專利名稱：用于治療再狹窄病變的含有納米粒子的藥物組合物的制作方法
用于治療再狹窄病變的含有納米粒子的藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于治療再狹窄病變的含有納米粒子的藥物組合物。 具體而言，本發(fā)明包括用于治療再狹窄病變的藥物組合物，該藥物組
合物含有納米粒子、納米膠囊、脂質(zhì)體、或納米管和一種或多種有或
沒有陽離子涂層的細(xì)胞抗增殖活性劑。
背景技術(shù)：
再狹窄的發(fā)展可以用血管造影法觀察，并定義為在阻塞擴張后發(fā) 生的冠狀腔直徑減小。
為了避免脈管閉合，將稱為支架的金屬管狀裝置植入。盡管該 技術(shù)顯著減輕了再狹窄問題，但并沒有阻止該問題發(fā)生。由于支架 植入后因支架內(nèi)部的扁平內(nèi)皮細(xì)胞和肌細(xì)胞異常和過度增殖而出現(xiàn) 冠狀動脈的新阻塞，從而導(dǎo)致血流損害性地停下來。
因此，在大約25%未涂敷藥物的支架植入的情況下出現(xiàn)再狹窄， 根據(jù)患者要治療的阻塞性病變和冠狀動脈的臨床和血管造影特性， 該比例可以升高到50%。
近期的研究表明，再狹窄比例可以通過涂敷有能夠抑制新生內(nèi) 膜增生達幾周的藥物的支架植入而顯著降低。盡管這樣的支架降低 再狹窄達8%，這是通過在冠狀動脈中的治療裝置已經(jīng)達到的最小比 例，但再狹窄仍持續(xù)，并構(gòu)成有待找到解決方案的嚴(yán)重和困難問 題。此外，涂敷有藥物的支架的高成本限制了它們在大多數(shù)國家中 正常使用。
幾種技術(shù)被用于治療支架內(nèi)再狹窄，比如球囊擴張導(dǎo)管成形術(shù)、 切割球囊、定向的粥樣硬化斑切除術(shù)和激光。所有這些技術(shù)都非常昂 貴，高度復(fù)雜，并且沒有表現(xiàn)出比最簡單且最便宜選擇的球囊擴張導(dǎo) 管更好的結(jié)果。
作為用于治療再狹窄病變的技術(shù)，還大量研究了用P和Y射線 進行近距放射治療(Braquitherapy)。最初的結(jié)果是非常有希望的， 但隨著時間流逝，觀察到該最初結(jié)果喪失，這使得該技術(shù)具有治標(biāo)效 應(yīng)。該技術(shù)的其它消極方面在于成本和后勤保障要求很高，因為在使 用Y射線情況下，除了保護和隔離一定區(qū)域外，在該過程期間還需 要近距放射治療專業(yè)人員以及短期的放射源。因此現(xiàn)在近距放射治療 是一項幾乎棄置不用的技術(shù)。
今天，使用涂敷有抗增殖藥物的支架是治療復(fù)發(fā)指數(shù)介于14和 22%之間的再狹窄病變的最好治療策略。但是，高成本和不那么令人 滿意的結(jié)果，例如當(dāng)這些涂敷藥物的支架用于治療原發(fā)性病變(即初 期治療病變)所表現(xiàn)出的結(jié)果，限制了該治療策略的廣泛使用。
也研究了口服納巴霉素(rapamycin)，使用高劑量時口服納巴霉 素顯示出再狹窄的比例約為22%。成本是合理的，但結(jié)果不是很令人滿意。
納巴霉素或西羅莫司(sirolimus)是作用于細(xì)胞周期的G1_S期 的強效抗增殖細(xì)胞試劑。其還具有抗菌、抗真菌和免疫抑制的性質(zhì)。 作為抗增殖細(xì)胞試劑，已將其用于冠狀動脈支架中，使得被稱為再狹 窄的支架內(nèi)新生內(nèi)膜過多增生的比例明顯降低。在動物和人的幾項體 外研究中表現(xiàn)出該抗增殖的細(xì)胞效果。
技術(shù)文獻提出的產(chǎn)品和方法，雖然降低了新的支架內(nèi)再狹窄的比 例，但并沒有出現(xiàn)令人滿意的中期和長期結(jié)果。因此，還需要開發(fā)一
種方法，該方法具有更好的結(jié)果，例如局部灌注含有一種或多種抗增 殖細(xì)胞藥物、有或沒有陽離子涂層的納米粒子。
因此，技術(shù)文獻既沒有描述也沒有建議用于治療再狹窄病變的藥 物組合物，該藥物組合物含有納米粒子，至少一種活性細(xì)胞抗增殖劑， 例如納巴霉素(西羅莫司)或類似物和紫杉醇或類似物，有或沒有陽離 子涂層。本申請描述并要求保護這樣的組合物。 發(fā)明概述
總體而言，本發(fā)明涉及用于治療再狹窄病變的藥物組合物，所述 藥物組合物含有納米粒子，并含有納巴霉素(西羅莫司)或類似物的納 米粒子和/或紫杉醇或類似物的納米粒子，所述納米粒子單獨或者一 起含有，所述納米粒子有或沒有陽離子涂層。
本發(fā)明的特征在于，含有一種或多種抗增殖細(xì)胞試劑的用于局部 灌注以治療支架內(nèi)再狹窄病變的納米粒子。
本發(fā)明的特征在于，單獨或一起給藥納巴霉素或類似物和/或紫 杉醇和類似物的方法，當(dāng)與用于再狹窄治療的其它技術(shù)相比時，本發(fā) 明方法使得該過程的成本更低。
本發(fā)明的特征在于一種簡單實行的方法。 發(fā)明詳述
本發(fā)明的主題是用于治療再狹窄病變的納米粒子，其單獨或一起 含有納巴霉素(西羅莫司)或類似物的納米粒子或者紫杉醇或類似物 的納米粒子，所述納米粒子有或沒有陽離子涂層。
