專利名稱：：可負載崩解片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的壓縮形式的崩解片產(chǎn)品，其可以以簡單、靈活和可重復(fù)的方式負載相對高量的藥學(xué)可接受的液體制劑，如攜帶治療性、預(yù)防性和/或診斷性的活性物質(zhì)。新的片劑產(chǎn)品可以大批量生產(chǎn)并貯藏直到使用，每一批或小批可以負載相同或不同的藥學(xué)可接受的液體制劑和/或活性物質(zhì)。本發(fā)明還提供負栽有所述液體制劑的片劑及其制備方法。本發(fā)明提供獲得包含活性物質(zhì)的片劑的方法，該片劑適于通過摻入崩解賦形劑以影響的活性物質(zhì)的進入(例如，口服施用后的釋放和/或吸收)來提供實質(zhì)快速的釋放。本發(fā)明高度適合于用具有低水溶解性的物質(zhì)進行片劑的負載，尤其是在希望以微晶和/或無定形形式遞送所述物質(zhì)以增加釋放和吸收的情況下。因此，本發(fā)明提供獲得片劑的方法，該片劑包含活性物質(zhì)與合適和相對高量的液體，該液體影響活性物質(zhì)的進入例如，口服施用后的釋方丈和/或吸收。
背景技術(shù)：
：許多藥物物質(zhì)具有、且據(jù)認為許多未來的藥物物質(zhì)將具有不希望的性質(zhì)，特別是例如，在水溶解性和口服生物利用度方面。因此，非常需要這樣的新技術(shù)，尤其是它能使治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)以相對簡單的方式遞送到體內(nèi)，同時得到所需的治療和/或預(yù)防應(yīng)答。在制藥領(lǐng)域中，制備包含一種或多種活性物質(zhì)和各種賦形劑的藥物組合物是很普遍的。制備這種藥物組合物的一個原因是在所述的藥物組合物吸收后可以控制所述活性化合物的利用率。為了制備用于口服施用的藥物組合物，通常將活性物質(zhì)摻入團塊制劑中以便以可被壓縮成片劑或填充成膠嚢的形式提供活性化合物。除了以可被壓縮成片劑的形式提供活性物質(zhì)外，還可以設(shè)計團塊以確保在攝入含有所述顆粒的藥物組合物后活性化合物所需的有效性。差的水溶性藥物口服生物利用度的提高以及以持續(xù)釋放的形式提供相當水溶性的藥物仍是藥物開發(fā)最具挑戰(zhàn)性的方面之一，附聚技術(shù)的進一步開發(fā)可能會為這些方面提供有價值的工具。一種常用的制粒技術(shù)是濕法制粒，其中在制備顆粒的機械影響下，包含活性物質(zhì)的粉末混合物與液體、通常是水性介質(zhì)混合。通常濕法制粒制備的顆粒在使用前干燥。熔融附聚和受控附聚是用于活性物質(zhì)的附聚技術(shù)，基本上通過下述進行熔融藥學(xué)可接受介質(zhì)如油或油狀材料，在熔融的介質(zhì)中溶解或分散一種或多種活性化合物并在顆粒材料上沉積如此制備的混合物，將填充劑與隨后的微粒相互粘附并形成團塊。在W003/004001(本申請人的)描述了一種新的受控附聚技術(shù)，通過這種技術(shù)能用相對高量的油或油狀材料負載顆粒狀材料。該技術(shù)基于涉及噴灑含有油或油狀材料的載體組合物到顆粒狀材料上的工藝。該工藝條件能夠用相對高量的油或油狀材料負載顆粒狀材料。正常地，該工藝涉及加熱載體組合物并在施用期間維持載體組合物的溫度。因為本申請通過噴灑進行，為了避免與噴霧嘴結(jié)塊等相關(guān)的問題，要求嚴格控制噴霧設(shè)備的溫度。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一個更加簡單的解決辦法。他們發(fā)現(xiàn)制備僅含有惰性藥學(xué)可接受賦形劑的片劑(盡管在一些情況下，將活性物質(zhì)摻入其中也可以是合適的)是可能的，且當將片劑暴露于藥學(xué)可接受的液體制劑如含有活性物的制劑時，由于片劑的多孔性，片劑將會把液體制劑吸入其中。最吃驚的是，惰性片劑的這種負載在相對短的時間內(nèi)發(fā)生并且是可重復(fù)的，即當使用同樣類型和大小的片劑和液體制劑時，吸收同樣量的液體制劑(參見本文的實施例)。此外，本發(fā)明人觀察到，為了確保隨后可能被負載入片劑的活性物質(zhì)的充分釋放和/或釋放速度，將一種或多種崩解劑摻入片劑中是重要的。為了確?；钚晕镔|(zhì)相對快速和/或基本上完全的釋放，摻入一種或多種崩解劑是尤其重要的。預(yù)期摻入一種或多種崩解劑基本上不會影響多孔片劑的負載容量，特別是為了獲得想要的效果所必需的一種或多種崩解劑的濃度是相對低的。先前，本發(fā)明人認為將一種或多種超級崩解劑摻入特殊的多孔片劑組合物中似乎基本上不會影響活性物質(zhì)的釋放。然而，如在本文實施例中所證實的，發(fā)現(xiàn)的情況要復(fù)雜的多。因此，例如負載有液體組崩解劑(包括任選:合有一種或多種親水物質(zhì)的超級崩解劑所述親水物質(zhì)有助于片劑的濕潤)的使用似乎對活性物質(zhì)的釋放速率具有顯著的影響，所述活性物質(zhì)通過液體組合物的方式負載到多孔片劑中。因此，本發(fā)明基于該觀察，即摻入一種或多種崩解劑是重要的，以有利活性物質(zhì)從負載片劑中相對快速的釋放。此外，在具體的實施方案中，摻入親水試劑如濕潤劑或保濕劑使得水對片劑有影響，且可能有助于活性物質(zhì)從片劑中更快地崩解和/或釋放。盡本發(fā)明人所知，在制藥領(lǐng)域中，之前沒有認識到或使用過具有上述性質(zhì)的惰性片劑，用例如含有活性物質(zhì)的液體來負載片劑。US2002/0086055(Alza公司)涉及這樣的制劑，其中以通過將包含液體的多孔微粒分散到滲透壓推進層劑型中的固體劑型提供藥學(xué)液體制劑。沒有關(guān)于可負載壓縮片劑的公開。W000/38655(Alza公司)涉及包含多顆粒的劑型。所述顆粒為填充的多孔顆粒，其中用來填充多孔顆粒的孔的組合物為在壓縮過程中適合于保留在孔中的液體活性劑制劑。沒有關(guān)于可負載壓縮片劑的公開WO002005/051358(Alza公司)涉及藥物遞送系統(tǒng)，其中藥物與聚合物復(fù)合并與多孔載體接觸，其中一旦與水接觸，藥物聚合物復(fù)合物將與載體分離。在壓縮成片劑之前通過混合或制粒的常規(guī)藥物負載來形成片劑，且還建議制劑可以與根據(jù)上述US2002/0086055和WO00/38655公開(也來自Alza公司)的ALZAOROSPUSH-PULL系統(tǒng)一起使用。沒有關(guān)于可負栽壓縮片劑的公開。US6，399，"1涉及以0.1至5%且至多98%的稀釋劑或結(jié)合劑和至多10%的崩解劑的濃度包含吸收性材料的空白片劑。在五個實施例中，以1.25%或1.53%的濃度且至多14%的負載使用吸收劑。因此，沒有根據(jù)本發(fā)明的高度多孔壓縮片劑的教導(dǎo)。US2005/0019398涉及包含超級崩解劑和具有0.98至209mVg表面積的分散劑的快速熔化口服劑型。沒有關(guān)于可負載壓縮片劑的公開。US2004/0253312涉及具有實心核和包含一個或多個開口的殼的口服劑型。該申請?zhí)岬皆摵司哂械陀?0%、優(yōu)選30%的孔隙率。在壓縮前通過將成份與活性物質(zhì)混合制得片劑核。沒有關(guān)于可負載壓縮片劑的公開。W003/063831涉及制備高負栽低溶解性活性成份的片劑。高負載通過制備無定形固體分散的包括濃度增加聚合物的藥物來獲得。該申請?zhí)岬疆攭嚎s成片劑時固體無定形分散體傾向于經(jīng)歷塑性變形，這導(dǎo)致不可接受的低片劑孔隙率。為了確保片劑具有足夠的孔隙率使得充分地將水通過毛細作用傳送到片劑內(nèi)以引起快速的片劑崩解，在壓縮前通過將porosigens納入組合物中獲得至少0.15的孔隙率。沒有關(guān)于可負載壓縮片劑的公開。本發(fā)明提供的片劑可以用任何類型的活性物質(zhì)負載以及可以將它們設(shè)計成活性物質(zhì)任何類型的釋放。在所有的情況下，活性物質(zhì)必須是液體形式?；钚晕镔|(zhì)本身可以是液體和/或在用活性物質(zhì)負載片劑之前被分散或溶解在合適的介質(zhì)中。惰性片劑的負載取決于包含在片劑中的吸附材料的類型、性質(zhì)和濃度。然而，關(guān)鍵的參數(shù)不但是包含在片劑中的吸附材料的性質(zhì)而且是片劑本身的性質(zhì)。為此目的，最關(guān)鍵的性質(zhì)是片劑i)以足夠的量吸附藥學(xué)可接受的液體制劑的能力，ii)在貯存期間維持所吸收的量而沒有液體制劑從片劑表面滲出的能力，且iii)一旦片劑暴露于體外溶出測試和/或口服施用給受試者(例如動物，包括人)時釋放活性物質(zhì)的能力。在本文中，術(shù)語"吸附"意在包括吸收和吸附，因此吸附材料包括吸收材料和吸附材料。為了滿足這些要求，本發(fā)明人已經(jīng)確定待負栽的片劑的關(guān)鍵性質(zhì)之一是片劑的孔隙率。因此，本發(fā)明涉及壓縮形式的可負栽崩解片劑產(chǎn)物，包含i)至少60%w/w吸附材料或所述吸附材料的混合物，通過氣體吸附測量具有至少50mVg比表面積(BET表面積)，且ii)崩解劑或崩解劑的混合物，其中壓縮形式的片劑具有a)45%v/v或更高的孔隙率，b)至少20牛頓的硬度，和c)至少30%的液體物質(zhì)或液體組合物的負栽容量。因此，一方面，本發(fā)明涉及具有45%v/v或更高的孔隙率的可負載崩解片劑作為藥學(xué)可接受的液體制劑的藥學(xué)栽體組合物。制藥領(lǐng)域中所使用的正常片劑具有低得多的孔隙率。避免非常多孔性片劑的原因之一是這種片劑在包裝和貯存過程中沒有足夠的強度使片劑能經(jīng)受正常操作，即預(yù)期它們在硬度和脆性方面達不到藥典要求，此外，另一個關(guān)鍵參數(shù)是負載有活性物質(zhì)的片劑從片劑中釋放活性物質(zhì)的能力和可行性。為此目的，一個關(guān)鍵的參數(shù)似乎是片劑中崩解劑的存在。根據(jù)本文實施例中的等式1，定義孔隙率為片劑中的空隙和片劑總體積之間的體積比。在本文實施例l中定義了術(shù)語"負載容量"?？韶撦d片劑在本文中術(shù)語"惰性片劑，，用來表示僅含有通常就治療效果來說被認為是惰性的成分。更具體的是，所述片劑含有選自填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑等的藥學(xué)可接受賦形劑。添加劑如，例如pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、強化劑、濕潤劑、增溶劑、表面活性劑、抗氧化劑等。本文中使用的術(shù)語"可負載片劑"表示如上定義的"惰性片劑"，但進一步具有至少約45%v/v的孔隙率，以使液體的合適負栽成為可能，至少20kN的合適硬度，其確保片劑具有足夠的機械強度來經(jīng)受正常操作，此外其具有30%或更高的負載容量。然而，在一些情況下，將活性物質(zhì)納入所述片劑中可能是有益的，因此，術(shù)語"可負栽片劑"也包括這些情況。在一個優(yōu)選的實施方案中，片劑是"惰性且可負載的，，，即在負載前沒有任何含量的活性物質(zhì)。然而，如本文實施例中所述，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)用藥學(xué)可接受液體，優(yōu)選含有一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)(在下面縮寫為"活性物質(zhì)")負載具有高孔隙率的片劑是可能的。負載的片劑足夠強以經(jīng)受在進一步加工過程(例如包衣)、包裝、貯存等中的正常操作，即它們在硬度和脆性方面滿足藥典要求。