉溶液,攪勻,冷至室溫,定容,過濾,灌裝即得。實(shí)施例3取注射用水1000ml,置2000ml燒杯中,加熱至60。C;稱取e-環(huán)糊精100g,在攪拌下加入其中;再稱取氯霉素28.4g,在攪拌下加入到上述溶液中,繼續(xù)攪拌,使之全溶,在保溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí),放冷,于05。C放置約IO小時(shí),過濾,得J-環(huán)糊精氯霉素混合物,將其低溫真空干燥,用高效液相法測(cè)定其氯霉素含量為20.66%。再按以下處方和制備方法配制氯霉素滴眼液處方h環(huán)糊精氯霉素混合物12.1g(含氯霉素2.5g)硼酸llg硼砂1.2g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.3g氯化鈉5g注射用水加至1000ml取注射用水lOOOml,加入羥苯乙酯,加熱使之溶解,再加入硼酸、硼砂、氯化鈉,撿拌使之溶解,加熱滅菌,冷至約60'C,加入e-環(huán)糊精氯霉素混合物,冷卻,定容,過濾,灌裝即得。實(shí)施例4取實(shí)施例3中制備的e-環(huán)糊精氯霉素混合物,再按以下處方和制備方法配制氯霉素滴眼液:膠:處方P,環(huán)糊精氯霉素混合物硼酸硼砂對(duì)羥基苯甲酸乙酯甘油注射用水加至制備方法同實(shí)施例3,只是將其中的氯化鈉改為甘油。實(shí)施例5取實(shí)施例3中制備的P-環(huán)糊精氯霉素混合物,按以下處方和制備方法配制氯霉素眼用凝4.84g(含氯霉素lg)llg1.2g0.3g14.4g1000ml60.5g(含氯霉素12.5g)0.15g13g處方e-環(huán)糊精氯霉素混合物卡波姆980NF對(duì)羥基苯甲酸乙酯甘池三乙醇胺注射用水加至制備方法1、取注射用水約400ml,加入對(duì)羥基苯甲酯乙酯,加熱使之溶解。2、將卡波姆980NF加入到甘油中,攪拌使卡波姆濕潤(rùn),再加入上述溶液中,浸泡使之溶解,攪拌均勻,再加入e-環(huán)糊精氯霉素混合物,攪拌使之溶解,加水至約500ml,用三乙500g7蘑胺調(diào)pH至6.07.5,加熱滅菌,冷卻,分裝即得。實(shí)施例6取注射用水2000ml,置3000ml燒杯中,加熱至60°C;稱取e-環(huán)糊精100g,在攪拌下加入其中;再稱取氯霉素14.28,在攪拌下加入到上述溶液中,繼續(xù)攪拌,使之全溶,在保溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí),放冷,于05。C放置約10小時(shí),過濾,得e-環(huán)糊精氯霉素混合物,將其低溫真空干燥,用高效液相法測(cè)定其氯霉素含量為10.23%。再按以下處方和偉!f備方法配制氯霉素滴眼液處方e-環(huán)糊精氯霉素混合物24.44g(含氯霉素2.5g)硼酸llg硼砂1.2g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.3g氯化鈉5g注射用水加至1000ml制備方法同實(shí)施例3。實(shí)施例7取實(shí)施例6中制備的e-環(huán)糊精氯霉素混合物24.44g,加入易溶于水的常用片劑粘合劑制粒,均勻分裝成10i)0份,包裝。另按下述處方和方法配制緩沖液處方硼砂1.2g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.3g氯化鈉5g注射用水加至1000ml制備方法取注射用水1000ml,加入對(duì)羥基苯甲酯乙酯、硼酸、硼砂和氯化鈉,加熱攪拌使之溶解,加熟滅菌,冷卻,定容,過濾,按lQml/支分裝。將每支緩沖液和每份e-環(huán)糊賴氯霉素混合物做為一個(gè)整體包裝,在臨用前,將e-環(huán)糊精氯霉素混合物加入到緩沖液中振搖使之全溶后便可以使用。實(shí)施例8同實(shí)施例7配制緩沖和包裝使用,只是在將P-環(huán)糊精氯霉素竭合物制粒時(shí)加入易溶于水片刑常用崩解劑后按24.4mg片重壓片。實(shí)施例少取注射用水500ml,置1000ml燒杯中,加熱至4(TC;稱取二甲基e-環(huán)糊精50g,在攪拌下加入其中;再稱取氯霉素13.87g,在攪拌下加入到上述溶液中,繼續(xù)攪拌,使之全溶,在保溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí),放冷,于o5。c放置約io小時(shí),過濾,得二甲基e-環(huán)糊精氯霉素混合物,將其低溫真空干燥,用高效液相法測(cè)定其氯霉素含量為21.70%。再按以下處方和制備方法配制氯霉素滴眼液處方二甲基e-環(huán)糊精氯霉素混合物11.52g(含氯霉素2.5g)硼酸llg硼砂1.2g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.3g氯化鈉5g注射用水加至1Q00ml制備方法同實(shí)施例3。實(shí)施例10取注射用水250ml,置500ml燒杯中,加熱至8(TC;稱取羥丙基e-環(huán)糊精50g,在攪拌下加入:fi^k^JES&r敢訇雷妾ins龍媳勝下加人別h汰被誠(chéng)由,繼統(tǒng)潲勝.柿々仝被.