陽離子涂層目的是增加含有至少一種抗增殖細(xì)胞藥物的納米粒 子粘附、滲透和擴散到對新生內(nèi)膜增生負(fù)責(zé)的組織中，因為細(xì)胞帶負(fù) 電，而納米粒子帶正電。
任選使用納米膠囊、脂質(zhì)體或納米管。
含有納巴霉素或類似物的納米粒子的溶液以含有區(qū)間
(interval)為10到500 Ug/cm2支架表面，優(yōu)選80到240 Ug/cm2 支架表面的劑量注入。
納巴霉素(西羅莫司)的類似物是比奧莫司(Biolimus)，愛羅 莫司(Everolimus)，早羅莫司(Zotarolimus)和絲裂霉素。
紫杉醇的類似物包括多西紫杉醇(docetaxel)。
方法包括將納巴霉素或類似物和/或紫杉醇或類似物的納米粒 子單獨地或一起通過特別用于局部藥物灌注的導(dǎo)管灌注到冠狀動脈 壁上。該過程必須在用常規(guī)的球囊擴張導(dǎo)管進行支架擴張之后完成。
局部灌注含有一種或多種抗增殖細(xì)胞試劑的納米粒子構(gòu)成一種 治療策略，技術(shù)上可簡便地技術(shù)實施，能夠有效地并且經(jīng)濟上可行地 用于治療再狹窄支架內(nèi)病變。
為了評價從這些組合物在再狹窄病變治療中所獲得的結(jié)果，以下 對豬進行研究。
制備含有納巴霉素的納米粒子在可生物吸收的聚合物中的兩種 溶液。 一種溶液具有陽離子涂層，而另一種溶液沒有陽離子涂層。
將十二個尺寸為3.0X16.0mm的商用支架在高壓下植入六只豬 的左前降支冠狀動脈(直徑為2.75mm)，其中兩個支架植入到冠狀動 脈附近一一個在最近的三分之一部分到中間部分的過渡部分，另一個 在居中的三分之一部分處。
30 天后，用電源冠狀動脈脈搏描記圖 (cineangiocoronariography)禾口冠狀動脈內(nèi)超聲對所有豬進行研 究，在所有預(yù)先植入的支架中都表現(xiàn)出明顯的再狹窄(阻塞超過50%)。 接下來，在所有支架中用尺寸為3. 0X 16. 0mm的常規(guī)球囊擴張導(dǎo)管進 行成形術(shù)，然后在四個支架中用藥物灌注導(dǎo)管局部來灌注沒有陽離子
涂層的納巴霉素的納米粒子，在其它四個支架中局部灌注有陽離子 涂層的納米粒子。
60天后，用電源冠狀動脈脈搏描記圖和冠狀動脈內(nèi)超聲對所有 豬進行研究，在只用常規(guī)成形術(shù)治療的支架中表現(xiàn)出狹窄的平均面積 為63%，用沒有陽離子涂層的納巴霉素的納米粒子治療的支架中為 20%，用有陽離子涂層的納巴霉素的納米粒子治療的支架中為18%。
所獲得的結(jié)果表明，局部灌注有和沒有陽離子涂層的納巴霉素的 納米粒子在防止支架內(nèi)再狹窄治療后再現(xiàn)再狹窄事件方面具有令人 滿意的效果。使用有陽離子涂層的納巴霉素的納米粒子相對于沒有陽 離子涂層的納巴霉素的納米粒子而言沒有顯著差別，但證實小優(yōu)點有 助于有陽離子涂層的納米粒子。
權(quán)利要求
1．用于治療再狹窄病變的含有納米粒子的藥物組合物，其特征在于，單獨或一起含有納巴霉素(西羅莫司)或類似物的納米粒子和/或紫杉醇或類似物的納米粒子，所述納米粒子有陽離子涂層。
2. 用于治療再狹窄病變的含有納米粒子的藥物組合物，其特征 在于，單獨或一起含有納巴霉素(西羅莫司)或類似物的納米粒子和/ 或紫杉醇或類似物的納米粒子，所述納米粒子沒有陽離子涂層。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的用于治療再狹窄病變的含有納米粒子 的藥物組合物，其特征在于，任選使用納米膠囊、脂質(zhì)體、納米管。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1和2的用于治療再狹窄病變的含有納米粒子 的藥物組合物，其特征在于，納巴霉素的類似物選自比奧莫司、愛羅 莫司、早羅莫司和絲裂霉素。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1和2的用于治療再狹窄病變的含有納米粒子 的藥物組合物，其特征在于，紫杉醇的類似物包括多西紫杉醇。
6. 用于治療再狹窄病變的含有納米粒子的藥物組合物，其特征 在于，包括，將納巴霉素或類似物和/或紫杉醇或類似物的納米粒子 單獨地或一起通過特別用于局部藥物灌注的導(dǎo)管灌注到冠狀動脈壁 上。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于治療再狹窄病變的含有納米粒子的藥物組合物，所述藥物組合物單獨或一起含有納巴霉素(西羅莫司)或類似物的納米粒子和/或紫杉醇或類似物的納米粒子，所述納米粒子有或沒有陽離子涂層。
文檔編號A61K31/337GK101365447SQ200780001744
公開日2009年2月11日 申請日期2007年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月13日
發(fā)明者亞利山大·D·C·扎格, 阿爾西德·J·扎格 申請人:Brz生物技術(shù)公司