專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有合意口味的雷尼替丁制劑的制作方法具有合意口味的雷尼替丁制劑本發(fā)明的優(yōu)先權(quán)本申請(qǐng)要求2007年7月9日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朥S60/948,606的優(yōu)先權(quán)，將該申請(qǐng)引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
：胃食管反流為兒童的主要發(fā)病原因[Sandhu和Sawzcenko，IndianJPediatr66(Suppl1)，S5]。實(shí)際上，胃食管反流疾病(GERD)在嬰兒而不是在年齡稍大的兒童或成年人中具有較高的發(fā)生率[Cezard，Digestion66(S叩pl1)，3]，通常在生命的前幾個(gè)月期間頻繁發(fā)生[Vandenplas等，EarlyHumDev81，1011]。在夜間發(fā)生，干擾睡眠才莫式的GERD需要特別關(guān)注。經(jīng)證實(shí)可用于治療GERD的藥物中有組胺H2受體拮抗劑，包括西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁[Tougas和Armstrong,CanJGastroenterolll(SupplB)，51B]。這些藥物各自具有苦味，并且已知嬰兒拒絕苦味的液體[Kajiura等，DevPsychobiol，25，375]。然而，為了最大限度地堅(jiān)持治療方案，趨向于優(yōu)選口服液體劑型供嬰兒和年齡稍大的兒童服用，即使對(duì)極苦的活性劑也是如此[Schaefer和Michaelis，JAntimicrobChemother34(SupplA)，33〗。H2-拮抗劑易發(fā)生降解。降解產(chǎn)物包括l-[2-(5-二曱氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯，稱(chēng)作"相關(guān)化合物C";和(N-[2-(5-[(二甲氨基甲基)-2-呋喃硫基]乙基)-N，-曱基-2-硝基乙烯-1，l-二胺N-氧化物]，稱(chēng)作"相關(guān)化合物X"。H2-拮抗劑的有用口服液體制劑為穩(wěn)定的并且降解有限的制劑。幾種現(xiàn)有技術(shù)的H2-拮抗劑的口服液體制劑均包含乙醇。由于多種原因，包括對(duì)是否合乎藥品規(guī)格的擔(dān)憂和直接的藥理學(xué)作用以及乙醇在幼兒中可能產(chǎn)生的毒性，所以需要擁有基本上不含乙醇的H2-拮抗劑的口服液體制劑。因此，需要擁有具有合意口味和穩(wěn)定的且不含乙醇的H2-拮抗劑的口服液體制劑。本發(fā)明提供了這樣的制劑。發(fā)明概述本發(fā)明具有幾個(gè)方面，特別包括如下方面方面1.不含乙醇的適合于對(duì)人受治療者口服給藥的鹽酸雷尼替丁水溶液制劑，該制劑包含雷尼替丁和藥學(xué)上可接受的檸檬酸鹽以及任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，并且其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約1個(gè)月的制劑樣品中，存在于該樣品中的雷尼替丁與標(biāo)簽標(biāo)示的雷尼替丁之比不低于約90%。方面2.方面1的制劑，其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約2個(gè)月的制劑樣品中，該樣品中存在的雷尼替丁與標(biāo)簽標(biāo)示的雷尼替丁之比不低于約90%。方面3.方面2的制劑，其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約3個(gè)月的制劑樣品中，該樣品中存在的雷尼替丁與標(biāo)簽標(biāo)示的雷尼替丁之比不低于約90%。方面4.方面1、2或3的制劑，包含約0.1%-約3°/。(wt./vol.)的檸檬酸鹽。方面5.方面4的制劑，包含約0.5%-約2%的檸檬酸鹽。方面6.方面5的制劑，包含約1°/。的檸檬酸鹽。方面7.方面6的制劑，包含約1%的檸檬酸鈉二水合物。方面8.方面4-7中任一個(gè)的制劑，其中該制劑的pH為約7.1-約7.3。方面9.方面4-8中任一個(gè)的制劑，進(jìn)一步包含葡萄矯味劑。方面10.上述方面中任一個(gè)的制劑，其中方法A被用于測(cè)定存在于該樣品中的雷尼替丁與標(biāo)簽標(biāo)示的雷尼替丁之比。方面11.不含乙醇的適合于對(duì)人受治療者口服給藥的鹽酸雷尼替丁水溶液制劑，該制劑包含雷尼替丁和藥學(xué)上可接受的檸檬酸鹽以及任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，并且其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約1個(gè)月的制劑樣品中，該樣品中的l-[2-(5-二曱氨基甲基)-2-呋喃基]曱基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯與l-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的總和之比不超過(guò)約1%。方面12.