專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片。用于治療結(jié)腸炎。
背景技術(shù)：
頭孢地尼(cefdiriir)是日本藤澤公司研制開(kāi)發(fā)的第三代口服頭孢菌素，它不僅保持了對(duì)e-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，而且改善了頭孢克肟等第三代頭孢菌素僅對(duì)G—菌作用強(qiáng)，而對(duì)G+菌作用差的不足，具有抗菌譜廣、療效高、毒性低等特點(diǎn)。1991年12月首次在日本上市，商品名為Cefzon、 1997年12月獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為Omnicef0。 1999年在韓國(guó)上市，2001年天津市中央藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的頭孢地尼膠囊在國(guó)內(nèi)上市，商品名為世扶尼0。
頭孢地'尼是在另一個(gè)三代頭孢菌素前期品種——頭孢克肟基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的，彌補(bǔ)了原有第三代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用弱的缺點(diǎn)，使其成為一個(gè)真正意義上的廣譜抗生素。其特點(diǎn)是能夠在治療的第一階段就具有足夠的抗菌能力而避免耐藥性的產(chǎn)生。經(jīng)過(guò)8年的嚴(yán)格驗(yàn)證，美國(guó)FDA公布頭孢地尼可安全有效地用于由金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他摩拉氏菌導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性上頜鼻竇炎、咽炎和扁桃體炎、淋菌性尿道炎、附件炎、膀胱炎、宮內(nèi)感染、非復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染等。
在日本，1759例接受頭孢地尼的臨床研究中，有效率為84.3% (1240例/1471例)。對(duì)各種感染的有效率分別為潛在性化膿性疾病86.7% (222例/256例)、外科領(lǐng)域感染87. 9% (51例/58例)、'呼吸系統(tǒng)感染癥83. 7% (339例/405例)、尿路感染癥83. 9% (376例/448例)、婦產(chǎn)科感染癥88.3% (127例/143例)、眼科感染癥88. 1% (37例/42例)、耳鼻喉科感染癥73.9% (88例/119例)。
據(jù)Watanabe等報(bào)道，體外抗菌實(shí)驗(yàn)證明，頭孢地尼在臨床多年使用后，其對(duì)臨床主要致病菌的抗菌活性沒(méi)有降低。近期中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院臨床藥理基地對(duì)頭孢地尼等6種抗生素的體'外抑菌實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)國(guó)內(nèi)臨床分離的致病菌，頭孢地尼具有很高的殺滅作用(包括對(duì)第一、二代頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性的菌株)。
有臨床數(shù)據(jù)表明，對(duì)某些適應(yīng)證，頭孢地尼300mg 1天1次與100 mg 1天3次的治療方案，在治愈率上沒(méi)有差別?；陬^孢地尼抗菌譜廣、后效時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，它完全勝任于貫序療法(SAT、)。(注即當(dāng)抗生素經(jīng)非胃腸道給藥(如靜脈給藥)，適當(dāng)控制敏感菌感染癥狀后(各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常)，及早的轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜o藥的一種治療方法，也稱(chēng)"轉(zhuǎn)換療法"。貫序療法的優(yōu)點(diǎn)在于給藥方便，安全有效，節(jié)約費(fèi)用，減少風(fēng)險(xiǎn)?！?br> 口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新型釋藥系統(tǒng)，是利用一種或多種技術(shù)使制劑經(jīng)口服后在胃腸道中不釋放藥物而當(dāng)制劑到達(dá)結(jié)腸時(shí)迅速釋藥的給藥系統(tǒng)，使藥物發(fā)揮局部或全'身治療作用，提高用藥安全性，降低了毒副作用。與其它釋藥系統(tǒng)相比有其優(yōu)越性，主要有(1)提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高療效，有利于治療結(jié)腸局部病變。如潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；(2)結(jié)腸定位釋藥保證了藥物在胃腸道上端不被胃腸道酶降解和破壞，可以使多肽、蛋白質(zhì)等大分子類(lèi)藥物實(shí)現(xiàn)口服給藥；(3)結(jié)腸給藥可避免首過(guò)效應(yīng)；(4)固體制劑在結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很長(zhǎng)，可達(dá)20 30小時(shí)，因此對(duì)緩控釋制劑的研究開(kāi)發(fā)具有指導(dǎo)意義。
