專利名稱：用于治療慢性肝炎的橢圓葉花錨總雙苯吡喃酮滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性肝炎、急性膽囊炎等肝膽疾病的純中藥口服制劑， 特別是一種從橢圓葉花錨中提取有效組分總口山酮制成的滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
橢圓葉花錨(Ha/em'fl e仏》ricfl D.Don.)為龍膽科花錨屬(/fo/e"/a)植物，藏 茵陳的一種，也稱肝炎草。 一年生草本，直立，高16-60cm，根具分枝，黃色或 褐色。氣微，味苦，微澀。產(chǎn)于西藏、青海、云南、甘肅等地。藏語藥名為"機 合滴"，據(jù)《中人民共和國衛(wèi)生部藥品標準(藏藥)》、《中華本草》、《中華民族藥志》 等記載其全草或地上部分用藥具有清熱解毒、涼血止血，清熱利濕，平肝利膽等 功能，為藏藥系統(tǒng)中用于治療肝膽疾病的常用植物之一。現(xiàn)代藥理學證明其對四 氯化碳引起的肝損傷有保護作用、降低血清轉(zhuǎn)氨酶的活性、具有增加核糖核酸、 增加肝糖、促進蛋白質(zhì)合成、促進肝細胞再生、加速肝壞死細胞組織修復、疏肝 保肝、提高非特異性免疫等作用，臨床常用于急性黃疽型肝炎，膽囊炎,頭暈頭 痛，牙痛等疾病。其主要化學成分為三萜類(Triterpene)、 口山酮類(Xanthone)、 黃酮類(Flavone)等天然產(chǎn)物，其中Q山酮及其n山酮苷類成分是保肝降酶、抗肝炎 的主要藥理活性成分。近年來以橢圓葉花錨為主要藥材開發(fā)的新藥制劑主要有急 肝寧/乙肝寧片(橢圓葉花錨)、乙肝健(橢圓葉花錨)、花錨醇片、蒙花錨肝寧片 等。目前為止，對這些中國特有藏藥材的研究開發(fā)雖然比較多且已經(jīng)有工業(yè)化生 產(chǎn)，但是大多數(shù)都是粗提取物或者浸膏的簡單加工，技術(shù)含量普遍比較低，對物 質(zhì)基礎(chǔ)研究還不深入，其藥效活性成分和作用機理仍不清楚，缺乏有效的活性組 分分離純化以及化學表征。在制劑方面大多都是橢圓葉花錨的粗提物簡單加工或 者與其他藥物組成復方制劑，雖然有一定的療效，但也存在許多缺點成分復雜， 有效成分不明確、有效成分含量低、毒副作用大、臨床療效不顯著。在劑型方面 創(chuàng)新能力很弱，主要是傳統(tǒng)的片劑、膠囊和丸劑，存在許多缺點服用量大、劑 量不夠準確，安全性和穩(wěn)定性差、制劑工藝和質(zhì)量控制方面存在不足、能夠形成 規(guī)模效益的單個科技含量較高的新品種很少，單個品種和同類品種低水平重復現(xiàn)象嚴重，缺少符合市場需求的創(chuàng)新平種，難以在當今激烈的市場競爭中占據(jù)優(yōu)勢， 這些缺點都嚴重阻礙了我國藏茵陳類產(chǎn)品走向國際市場的進程。隨著中藥現(xiàn)代化 的發(fā)展以及對中藥制劑安全性、穩(wěn)定性、可控性的不斷提高，這些制劑已不符合 現(xiàn)代中藥的要求。另外，由于近年來藏茵陳的主要藥材過度采挖，野生資源幾近 枯竭，開發(fā)新的藥用資源己迫在眉睫，因此迫切需要對藏茵陳進行科技含量提升 或二次研究與開發(fā)，發(fā)展創(chuàng)新藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種用于治療慢性肝炎的橢 圓葉花錨總口山酮滴丸及其制備方法。
本發(fā)明采用現(xiàn)代提取分離技術(shù)與現(xiàn)代制藥技術(shù)對藏茵陳類制劑進行科技含 量提升與二次開發(fā)，提供一種生物利用度高、速效、有效成分基本明確、生產(chǎn)無 污染、生產(chǎn)成本低廉的用于治療慢性肝炎、急性膽囊炎的總口山酮滴丸制劑，補 充現(xiàn)有用于治療肝病藥物制劑之不足。
一種用于治療慢性肝炎的橢圓葉花錨總口山酮滴丸，其特征在于滴丸由總口山 酮活性成分20%-30%、聚乙二醇4000 15%-30%，聚乙二醇6000 40%-65%組 成，以質(zhì)量百分含量計。
本發(fā)明每粒滴丸的質(zhì)量24mg-34mg，每粒滴丸中含有總山酮活性成分 5.7-9.0mg。
本發(fā)明所述的總口山酮活性成分含有總口山酮苷以及總口山酮苷元，其中總口山 酮苷的質(zhì)量百分含量為80-84%。
本發(fā)明的總口山酮苷主要由六種口山酮苷化合物組成，結(jié)構(gòu)為Xyl-木糖，其余為多糖、淀粉、纖維素。
本發(fā)明的總口山酮苷元主要由四種口山酮苷元化合物組成，結(jié)構(gòu)為
No. 1: R產(chǎn)RfH, R3=OCH3 No. 2: Ri=R3=OCH3, R2=H No. 3: R!=R3=H， R2=OCH3 No. 4: RfR2=OCH3, R3=H