方面ll的制劑，其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約2個(gè)月的制劑樣品中，該樣品中的1-[2-(5-二甲氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯與1-[2-(5-二甲氨基曱基)-2-呋喃基]甲基亞硫酰基〗乙氨基]-l-氨甲基-2-賄基乙烯加上雷尼替丁的總和之比不超過(guò)約1%。方面13.方面12的制劑，其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約3個(gè)月的制劑樣品中，該樣品中的1-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]曱基亞硫?；鵠乙氨基]-1-氨甲基-2-硝基乙烯與1-[2-(5-二曱氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亞硫?；鵠乙氨基]-1-氨曱基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的總和之比不超過(guò)約1。/0。方面14.方面11、12或13的制劑，包含約0.1%-約3%(wt./vol.)的檸檬酸鹽。方面15.方面14的制劑，包含約0.5%-約2%的檸檬酸鹽。方面16.方面15的制劑，包含約1%的檸檬酸鹽。方面17.方面16的制劑，包含約1%的檸檬酸鈉二水合物。方面l8.方面14-17中任一個(gè)的制劑，其中該制劑的pH為約7.1-約7.3。方面19.方面中任一個(gè)的制劑，進(jìn)一步包含葡萄矯味劑。方面20.上述方面中任一個(gè)的制劑，其中方法A被用于測(cè)定1-[2-(5-二曱氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯與1-[2-(5-二曱氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的總和之比。詳細(xì)描述和實(shí)施例本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)"不含乙醇"和"無(wú)乙醇"和"缺乏乙醇，，彼此等同。它們各自表示不存在實(shí)質(zhì)性濃度的乙醇，但并不排除偶有乙醇，諸如可能作為雜質(zhì)存在于賦形劑中。例如，乙醇的終濃度大于約1°/。的制劑并非"不含乙醇"。研發(fā)并且測(cè)試了缺乏乙醇的多種制劑。評(píng)價(jià)了制劑的味道。發(fā)現(xiàn)包含一定量的糖精鈉、氯化鈉和山梨醇與可口的味道相關(guān)。進(jìn)一步包含一定量的葡萄矯味劑與特別適口的味道相關(guān)，不過(guò)，可以使用任何矯味劑與增甜劑的組合。還評(píng)價(jià)了制劑的穩(wěn)定性。在制劑中包含一定量的檸檬酸鹽與有利的穩(wěn)定性相關(guān)(明顯使相關(guān)化合物C的形成減緩)并且還與適口的味道相關(guān)。本發(fā)明的制劑可以包含檸檬酸的任何藥學(xué)上可接受的鹽，并且特別優(yōu)選檸檬酸鈉二水合物。本發(fā)明的制劑可以包含約0.1°/。-約3%(wt./vol.),且優(yōu)選約0.5%-約2%，且特別優(yōu)選約1%的檸檬酸鈉二水合物。合適的制劑還可以包括其它穩(wěn)定劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi))、增稠劑、緩沖劑等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，增稠劑包括羥丙甲纖維素，并且這種制劑基本上不含例如纖維素樹(shù)膠(羧甲基纖維素鈉)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，增稠劑包括纖維素樹(shù)膠(羧甲基纖維素鈉)，并且基本上不含羥丙甲纖維素。研發(fā)和測(cè)試的制劑種類(lèi)的實(shí)例如下表1中所示表1.數(shù)據(jù)為％wt./vol.;pH約為7.1-約7.3，并且可以通過(guò)適度改變磷酸鹽的量調(diào)整<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>經(jīng)驗(yàn)證的表明穩(wěn)定性的方法可以用于測(cè)定鹽酸雷尼替丁、相關(guān)化合物C和相關(guān)化合物X。使用特定的這種方法并且在本申請(qǐng)中將其稱(chēng)作"方法A"。下面描述如在合適的HPLC系統(tǒng)上進(jìn)行的方法A的典型設(shè)定和條件。雷尼替丁和相關(guān)化合物C的標(biāo)準(zhǔn)品可購(gòu)自USP。根據(jù)最佳檢測(cè)的需要稀釋標(biāo)準(zhǔn)品和樣品。設(shè)定UV檢測(cè)器以便在322nm處檢測(cè)。所用的色"i瞽柱為ZorbaxSBCN，150nmX4.6mm，Cat#863953.905或等效柱。柱溫為環(huán)境溫度。注射體積一般為10孩￡升。流動(dòng)相A通過(guò)混合950mL0.1M乙酸銨、50mL乙腈、10mL乙酸和2mL三乙胺制成。流動(dòng)相B通過(guò)混合700mL0.1M乙酸銨、300mL乙腈、10mL乙酸和2mL三乙胺制成。