專利名稱：氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊，它用于治療伴有急 迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥。
背景技術(shù)：
隨著年齡增長，膀胱負(fù)責(zé)控制液體流出的括約肌的力量有減弱傾向。另外，老年人對 膀胱的感覺敏感度降低，這意味著他們在排尿之前沒有預(yù)警，才有尿急現(xiàn)象產(chǎn)生。人進(jìn)入 老年期，常出現(xiàn)尿頻或夜尿多的現(xiàn)象。
(1) 尿頻生理性尿頻見于飲水過多、精神緊張或氣候改變。病理性尿頻 一排尿 次數(shù)增多而每次尿量正常見于糖尿病、尿崩癥性腎功能衰竭多尿期等。 一次數(shù) 增多而每次尿量減少，或僅有尿意并無尿液排出見于膀胱、后尿道炎癥及膀胱 結(jié)核或結(jié)石；膀胱內(nèi)占位性病變、結(jié)核性攣縮膀胱或妊娠子宮、子宮肌瘤、子宮 脫垂壓迫膀胱前列腺增生癥、尿道狹窄；由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致膀胱功能失常。
(2) 尿急見于急性膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、輸尿管下段結(jié)石、膀胱癌、神經(jīng)源 性膀胱；少數(shù)與精神因素有關(guān)。
(3) 尿痛見于尿道炎、膀胱炎、前列腺炎、膀胱結(jié)核、膀胱結(jié)石、異物、晚期膀胱 癌等，尿痛性質(zhì)為灼痛或刺痛。尿道炎多在排尿開始時出現(xiàn)疼痛；膀胱炎常在排 尿終了時疼痛加重；前列腺炎除有尿痛外，恥骨上區(qū)、腰骶部或陰莖頭亦覺疼痛; 膀胱結(jié)石或異物多有尿流中斷。
(4) 尿失禁真性尿失禁發(fā)生在腦出血、腦發(fā)育不全、腦腫瘤和前列腺增生摘除術(shù) 后；假性尿失禁前列腺增生癥和尿路狹窄后期膀胱代償功能喪失；壓力性尿失 禁與大笑、負(fù)重、咳嗽等有關(guān)；急迫性尿失禁與急性膀胱炎、近期前列腺手 術(shù)、精神因素有關(guān)。隨著我國人口老齡化問題的日益嚴(yán)重，人們生活水平的提高，針對老年人群疾病治療藥 物的開發(fā)也日益受到藥學(xué)工作者的重視。
美國FDA批準(zhǔn)諾華制藥公司的達(dá)非那新(darifenadn)緩釋片(Enablex)上市，用于治 療尿失禁、尿急和尿頻等膀胱活動過度癥(OAB)。美國FDA批準(zhǔn)Enablex上市是基于采用 其不同劑量對7000多例平均58歲患者治療的4項關(guān)鍵研究的有效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)。在這 些研究中，本品組患者減少了尿失禁和排尿的頻率，增加了膀胱的尿儲量。本品在治療的開 始2周內(nèi)每周減少尿失禁率高達(dá)83%。 12周治療期間維持療效，長期安全性研究長達(dá)l年。
藥理作用達(dá)非那新通過阻斷主要對膀胱肌肉收縮反應(yīng)的M3受體發(fā)揮作用，是強(qiáng)效毒覃 堿受體阻斷劑，有助于減輕尿失禁的發(fā)生率，增加膀胱尿儲量，減少排尿次數(shù)和減少急于排 尿的壓迫感和尿急感。
達(dá)非那新的M3作用在所有OAB治療藥物中具有獨(dú)特性，制成緩釋片可減少中樞神經(jīng)和 心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率。對Enablex總共進(jìn)行了涉及1萬多例98項臨床研究，最常見的 不良反應(yīng)是口干和便秘，病人因不良反應(yīng)停藥率較低。本品禁用于尿潴留、胃液潴留或未控 制的狹角型青光眼和有這些疾病危險的患者，也禁用于對本品過敏者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊，它用于治療伴有急迫性尿失禁、尿 急、尿頻癥狀的膀胱過動癥。該藥物緩慢釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長的作用時間， 具有毒副作用減少和服用更加方便等優(yōu)點。
該發(fā)明在于每粒所含氫溴酸達(dá)非那新為3mg 30mg，優(yōu)選5mg 20mg。
本發(fā)明的重量組成包括
氫溴酸達(dá)非那新 10份
空白丸芯 100份
粘合劑 150份
緩釋材料 0.1 25份
增塑劑 0 2份
抗粘劑 0 25份
上述的緩釋材料是指乙基纖維素、硬脂酸、醋酸纖維素、Eudragit (丙烯酸樹脂)RSIOO、 Eudragit RLIOO、 Surelease (乙基纖維素水分散體)、Eudragit RS 30D、 Eudragit RL 30D、 Eudragit NE 30D之一或它們的任選兩個或兩個以上。
上述的增塑劑是指聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯或檸檬酸三乙酯。
上述的抗粘劑是指滑石粉、硬脂酸鎂。其中，本發(fā)明優(yōu)選的重量組成包括-
氫溴酸達(dá)非那新 乙基纖維素 苯二甲酸二乙酯 滑石粉
10份
0.1 20份 0. 04 1.5份 2.3 21份；或者
氫溴酸達(dá)非那新
硬脂酸
滑石粉
10份
2.5 25份 2.3 21傷N或者