在一個具體的實施方案中，當如本文所述測試時本發(fā)明可負載崩解片導(dǎo)致至少30%w/w如，例如至少35%w/w、至少40%w/w、至少45%w/w或至少50%w/w的玉米油(基于負載后的固體劑型的總重量)的片劑的負載。所述測試確保片劑具有吸附適用于片劑制備的液體制劑的能力。還有一個重要的方面是一旦液體被吸附，它將會保留在片劑中。因此，負載液體后20個片劑的平均重量在正常溫度下貯存至少1個月如，例如至少3個月、至少6個月或至少1年后，將在至多±10%如，例如至多±7.5%、至多±5%、至多土2.5%或至多±1%內(nèi)變化。如上所述，本發(fā)明可負載片劑足夠強以經(jīng)受片劑的正常操作，即其具有20N或更多如，例如約25N或更高、約30N或更高、約35N或更高、約40N或更高、約45N或更高、或約50N或更高的硬度。硬度的上限是約150N如，例如約120N。當然，一方面片劑的大孔隙率和另一方面適當大的硬度之間自然地存在平衡。通常越硬的片劑導(dǎo)致越少孔隙的片劑，因為硬度是片劑的致密性的表現(xiàn)，即片劑被壓縮的堅硬程度。然而，通過使用本文所述的吸附材料，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)有可能在足夠硬的片劑、極好的片劑孔隙率和極好的片劑負載容量之間獲得一個適當?shù)钠胶?。此外，本發(fā)明的片劑具有約5%或更少如，例如約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少，如約1%或更少、約0.5%或更少、或約O.1%或更少的脆性。如上所述，本發(fā)明可負載的片劑包括一種或多種吸附材料和任選進一步包括藥學(xué)可接受的賦形劑。然而，就提供具有45%v/v或更高孔隙率的片劑而言，至少一種吸附材料具有合適的性質(zhì)是重要的，且這種吸附材料以足夠量存在使得所獲得的片劑也具有所希望的孔隙率。所述吸附材料通常是藥學(xué)可接受的賦形劑和在本文的一些情況下表示"藥學(xué)可接受的，提供孔隙率的賦形劑，，。為此目的，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)如果將吸附材料與至多50%w/w的乳糖或其他用于直接壓縮的藥學(xué)可接受的賦形劑(如，例如Emcompress)—起制成片劑，且獲得的片劑具有45vol%或更高的孔隙率，那么該藥學(xué)可接受的賦形劑適用于本發(fā)明。乳糖的性質(zhì)是用于直接壓縮。在可負載的片劑中，具有上述性質(zhì)(即滿足上述測試)的吸附材料的總量對應(yīng)于至少50%w/w如，例如至少55%w/w、至少60%w/w、至少65。/。w/w、至少70。/。w/w、至少80。/。w/w、至少90%w/w、至少95%w/w、或至少98。/。w/w如，例如100y。w/w的片劑總重量。如之前提到的，崩解劑也存在于片劑中。因此，在崩解劑不具有上述涉及片劑孔隙率方面性質(zhì)的情況下，具有上述性質(zhì)(即滿足上述測試)的吸附材料的總量對應(yīng)于至少50%w/w如，例如至少55%w/w、至少60%w/w、至少65%w/w、至少70%w/w、至少80%w/w、或至少85%w/w，且存在于片劑中的一種或多種崩解劑的濃度是至多15%w/w。為此目的，重要的是注意到由于片劑的負載能力取決于孔隙率這個實事，為了確保吸附材料的濃度盡可能地高，保持片劑中任何其他成分的濃度盡可能低是有利的，這是重要的。也就是說，如果需要高的負載，那么優(yōu)選提供高濃度孔隙率的賦形劑，反之亦然。在優(yōu)選的方面，片劑中的一種或多種吸附材料以約50y。w/w或更高如，例如約6(^w/w或更高，如，例如約70。/。w/w或更高、約80%w/w或更高、約90%w/w或更高、或約95%w/w或更高的濃度存在。此外，通過氣體吸附測量吸附材料的比表面積(BET表面積)應(yīng)相對地大如，例如至少50m7g,是重要的。在具體的實施方案中，比表面與下述數(shù)值同樣大約100m7g或更大如，例如150mVg或更大、200mVg或更大、250m2/g或更大、300m2/g或更大、350m2/g或更大或4QGm2/g或更大。下面給出了吸附材料的列表，該吸附材料為具有合適性質(zhì)的藥學(xué)可接受材料，所述合適性質(zhì)能夠提供本發(fā)明可負載崩解片劑適合的孔隙率。各個吸附材料可以單獨或組合使用，只要在孔隙率方面能實現(xiàn)主要目的。為此目的，應(yīng)該注意通過使用一定的壓力將所述片劑壓縮成片劑。然而，壓力不可以太低以至于達不到片劑的硬度和脆性方面的要求，即這些要求確保片劑足夠結(jié)實?？捎糜讷@得本發(fā)明片劑的合適的吸附材料選自金屬氧化物、金屬硅酸鹽、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬硫酸鹽、糖醇、糖和纖維素及纖維素衍生物。通常金屬選自鈉、鉀、鎂、鈣、鋅、鋁、鈦和硅。根據(jù)本發(fā)明使用的合適的金屬氧化物選自氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、氧化鋁、二氧化鈥(包括TronoxA-HP-328和TronoxA-HP-100)、二氧化珪(包括Aerosil、Cab-O-Si、Syloid、Aeroperl、S畫il(珪珠)、Zeofree、Sipernat)及其衍生物。在一個具體的實施方案中，金屬氧化物是二氧化鈦或二氧化硅或其混合物。硅酸鹽可以分為下面幾組蒙脫石類型的膨脹性粘土例如膨潤土、改性硅酸鎂鋁(veegum)、合成粘土(laponite)。含水硅酸鋁或堿土金屬。Neusilin屬于這一組且基于合成聚合(偏硅酸鎂鋁)。二氧化硅可分為多孔和無孔二氧化硅o無孔膠體二氧化硅例如Aerosil(發(fā)煙二氧化硅)o多孔硅膠例如Syloid、Porasil、Lichrosorpo其他例如ZeopharmS170、Zeopharm6000、Aeroperl300Neusilin是其中Al力3含量為29.1至35.5%、Mg0含量為11.4至14.0%和Si02含量為29.2至35.6%的不同級別的偏硅酸鎂鋁的商口口名稱。本發(fā)明優(yōu)選類型的Neusilin是適合于壓片的球形微細顆粒形式，且指表面積為110m7g和油吸附容量為1.3ml/g級別的NeusilinSI;NeusilinSG1也具有110m2/g的表面積和1.3ml/g的油吸附容量；NeusilinNS2N具有250m7g的表面積和2.2ml/g的油吸附容量；且NeusilinUS2具有300m7g的表面積和3.0ml/g的油吸附容量(根據(jù)制造商的說明書)。因此，本發(fā)明的可負載崩解片劑可以含有金屬氧化物，所述金屬氧化物是無孔二氧化硅(包括Aerosil類型的發(fā)煙二氧化硅)、和/或多孑L珪酸鹽(包括Syloid、Porasi1和Uchrosorp)。在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明使用的吸附材料是選自下述的金屬硅酸鹽硅酸鈉、硅酸鉀、硅酸鎂、硅酸鈣(包括合成硅酸鈣如，例如Hubersorp)、硅酸鋅、珪酸鋁、珪鋁酸鈉(如，例如Zeolex)、硅酸鎂鋁、偏硅酸鎂鋁、偏硅酸鋁、NeusilinSG2和NeusilinUS2、及其混合物。金屬硅酸鹽還可以是選自膨潤土、改性硅酸鎂鋁和合成粘土的蒙脫石類型的膨脹性粘土，和/或金屬硅酸鹽選自堿土金屬硅酸鹽和包括偏硅酸鎂鋁的硅酸鋁。在一個具體的實施方案中，金屬硅酸鹽是Neusi1in。其他吸附材料可在下述的賦形劑中找到，盡管在一些情況下可能只有個別賦形劑的特定品質(zhì)滿足上述要求。如上所述，合適的吸附材料可以是金屬碳酸鹽例如選自下述的碳酸鹽碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鋅和碳酸鋁、及其混合物。一些上述碳酸鹽可能非常適合在下述泡騰片崩解制劑成分中使用。根據(jù)本發(fā)明適合使用的其他金屬鹽是選自下述的金屬磷酸鹽磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鋅和磷酸鋁。更具體的是，吸附材料可以是選自下述的磷酸鉤無水磷酸氫4丐、二水合磷酸氫4弓和磷酸鈣。無水磷酸氫鉤通常選自A-Tab、磷酸一氫釣、正磷酸鉀、Di-CafosAN、正磷酸二鉤、E341、無7jcEmcompress、Fujicalin、磷酸鈞鹽(1:1)、和磷酸氬(secondarycalciumphosphate)纟丐、及其混合物。二水合磷酸氫鈣可以選自Cafos、二水合正磷酸氫鈣、二水合磷酸一氫鉤、Calipharm、Calstar、Di-Cafos、正磷酸二釣、DI-TAB、Emcompress、二釣合磷酸鉤鹽(1:1)、磷酸氫4丐(secondarycalciumphosphate)、FujiclinSG。磷酸鈣的實施例是例如，羥磷灰石、磷酸鈣鹽(2:3)、沉淀磷酸鈣、磷酸鈣(tertiarycalciumphosphate)、Tri-Cafos、二正磷酸三鉤、正磷酸三鉤、磷酸三釣、TRI-CAL、WG、TRI-TAB。其他合適的金屬鹽是金屬硫酸鹽如，例如硫酸鈉、硫酸氫鈉、硫酸鉀、硫酸氫鉀、硫酸鉤、硫酸鎂、硫酸鋅和/或硫酸鋁。合適的硫酸鉤的實例是例如，無水硫酸釣(包括硬質(zhì)石骨(anhydrite)、無水石膏(anhydrousgypsum)、無水硫酸鹽石灰、Destab、Drierte、E516、硬石骨(karstenite)、硬石骨(muriacite)、和混合白顏料(SnowWhite))、或硫酸鈣二水合物包括(雪花石骨、Cal-Tab、Compactrol、Destab、E516、石青、lightspar、礦物白、天然硫酸鈣、沉淀硫酸鈣、硫酸鈣石、纖維石、透明石骨、白土和USG白土)。在另一個實施方案中，吸附材料可以是選自下述的糖醇山梨糖醇(如，例如SPIPharma的Sorbogem)、木糖醇、甘露醇(如，例如SPIPharma的Mannogem)、麥芽糖醇、肌醇、甘露醇(例如PealitolSP100)和/或它可以是選自下述的糖單糖、二糖或多糖包括蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、木糖、乳糖、葡聚糖、葡聚糖衍生物、環(huán)糊精。由下面顯而易見，這些物質(zhì)還可以作為親水物質(zhì)被包納以擔當潤濕劑或保濕劑。為了獲得本發(fā)明的片劑，纖維素和纖維素衍生物也可以是合適的吸附材料。然而，這些物質(zhì)似乎在提供足夠的孔隙率方面效果較差。實例包括纖維素、微晶纖維素、Celphere、包括多孔纖維素珠的纖維素衍生物醋酸纖維素CelluflowTA-25和纖維素CelluflowC-25、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、曱基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素等。如上所述，本發(fā)明多孔崩解片劑的一個重要成份是一種或多種崩解劑。為此目的，傳統(tǒng)上使用的崩解劑以及所謂的超級崩解劑均可使用。在一個優(yōu)選的實施方案中，希望崩解劑的濃度盡可能低，這表明超級崩解劑是優(yōu)選的，只要能獲得崩解時間的足夠降低(與不含任何崩解劑制備的片劑比較)。通常超級崩解劑具有更大的崩解能量，即能夠使用低濃度(即，低于約10-15%w/w)的超級崩解劑來獲得片劑可接受的崩解。以藥學(xué)固體劑型(片劑、顆粒劑、膠嚢或栓劑)使用超級崩解劑，所述固體劑型當與胃腸液接觸時通常將有效的增加崩解。其作用機理包括溶脹、毛細管作用或變形。