口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)經(jīng)過(guò)十幾年的研究在制劑學(xué)和相關(guān)輔料方面取得了很大的進(jìn)展，形成了多種釋藥機(jī)理的給藥系統(tǒng)，如PH控制型釋藥系統(tǒng)、時(shí)間控制型釋藥系統(tǒng)、壓力控制型釋藥系統(tǒng)、菌群觸發(fā)型釋藥系統(tǒng)等。
pH控帶煙釋藥系統(tǒng)是利用胃腸道pH差異設(shè)計(jì)的結(jié)腸定位給藥制劑。胃腸道各部位的pH不同，由胃到小腸逐漸升高， 一般胃的pH為0.9 1.5，小腸的pH為6.5 8.0。因此可選用在pH〉7時(shí)溶解的pH依賴(lài)性材料包裹片芯，可以保護(hù)片芯通過(guò)胃及小腸，使之在回腸遠(yuǎn)端或結(jié)腸釋放藥物。
藥物經(jīng)口服依次經(jīng)胃、小腸到達(dá)結(jié)腸時(shí)間約6小時(shí)，即所謂的時(shí)滯?？梢岳每刂漆尫偶夹g(shù)使藥物在胃、小腸不釋放，而到達(dá)結(jié)腸釋放，達(dá)到結(jié)腸定位的目的。
人體胃腸道蠕動(dòng)產(chǎn)生壓力，在胃和小腸中，因?yàn)橛写罅康南捍嬖?，緩沖了物體所受到的壓力。在結(jié)腸中，水分被大量的吸收，腸蠕動(dòng)對(duì)物體產(chǎn)生直接壓力，容易使物體破裂，可利用此原理制成壓力控制型釋藥系統(tǒng)。
胃及M上段菌酶活性很低，植物多糖如果膠、海藻酸、角叉菜膠及偶氮化合物或苷類(lèi)前提物質(zhì)等不能在胃腸道上端裂解吸收，而以原形到達(dá)大腸，但在大腸叢菌酶如果膠溶酶、偶氮還原酶、糖苷酶等的作用下裂解。選用這些物質(zhì)作為藥物的骨架或包衣材料，可將藥物傳遞到結(jié)腸定位釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明'的目的在于利用定位釋藥機(jī)理，提供一種包括時(shí)間控制型、pH控制型及二者相結(jié)合的頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片，包括片芯和包衣層，片芯有10 90重量％的頭孢地尼、稀釋輔料2 70重量％、崩解輔料1 20重量％、黏合輔料1 20重量％和潤(rùn)滑輔料0. 1 5重量％組成。作為優(yōu)選，在上述頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片中，所述片芯由40 70重量％的頭孢地尼、稀
釋輔料2 70重量％、崩解輔料1 20重量％、黏合輔料1 20重量%和潤(rùn)滑輔料0. 1 5重量%組成。在上述頭fl地尼結(jié)腸定位腸溶片中，包衣層分為pH型控制層、時(shí)間型控制層或兩者結(jié)合
使用；
pH控制層有丙烯酸樹(shù)脂、增塑劑、潤(rùn)滑劑組成，其中丙烯酸樹(shù)脂的重量%為30 75、增塑劑的重量％為10 30、潤(rùn)滑劑的重量％為20 40;
時(shí)間控、制層為丙烯酸樹(shù)脂、聚乙二醇6000、聚維酮、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或幾種的混合物；
包衣層的溶劑為水、乙醇、異丙醇、甲醇、叔丁醇、丙酮中的一種或幾種的混合物。
作為優(yōu)選，上述丙烯酸樹(shù)脂為丙烯酸樹(shù)脂LIOO、丙烯酸樹(shù)脂SIOO、丙烯酸樹(shù)脂EIOO、丙烯酸樹(shù)脂RUOO、丙烯酸樹(shù)脂RSIOO、丙烯酸樹(shù)脂E30D、丙烯酸樹(shù)脂L30D中的一種或幾種的混合物；增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、癸二丁酸二乙酯、蓖麻油、油酸、硅油、司盤(pán)、吐溫、丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或幾種的混合物；潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物；包衣層溶劑為70% 95%乙醇溶液或丙酮。
最佳的'增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐溫-80、癸二丁酸二乙酯、檸檬酸三乙酯中的一種或幾種的混合物；最佳的潤(rùn)滑劑為滑石粉。
在上述頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片中，所述稀釋輔料指乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精、可壓性淀粉、硫酸鈣中的一種或幾種的混合物；崩解輔料是指羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基,千維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、羥丙基淀粉中的一種或幾種的混合物；黏合輔料是指淀粉漿、羥丙甲基纖維素、聚維酮、糖漿、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素中的一種或幾種的混合物；潤(rùn)滑輔料是指滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物。
頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片的關(guān)鍵是片芯的組成和包衣層配方的選擇。pH型控制層和時(shí)間型控制層絡(luò)合使用的釋藥原理是將藥物制成在結(jié)腸介質(zhì)中符合的片芯，再包時(shí)間控制層(胃溶衣層)和pH型控制層(腸溶衣層)。當(dāng)藥物經(jīng)過(guò)胃時(shí)腸溶衣層不溶解，到達(dá)小腸時(shí)腸溶衣層開(kāi)始溶解，時(shí)間約為lh，然后胃溶衣層溶解，時(shí)間約3h。兩層包衣的溶解與小腸運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間符合，可以將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至結(jié)腸。通過(guò)調(diào)節(jié)pH型控制層或時(shí)間型控制層的厚度可控制藥物釋放的時(shí)間。
與現(xiàn)有'技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明設(shè)計(jì)的頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片能夠?qū)⑺巘f"準(zhǔn)確轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸，提高了結(jié)腸炎的治療效果，而且副作用降低，提高了患者的順應(yīng)性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l pH控制型頭孢地尼結(jié)腸定位制劑、片芯配方l
頭孢地'尼 100g
羧甲基淀粉鈉 6g
乳糖 30g
聚維酮 2.5g
滑石粉> 4.5g
75%乙醇液 50ml片芯配方2
頭孢地尼 100g
羧甲基淀粉鈉 6g
淀粉 30g
聚維酮 3.5g
硬脂酸鎂 4.5g
75%乙醇溶液 50ml片芯配方3
頭孢地尼 100g
低取代羥丙甲基纖維素15g
淀粉 20g
甲基纖維素 3g
滑石粉> 7.5g
75%乙醇溶液 50ml片芯配方4
頭孢地尼 200g
低取代羥丙甲纖維素 15g
乳糖 20g
聚維酮 3g
微粉硅膠 7.5g丙酮 50ml
包衣液配方l
丙烯酸樹(shù)脂S100 10g
鄰苯二'甲酸二乙酯 4g
聚乙二醇6000 2.5g
滑石粉 6g
乙醇 200ml
包衣液配方2
丙烯酸'樹(shù)脂E30D 10g
癸二丁酸二乙酯 1.5g
聚乙二醇6000 2.5g
滑石粉 3g
丙酮、 200ml
包衣液配方3
丙烯酸樹(shù)脂RLIOO 10g
檸檬酸三乙酯 2g
滑石粉 2g
丙酮 150ml
片芯的制備稱(chēng)取頭孢地尼、稀釋輔料、崩解輔料和黏合輔料過(guò)80目篩，混勻，加入溶劑制軟材，過(guò)18目篩，制粒，放入烘箱中6(TC千燥，過(guò)16目篩整粒，加入潤(rùn)滑輔料混勻，壓片值得片芯。
ra控制，包衣液配方的制備將丙烯酸樹(shù)脂溶于溶劑中，再將其他成分溶于溶劑中，用勻化器勻化10分鐘。將混懸液倒入丙烯酸樹(shù)脂溶液中，包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。
對(duì)所制得的頭孢地尼結(jié)腸定位制劑進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明在37'C胃液中2小時(shí)，溶出低于1%; 37。CpH6. 8的磷酸鹽緩沖液中3小時(shí)溶出低于4%; 37'CpH7. 6的磷酸鹽緩沖液1小時(shí)溶出85%以上。
實(shí)施例2詠間控制型頭孢地尼結(jié)腸定位釋藥制劑片芯配方同實(shí)施例l。
時(shí)間控制型包衣液的制備將丙烯酸樹(shù)脂用溶劑溶解在加入其他組分?jǐn)嚢杈鶆蚣纯?。?duì)片芯進(jìn)行多層包衣。內(nèi)層包衣液組成為羥丙甲纖維素8g，溶劑為70% 90%的乙醇2001111。次外層包衣液組成為乙基纖維素3g、羥丙甲纖維素0.3g，溶劑為70。/。 90 的乙醇100ml。通過(guò)控制膜的厚度，調(diào)節(jié)時(shí)滯。釋放時(shí)滯為3 4小時(shí)。最外層包丙烯酸樹(shù)脂L100的乙醇溶液。通過(guò)溶出度實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明包衣片在小腸開(kāi)始溶解，釋放時(shí)滯為3.5小時(shí)。實(shí)施例3時(shí)間控制型和pH依賴(lài)性結(jié)腸定位制劑
片芯配方同實(shí)施例l。
時(shí)間控制層包衣液配方l:
丙烯酸樹(shù)脂E100 50g
聚維酮' 15g
聚乙二醇6000 5g
乙醇 500ml
pH控制層包衣液配方l:
丙烯酸,樹(shù)脂LIOO 8g
丙烯酸樹(shù)脂SIOO 2g
鄰苯二甲酸二乙酯 4ml
蓖麻油 6ml
吐溫-80 2ml