氫溴酸達(dá)非那新 EudragitRS100 聚乙二醇6000 滑石粉
10份
1. 2 6.2份 0.1 2份 0.3 10份；或者
氫溴酸達(dá)非那新 Eudragit RL 100 聚乙二醇6000 滑石粉
10份
2. 0 20份 0.2 1.8份 0.5 5傷、或者
氫溴酸達(dá)非那新 Eudragit NE 30D 滑石粉
氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊的制備分二步，第一步是將原料細(xì)粉通過適當(dāng)?shù)恼澈蟿┱车娇?白丸芯上，制成含藥丸芯，第二步是對含藥丸芯包緩釋衣膜，來控制主藥釋放。
目前國內(nèi)沒有氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊劑的上市，亦沒有本品申報專利。氫溴酸達(dá)非那 新緩釋片是由美國輝瑞開發(fā)的選擇性毒蕈堿拮抗劑，主要用于治療尿失禁，并被諾華公司
(Novartis)以2.25億美元成功中標(biāo)購買，于2004年12月22日經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國以Enablex⑧ 商品名上市。劑型、規(guī)格為7.5和15mg緩釋片劑(以C28H30N202計)。用于治療伴有急迫 性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥(OAB)，氫溴酸達(dá)非那新緩釋片開始給藥的推薦劑
6
10份
3. 0 50份 0.5 5傷、或量是每日7.5mg，根據(jù)個體反應(yīng)差異，治療開始后兩周可將劑量增加到每日15mg。每閂一次 用水服用，可與食物同服。
本發(fā)明氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊的服用同氫溴酸達(dá)非那新緩釋片，能夠維持較為平穩(wěn)的 血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用小、服用更加方便的優(yōu)點。國內(nèi)沒有本劑型上市， 因此，開發(fā)研制本品必將取得廣泛的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
具體實施方式
如下，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例
(一) 含藥丸芯的制備
氫溴酸達(dá)非那新 10g
空白丸芯 50g 7%PVP溶液(溶劑為90%的乙醇) 30g 滑石粉 1.5g
制備工藝-
將氫溴酸達(dá)非那新過160目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng) 壓力0.5bar， CYL (入風(fēng)風(fēng)口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)0.9bar，倒入空白丸芯，造粒， 下料速度4rpm，蠕泵10%，轉(zhuǎn)藍(lán)轉(zhuǎn)速150rpm, 5(TC烘干。造粒結(jié)束，出料65g。
(二) 八種具體處方如下(確定緩釋劑種類和數(shù)量)
處方A:
含藥丸芯 500g
乙基纖維素 2g
硬脂酸 5g
苯二甲酸二乙酯 0.2g
滑石粉 10g
95%的乙醇 1000g
制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar， CYL (入風(fēng)風(fēng)口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)0.9bar，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵7%，噴入乙基 纖維素和硬脂酸的95%乙醇，40。C烘干。造粒結(jié)束，出料500g。
處方B:
含藥丸芯 500g乙基纖維素 硬脂酸
苯二甲酸二乙酯 滑石粉 95%的乙醇 制備工藝同處方A。
30g
50g
3g
20g
2000g
處方C-
含藥丸芯 500g 乙基纖維素 2g EudragitRSlOO 2.5g
聚乙二醇6000 0.3g 滑石粉 1.5g 95%的乙醇 150g 制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar， CYL (入風(fēng)風(fēng)口壓力)3bar, CAPl (霧化壓力)0.9bar，入風(fēng)溫度30。C，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm,蠕泵 7%，噴入乙基纖維素和EudragitRSlOO的95%乙醇。造粒結(jié)束，出料480g。
處方D:
含藥丸芯 乙基纖維素 EudragitRSlOO 聚乙二醇6000 滑石粉 95%的乙醇 制備工藝同處方C。
500g 30g 35g 3.5g
15g l譜g
處方E:
含藥丸芯 EudragitRL 100 EudragitRS 100
500g 2.5g 4. 5g滑石粉
95%的乙醇
0.45g lg
100g