從各種來源獲得通用的超級崩解劑、羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol、CLD-2)和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(Polyplasdone-XIR、Polyplasdone-XLIOR、KolUdon-CLR)且它們具有不同的性質(zhì)。分別在1-8%、1-3%和0.5-5%的低濃度下，它們通常產(chǎn)生良好的崩解。它們的崩解效率取決于它們自身的物理和化學(xué)性質(zhì)、稀釋劑以及制備方法和貯存方法。盡管有許多崩解劑以供選擇，正在尋找選擇合適的崩解劑且包括使用或改性天然產(chǎn)品，例如福爾馬林-酪蛋白、L-HPC、殼質(zhì)、殼聚糖、聚瓊脂丙烯酰胺、木聚糖、smecta、key-jo-clay、交聯(lián)羧甲基瓜爾膠和改性木薯淀粉，其均作為崩解劑或崩解劑混合物的成分被包括，或作為本發(fā)明可負載片劑的"崩解成分"被包括。其他實例包括，例如褐藻酸或褐藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其他纖維素衍生物、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、波爾阿克里林鉀鹽(polacrillinpotassium)、羥乙酸淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧曱基淀粉(例如Primogel⑧和Explotab)等。此處所用的"崩解成分"指一起改進負載片劑崩解的物質(zhì)的組合，且包括例如膨脹崩解劑與滲透物質(zhì)；崩解劑與泡騰劑；和不同崩解劑的組合。此外該術(shù)語可用于與載體系統(tǒng)相關(guān)的特定崩解劑的選擇，也正如實施例中所證實的，不同的載體對片劑的崩解具有不同的影響。此外，不同的崩解成分例如可根據(jù)目前未知的賦形劑的用途來施用，所述賦形劑在本發(fā)明片劑中具有崩解作用和/或組合崩解劑與對崩解具有增效或改進作用的其他賦形劑和/或使相對于載體系統(tǒng)和期望的崩解時間或釋放而言崩解劑的最優(yōu)化。為此目的，應(yīng)該提到本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中的胞外多糖膠可作為超級崩解劑。在一個具體實施方案中，崩解劑是胞外多糖膠，或胞外多糖膠是崩解劑混合物的一個組分。通常，本發(fā)明的片劑中以下述濃度存在一種或多種崩解劑0.1%w/w至15%w/w,如0.2%至10%w/w、如0.3至8%w/w、如0.4至8°/。w/w、如0.5至5。/。w/w。在具體的實施方案中，所述濃度為至少1%w/w。更具體的是，與不包括同樣量所述崩解劑或崩解劑混合物的片劑相比，包括崩解劑或崩解劑混合物的本發(fā)明片劑降低了片劑的崩解時間。在一個具體的實施方案中，本發(fā)明片劑的崩解時間根據(jù)Ph.Eur測量為至多120秒，如至多90秒、如至多60秒、如至多45秒、如至多35秒、如至多30，如至多25秒。此外或備選地，在一個具體的實施方案中，本發(fā)明片劑釋放25%或50%或75%或80°/。的治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)的時間降至釋放同樣％時間的至多50%，如至多40%,如至多30%，如至多20%，其通過分解不含崩解劑的類似片劑并根據(jù)USP的溶出方法測量。也可以控制治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)從本發(fā)明片劑中的崩解和/或釋放。最后，當根據(jù)USP的溶出方法測量時，至少25%如至少33%、如至少50%w/w的治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)在30分鐘內(nèi)釋放，和/或當根據(jù)USP的溶出方法測量時，至少80%w/w的治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)在45分鐘內(nèi)釋放。此外，在一個有趣的實施方案中，崩解劑與作為潤濕劑或保濕劑的親水物質(zhì)組合使用，即通過促進水和固體片劑或片劑成分之間的接觸。似乎很可能所述物質(zhì)促進崩解時間的整體下降(參見本文的實施例)且在所述親水物質(zhì)存在下崩解劑(包括超級崩解劑)的作用得到改善。如果所述親水物質(zhì)存在的話，其濃度通常為至多約15%w/w如，例如至多約10%w/w、至多約7.5。/。w/w、至多約5。/。w/w或至多約2,5%w/w。此外，親水物質(zhì)可以增加水與崩解劑的接觸。適用于本發(fā)明的親水物質(zhì)的實例是例如，糖和糖醇及多元醇。合適糖的具體實例包括葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、木糖、山梨糖、maltitose、棉籽糖和乳糖。合適的糖醇的具體的實例包括木糖醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、肌醇，和合適的多元醇的具體實例包括例如甘油。因此，本發(fā)明的崩解劑混合物或成分的混合物可以包含兩種或多種選自下述的組分膨脹膠，優(yōu)選胞外多糖膠，超級崩解劑、泡騰劑和滲透和/或親水成分(例如木糖醇)和其他改善或控制片劑崩解性質(zhì)的藥學(xué)賦形劑。本發(fā)明可負載崩解片中使用的其他藥學(xué)可接受的賦形劑當然，可負載片劑還可以含有其它藥學(xué)可接受的賦形劑如通常在片劑制備中使用的那些。在本文中術(shù)語"藥學(xué)可接受的賦形劑"意圖表示任何材料，所述材料就其本身基本上不具有任何治療和/或預(yù)防作用而言是惰性的。為了使獲得藥學(xué)、滲透和/或可食用組合物成為可能，可以添加所述賦形劑，其具有可接受的技術(shù)性質(zhì)。用于本發(fā)明可負栽崩解片的合適賦形劑的實例包括填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等或其混合物。由于本發(fā)明的組合物或固體劑型可用于不同的目的，賦形劑的選擇通常考慮這些不同用途。適合使用的其他藥學(xué)可接受的賦形劑是例如酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、配位劑、乳化劑和/或增溶劑、調(diào)味劑和芳香劑、保濕劑、甜味劑、潤濕劑等。合適的填充劑、稀釋劑和/或粘合劑的實例包括乳糖(例如噴霧干燥的乳糖、oc-乳糖、p-乳糖、Tabletose⑧、各種級別的Pharmatose、Microtose⑧或Fast-Floe)、微晶纖維素(各種級另'J的Avicel、Elcema、Vivacel、MingTai⑧或Solka-Floc)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)(例如MethocelE、F和K、Shin-Etsu，Ltd的MetoloseSH，如，例如4,000cps級的MethocelE和Metolose60SH、4,000cps級的MethocelF和Metolose65SH、4，000、15，000和100，000cps級的MethocelK;和4，000、15,000、39，000和100，000級的Metolose90SH)、曱基纖維素聚合物(如，例如MethocelA、MethocelA4C、MethocelA15C、MethocelA4M)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧基亞甲基(carboxymethylene)、羧甲基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麥芽糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸鈣(例如堿性磷酸鉀、磷酸氳釣、水合磷酸二鈣)、硫酸鈣、碳酸鈣、藻酸鈣、膠原等。稀釋劑的具體實例是例如碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣，硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糖等。粘合劑的具體實例是例如阿拉伯樹膠、褐藻酸、瓊脂、角叉菜膠鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚維酮、預(yù)膠化淀粉等。片劑中還可以包括助流劑和潤滑劑。實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其它金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟和甘油酯、輕礦物油、PEG、山崳酸甘油酯、膠體二氧化硅、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸鈉、乙酸鈉等。本發(fā)明可負載崩解片劑中可以包括的其他賦形劑例如調(diào)味劑、著色劑、味道遮蔽劑、pH-調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、懸浮劑、吸附增強劑、用于改善釋放的試劑等。本發(fā)明組合物或固體劑型中的其它添加劑可以是抗氧化劑如，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥基茴香醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、焦亞硫酸鉀、沒食子酸丙酯、曱醛化次磺酸氫鈉(sodiumformaldehyldesulfoxylate)、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珀酸酯、TPGS或其他生育酚衍生物等。載體組合物還可以含有例如穩(wěn)定劑。載體組合物中抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑的濃度通常為約0.1%w/w至約5%w/w。本發(fā)明的組合物或固體劑型還可以包括一種或多種表面活性劑或具有表面活性性質(zhì)的物質(zhì)。考慮到所述物質(zhì)參與微溶活性物質(zhì)的濕潤，因此對活性物質(zhì)改善的溶解性質(zhì)有所貢獻。下面給出關(guān)于表面活性劑的實例。用于本發(fā)明片劑中的合適賦形劑是表面活性劑如，例如在W000/50007以Lipocine，Inc.名義7>開的兩性表面活性劑。