專利名稱：羥考酮控釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及羥考酮的一種劑型，用于緩解持續(xù)的中度到重度疼痛的 藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種羥考酮控釋片的制備方法。
背景技術(shù)：
2004年日本的一項(xiàng)疼痛調(diào)査顯示，日本大約有1700萬患有慢性疼痛患者，盡管88%的疼 痛患者表示對(duì)醫(yī)生滿意，但只有23%的患者對(duì)疼痛的緩解程度感到滿意。在日本，還沒有普 遍達(dá)成"疼痛是可治療的"共識(shí)，醫(yī)生中也缺乏"必須對(duì)疼痛進(jìn)行治療"的共識(shí)。中國的黃 宇光教授在4年前進(jìn)行的調(diào)査結(jié)果與此類似。其實(shí)不僅在亞洲，全球都存在相同的問題，即 疼痛沒有得到很好控制。
近幾年，疼痛治療方面的進(jìn)展之一是，WHO三階梯止痛方案己被廣大醫(yī)生所熟知。冊(cè)O(shè)推 薦，如果非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)不能有效止痛，可加用一種弱阿片類藥物，也可應(yīng)用 NSAIDs與弱阿片類藥物的復(fù)合制劑。但無論是加大NSAIDs劑量，還是小劑量NSAIDs長期應(yīng) 用，患者均會(huì)發(fā)生凝血功能障礙或胃腸道不良反應(yīng)。因此，對(duì)于應(yīng)用NSAIDs有禁忌證的患者， 可直接使用第二階梯中的阿片類藥物，從小劑量開始，能達(dá)到同樣鎮(zhèn)痛效果，而沒有NSAIDs 的副作用。在疼痛治療的第二階梯，有兩種阿片類藥物可供選用，其中曲馬多有封頂效應(yīng)， 而羥考酮沒有封頂效應(yīng)。
鹽酸羥考酮控釋片是一種阿片類止痛藥，該藥是一種純阿片受體激動(dòng)劑，與阿片受體的 U受體和K受體結(jié)合。它在臨床應(yīng)用已經(jīng)有80多年的歷史。鹽酸羥考酮控釋片是美國萌蒂 集團(tuán)研制的新劑型，是世界上第一個(gè)可隔12h服用的羥考酮。在1995年在美國注冊(cè)上市，于 2004年9月在中國上市。
羥考酮控釋片的劑量范圍較廣，可處理不同病因引起的疼痛，如癌痛、非癌痛，對(duì)感受 傷害性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛也有效，而且具有心理方面的優(yōu)勢。其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為口 服生物利用度高于嗎啡，半衰期短，用藥24 36小時(shí)即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，是純阿片類激 動(dòng)劑，止痛劑量無封頂效應(yīng)，長期用藥無蓄積，其代謝產(chǎn)物無明顯活性等。
羥考酮控釋片，可每12小時(shí)給藥1次，用于中重度疼痛。羥考酮控釋片除具有羥考酮共 有的特點(diǎn)外，還包括快速起效，易于滴定，用藥2天內(nèi)即可使疼痛控制穩(wěn)定，由于沒有劑 量封頂效應(yīng)，因此，可隨疼痛的進(jìn)展而增加劑量，用藥劑量與血藥濃度及藥效作用相關(guān)性好， 因此可預(yù)見血藥濃度。此外，其療效受年齡、性別、種族和疾病狀態(tài)的影響小，其不良反應(yīng) 發(fā)生率在年輕人和老年人中無差異。其他藥理學(xué)方面的特點(diǎn)還有食物對(duì)其生物利用度沒有影響，譫妄發(fā)生率低于嗎啡，等 效劑量時(shí)皮膚瘙癢發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于嗎啡。
迄今為止，在世界各地共有180多項(xiàng)臨床研究對(duì)羥考酮控釋片進(jìn)行了分析評(píng)估，這些研 究涉及的疼痛原因包括癌痛、風(fēng)濕性/骨性關(guān)節(jié)炎痛、背痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神 經(jīng)性疼痛、圍手術(shù)期及術(shù)后疼痛以及其他疼痛，此外還包括奧施康定用于特殊人群如老年人、 兒童、肝腎功能障礙患者的研究。
癌痛是羥考酮控釋片應(yīng)用的一大領(lǐng)域。在拉丁美洲進(jìn)行的一項(xiàng)研究對(duì)120例癌癥患者應(yīng) 用奧施康定的療效進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，治療1周、2周后，疼痛強(qiáng)度明顯減弱，睡眠質(zhì) 量提高，夜間因疼痛醒來的次數(shù)減少，患者對(duì)疼痛的接受程度也逐漸增加。
安全性方面，患者惡心、嘔吐、便秘、眩暈和鎮(zhèn)靜發(fā)生率均較低，未超過4%。因此研究 者認(rèn)為，短期應(yīng)用羥考酮控釋片41mg/日、長期應(yīng)用48mg/日能有效緩解疼痛，在緩解疼痛的 同時(shí)，患者生活質(zhì)量也能得到明顯改善，口服羥考酮控釋片能有效治療慢性疼痛，患者耐受 性較好，但上述劑量為平均劑量，如患者疼痛程度增加，則應(yīng)增加羥考酮控釋片劑量。