其余為多糖、淀粉、纖維素。
本發(fā)明的總口山酮活性成分是從橢圓葉花錨(/fo/e"/a e//^"cfl D.Don.)中提
取出來的。
一種用于治療慢性肝炎的橢圓葉花錨總口山酮滴丸的制備方法，其特征在于 依次包括如下步驟-
A、 在總口山酮活性成分中加入3 10wt。/。的蒸餾水，6(TC水浴、均勻分散成 懸濁液，將懸濁液加入已經(jīng)熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中，95。C水浴 超聲溶解，揮去水分、排盡氣泡，95X:保溫，得到總口山酮與聚乙二醇混合物；
B、 將混合物置入滴丸機，滴制滴丸；工藝參數(shù)為滴制溫度8(TC 11(TC、 滴速30滴/min 60滴/min、滴距2cm 8cm、滴頭內(nèi)徑2.cm 4cm;
C、 將制得的滴丸通過常規(guī)方法去除冷凝劑，干燥、包裝得到產(chǎn)品。
上述方法中滴丸機使用的冷凝劑選自液體石蠟油、二甲基硅油、植物油中任
意一種，冷凝溫度為5°C 15°C，冷卻柱長度為80cm 120cm。 本發(fā)明的優(yōu)點
本發(fā)明以中國特有藏藥材橢圓葉花錨(//a/e"z》e仏;p"ca D.Don.)為原料取得 的總口山酮活性成分，采用現(xiàn)代制藥工藝中固體分散技術(shù)研制而成。由于使總口山酮活性成分以分子形式均勻分散于藥物基質(zhì)(聚乙二醇)的化學晶格中，藥物分
子(團)有效面積大大增加，使得總n山酮滴丸在服用后迅速溶解，并迅速被胃 腸道吸收，起到了高效、速效的作用。本發(fā)明與傳統(tǒng)藏茵陳類口服制劑(片劑、 膠囊劑、丸劑)相比，具有均勻度好，生物利用度高、高效、速效、有效成分(總 口山酮)明確、有效成分(總n山酮)含量高等優(yōu)點。 具體實施方案
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述總口山酮滴丸的制備方法做進一歩說明，
其中PEG代表聚乙二醇。
實施例l
1處方
總口山酮活性成分 3.0g (口山酮苷元0.5g 口山酮苷2.5g) PEG4000 3g PEG6000 6g 蒸餾水 0.36g
共制成滴丸330粒。 2制法
將0.36g蒸餾水加熱至60°C，加入3g總Q山酮活性成分，攪拌均勻，將3g PEG4000與6gPEG6000混合均勻，75。C水浴使熔融，將總口山酮活性成分加入已 經(jīng)熔融的聚乙二醇，超聲20min，使總口山酮聚乙二醇完全溶解、排除氣泡、95°C 水浴lh-2h,揮去水分，95。C保溫滴制。滴制條件以液體石蠟為冷卻劑、冷卻 柱長度為80cm、冷卻劑溫度為10°C、滴口內(nèi)徑為2.5mm、夕卜徑3.1mm、滴制溫 度95'C、滴距4cm、滴速30滴/min。每丸含總山酮9.0mg。 實施例2 1處方
總口山酮活性成分 3.0g (口山酮苷元0.5g Q山酮苷2.5g) PEG4000 4g PEG6000 8g 蒸餾水 0.45g 共制成滴丸500粒。
72制法
將0.45g蒸餾水加熱至60°C ，加入總□山酮活性成分，攪拌均勻，將4g PEG4000 與8gPEG6000混合均勻，75。C水浴使熔融，將總口山酮活性成分加入已經(jīng)熔融的 聚乙二醇，超聲20min，使總n山酮活性成分完全溶解、排除氣泡、95。C水浴lh-2h， 揮去水分，95'C保溫滴制。滴制條件以液體石蠟為冷卻劑、冷卻柱長度為80cm、 冷卻劑溫度為l(TC、滴口內(nèi)徑為2.5mm、外徑3.1mm、滴制溫度90°C、滴距4cm、 滴速30滴/min。每丸含總山酮活性成分6.0mg。 實施例3 1處方
總口山酮活性成分 5.0g (口山酮苷元lg 口山酮苷4g) PEG4000 5g PEG6000 10g 蒸餾水 0.60g
共制成滴丸600粒。 2制法
將0.60g蒸餾水加熱至6(TC，加入5g總Q山酮活性成分，攪拌均勻，將5g PEG4000與10gPEG6000混合均勻，75'C水浴使熔融，將總口山酮活性成分加入 已經(jīng)熔融的聚乙二醇，超聲20min，使總口山酮完全溶解、排除氣泡、95。C水浴 lh-2h，揮去水分，95t:保溫滴制。滴制條件以液體石蠟為冷卻劑、冷卻柱長 度為80cm、冷卻劑溫度為1(TC、滴口內(nèi)徑為2.5mm、外徑3.1mm、滴制溫度85°C、 滴距4cm、滴速30滴/min。每丸含總山酮活性成分8.3mg。 實施例4 1處方
總口山酮活性成分 3.0g (口山酮苷元0.5g a山酮苷2.5g) PEG4000 3.0g PEG6000 9.0g 蒸餾水 0.45g