關(guān)于合適表面活性劑實例是i)聚乙氧基化脂肪酸如，例如聚乙二醇脂肪酸單酯或二酯或其混合物，如，例如聚乙二醇的月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的單酯或二酯，且聚乙二醇可選自PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG12、PEG15、PEG20、PEG25、PEG30、PEG32、PEG40、PEG45、PEG50、PEG55、PEG100、PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG1000、PEG10，000、PEG15,000、PEG20,000、PEG35,000，ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即如上面提到的但是以單獨脂肪酸的甘油酯形式的酯；iii)甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨糖醇與例如植物油如，例如氬化蓖麻油、扁桃油、棕櫚仁油、蓖麻油、甜杏仁油、橄欖油、花生油、氫化棕櫚仁油等形成的酯，iv)聚甘油化脂肪酸如，例如聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油蓖麻醇酸酯、聚甘油亞油酸酯，v)脂肪酸丙二醇酯如，例如單月桂酸丙二醇酯、蓖麻醇酸丙二醇酯等，vi)甘油單酯和甘油二酯如，例如甘油單油酸酯、glyceryldioleae、甘油單油酸酯和/或甘油二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；vii)固醇和固醇衍生物；viii)聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯(PEG-山梨聚糖脂肪酸酯)如上述各種分子量的PEG的酯，及各種Tween⑧系列；ix)聚乙二醇烷基醚如，例如PEG油烯基醚和PEG月桂基醚；x)糖酯如，例如蔗糖單棕櫚酸酯和蔗糖單月桂酸酯；xi)聚乙二醇烷基酚如，例如TritonX或N系列；xii)聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物如，例如Pluronic⑧系歹寸、Synperonic⑧系歹寸、Emkalyx、Lutrol、Supronic等。這些聚合物的通稱為"泊洛沙姆(poloxamer)"，且本發(fā)明中相關(guān)實例為泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407;xiii)山梨聚糖脂肪酸酯如Span⑧系列或Ariacel⑧系列如，例如山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯等；xiv)低級醇脂肪酸酯如，例如油酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等；xv)離子表面活性劑包括陽離子、陰離子和兩性離子表面活性劑如，例如脂肪酸鹽、膽汁鹽、磷脂、磷酸酯、羧酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽等?；旌衔飼r，表面活性劑的濃度通常為約0.1-80%w/w如，例如約0.1至約20%w/w、約0.1至約15%w/w、約0.5至約10%w/w、或備選地，約0.10至約80%w/w，如，例如約10至約70%w/w、約20至約60%w/w、或約30至約50%w/w。用藥學(xué)可接受液體負載片劑設(shè)計上述片劑使它們能夠負載下述濃度的藥學(xué)可接受的液體制劑約20%w/w或更高，如，例如約25%w/w或更高、約30%w/w或更高(基于負載后固體劑型的總重量)。因此，在本發(fā)明的另一個方面涉及所述片劑?？赏ㄟ^將片劑浸入含活性物質(zhì)的液體中來負載空白片劑(即可負載的片劑)。如本文實施例所述，片劑將吸附限定量的液體，即它們將負載限定量的活性物質(zhì)。也可以采用其他方法例如，在合適的儀器中在片劑上噴霧液體。不需要例如通過離心從片劑中除去過量的液體；在空氣中干燥后，片劑呈現(xiàn)干燥和光滑且沒有任何粘性的表面。在優(yōu)選的方面，藥學(xué)可接受的液體制劑以約40%w/w或更高如，例如約50%w/w或更高、或約60%w/w或更高(基于負載后固體劑型的總重量)的濃度存在。與液體制劑負載相關(guān)的關(guān)鍵參數(shù)是液體制劑的粘度。可以以任何可能的方式進行負載如，例如通過將片劑置于裝有液體的合適容器中或通過在合適的設(shè)備如，例如使用常規(guī)的包衣設(shè)備(如包衣盤、多孔容器或流化床)中在片劑上噴霧液體。當液體制劑噴霧在片劑上時，液體的粘度是尤其重要的。因此，在一個具體的實施方案中，在至多約150°C的溫度下藥學(xué)可接受的液體制劑的粘度為至多約600mPaSeC。此外，藥學(xué)可接受的液體制劑通常具有至少約OX:和至多約250°C如，例如約5°C或更高如，例如約10°C或更高、約15°C或更高、約20'C或更高、或約25。C或更高的熔點。熔點不是非常關(guān)鍵的，因為在用液體制劑負載片劑時可以加熱或冷卻液體制劑。藥學(xué)可接受的液體制劑可以基于水或可以基于有機溶劑或油或油狀材料。令人吃驚的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可將本發(fā)明可負載崩解片浸入水中，且在用水飽和后(只需幾分鐘或更少)，片劑呈現(xiàn)冷但干燥的表面，即合適的藥學(xué)可接受的液體制劑還可以使用水和水基液體。然而，預(yù)期更普遍的應(yīng)用是用包含在水基或有機基液體中的活性物質(zhì)負載片劑。所述液體包括油或油狀材料或藥學(xué)可接受的溶劑。所述油或油狀材料可以選自水、植物油、氫化;f直物油和動物油。合適實例包括杏油、杏仁油、鱘梨油、蓖麻油、椰子油、可可脂、玉米油(cornoil)、棉籽油、葡萄籽油、希蒙得木油、亞麻子油、玉米油(maizeoil)、橄欖油、棕櫚油、花生油、persiloil、罌粟子油、油菜籽油、芝麻油、大豆油、向日葵油、薊籽油、胡桃油、麥胚油、牛脂、豬油、妥爾油、鯨油、及其混合物。其他實例是選自下述的親油或油狀材料聚醚乙二醇如，例如聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧化乙烯；聚氧化丙烯；泊洛沙姆及其混合物，或其可以選自木糖醇、山梨糖醇、酒石酸鈉鉀、蔗糖三山籥酸酯、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山簽酸、氫醌單甲基醚、乙酸鈉、富馬酸乙酯、肉豆蔻酸、檸檬酸、Gelucire50/13、其他Gelucire類型如，例如Gelucire44/14等、Gelucire50/10、Gelucire62/05、Sucro-ester7、Sucro-ester11、Sucro-ester15、麥芽糖、甘露醇及其混合物。油或油狀材料還可以是選自下述的疏油或油狀材料直鏈飽和烴、山梨聚糖酯、石蠟；脂肪和油如，例如可可油脂、牛脂、豬油、聚醚乙二醇酯；高級脂肪酸如，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸，高級醇如，例如鯨蠟醇、硬脂醇、低熔點蠟如，例如單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、氫化牛脂、肉豆寇醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油單酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、荒麻蠟、日本蠟(japanwax)、乙酸甘油單酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。通常合適的聚乙二醇的平均分子量為約400至約35，000如，例如從約800至約35,000、從約1，000至約35，000如，例如聚乙二醇l，OOO、聚乙二醇2,000,聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7，000、聚乙二醇8，000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10，000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000或聚乙二醇35,000。在某些情況下，可以采用分子量為約35，000至約100，000的聚乙二醇。在一個具體的實施方案中，油或油狀材料可以是具有下述分子量的聚環(huán)氧乙烷約2,000至約7，000，000如，例如約2,000至約100，000、約5，000至約75，000、約10，000至約60，000、約15，000至約50,000、約20,000至約40,000、約100,000至約7，000，000如，例如約100，000至約l，OOO，OOO、約100，000至約600，000、約100，000至約400，000、或約100，000至約300，000。根據(jù)本發(fā)明還可以使用泊洛沙姆。實例包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的其他嵌段共聚物例如Pluronic⑧和/或Tetronic⑥系列。合適的Pluronic系列的嵌段共聚物包括分子量為約3，000或更高如，例如約4,000至約20，000和/或粘度(BrookHeld)為約200至約4,000cps如，例如約250至約3,000cps的聚合物。合適的實例包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合適的Tetronic系列的嵌段共聚物包括分子量為約8,000或更高如，例如約9，000至約35，000和/或粘度(Brookfield)為約500至約45，000cps如，例如約600至約40，000的聚合物。對于在室溫下為糊狀的物質(zhì)在60。C下確定上述粘度，對于在室溫下為固體的物質(zhì)在77C下確定上述粘度。在另一個實施方案中，油或油狀材料可以是山梨聚糖酯如，例如脫水山梨糖醇二異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇二油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、或其混合物。此外或備選地，油或油狀材料可以是不同的油或油狀材料的混合物如，例如親水和/或疏水材料的混合物，或溶劑或半固態(tài)賦形劑如，例如丙二醇、聚乙二醇化甘油酯包括Gelucire44/14，植物來源的脂肪復(fù)合材料包括可可油、巴西棕櫚蠟、植物油如，例如杏仁油、椰子油、玉米油、棉^予油、芝麻油，大豆油、橄攬油、蓖麻油、棕櫚仁油、花生油、菜油、葡萄籽油等，氫化植物油如，例如氫化花生油、氫化棕櫚仁油、氬化棉籽油、氬化大豆油、氫化蓖麻油、氫化椰子油；動物來源的天然脂肪材料包括蜂蠟、羊毛脂、脂肪醇包括鯨蠟脂肪醇、硬脂酰脂肪醇、月桂脂肪醇、肉豆蔻脂肪醇、棕櫚脂肪醇、硬脂酸脂肪醇；酯包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙脂；液體酯交換的半合成甘油酯包括Miglycol810/812;酰胺或脂肪酸醇酰胺包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸二乙醇酰胺、醋酸甘油單酯和醋酸甘油二酯、檸檬酸甘油單酯和檸檬酸甘油二酯、乳酸甘油單酯和乳酸甘油二酯、甘油單酯和甘油二酯、聚脂肪酸甘油酯、聚甘油聚蓖麻油酸脂、脂肪酸丙二醇酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸鈉、硬脂酰乳酸鈣、二乙酰酒石酸甘油單酯和二乙酰酒石酸甘油二酯等。藥學(xué)可接受的液體制劑也可以是分散體包括乳劑、微乳劑例如自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或懸浮液。通常片劑中藥學(xué)可接受的液體制劑的濃度為約5%w/w或更高如，例如約10%w/w或更高、約15°/。w/w或更高、約20%w/w或更高、約25。/。w/w或更高、約30。/。w/w或更高、約35。/。w/w或更高、約40%w/w或更高、約45%w/w或更高、約50w/w或更高、約60%w/w或更高、或約70%或更高。可負載崩解片用藥學(xué)可接受的液體制劑負載后獲得的片劑通常符合藥典要求。因此，本發(fā)明片劑通常具有至少約20N的硬度和/或至多約5%如，例如至多約4%、至多約3%、至多約2%、至多約1%或至多約0.5%的脆性。