龍但溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí),放冷,于05'C放置約10小時(shí),過濾,得羥丙基e-環(huán)糊精氯霉素混合物,將其低溫真空千燥,用高效液相法測(cè)定其氯霉素含量為17,22%。再按以下處方和制備方法配制氯霉素滴眼液處方羥丙基0-環(huán)糊精氯霉素混合物1452g(含氯霉素2.5g)硼酸llg硼砂1.2g對(duì)羥棊苯甲酸乙酯0.3g氯化鈉5g注射用水加至1000ml制備方法同實(shí)施例3。影響因素試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法處方1和處方2按實(shí)施例2的制備方法配制,處方3按常規(guī)的滴服液配制方法配制。將上述配制的3個(gè)處方樣品分別灌裝于聚乙烯眼用塑料瓶中,于60'C條件下放置5天,并分別用中國(guó)藥典2005年版二部中氯霉素滴眼液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定方法分析3個(gè)處方的樣品,結(jié)果如下:_^<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1、眼用制劑,它含氯霉素活性成分,任選地也含常規(guī)添加劑和水,其特征在于含有至少一種β-環(huán)糊精或其衍生物,其含量與氯霉素的摩爾比為1~2∶1,并用合適的方法制備成穩(wěn)定的制劑。2、根據(jù)權(quán)利要求i的制劑,其特征在于含有至少一種e-環(huán)糊精或其衍生物,其中e-環(huán)糊精衍生物可以是二甲基-e-環(huán)糊精、三甲基-e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、單糖基-e-環(huán)糊精、雙糖基-e-環(huán)糊精、三糖塞-e-環(huán)糊精、二單糖基-e-環(huán)糊精、二雙糖基-e-環(huán)糊精等。3、根據(jù)權(quán)利要求i和2的制劑,其特征在于制劑含有氯霉素作為活性成分,其含量為0.12.5%(重量),優(yōu)先為0.25%(重量),e-環(huán)糊精或其衍生物與氯霉素的摩爾比為12:i,優(yōu)選為摩爾l:i。4、根據(jù)權(quán)利要求l、2、3的制劑,其制備方法為取3-環(huán)糊精或其衍生物約520倍的注射用水,加熱至4(TC8(TC,在保溫?cái)嚢柘录尤隤-環(huán)糊精或其衍生物,使之全溶,然后加入氯霉素,攪拌使之溶解,并在保溫下繼續(xù)攪拌25小時(shí);另取配制氯霉素滴眼液或凝膠所需剩下量的注射用水,加入其它輔料,加熱溶解,再加入上述e-環(huán)糊精或其衍生物和氯霉素的混合溶液,加熱滅菌,冷卻,定容,過濾,灌裝即得。5、根據(jù)權(quán)利要求l、2、3的制劑,其制備方法也可以為取e-環(huán)糊精或其衍生物約520倍的注射用水,加熱至4(TC8(TC,在保溫?cái)嚢柘录尤雃-環(huán)糊精或其衍生物,使之全溶,然后加入氯霉素,攪拌使之溶解,并在保溫下繼續(xù)攪拌25小時(shí);另取配制氯霉素滴眼液或凝膠所需剩下的注射用水,加入其它輔料,加熱溶解及滅菌,降溫到4(TC8(TC后再加入上述e-環(huán)糊精或其衍生物和氯霉素的混合溶液,冷卻,定容,過濾,灌裝即得。6、根據(jù)權(quán)利要求l、2、3的制劑,其制備方法也可以為取e-環(huán)糊精或其衍生物約520倍的注射用水,加熱至40'C、8(TC,在保溫?cái)嚢柘录尤雃-環(huán)糊精或其^f生物,使之全溶;然后加入氯霉素,攪拌使之溶解,并在保溫下繼續(xù)攪拌25小時(shí);放冷,于05'C放置約IO小時(shí),過濾、,將所得固體干燥,測(cè)定氯霉素含量,根據(jù)其含量計(jì)算配制氯霉素滴眼液或凝膠時(shí)該固體的投料量。7、根據(jù)權(quán)利要求4的制劑,溶解ei珎糊精或其衍生物的^c優(yōu)選為io倍的水。8、根據(jù)權(quán)利要求4的制劑,加熱的溫度優(yōu)選為6(TC。9、根據(jù)權(quán)利要求4的制劑,在保溫下繼續(xù)攪拌的時(shí)間優(yōu)選為2小時(shí)。10、根據(jù)權(quán)利要求1和6的制劑,其特征是所得固體既可以直接用來配制氯霉素滴眼液或眼用凝膠,也可以將固體制備成顆粒、片劑等固體制劑形式;另根據(jù)滴眼液的常規(guī)處方配制緩沖溶液,在臨用前,將固體投入緩沖溶液中,溶解后使用。全文摘要本發(fā)明涉及眼用制劑,它含有氯霉素和β-環(huán)糊精或其衍生物,任選地也含常規(guī)添加劑和水,其特征在于含有至少一種β-環(huán)糊精或其衍生物,其含量與氯霉素的摩爾比為1~2∶1,并用合適的方法制備成穩(wěn)定的制劑。本發(fā)明與目前國(guó)內(nèi)外已上市的氯霉素滴眼液相比在常溫下更穩(wěn)定。文檔編號(hào)A61K31/165GK101461795SQ200710195769公開日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年12月17日優(yōu)先權(quán)日2007年12月17日發(fā)明者吳文耀,玲汪,葵蔡申請(qǐng)人:吳文耀