共制成滴丸500粒。 2制法將0.45g蒸餾水加熱至60°C，加入3g總口山酮活性成分，攪拌均勻，將3g PEG4000與9gPEG6000混合均勻，75'C水浴使熔融，將總口山酮加入已經(jīng)熔融的 聚乙二醇，超聲20min，使總口山酮活性成分完全溶解、排除氣泡、95C水浴lh-2h, 揮去水分，95'C保溫滴制。滴制條件以液體石蠟為冷卻劑、冷卻柱長度為80cm、 冷卻劑溫度為l(TC、滴口內(nèi)徑為2.5mm、外徑3.1mm、滴制溫度95°C、滴距4cm、 滴速30滴/min。每丸含總山酮活性成分6.0mg。 實施例5 1處方
總口山酮活性成分 3.0g (口山酮苷元0.5g帥酮苷2.5g) PEG4000 3g PEG6000 12g 蒸餾水 0.54g
共制成滴丸520粒。 2制法
將0.54g蒸餾水加熱至60°C，加入3g總B山酮活性成分，攪拌均勻，將3g PEG4000與12gPEG6000混合均勻，75。C水浴使熔融，將總P山酮活性成分加入 己經(jīng)熔融的聚乙二醇，超聲20min，使總口山酮完全活性成分溶解、排除氣泡、95°C 水浴lh-2h，揮去水分，95'C保溫滴制。滴制條件以液體石蠟為冷卻劑、冷卻 柱長度為80cm、冷卻劑溫度為l(TC、滴口內(nèi)徑為2.5mm、外徑3.1mm、滴制溫 度95。C、滴距4cm、滴速30滴/min。每丸含總山酮活性成分5.7mg。
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權(quán)利要求
1、一種用于治療慢性肝炎的橢圓葉花錨總酮滴丸，其特征在于滴丸由總酮活性成分20％-30％、聚乙二醇4000 15％-30％，聚乙二醇6000 40％-65％組成，以質(zhì)量百分含量計。
2、 如權(quán)利要求1所述的滴丸，其特征在于總n山酮活性成分含有總口山酮苷以及總口山酮苷元，其中總口山酮苷的質(zhì)量百分含量為80-84%。
3、 如權(quán)利要求2所述的滴丸，其特征在于總口山酮苷主要由六種口山酮苷化 合物組成，結(jié)構(gòu)為.-x，木糖，其余為多糖、淀粉、纖維素。
4、如權(quán)利要求2所述的滴丸，其特征在于總口山酮苷元主要由四種口山酮苷 元化合物組成，結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 2</formula>其余為多糖、淀粉、纖維素。
5、 如權(quán)利要求1所述滴丸的制備方法，其特征在于依次包括如下步驟A、 在總n山酮活性成分中加入3 10wtn/。的蒸餾水，6(TC水浴、均勻分散成 懸濁液，將懸濁液加入已經(jīng)熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中，95。C水浴 超聲溶解，揮去水分、排盡氣泡，95'C保溫，得到總口山酮與聚乙二醇混合物；B、 將混合物置入滴丸機，滴制滴丸；工藝參數(shù)為滴制溫度8(TC 110'C、 滴速30滴/min 60滴/min、滴距2cm 8cm、滴頭內(nèi)徑2.cm 4cm;C、 將制得的滴丸通過常規(guī)方法去除冷凝劑，干燥、包裝得到產(chǎn)品。
6、 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于滴丸機使用的冷凝劑選自液體石 蠟油、二甲基硅油、植物油中任意一種，冷凝溫度為5'C 15'C，冷卻柱長度為 80cm 120cm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療慢性肝炎的橢圓葉花錨總酮滴丸及其制備方法。滴丸由總酮活性成分20％-30％、聚乙二醇4000 15％-30％，聚乙二醇6000 40％-65％組成，以質(zhì)量百分含量計。本發(fā)明以橢圓葉花錨為原料取得的總酮活性成分，采用現(xiàn)代制藥工藝中固體分散技術(shù)研制而成。由于使總酮活性成分以分子形式均勻分散于藥物聚乙二醇的化學晶格中，藥物分子(團)有效面積大大增加，使得總酮滴丸在服用后迅速溶解，并迅速被胃腸道吸收，起到了高效、速效的作用。本發(fā)明具有均勻度好，生物利用度高、高效、速效、有效成分明確、有效成分含量高等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/7048GK101455674SQ200710307719
公開日2009年6月17日 申請日期2007年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月13日
發(fā)明者勇 劉, 師彥平, 娟 陳 申請人:中國科學院蘭州化學物理研究所