此外，預(yù)期將液體負載到本發(fā)明可負載崩解片劑中導(dǎo)致片劑內(nèi)基本上均一的液體分布。此外，可設(shè)計片劑使活性物質(zhì)基本上立即釋放或以修正的方式釋放。設(shè)計為立即釋放的片劑通常根據(jù)Ph.Eur測試具有至多15分鐘的崩解時間，其中膜衣片劑具有至多約30分鐘的崩解時間。對于修正釋放的片劑，活性物質(zhì)的釋放是重要的。對于本發(fā)明的普通片劑，當根據(jù)USP的溶出方法測試時，在30分鐘內(nèi)釋放至少75%的治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)。在另一個實施方案中，對于所述片劑在45分鐘內(nèi)達到80%的釋放。如上所述，優(yōu)選的實施方案是用一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)負栽的片劑。泡騰片劑崩解制劑成分在高度親脂性環(huán)境中，可降低崩解劑的溶脹性質(zhì)，因此，可以進一步使用崩解劑或賦形劑或應(yīng)用其他崩解成分。用于與崩解劑組合的所述其它賦形劑可以是具有泡騰作用的物質(zhì)或高滲透性或親水物質(zhì)，其增加與崩解劑接觸的水量。后者是重要的，因為作為凝膠的膠凝劑隨時間可導(dǎo)致具有相對低水溶出速率的溶出層。泡騰片可通過二氧化碳的內(nèi)部釋放來降低崩解。泡騰片制劑基于金屬碳酸鹽和酸源的組合。金屬碳酸鹽是例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈣和倍半碳酸鈉。酸源是例如檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、磷酸二氫鈉和亞硫酸鈉。在片劑制劑可以不包括酸組分，因為當片劑溶于酸性胃液時在體內(nèi)實現(xiàn)泡騰作用并與金屬碳酸鹽反應(yīng)。包衣片劑還以用膜包衣進行包衣(例如用于立即釋放或修正釋放)、腸衣、修正釋放包衣、保護包衣、抗粘性包衣等。合適的包衣材料是例如甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物、乙基纖維素、醋酸鄰苯二曱酸纖維素、聚乙烯醋酸鄰苯二曱酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二曱酸纖維素、明膠、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米醇溶蛋白。可以在包衣材料中加入增塑劑和其他成分。還可以在包衣材料中加入相同或不同的活性物質(zhì)。炫融包衣本發(fā)明脂質(zhì)負載的片劑的疏水表面能防止在水或有機溶劑中涂布的包衣聚合物的粘附。作為選擇，熔融包衣適合采用不同的親脂性可熔融的脂以熔融形式噴霧并采用常規(guī)的包衣設(shè)備在片劑表面上固化。有用的熔融包衣物質(zhì)是例如，聚乙二醇化甘油酯(Gelucire50/02、Gelucire62/05、Gelucire53/10)、聚甘油硬脂酸棕櫚酸酯、山簽酸甘油酯(Compritol888AT0)、硬脂酸甘油酯(PrecirolWL)、甘油硬脂酸棕櫚酸酯(PrecirolAT05)、聚乙二醇化不飽和甘油酯(LabrafilM1944)。活性物質(zhì)本發(fā)明中治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)包括對動物(如，例如哺乳動物比如人)有作用的任何生物學(xué)和/或生理學(xué)活性物質(zhì)。該術(shù)語包括藥物物質(zhì)、激素、基因或基因序列、包含抗原的材料、蛋白質(zhì)、多肽、營養(yǎng)素如，例如維生素、礦物質(zhì)、脂質(zhì)和碳水化合物及其混合物。因此，該術(shù)語包括在治療和/或預(yù)防影響動物或人的疾病或病癥，或在調(diào)解任何動物或人生理狀況中有用的物質(zhì)。該術(shù)語還包括任何生物學(xué)活性物質(zhì)，當以有效量施用時，其對活細胞或有機體有作用。適用于本發(fā)明片劑的活性物質(zhì)的實例原則上是任何活性物質(zhì)如，例如完全水溶性以及微溶或不溶活性物質(zhì)。因此，適合使用的活性物質(zhì)的實例是例如抗菌物質(zhì)、抗組胺劑和減充血劑、抗炎藥、抗寄生物劑、抗病毒素、局部麻醉劑、抗真菌劑、抗阿米巴劑(amoebicidals)或trichomonocidal劑、止痛劑、抗焦慮藥、抗凝藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗嗜喘劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗凝血劑、抗痙攣劑、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、抗青光眼藥、抗癡疾藥、抗菌劑、抗腫瘤藥、減肥藥、安定藥、抗高血壓藥、止咳藥、自體免疫失調(diào)藥物、治療陽萎藥物、抗帕金森癥藥物、抗阿爾茲海默癥藥物、解熱藥、抗膽堿能藥物、抗?jié)兯?、減食欲劑、P-受體阻滯藥、P-2激動劑、P激動劑、降血糖藥物、支氣管擴張劑、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有效的藥物、心血管藥、提高認知功能藥物、避孕藥、降膽固醇藥、細胞抑制劑、利尿劑、殺菌劑、H-2阻滯藥、激素藥物、催眠藥、強心劑、肌肉松弛劑、肌肉收縮劑、物理抗抑制劑、鎮(zhèn)靜劑、擬交感神經(jīng)藥物、血管擴張劑、血管收縮藥、精神安定劑、電解質(zhì)補充劑、維生素、反刺激劑、興奮劑、抗激素藥、藥物拮抗劑、調(diào)脂藥、排尿酸藥、強心苷、祛痰劑、瀉藥、造影劑、放射性藥劑、顯象劑、多肽、酶、生長因子等。具體的實例包括例如抗炎藥如，例如布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、甲氧萘丙酸(naproxen)、丙烯嗎啡(nalophine);治療帕金森藥物如，例如溴麥角環(huán)肽(bromocriptine)、比咪立登(biperidin)、苯海索(benzhexol)、苯托品(benztropine)等。抗抑郁劑如，例如丙咪p秦(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、pritiptyline等?？股厝纾缏攘挚擅顾?clindamycin)、紅霉素(erythomycin)、梭鏈孢酸(fusidicacid)、慶大霉素(gentamicin)、莫匹羅星(mupirocine)、安福霉素(amfomycin)、新霉素(neomycin)、甲硝峻唑(metronidazol)、磺胺滅草峻(sulphamethizole)、桿菌肽素(bacitracin)、新霉素B(framycetin)、多粘菌素B、acitromycin等?？拐婢鷦﹊口，例如p米康峻(miconazol)、酉同康峻(ketoconaxole)、克酶唑(clotrimazole)、兩性霉素B、制真菌素(nystatin)、美p比拉敏(mepyramin)、益康峻(econazol)、氟康峻(fluconazol)、氟胞嘧，定(flucytocine)、灰黃霉素(griseofulvin)、聯(lián)苯節(jié)峻(bifonazole)、amorofine、制霉菌素(mycostatin)、依他康峻(itraconazole)、特比萘芬(terbenafine)、特康峻(terconazole)、發(fā)癬退(tolnaftate)等?？箻永羯飫﹊口，例:i口曱確'歧峻(metronidazole)、四環(huán)素、土霉素(oxytetracylines)、青霉素等。止嘔劑i口，例ft口滅口土靈(metoclopramide)、氣^底利多(droperidol)、氟咪丁苯(haloperidol)、普魯米近(promethazine)等。抗組胺劑如，例如氯苯吡胺(chlorpheniramine)、特非那定(terfenadine)、曲普利咬(triprolidine)等?？蛊^痛劑如，例如雙氫麥角胺(dihydroergotamine)、麥角胺(ergotamine)、pizofyl1ine等。冠狀血管擴張藥、腦血管擴張藥或外周血管擴張藥如，例如硝苯地平(nifedipine)、地爾硫卓(diltiazem)等?？剐慕g痛劑如，例如硝酸甘油酯、硝酸異山梨醇酯(isosorbidedinitrate)、嗎多明(molsidomine)、戊脈安(verapamil)等。4丐通道阻滯劑如，例如戊脈安、硝苯地平(nifedipine)、地爾硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)等。激素藥物如，例如雌二醇、埃斯特綸(estron)、雌三醇、聚雌二醇、聚雌三醇、雙諦雌酚、己烯雌酚、孕酮、二氫孕酮、環(huán)丙孕酮、達那唑(danazol)、睪丸激素等。避孕藥如，例如乙炔基雌二醇、利奈孕酮(lynestrenol)、炔諾醇(etynodiol)、煥諾酮(norethisterone)、炔雌醇甲醚(mestranol)、曱基炔諾酮(norgestrel)、左旋甲基炔諾酮(levonorgestrel)、desodestrel、甲孕酮(medroxyprogesterone)等?？寡ㄋ幬锶?，例如肝磷脂(heparin)、丙酮千羥香豆素(warfarin)等。利尿劑如，例如雙氫氯蓉喚(hydrochlorothiazide)、氟苯肉桂漆(flunarizine)、米諾地爾(minoxidil)等。抗高血壓藥如，例如萘氧丙醇安(propanolol)、美托洛爾(metoprolol)、氯壓定(clonidine)、心得樂(pindolol)等。皮質(zhì)甾類如，例如氯地米松(beclomethasone)、倍他米+〉(betamethasone)、倍他米-17-戊酸酯(betamethasone-17-valerate)、倍他米松二丙酸鹽(betamethasone-dipropionate)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他索-17-丁酸酯(clobetaso卜17-butyrate)、氯倍他索丙酸酯(clobetasol-propionate)、地奈德(desonide)、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟可龍(diflucortolone)、氟米松(flumethasone)、flumethasone-pivalte、氟輕松(fluocinoloneacetonide)、fluocinoide、氫4匕可的;^(hydrocortisone)、氫孑匕可的木>-17-丁酸酯(hydrocortisone-17-butyrate)、氫4匕可的*>丁丙酸酯(hydrocortisonebuteprate)、甲基強的松龍(methylprednisolone)、氣幾強的+>龍丙酉同4b合物(triamcinoloneacetonide)、hacinonide、fluprednideacetate、alklometasone-dipropionate、氟可龍(fluocortolone)、氟替卡松(fluticason-propionte)、莫米松糠酸酉旨(mometasone-furate)、去氧米松(desoxymethasone)、diflurason-diacetate、三合氯奮啉(halquinol)、cliochinol、chlorchinaldol、醋酸氟輕松(fluocinolone-acetonide)等。