藥理作用及臨床應(yīng)用
1. 藥理作用
羥考酮為阿片受體純激動(dòng)劑，對(duì)腦和脊髓的阿片受體具有親和力。羥考酮的作用類似嗎 啡。主要藥理作用是鎮(zhèn)痛，其它藥理作用包括抗焦慮、止咳和鎮(zhèn)靜。無極量限制。 從幾項(xiàng)研究資料中可認(rèn)為羥考酮對(duì)人產(chǎn)生基因毒性的危險(xiǎn)性極低。
2. 藥代動(dòng)力學(xué)
即釋羥考酮的吸收半衰期為0.4h，它是一種單相吸收模式。而羥考酮控釋片由于采用了 AcroContin控釋技術(shù)后，它具有一個(gè)雙相的吸收模式。 一個(gè)快速吸收段是由于38%的羥考酮 即刻釋放和37min的吸收半衰期；慢吸收段是由于62%的羥考酮緩慢釋放和6. 2h的吸收半衰 期。藥物持續(xù)作用12h，羥考酮吸收良好，口服生物利用度為60% 87%。
羥考酮控釋片劑內(nèi)羥考酮的雙相吸收意味著在每次服藥后，病人疼痛不僅能得到迅速的 緩解，而且它們?nèi)匀荒軓某掷m(xù)的疼痛緩解中感受到該藥帶來的益處，并且減少服藥次數(shù)。在 術(shù)后疼痛病人的研究中，絕大部分病人服藥后lh疼痛便得到控制。
3. 臨床應(yīng)用
3. 1.癌痛領(lǐng)域
2002年德國Frank等報(bào)告，他們進(jìn)行的一項(xiàng)上市后研究對(duì)羥考酮控釋片用于慢性癌痛和 非癌痛成人患者的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估，分別評(píng)價(jià)了用藥3 4周和6個(gè)月以后疼痛的緩
5解情況。對(duì)3667例患者的療效評(píng)估顯示，與應(yīng)用羥考酮控釋片前相比，用藥第一階段(第l 周)、第二階段(3 4周)及6個(gè)月后，患者總體疼痛強(qiáng)度、癌性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛以 及肌肉骨骼疼痛強(qiáng)度均呈進(jìn)行性下降。對(duì)肌肉骨骼性疼痛患者的總體療效和耐受性進(jìn)行了分 析，6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，絕大多數(shù)患者療效和耐受性評(píng)價(jià)為好或非常好，與治療前相比， 用藥第一階段和第二階段，患者總體健康狀況、行走能力和睡眠質(zhì)量均有明顯改善。 3. 2.非癌痛領(lǐng)域
在非癌痛治療領(lǐng)域，羥考酮控釋片主要用于風(fēng)濕性/骨性關(guān)節(jié)炎痛、背痛、帶狀皰疹后神 經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變引起的疼痛、圍手術(shù)期和術(shù)后疼痛以及其他原因引起的疼痛。美國 2001年10月 2002年9月對(duì)羥考酮控釋片的處方量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，用于癌痛的處方量占 15.5%，用于非癌痛的處方量占84.5%。德國的一項(xiàng)調(diào)查也顯示，從2001年至2003年羥考酮 控釋片用于非癌痛的比例逐漸增加(從30%增至60%)。對(duì)四項(xiàng)研究進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn)，羥考 酮控釋片用于非癌痛的劑量為(40 45) mg，是用于癌痛患者的一半。
2002年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，Watson等在評(píng)估羥考酮控釋片治療祌經(jīng)病理性疼痛的療效 時(shí)，采用需要接受額外治療的病例數(shù)(NNT)作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，該指標(biāo)數(shù)值越低，表明鎮(zhèn)痛 效果越好。結(jié)果顯示，羥考酮控釋片與加巴噴丁的療效相當(dāng)甚至優(yōu)于加巴噴丁。
本品具有以下特點(diǎn)
羥考酮控釋片是阿片類口服鎮(zhèn)痛藥，具有安全、高效和每12小時(shí)服用1次的特點(diǎn)。羥考 酮控釋片具有雙相吸收模式藥物迅速釋放以促使藥物早期吸收(在1小時(shí)內(nèi)藥物發(fā)揮作用)， 之后出現(xiàn)一段較長的吸收時(shí)相以保證在12小時(shí)內(nèi)的有效血藥濃度。這種羥考酮?jiǎng)┬蜏p少了患 者服藥的次數(shù)，不必因頻繁服藥而中斷睡眠，使患者對(duì)藥物具有良好的順應(yīng)性，因而有利于 疼痛的控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定性好、質(zhì)量高、療效顯著、不良反應(yīng)小的以羥考酮為主藥 制成的片劑及其制備方法，應(yīng)用該方法制得的羥考酮控釋片在水中或規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢 地恒速或接近恒速的釋放藥物。
本發(fā)明的一種羥考酮控釋片由下述組分組成-