典型流動(dòng)程序如下表2中所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注可以適度調(diào)整流速和時(shí)間程序以便獲得特定峰的所需的保留時(shí)間和/或確保沒(méi)有所關(guān)注的峰在色譜基線肩峰上洗脫，所述的色諳基線肩峰因流動(dòng)相流動(dòng)程序從A變?yōu)锽或從B變?yōu)锳而出現(xiàn)。方法A的進(jìn)一步的詳細(xì)內(nèi)容如通常在制藥領(lǐng)域中所實(shí)施的。對(duì)于雷尼替丁觀察到不同的峰。對(duì)相關(guān)化合物C一般觀察到另一個(gè)不同的峰，而對(duì)相關(guān)化合物X觀察到再一個(gè)峰。如果有的話，那么在分析樣品時(shí)觀察到的所有其它峰均被視為是"其它相關(guān)物質(zhì)，，的。計(jì)算并且記錄各峰的面積響應(yīng)值。按照下列等式計(jì)算單個(gè)物質(zhì)的％:P,(RSiX100)/(RuxCCi),其中RSi-樣品中單個(gè)物質(zhì)的面積響應(yīng)值；Ru=樣品中雷尼替丁、相關(guān)化合物C、相關(guān)化合物X和任何未知物質(zhì)的面積響應(yīng)值之和；CCi-單個(gè)物質(zhì)與雷尼替丁相比的反應(yīng)因子。就任何未知的物質(zhì)而言，CCi取1?？傠s質(zhì)百分比為非雷尼替丁的物質(zhì)的各Pi的總和。根據(jù)制藥領(lǐng)域中合理的預(yù)計(jì)，在322nm處的保留時(shí)間(RT)、相對(duì)保留時(shí)間(RRT)和反應(yīng)因子(CC)一般如下，但可以在一定程度上改變相關(guān)化合物C:RT=6.1;RRT=0.6;CC=0.97;相關(guān)化合物X:RT=13.1;RRT=1.3;CC=0.77;雷尼替丁RT-10.1;RRT-1;CC-1?？梢匀缦轮苽浔景l(fā)明的制劑。將第一部分體積的水放入第一個(gè)容器并且加熱至75-80攝氏度。然后可以將在室溫下相對(duì)不溶于水的任何物質(zhì)，諸如對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)混入第一部分體積的水中直至溶解形成第一種溶液。在室溫下將笫二部分體積的水放入第二個(gè)容器。然后將在室溫下相對(duì)溶于水的任何物質(zhì)混入第二部分體積的水中直至溶解形成第二種溶液。將第一種溶液冷卻至室溫。一旦將第一種溶液冷卻至室溫，立即將第一種和笫二種溶液相互混合形成相互混合的溶液。測(cè)定該相互混合溶液的pH并且如果必要，將pH調(diào)整至所需的pH，諸如調(diào)整至約7.1-約7.3，以-便形成pH調(diào)整的相互混合溶液。向pH調(diào)整的相互混合溶液中加入純水USP(適量)，以便獲得所需的最終溶液體積，從而形成本發(fā)明的制劑。可以對(duì)需要緩解例如一種或多種GERD癥狀的人類(lèi)患者給予本發(fā)明的制劑。例如，可以通過(guò)口服，例如，用匙或用藥物滴管B.I.D.給予一定體積的本發(fā)明的制劑，以便獲得例如約5mg/kg/天-約10mg/kg/天的劑量。當(dāng)制備表l中的制劑時(shí)，將其制成包含l.68%(wt./vo1.)的鹽酸雷尼替丁的制劑。由于這一原因，所以可以將1.68。/。(wt./vol.)的鹽酸雷尼替丁稱(chēng)作"標(biāo)簽標(biāo)示"。作為另一個(gè)實(shí)施例，評(píng)價(jià)了表l中的包含檸檬酸鈉的制劑的穩(wěn)定性。一般通過(guò)將一定體積的制劑放入在一定溫度和相對(duì)濕度的受控環(huán)境下的合適的密閉容器系統(tǒng)中一段固定的時(shí)間進(jìn)行這類(lèi)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。這類(lèi)穩(wěn)定性研究結(jié)果包括下表3中所示的那些內(nèi)容，其中每一個(gè)"標(biāo)準(zhǔn)"指的是預(yù)計(jì)每一種制劑應(yīng)滿足的技術(shù)要求，并且每一個(gè)"實(shí)驗(yàn)"指的是已經(jīng)滿足一個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的制劑的具體實(shí)例表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>("NLT，，表示"不低于";"NMT"表示"不超過(guò)，，)將所有出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)引入本文作為參考。到此為止在本說(shuō)明書(shū)中所披露的內(nèi)容僅作為實(shí)施例而并非起限定作用。等效技術(shù)方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，本發(fā)明將僅限于與下列權(quán)利要求適當(dāng)一致的合法和合理的范圍，包括任何和所有的等效技術(shù)方案。權(quán)利要求1.不含乙醇的適合于對(duì)人受治療者口服給藥的鹽酸雷尼替丁水溶液制劑，該制劑包含雷尼替丁和藥學(xué)上可接受的檸檬酸鹽以及任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，并且其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75％相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約1個(gè)月的制劑樣品中，存在于樣品中的雷尼替丁與標(biāo)簽標(biāo)示的雷尼替丁之比不低于約90％。