皮膚病藥物如，例如呋喃妥因(nitrofurantoin)、二羥基蒽酚(dithranol)、氯祺會啉(clioquinol)、羥會啉(hydroxyquinoline)、異維A酸(isotretionin)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲氨蝶呤(methotrexate)、treUonin、trioxalen、水楊酸(salicylicacid)、青霉胺(penicillamine)等。類固醇類如，例如雌二醇(estradiol)、孕酮(progesterone)、炔諾酮(證ethindrone)、左旋甲基炔諾酮(le雨orgestrel)、ethynodiol、左塊諾孕酉同(levonorgestrol)、i若孕酉旨(norgestimate)、烯丙雌烯醇(gestanin)、去氧孕烯(desogestrel)、3-酮-去氧孕彿(3—keton—desogesterel)、地美孕酉同(deraegestone)、丙甲雄盼(promethoestrol)、華丸激素(testosterone)、if旋內(nèi)酉旨甾酉同(spironolactone)及其酉旨等。硝基化合物類如，例如戊基硝酸酯(amylnitrates)、硝化甘油和硝酸異山梨醇酯等。阿片類:i口，侈寸々口p馬"^(morphine)、丁丙i若"^(buprenorphine)、鞋嗎啡酉同(oxymorphone)、氛嗎啡S同(hydromorphone)、可待因(codeine)、反胺苯環(huán)醇(tramadol)等。前列腺素類如，例如PGA、PGB、PGE或PGF系列的成員如、例如minoprostol、dinoproston、卡前歹'J素(carboprost)、eneprostil等。肽類如，例如生長激素釋放因子、生長因子(例如表皮生長因子(EGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、TGF、PDGF、胰島素生長因子(IGF)、成纖維細胞生長因子(aFGF、bFGF等)、生長激素抑制素、降血鈣素、胰島素、抗利尿激素、千擾素、IL-2等，尿激酶、沙雷菌肽酶(serratiopeptidase)、超氧化物歧化酶、促甲狀腺素釋放激素、黃體生成激素-釋放激素(lutenizinghormonereleasinghormone)(LH-RH)、促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素、生長激素釋放激素(GHRH)、催產(chǎn)素、紅血球生成素(EP0)、集落刺激因子(CSF)等。其他有意義的活性物質(zhì)包括輔酶Q(輔酶Q10),包括含這樣的脂肪酸的魚油的Q-3脂肪酸，他汀類藥物(包括斯伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)等)、非諾貝特(fenofibrate)。有意義的實例還可以是處方藥如心血管藥Zocor、Lipitor、Prevachol、Mevalotin⑥、Mevacor、Lescol、TriCor、Norvasc、Cozaar和Hyzaar、Prinivil和Prinzide、Diovan/Co-Diovan、Zestril、Vasotech和Vaseretic⑧、Lotensin⑧/Cibacen⑧和Lotrel、Adalat、Toprol-XL/Seloken、Tritace/Delix、Accupril⑧和Accuretic、Avapro⑧和Avalide、Plendi1、Monopri1、Blopress⑧、Atacand⑧、Tenormin、Avapro/Aprovel、Coreg、Altace、Capoten、Plavix、Lovenox/Clexane、Fraxiparine、ReoPro、Panaldine、Cordarone中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Paxi1/Seroxat、Zolotoft⑧、Prozac、ProzacWeekly⑧和Sarafem⑧、Effexor⑧、Wellbutrin⑧、Celexa⑧、Remeron⑧、Serzone⑧、Zyprexa、Risperdal、Seroquel、Clozaril/Leponex、Neurontin⑧、Depaktoke⑧、Lamictal、Topamax、Tegretol、lmitrex/lmigran、Zomig、Maxalt⑧、Ambien、SUlnox、Ultane/Sevorane、Diprivan、BuSpar、Xanax、Aricept、Memantine、Adderall、Dystonia、Botox抗感染藥Augmentin、Cipro/Ciprobay、Zithromax、Biaxin、Levaquin⑥和Floxin、Rocephin、Primaxin、CefUn/Zinnat、Cravit、Zosyn/Tazocin、Cefzil、Tequin、Tortaz/Fortum、Combivir、Zerit、Valtrex、Epivir、Zovirax⑧、Crixivan⑧、Viracept、Viramune、Kaletra、Diflucan,Lamisi1、Sporanox呼吸系統(tǒng)藥ClaritinAllegra、Telfast、Zyrtec、Flonase/Flixonase、Atrovent、Nasonex、Rhinocort、Alesion、Singulair、Flovent/Flixotide、Advair/Seretide、Serevent、Pulmicort、Ventoline⑧、Combivent、Synagis、Mucosolvan胃腸藥Prilosec/Losec、Prevacid、Gaster、Takepron、Zantac、Pantozol、Nexium、Protonix、Aciphex/Pariet、Pepcid、Axid、Zoton、Zofran癌癥藥物Taxol、Taxotere、Nolvadex'、Herceptin、Ellence/Pharmorubicin、Lupron、Zoladex、Leuplin、Casodex⑧、lntronA、Peg-lntron⑧和Rebertron、Rituxan⑧、Gemzar、Paraplatin⑧、Camptosar治風(fēng)濕藥/止痛劑Celebrex、Vioxx、Enbrel、Remicade、Voltaren,MobicDuragesicUltramandUUrcet血液障礙治療Procrit/Eprex、Epogen、Epogin、NeoRecormon、Neupogen、NovoSeven糖尿病藥物Glucophage、H腦ulinAvandia、Humalog、Actos、Amary1、Glucovance、GlucophageXR、GlucotrolXL、Precose/Glucobay骨代謝調(diào)節(jié)劑Fosamax、Evista、Miacalcin、Actonel、Aredia尿道障礙藥物Harnal、Proscar、Cardura、Flomax、Detrol激素Premarin、Premphase⑧和prempro、Estraderm、Synthroid免疫抑制藥物NeoraKD/Sandimmun、CelICept、Rapamune、他克莫司(Tacrolimus)例如Prograf、Medrol多發(fā)性硬化藥Avonex⑧、Betaseron/Betaferon、Rebif、Copaxone生物制劑Prevnar⑧、Engerix-B、Infanrix、GamimuneN性功能障礙藥物Viagra顯影劑lopamiron、0mnipaque、Magnevist眼用藥物Xalatan、Trusopt⑧和Cosopt皮膚病藥Accutane/Roaccutan、Cleocin生長不足治療Genotropin、Humatrope不孕藥Gonal-F⑧、Fol1istim(Puregon戈謝病藥Cerezyme減肥藥Xencial肢端肥大癥藥物Sandostatin避孕藥物Depo-Provera⑧微溶、幾乎不溶或不溶于水的活性物質(zhì)的其他有意義的實例在下表中給出<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表2低生物利用度的差可溶解藥物<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>待負載于本發(fā)明栽體中的低溶解性藥物的實例是在100"c下溶于包含大體上等量溶劑(2-吡咯烷酮或2-曱基吡咯烷酮)和高溫熔融固體(卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮聚合物或其衍生物)的液化混合物中的15%(w/w)齊拉西酮(Ziprasidone)游離堿溶液。摻入片劑中的活性物質(zhì)量可以根據(jù)已知的藥學(xué)制劑成分進行選擇。通常，本發(fā)明片劑中存在的活性物質(zhì)的劑量特別取決于具體的藥物物質(zhì)、患者的年齡和情況以及待治療疾病的時間和情況。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)在環(huán)境溫度下是固體。然而，這并非絕對的要求，它在室溫下也可以是液體?；钚晕镔|(zhì)也可以以活性物質(zhì)分散于藥學(xué)可接受的液體制劑中的形式存在，或活性物質(zhì)可以以乳液的形式存在，包括SMEDD(自微乳化藥物遞送系統(tǒng))。如上所述，活性物質(zhì)可以分散在藥學(xué)可接受的液體制劑中。在一個具體的實施方案中，活性物質(zhì)至少部分溶解在藥學(xué)可接受的液體制劑中和/或至少部分以無定形形式存在。在本發(fā)明的一個方面，如通過DSC所測量的，環(huán)境溫度下活性物質(zhì)在載體中可以以無定形形式存在。本發(fā)明的其他方面本發(fā)明還涉及片劑的制備方法，其包括下述步驟i)制備如本文所定義的可負栽崩解片劑，任選包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)，ii)用如權(quán)利要求33-59中任一項定義的藥學(xué)可接受的液體制劑負載步驟i)中獲得的可負載片劑，進行足以用藥學(xué)可接受的液體制劑飽和可負載片劑的時間，所述液體制劑任選包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)。用任選包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)的藥學(xué)可接受的液體制劑負載可負載片劑，通常通過噴霧進行或通過將可負載片劑置于過量的任選包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)的藥學(xué)可接受的液體制劑中來進行。上述方法中，對于對應(yīng)于lkg可負栽的片劑的量，步驟ii)的時間周期通常為至多約60分鐘如，例如至多45分鐘或至多30分鐘(和對于lkg以外重量的各批次對應(yīng)的時間周期)。附圖列表圖1A顯示實施例7中描述的含胞外多糖膠和不含胞外多糖膠的本發(fā)明片劑的溶出圖1B顯示實施例7中描述的壓片前基質(zhì)的溶出圖2顯示包含99%NeusilinUS2和1%硬脂酸鎂壓縮的可負栽片劑。片劑在配有12mm打孔機的KorchPH100"炎轉(zhuǎn)壓片才幾上生產(chǎn)；每分鐘旋轉(zhuǎn)39次；每分鐘生產(chǎn)234個片劑；平均壓縮壓力2.4kN;片劑平均硬度91N;片劑的平均重量為172.4mg;片劑的平均孔隙率為78.5%。制得的片劑是均勻的且適合于進一步的處理，例如負載液體。