制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar， CYL (入風(fēng)風(fēng)口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)0.9bar,入風(fēng)溫度30。C，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm,蠕泵 7%，噴入EudragitRL 100和EudragitRS 100的95%乙醇。包衣結(jié)束，出料490g。
處方F:
含藥丸芯 EudragitRL 100 EudragitRS 100 聚乙二醇6000 滑石粉 95%的乙醇 制備工藝同處方E。
500g 40g
35g
4g 10g 1000g
處方G:
含藥丸芯 500g Eudragit Ne 30D 10g 滑石粉 lg 純水 10g 制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力l.Obar， CYL (入風(fēng)風(fēng)口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)1.5bar，入風(fēng)溫度55。C，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵 5%，噴入Eudragit Ne 30D的純水溶液。包衣結(jié)束，出料500g。
處方G:
含藥丸芯 Eudragit Ne 30D 滑石粉 純水
制備工藝同處方G。
500g 100g 10g 薦g
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權(quán)利要求
1. 一種氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括氫溴酸達(dá)非那新 10份空白丸芯100份粘合劑 150份緩釋材料0.1～25份增塑劑 0～2份抗粘劑 0～25份所述的緩釋材料是指乙基纖維素、硬脂酸、醋酸纖維素、Eudragit(丙烯酸樹脂)RS100、Eudragit RL100、Surelease(乙基纖維素水分散體)、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit NE 30D之一或它們的任選兩個或兩個以上。上述的增塑劑是指聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯或檸檬酸三乙酯。上述的抗粘劑是指滑石粉、硬脂酸鎂。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括氫溴酸達(dá)非那新 10份乙基纖維素 0.1 20份 苯二甲酸二乙酯 0.04 1.5份 滑石粉 2.3 21份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括氫溴酸達(dá)非那新 10份硬脂酸 2.5 25份滑石粉 2.3 21份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括氫溴酸達(dá)非那新 10份EudragitRS100 1. 2 6.2份聚乙二醇6000 0.1 2份 滑石粉 0.3 10份 。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的所述的氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括氫溴酸達(dá)非那新 10份Eudragit RL 100聚乙二醇6000滑石粉 2. 0 20份 0.2 1.8份 0.5 5份
6. 根據(jù)權(quán)利要求l的所述的氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括氫溴酸達(dá)非那新 10份Eudragit NE 30D 3. 0 50份滑石粉 0.5 5份。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊，其特征在于該緩釋膠囊是用于治療伴 有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊的新劑型，用于治療伴有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥。氫溴酸達(dá)非那新緩釋膠囊由氫溴酸達(dá)非那新、空白丸芯、緩釋劑、增塑劑、抗粘劑組成，氫溴酸達(dá)非那新與空白丸芯、緩釋劑、增塑劑、抗粘劑的重量比為10∶100∶(0～20)∶(0～20)∶(0～25)，用乙醇配漿，抗粘劑為乙醇重的1％。制備工藝采用先用顆粒包衣機(jī)制含藥丸芯，干燥之后，包緩釋衣層，鼓風(fēng)干燥。裝入硬膠囊殼既得。本發(fā)明中藥物緩慢釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用減少和服用更加方便等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/4025GK101467995SQ20071030845
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者王翰斌 申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司