專利名稱：阿戈美拉汀在制備用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿戈美拉汀或式O)的iV-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺及其水 合物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽在制備用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化 (periventricular leukomalacia)的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀或iV-[2-(7-甲lL^-l-萘基)乙基乙ife^具有雙重棒性， 一方面， 它是^JC素能系統(tǒng)的受體的激動(dòng)劑，另一方面，它是5-HT2c受體的拮抗劑。這
些'M使得它在中才M申經(jīng)系統(tǒng)中具有活性，狄其是在重癥抑郁、季節(jié)性情感障 礙、睡眠障礙、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、由時(shí)差導(dǎo)致的失B詠疲勞、*障 礙和月&^#的治療中具有活性。
歐洲專利說(shuō)明書(shū)EP 0 447 285和EP1564 202中已經(jīng)描述了阿戈美拉汀、其 制名^和其在治療中的用途。

發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)AJ見(jiàn)已發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀或7V-[2-(7-甲ltJ-l-萘基)乙基乙it^及其7JC合 物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽具有有價(jià)值的'M，這使得其可用于治療 腦室周圍白質(zhì)軟化。
腦室周圍白質(zhì)軟化是早產(chǎn)兒腦性癱瘓最常見(jiàn)的原因。這種早期新生兒障^ 因于腦室周圍白質(zhì)環(huán)單發(fā)'喊多發(fā)性損傷的形成，紐于產(chǎn)前期或新生兒期、受 孕后20至34周，甚至例外地:tJX月。腦室周圍白質(zhì)軟化是早產(chǎn)兒大部M動(dòng)
后遺癥的原因。然而，其它神經(jīng)學(xué)后遺絲其它并發(fā)癥雖然不太常見(jiàn)，但也可以
XC^到，表明損傷擴(kuò)^"了腦室周圍白質(zhì)以外顱腦周長(zhǎng)的生長(zhǎng)異常，實(shí)質(zhì)Ji4 明樹(shù)突的增殖異常和/或退化；相關(guān)M損傷繼發(fā)的智力缺陷；影響二分之一或三 分之一學(xué)斷即7歲開(kāi)始上學(xué)時(shí))兒童的特定的發(fā)育障礙；聽(tīng)覺(jué)或視覺(jué)iMt損傷繼 發(fā)的感覺(jué)缺陷(雖然罕見(jiàn))；嬰JUf死率的增加。除了父母面對(duì)神經(jīng)學(xué)后遺癥問(wèn)題 或孩子死亡所遭受的痛苦O卜，就是醫(yī)療小組面對(duì)^f主沒(méi)有其它早產(chǎn)并發(fā)癥的新 生兒出現(xiàn)廣泛的腦室周圍白質(zhì)軟化時(shí)完全束手無(wú)策的無(wú)助事實(shí)上，目前還沒(méi)有 能預(yù)防或限制這類損傷擴(kuò)展的治療策略?！稭卜，多月^^率的增加和以往高度早 產(chǎn)JL存活率P艮制的進(jìn)一步下降jt^導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)軟4^生率的公認(rèn)的增加， i^l新生兒學(xué)家所面臨的主要挑戰(zhàn)。近^M亥病癥的原因已被確定為是多因素的 受孕前、產(chǎn)前和圍產(chǎn)期因素可能與大腦發(fā)育過(guò)程中損傷的形成有關(guān)。在這些因素 中可凈皮M的^L缺IUa事件、內(nèi)分泌失衡、遺傳因素、與生長(zhǎng)因子有關(guān)的障 礙、母tt染導(dǎo)致的細(xì)胞因子itli成、接觸促炎藥物等。這些多種危險(xiǎn)因素具 有共同的分子表現(xiàn)，尤其是興奮性#^的過(guò)度#^^反應(yīng)性氧化物種生成量的 增加。
申請(qǐng)AJ見(jiàn)已發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀具有神經(jīng)保護(hù)作用，該作用可以^M發(fā)性腦室 周圍白質(zhì)損傷的修復(fù)機(jī)制。因此，阿戈美拉汀構(gòu)成了一種治療腦室周圍白質(zhì)軟化 的新方法。jH^卜，阿戈美拉汀具有耐受性良#沒(méi)有藥物相互作用的棒性，這使 其尤其適用于該適應(yīng)癥的治療。
因此，本發(fā)明涉及阿戈美拉汀及其7jc合物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成
鹽在制備用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明尤其涉及如專利申請(qǐng)EP1564202中所述以晶形n的形式獲得的阿戈
美拉汀在制備用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化的藥物組合物中的用途。
藥物組合物將以適于口服、胃腸外、透皮、鼻、直腸或經(jīng)舌途^^用的形式、
尤其是以可注射制劑、片劑、舌下片、glossettes、明皿嚢劑、膠嚢劑、4t劑、
栓劑、乳骨劑、軟骨劑、^R皿劑等形iC4在。
除了阿戈美拉汀^t,本發(fā)明的藥物組*還包^""種或多種選自稀釋劑、
潤(rùn)滑劑、津給劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、朝味劑等的賦形劑或載體。