在下述非限制性實施例中進一步的闡明本發(fā)明。方法脆性測試根據(jù)USP、1216片劑脆性測試或未包衣片劑的Ph.Eur.2.9.7脆性，可以測試壓縮的可負載片劑的脆性。滿足這些規(guī)格的儀器獲自實驗室供應(yīng)機構(gòu)，例如VanKelTechnologyGroup、13000WestonParkway、Cary，NC27513、或來自ErwekaInstruments,Inc.,56QuirkRoad,Milford，CT06460。測試方法對于單位質(zhì)量等于或小于650mg的片劑，取對應(yīng)于6.5g的整個片劑樣品。對于單位質(zhì)量超過65Gmg的片劑，取IO個整片劑的樣品。測試前應(yīng)該對片劑進行小心除塵。準確稱量片劑樣品，將片劑置于轉(zhuǎn)鼓中。以約25rpm旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)鼓100次，取出片劑。和前面一樣除去片劑上任何松散的灰塵，并準確稱量。通常，測試進行一次。如果滾動后片劑樣品中存在明顯的斷裂、裂口或破碎的片劑，那么樣品沒有通過測試。若結(jié)果是可疑的或重量損失大于目標值，那么重復(fù)測試兩次并確定三次測試的平均值。對最終的劑量產(chǎn)品而言，認為三個樣品的最大平均重量損失不超過1.0%是完全可接受。然而，根據(jù)本發(fā)明，對于壓縮可負載片劑而言，更高的重量損失如1.5%、如2%、如2.5%是可接受的，只要片劑的負載容量允許重復(fù)負載液體。實施例實施例1可負載的片劑的制備及其性質(zhì)基于油吸附材料Aeroperl300(二氧化珪，Degussa)、NeusilinUS2(偏硅酸鎂鋁，F(xiàn)ujiChemicalIndustry)、Avicel(微晶纖維素，F(xiàn)MC)和FujicalinSG、(無水磷酸氫鈣，F(xiàn)ujiChemicalIndustry)制備六種片劑組合物。組合物1NeusilinUS299%硬脂酸鎂1%組合物2AvicelPH10299%硬脂酸鎂1%組合物3Aeroperl30080%PEG600019%硬脂酸鎂"/。組合物4Aeroperl30055%AvicelPH10144%硬脂酸鎂1%組合物5AvicelPH10299%硬脂酸鎂1%組合物6Fujicalin99%硬脂酸鎂1%在Turbula攪拌機中，混合硬脂酸鎂與剩余組分3分鐘。在單個打孔壓片機DiafTM20上壓縮片劑。片劑大小9mm圓形化合物杯(roundcompoundcup)將片劑置于玉米油中24小時。在第一個小時內(nèi)完成油吸附。用Imwitor308，Sasol(甘油單辛酸酯)與10%溶解的斯伐他汀負栽組合物5的片劑。在超過Imwitor308(m.p.35°C)熔點的溫度(對應(yīng)于40"C)下用油進行負載。組合物1.<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表l.含NeusilinUS2片劑的油吸附能力(組合物1)片劑硬度通過Sch1euninger8M片劑硬度測試儀確定。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表2.負載油前后的片劑硬度(組合物1)負載油前后的崩解時間超過24小時。通過添加濃度為1%的Ac-di-sol(負栽前)崩解時間下降至低于15分鐘，并在負載油后降低至5小時。Ac-di-sol(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，F(xiàn)MC)是超級崩解劑，其不影響Neusilin的油吸附能力。根據(jù)片劑的密度A和成份的"真實密度"A計算負栽前片劑的孔隙率。片劑的孔隙率S根據(jù)等式1計算。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>等式l片劑的密度基于片劑的重量和體積之間的比率。成分的"真實密度，，基于采用MicromeriticsAccupyc1330在氦氣中確定的氣體比重密度(pycnometricaldensity)。根據(jù)等式2計算重量基礎(chǔ)上玉米油的最大負載容量。負載容量<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>等式2玉米油密度，A=0.92g/cm<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表3.油負載容量的利用(組合物l).組合物2<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表4.含Avicel片劑的油吸附容量(組合物2)通過Schleuninger8M片劑硬度測試儀確定片劑硬度。負栽油前平均片劑硬度，N<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表5.負載油前后片劑的硬度(組合物2)<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表6.油負載容量的利用(組合物2)組合物3<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表7.含Aeroperl/PEG6000片劑的油吸附容量(組合物3)通過Schleuninger8M片劑石更度測試儀確定片劑石更度。負載油前平均片劑硬度，N負栽油后平均片劑硬度<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表8.負載油前后片劑的硬度(組合物3)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表9，油負載容量的利用(組合物3)組合物4<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表IO.含Aeroperl/Avicel片劑的油吸附容量(組合物4)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表ll.負栽油前后片劑的硬度(組合物4)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表12.負載油前后片劑的崩解時間(組合物4)與組合物3相比，通過添加AvicelPH101而不是PEG6000，壓片性質(zhì)和片劑硬度得到改善。組合物5<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表13.用ImwUor308中10%的斯伐他汀溶液負載的含Avicel的片劑的油吸附容量(組合物5)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表14.用Imwitor308中10%的斯伐他汀溶液負載前后的片劑硬度(組合物5)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表15.負載油前后片劑的崩解時間(組合物5)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表17.用玉米油負載的含F(xiàn)ujicalin的片劑的油吸附容量(組合物6)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表18.負栽玉米油前后片劑的硬度(組合物6)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表19.負載玉米油前后片劑的崩解時間(組合物6)為了研究崩解劑和任選的親水物質(zhì)對油吸附的影響，還制備具有一定含量超級崩解劑的組合物，在一些情況下具有一定含量的糖醇。因此制備下述組合物(％w/w)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>結(jié)論多孔片劑可用作油制劑(例如油、乳劑、微乳劑和在升高的溫度下液化的半固體)包括液體形式或溶解或分散在液體栽體中的藥物物質(zhì)的載體。通過常規(guī)的包衣技術(shù)(轉(zhuǎn)鼓、多孔容器或流化床)將油施用到片劑上。應(yīng)當調(diào)節(jié)油的進料速度以平衡片劑核的油吸收速率。通過片劑核的孔隙率確定油吸收容量。用油填充片劑的孔隙接近飽和。任何提供孔隙率范圍為30-90%的片劑的材料都是可采用的?？梢允褂贸松鲜霾牧现獾牟牧献鳛槠瑒┖瞬牧希缣妓徕}、氧化鎂，優(yōu)選具有滿意流動性和高比表面積的噴霧干燥材料。可以通過添及受控釋放的基質(zhì)片劑。用活性物質(zhì)(API)負載的多孔片劑的實施例實施例2片劑核的說明NeusilinUS293mg硬脂酸鎂1mg平均片劑硬度52N片劑直徑8mm(化合物杯)在單個打孔壓片機DiafTM20上壓縮片劑。負載片劑的說明(1mg他克莫司)他克莫司以0.95%濃度溶于聚乙二醇400中，并在環(huán)境溫度下在包衣容器中噴霧于NeusilinUS2片劑核上。負載有l(wèi)mg的片劑組合物顯示于表l,其對應(yīng)于200mg重量的負載片劑，對應(yīng)于53^w/w的介質(zhì)負栽。平均片劑硬度52N<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表20.用PEG400中的他克莫司溶液負栽1mg片劑的組合物制備進一步含有5mg胞外多糖膠和2.5mg木糖醇的類似組合物。實施例3片劑核的說明NeusilinUS2198mg硬脂酸鎂2mg平均片劑硬度42N片劑直徑10mm(化合物杯)在單個打孔壓片機DiafTM20上壓縮片劑。負載片劑的說明(20mg阿托伐他汀)在40°C下，阿托伐他汀以10%的濃度溶解于熔融的Imwitor308(甘油單辛酸酯)中，并噴霧于在包衣容器中加熱到35°C的NeusilinUS2片劑核上。負載后在冰箱中冷卻負載的片劑以固化介質(zhì)。負載有20mg的片劑組合物顯示于表2中，其對應(yīng)于400mg重量的負載片劑，對應(yīng)于50%w/w的介質(zhì)負栽。平均片劑硬度48N<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表21.用甘油單辛酸酯中的阿托伐他汀溶液負載20mg片劑的組合物制備進一步含有5mgAc-Di-Sol的類似片劑。實施例4片劑核的說明NeusUinUS2351mg硬脂酸鎂2nig平均片劑硬度60N片劑形狀長方形片劑9x19mm在單個打孔壓片機DiafTM20上壓縮片劑。負載片劑的說明(145mg非諾貝特)在80。C的溫度下，非諾貝特以35%的濃度溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70:30)的熔融混合物中，并噴霧于在包衣容器中加熱到70flC的NeusilinUS2片劑核上。負載后在包衣容器中將片劑冷卻到低于PEG和泊洛沙姆的熔點(60。C)的溫度。負栽有145mg的片劑組合物顯示于表3，其對應(yīng)于767mg重量的負載片劑，對應(yīng)于54%w/w的介質(zhì)負載。平均片劑硬度57N<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表22.用在熔融的PEG6000和泊洛沙姆188(30)混合物中的非諾貝特溶液負載145mg片劑的組合物制備進一步含有10mgKollidonCL和10mg木糖醇的類似片劑。實施例5片劑核的說明NeusilinUS284mg硬脂酸鎂1mg平均片劑硬度42N片劑直徑7mm(化合物杯)在單個打孔壓片機DiafTM20上壓縮片劑。