滑石粉、 6g
乙醇 200ml
時(shí)間控制層包衣液配方2
乙基纖維素 25g
羥丙甲纖維素 5g
聚乙二醇6000 5g
乙醇 ' 500ml
pH控制層包衣液配方2
丙烯酸樹(shù)脂SIOO 30g
擰檬酸三乙酯 5g
滑石粉 7.5g
乙醇 500ml
pH控制型包衣液配方的制備方法同實(shí)施例l，時(shí)間控制型包衣液配方的制備方法同實(shí)施例2。包衣時(shí)進(jìn)風(fēng)溫度控制在30。C 5(TC，霧化壓力為O. 5 1. 5bar。
8
權(quán)利要求
1. 一種頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片，包括片芯和包衣層，片芯有10～90重量％的頭孢地尼、稀釋輔料2～70重量％、崩解輔料1～20重量％、黏合輔料1～20重量％和潤(rùn)滑輔料0.1～5重量％組成。
2. 如權(quán)利妻求1所述的頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片，其特征在于所述片芯由40 70重量％的頭 孢地尼、稀釋輔料2 70重量％、崩解輔料1 20重量％、黏合輔料1 20重量％和潤(rùn)滑輔 料O. 1 5重量％組成。
3. 如權(quán)利要求1所述的頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片，其特征在于包衣層分為pH型控制層、時(shí) 間型控,U層或兩者結(jié)合使用。pH控制層有丙烯酸樹(shù)脂、增塑劑、潤(rùn)滑劑組成，其中丙烯酸樹(shù)脂的重量%為30 75、增塑 劑的重量％為10 30、潤(rùn)滑劑的重量％為15 40;時(shí)間控制層為丙烯酸樹(shù)脂、聚乙二醇6000、聚維酮、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一 種或幾種的混合物；包衣層-的溶劑為水、乙醇、異丙醇、甲醇、叔丁醇、丙酮中的一種或幾種的混合物。
4. 如權(quán)利要求.3所述的頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片，其特征在于所述丙烯酸樹(shù)脂為丙烯酸樹(shù)脂 LIOO、丙烯酸樹(shù)脂SIOO、丙烯酸樹(shù)脂EIOO、丙烯酸樹(shù)脂RLIOO、丙烯酸樹(shù)脂RSIOO、丙烯 酸樹(shù)脂E30D、丙烯酸樹(shù)脂L30D中的一種或幾種的混合物；增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、 鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、癸二丁酸二乙酯、蓖麻油、油酸、硅油、司盤(pán)、吐溫、 丙二醇、'甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或幾種的混合物； 潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物；包衣層溶劑為70% 95% 乙醇溶液或丙酮。
5. 如權(quán)利要求4所述的頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片，其特征在于所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙 酉旨、蓖麻油和吐溫-80、癸二丁酸二乙酯、檸檬酸三乙酯中的一種或幾種的混合物；最佳 的潤(rùn)滑劑為滑石粉。
6. 如權(quán)利要求1所述的頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片，其特征在于所述稀釋輔料指乳糖、微晶纖 維素、淀粉、糊精、可壓性淀粉、硫酸鈣中的一種或幾種的混合物；崩解輔料是指羧甲基 淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、羥丙基淀粉中 的一種或幾種的混合物；黏合輔料是指淀粉漿、羥丙甲基纖維素、聚維酮、糖漿、微晶纖 維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素中的一種或幾種的混合物；潤(rùn)滑輔料是指滑石粉、硬 脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片，包括片芯和包衣層，片芯由10～90重量％的頭孢地尼、稀釋輔料2～70重量％、崩解輔料1～20重量％、黏合輔料1～20重量％和潤(rùn)滑輔料0.1～5重量％組成。本發(fā)明設(shè)計(jì)的頭孢地尼結(jié)腸定位腸溶片，能夠?qū)⑺幬餃?zhǔn)確轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸，提高了結(jié)腸炎的治療效果，而且副作用降低，提高了患者的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K31/546GK101468022SQ200710308459
公開(kāi)日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者王翰斌 申請(qǐng)人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司