可作為非限制性實(shí)例被拔良的有 稀釋劑#L#、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油， 潤(rùn)滑劑二氧化眭、滑石粉、石B旨酸及其4iyk和鉀鹽、聚乙二醇， 津^'j:硅酸鋁和硅酸鎂、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉和聚乙烯他咯烷酮，
崩解劑瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、泡騰》V^物。
有效的劑4^艮據(jù)患者的年^H^體重、施用途徑、疾病的性質(zhì)以及^f可聯(lián)合治 療而異，為每24小時(shí)lmg至50mg阿戈美拉汀。
阿戈美拉汀的日劑量?jī)?yōu)選為每天25mg，可增加至每天50mg。
具體實(shí)施例方式
藥物組合物
制備1000片片劑的處方，每片含有25mg活性成分
N-[2-(7畫(huà)甲錄-l-萘基)乙基乙鴯.................................25 g
^Ut-7jC* ............................................................62 g
鄉(xiāng)旨酸鎂...............................................................1.3 g
聚維酮.....................................................................
無(wú)微態(tài)二氧她......................................................(Ug
纖維素幾乙酸鈉(cellulose sodium glycolate)........................ 30 g
鵬酸..................................................................2.6 g
藥理學(xué)研究
在5天的幼齡小鼠中觀察阿戈美拉汀的神經(jīng)保護(hù)作用，通過(guò)腦內(nèi)注射鵝骨蕈 氨^(iboteiiate)形成小Ui畝白質(zhì)損傷。M用10嗎鵝骨^t^^立即通it^內(nèi) 途徑注射^NR為5nl的0.005至5mg/kg的阿戈美拉汀、用作標(biāo)準(zhǔn)^中郁藥對(duì)照 的10mg/kg的氟西汀或單獨(dú)的溶劑。在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，腦內(nèi)注射鵝骨^^酸^J^ 的J^M內(nèi)注射在2小時(shí)、4小時(shí)或8小時(shí)后進(jìn)行。
結(jié)果:施用鵝骨^IL酸后，初生小I^M損傷和腦室周圍白質(zhì)損傷。共 同施用阿戈美拉汀M出白質(zhì)損傷的劑量#^性減少，對(duì)于5mg/kg的施用而言， 59%的減少。在共同施用氟西汀或單獨(dú)的溶劑(PBS:"砩離緩沖液")的 情況下，沒(méi)有XJ ^到對(duì)白質(zhì)損傷的顯著作用。
當(dāng)在注射鵝膏^j^ 0至4小時(shí)施用阿戈美拉汀時(shí)，XC^到神經(jīng)保護(hù)作用 下降，而當(dāng)在注射鵝骨錄^8小時(shí)施用阿戈美拉汀時(shí)，重新'隨了錄的神 經(jīng)保護(hù)作用。結(jié)果如圖l所示。
施用鵝膏^^酸的動(dòng)物M損傷的大小在注射后的第一個(gè)24小時(shí)中增加， 然后穩(wěn)定。在用阿戈美拉汀(同時(shí)或8小時(shí)后)治療的動(dòng)物中，第一個(gè)24小時(shí)中觀 察到同樣的損傷，接下來(lái)的4天中》膝到非常大范圍的消退。
附圖簡(jiǎn)凌4兌明

圖1顯示了阿戈美拉汀的神經(jīng)保護(hù)作用。
權(quán)利要求
1.阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽之一在制備用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求i所述的用途，其特征在于阿戈美拉汀是以晶形n的形式 城得的。
3. 用于制備治療腦室周圍白質(zhì)軟化的藥物的藥物組合物，其包含單獨(dú)的或與 一種或多種可藥用的賦形劑組合的阿戈美拉汀或其7jc^紛、晶形和與可藥用的酸或堿的力喊鹽之一。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于阿戈美拉汀是以晶形n 的形式被獲得的。
5. 用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化的阿戈美拉汀或N-[2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基l 乙酰胺或其水合物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽之一。
6. 用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化的阿戈美拉汀的晶形II。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿戈美拉汀在制備用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/165GK101185644SQ20071030614
公開(kāi)日2008年5月28日 申請(qǐng)日期2007年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日
發(fā)明者E·莫塞爾, M·斯佩丁 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室