2.權(quán)利要求1的制劑，其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約2個(gè)月的制劑樣品中，該樣品中存在的雷尼替丁與標(biāo)簽標(biāo)示的雷尼替丁之比不低于約90%。3.權(quán)利要求2的制劑，其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約3個(gè)月的制劑樣品中，該樣品中存在的雷尼替丁與標(biāo)簽標(biāo)示的雷尼替丁之比不低于約90%。4.權(quán)利要求1的制劑，包含約0.1%-約3%(wt./vol.)的檸檬酸鹽。5.權(quán)利要求4的制劑，包含約0.5%-約2%的檸檬酸鹽。6.權(quán)利要求5的制劑，包含約1%的檸檬酸鹽。7.權(quán)利要求6的制劑，包含約1%的檸檬酸鈉二水合物。8.權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)的制劑，其中該制劑的pH為約7.1-約7.3。9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的制劑，進(jìn)一步包含葡萄矯味劑。10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的制劑，其中方法A被用于測(cè)定存在于該樣品中的雷尼替丁與標(biāo)簽標(biāo)示的雷尼替丁之比。11.不含乙醇的適合于對(duì)人受治療者口服給藥的鹽酸雷尼替丁水溶液制劑，該制劑包含雷尼替丁和藥學(xué)上可接受的檸檬酸鹽以及任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，并且其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約1個(gè)月的制劑樣品中，該樣品中的l-[2-(5-二曱氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯與l-[2-(5-二甲氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的和之比不超過(guò)約1%。12.權(quán)利要求11的制劑，其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約2個(gè)月的制劑樣品中，該樣品中的1-[2-(5-二曱氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯與1-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]曱基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的和之比不超過(guò)約1%。13.權(quán)利要求12的制劑，其中在已經(jīng)儲(chǔ)存在40攝氏度和75%相對(duì)濕度下的合適密閉容器系統(tǒng)中約3個(gè)月的制劑樣品中，該樣品中的1-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亞硫酰基]乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯與l-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的和之比不超過(guò)約1%。14.權(quán)利要求11的制劑，包含約0.1%-約3。/。(wt./vol.)的檸檬酸鹽。15.權(quán)利要求14的制劑，包含約0.5%-約2%的檸檬酸鹽。16.權(quán)利要求15的制劑，包含約1°/的檸檬酸鹽。17.權(quán)利要求16的制劑，包含約1%的檸檬酸鈉二水合物。18.權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)的制劑，其中該制劑的pH為約7.1-約7.3。19.權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)的制劑，進(jìn)一步包含葡萄矯味劑。20.權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)的制劑，其中方法A被用于測(cè)定l-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亞硫?；鵠乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯與1-[2-(5-二曱氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亞硫?；鵠乙氨基]-1-氨甲基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的和之比。全文摘要披露了用于對(duì)人受治療者口服給藥的具有合意口味的H2-拮抗劑的制劑。文檔編號(hào)A61K9/00GK101484132SQ200780000351公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年8月29日優(yōu)先權(quán)日2007年7月9日發(fā)明者R·劉易斯申請(qǐng)人:柏樹(shù)制藥公司