羥考酮 40份
糊精 300份
聚乙烯 300份
70%pvp乙醇液 適量
6包衣液的處方
醋酸纖維素 聚山梨醇-80 苯二甲酸二丁酯 90%乙醇-丙酮液
50份
加至1000份
本發(fā)明的一種羥考酮控釋片是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
取羥考酮，糊精，聚乙烯混勻，用70。/。pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，壓片。取醋酸纖維 素，聚山梨醇-80適量，苯二甲酸二丁酯適量，用90%乙醇-丙酮混合溶劑1000ml溶解配得包
衣液。包衣至每片包衣層重為8. 5 9mg。成品檢驗(yàn)，包衣。
本發(fā)明得到的一種羥考酮控釋片具有方法簡單、穩(wěn)定性好、質(zhì)量高的特點(diǎn)。 實(shí)施例1:規(guī)格1000片
處方:
羥考酮
糊精
聚乙烯
70%pvp乙醇液 包衣液的處方
醋酸纖維素 聚山梨醇-80 苯二甲酸二丁酯 90%乙醇_丙酮液
5/10/20/40g 300g ，g
50g
加至1000ml
制法
取羥考酮，糊精，
聚乙烯混勻，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，壓片。取醋酸纖維 素，聚山梨醇-80適量，苯二甲酸二丁酯適量，用90%乙醇-丙酮混合溶劑1000ml溶解配得包 衣液。包衣至每片包衣層重為8. 5 9mg。成品檢驗(yàn)，包衣。
實(shí)施例2:規(guī)格10000片 處方羥考酮 糊精 聚乙烯 70%pvp乙醇液
400g 3000g 3000g 適量
包衣液的處方
醋酸纖維素 500g 聚山梨醇-80 適量 苯二甲酸二丁酯 適量 90%乙醇-丙酮液 加至10000ml
制法
取羥考酮，糊精，聚乙烯混勻，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，壓片。取醋酸纖維 素，聚山梨醇-80適量，苯二甲酸二丁酯適量，用90%乙醇-丙酮混合溶劑1000ml溶解配得包 衣液。包衣至每片包衣層重為8. 5 9mg。成品檢驗(yàn)，包衣。
權(quán)利要求
1. 一種羥考酮控釋片，其特征在于該控釋片是以羥考酮為主藥制成的片劑，每片含有羥考酮10mg～100mg。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的羥考酮控釋片，其特征在于該控釋片在水中或規(guī)定的釋放介質(zhì)中 緩慢地恒速或接近恒速的釋放藥物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的羥考酮控釋片，其特征是片劑的制備不限于采用直接壓片、或 制粒后壓片，該控釋片由下述組分組成40份300份 300份50份羥考酮 糊精 聚乙烯 70%pvp乙醇液 包衣液的處方醋酸纖維素 聚山梨醇-80 苯二甲酸二丁酯 90%乙醇-丙酮液 "
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的所述的羥考酮控釋片，其特征在于所述填充劑為糊精、淀粉、微晶纖維 素、乳糖等，增塑劑為聚乙稀、苯二甲酸二丁酯等，粘合劑為70%pvp乙醇液，增溶劑為 醋酸纖維素，乳化劑為聚山梨醇-80，但不限于這種填充劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3的所述的羥考酮控釋片，其特征在于所述填充劑增塑劑粘合劑增溶 劑:乳化劑為l: 0.02 0.5: 0.3 5: 0.01 1.5: 0.01 0.5 。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的羥考酮控釋片，其特征在于該控釋片的組方之一為加至1000份羥考酮糊精聚乙烯70%pvp乙醇液包衣液的處方 醋酸纖維素聚山梨醇-80苯二甲酸二丁酯90%乙醇-丙酮液40g300g300g50g加至1000m丄
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的羥考酮控釋片，其特征在于包括以下步驟取羥考酮，糊精，聚乙烯混勻，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，壓片。取醋酸纖維 素，聚山梨醇-80適量，苯二甲酸二丁酯適量，用90%乙醇-丙酮混合溶劑1000ml溶解配得包 衣液。包衣至每片包衣層重為8. 5 9mg。成品檢驗(yàn)，包衣。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種羥考酮控釋片，用于緩解持續(xù)的中度到重度疼痛。該新劑型的特征在于本品為控釋片，在水中或規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地恒速或接近恒速的釋放藥物。
文檔編號(hào)A61K9/28GK101467977SQ20071030845
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者吳廣俁, 王翰斌, 閆艷立 申請(qǐng)人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司