負栽片劑的說明(10mg斯伐他汀)斯伐他汀以10%的濃度溶解于(MCT)Viscoleo，并噴霧于包衣容器中的NeusilinUS2核上。負栽有10mg的片劑組合物顯示于表4，其對應(yīng)于185mg重量的負栽片劑，對應(yīng)于54%w/w的介質(zhì)負栽。物質(zhì)mg斯伐他汀10.0甘油單月桂酸酯89.9NeusilinUS284.1硬脂酸鎂1.0總共185.0表23.用Viscoleo中的斯伐他汀溶液負載10mg片劑的組合物制備進一步含有10mg胞外多糖膠和10mg木糖醇的類似片劑。實施例6用Viscoleo(中鏈甘油酯)負載neusilin片劑壓片方法在單個打孔壓片機DiafTM20上壓縮Neusilin片劑。負載前片劑性質(zhì)片劑直徑9mm片劑形狀化合物杯片劑重量134mg片劑重量變異，Srel:1.6%片劑硬度51N(在硬度測試儀SchleunigerM8上測定)負載方法在實驗室規(guī)模的硫化床PhastFB100中，采用帶有頂部-噴霧的包衣組件用viscoleo包衣50g片劑。霧化氣流1mV小時液化氣流40mV小時液體進料速度2.5g分鐘片劑飽和的包衣時間30分鐘重量增力口67.5gviscoleo負栽后片劑的性質(zhì)片劑重量305mg(負載56w/w。/。)片劑硬度51N片劑重量變化，Srel:5.1%結(jié)論用作流化床的常規(guī)的包衣設(shè)備對于在短的加工時間內(nèi)在多孔片劑上負載液體制劑是可行的。片劑快速吸附片劑表面上噴霧施用的液體。片劑硬度不受液體負栽影響。當摻入活性物質(zhì)時，重量變異從1.6%增加至5.2%,相對于劑量變異仍屬于可接受限內(nèi)。實施例7負載片劑中布洛芬的釋放負載有油菜籽油載體中的布洛芬的neusilin片劑與也包含胞外多糖膠和木糖醇的類似片劑進行比較。根據(jù)USP2方法，通過溶解在pH7.2的緩沖溶液中測量所述釋放，且通過UV分光光度計(abs的吸收波長為222nrn)測量布洛芬。材料和方法<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表24材料和方法<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表24溶出參數(shù)儀器壓片DIAFNo.攪拌機turbola力口熱板沖頭9mm圓NoVanKel裝置2No分光光度計ShimadzuNo步驟不含胞外多糖膠的片劑組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表25片劑組合物含胞外多糖膠的片劑組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表26片劑組合物包含崩解劑的顆粒將木糖醇和胞外多糖膠混合并少量添加EtOH、NeusilinUS2，且混合物在Turbola攪拌機下混合3分鐘。將硬脂酸鎂添加到混合物中并在Turbola攪拌機下再混合半分鐘。壓片在DIAF上制備兩種片劑類型(含和不含崩解劑)，其具有大約145mg的重量和約50N的硬度。負載布洛芬組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表27載體/API組合物在加熱到約40。C的過程中，混合布洛芬與油菜籽油直到得到均質(zhì)體/溶液。將neusilin片劑加入到該液體中，并保持大約2小時直到用API/載體溶液完全負載(飽和的)。然后最終的重量為約420mg/片劑。溶出溫度37"cRpm.75/分鐘介質(zhì)緩沖溶液pH7.2，900ml取樣時間每O.5小時，共5小時釋放的計算用布洛芬在pH7.2的緩沖溶液中制備布洛芬標準液，并在222nm的波長處測量光語。對于釋放量的計算，預(yù)期當片劑包含胞外多糖膠時，片劑負載54mg布洛芬，當片劑不含胞外多糖膠時，片劑負載64mg布洛芬。將布洛芬計算作為100。/。純的API。溶出曲線證實布洛芬為一種低溶解度藥物，其在負栽片劑中具有非常慢的釋放。結(jié)果從圖1A中公開的釋放曲線顯而易見，當組合物中包括胞外多糖膠和木糖醇時，低溶解性藥物布洛芬的釋放顯著增加。大約80°/釋放的溶出時間從約1400分鐘降低至270分鐘，相當于大約80%的溶出時間下降。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表28通過溶出測量的釋放圖1B證實在壓片前從基質(zhì)(即，負載片劑中含有的所有成分的混合物)釋放的差異，以證實在有和沒有胞外多糖膠下釋放的差異與壓片工藝的影響無關(guān)。實施例8不同超級崩解劑的崩解時間批量大小100g沖頭直徑9mm混合設(shè)備Turbula3分鐘og半分鐘.硬度大約100N向Emcompress(磷酸二鉤)與1%硬脂酸鎂的100g混合物中，以下面公開的量添加崩解劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表29不同粘合劑/崩解片劑組合物的崩解時間實施例9作為超級崩解劑的胞外多糖膠的測試批量大小100g沖頭直徑9mm混合設(shè)備Turbula3分鐘og半分鐘硬度大約100N向Emcompress(磷酸二鉤)與1%硬脂酸鎂的100g混合物中，以下面公開的量添加胞外多糖膠，<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表30不同粘合劑/胞外多糖膠片劑組合物的崩解實施例證實胞外多糖膠具有類似于或甚至高于已.知為超級崩解劑的崩解劑的令人吃驚的高崩解性質(zhì)，與胞外多糖膠相比，所述超級崩解劑已經(jīng)證實本發(fā)明可負載的片劑中結(jié)合(integrating)性質(zhì)的不足.實施例10用于負栽片劑的不同載體的估計崩解時間用下列成分制備片劑Neusi1in44.5mg胞外多糖膠2.5mg木糖醇2.5mg硬脂酸鎂G.5mg通過將片劑置于每個介質(zhì)中直至飽和，用下表所述的介質(zhì)之一負載片劑估計崩解時間基于視覺觀察以及環(huán)境溫度下的自來水中，即將片劑放入一杯自來水中，將片劑崩解成原始粒子的時間作為估計崩解時間。從表顯而易見，具有高的水溶性的載體(Gelucire/PEG400)證實比油性物質(zhì)具有更長的崩解時間。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)具體想要的崩解/釋放選擇合適的栽體。然后，可以用本發(fā)明的崩解劑或混合物進一步改善崩解。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>如表中顯而易見的，可以使用崩解劑的量來控制崩解速度。實施例12來自實施例11的負載片劑的測試<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表33含有不同量相同崩解劑的不同載體的崩解權(quán)利要求1.壓縮形式的可負載崩解片劑，包含i)至少60％w/w的吸附材料或所述吸附材料的混合物，所述吸附材料通過氣體吸附測量具有至少50m2/g的比表面積(BET表面積)，和ii)崩解劑或崩解劑的混合物，其中壓縮形式的片劑具有a)45％v/v或更高的孔隙率，b)至少20牛頓的硬度，和c)至少30％液體的負載容量。2.權(quán)利要求1的可負載崩解片劑，其中所述崩解劑是超級崩解劑。3.權(quán)利要求2的可負栽崩解片劑，其中所述超級崩解劑選自羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol、CLD-2)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Polyplasdone-XlR、Polyplasdone-XLIOR、Kollidon-CLR)和胞外多糖膠。4.權(quán)利要求1可負載崩解片劑，其中所述崩解劑選自福爾馬林-酪蛋白、L-HPC、殼質(zhì)、殼聚糖、聚瓊脂丙烯酰胺、木聚糖、smecta、key-jo-clay、交聯(lián)羧曱基瓜爾膠和改性木薯淀粉、褐藻酸或褐藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其他纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、波爾阿克里林鐘鹽、羥乙酸淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel⑧和Explotab⑧)等。5.前述權(quán)利要求中任一項的可負載崩解片劑，其中所述片劑中崩解劑的濃度為約0.5%至約15%w/w如，例如約0.1%w/w至15%w/w、如約0.2%至10%w/w、如0.3至8%w/w、如0.4至8%w/w、如0.5至5%w/w、或約1%至約10°/。w/w、約1%至約8%w/w、約1%至約5%w/w、約1%至約3%w/w、或約0.5至約5%w/w。6.前述權(quán)利要求中任一項的可負載崩解片劑，其中所述崩解劑是胞外多糖膠。7.前述權(quán)利要求中任一項的可負載崩解片劑，進一步包含一種或多種其他賦形劑，所述賦形劑對崩解具有增效或改善作用和/或相對于載體系統(tǒng)和需要的崩解時間或釋放使崩解劑最優(yōu)化。8.前述權(quán)利要求中任一項的可負載崩解片劑，進一步包含親水物質(zhì)。9.權(quán)利要求8的可負載崩解片，其中所述親水物質(zhì)似潤濕劑或保濕劑發(fā)揮作用。10.權(quán)利要求8或9的可負載崩解片劑，其中所述親水物質(zhì)的濃度至多約15%w/w如，例如至多約10%w/w、至多約7.5%w/w、至多約5%w/w、或至多約2.5%w/w。11.權(quán)利要求8-10中任一項的可負栽崩解片劑，其中所述親水物質(zhì)選自糖和糖醇及多元醇。12.權(quán)利要求11的可負載崩解片劑，其中所述糖選自葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、木糖、山梨糖、maltitose、棉籽糖和乳糖。13.權(quán)利要求11的可負載崩解片，其中所述糖醇選自木糖醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、肌醇。14.權(quán)利要求11的可負栽崩解片劑，其中所述多元醇是甘油等。15.前述權(quán)利要求中任一項的可負載崩解片，包含一種或多種吸附材料賦形劑，當其與至多50%w/w如，例如至多40%w/w的乳糖一起制成片劑時，提供具有45vol%或更高孔隙率的片劑。16.權(quán)利要求15的可負載崩解片劑，其中片劑中一種或多種吸附材料以約65%w/w或更高的濃度存在。17.權(quán)利要求15或16的可負載崩解片劑，其中所述一種或多種吸附材料提供孔隙率為45vol%或更高的片劑，所述吸附材料以約70%w/w或更高如，例如約80。/。w/w或更高、約90。/。w/w或更高、或約95%w/w或更高的濃度存在于片劑中。18.權(quán)利要求15-17中任一項的可負載崩解片劑，其中一種或多種吸附材料提供孔隙率為45vol%或更高，通過氣體吸附測量比表面積(BET表面積)為至少50mVg的片劑。19.前述權(quán)利要求中任一項的可負載崩解片劑，其中，當如本文所述測試時，導(dǎo)致具有至少30%w/w玉米油的片劑的負栽(基于負栽后固體劑型的總重量)。20.前述權(quán)利要求中任一項的可負載崩解片劑，其硬度為20N或更高如，例如約25N或更高、約30N或更高、約35N或更高、約40N或更高、約45N或更高、或約50N或更高。21.前述權(quán)利要求中任一項的可負載崩解片劑，其脆性為約5%或更低如，例如約4%或更低、約3%或更低、約2%或更低、約1%或更低、約0.5%或更低、如約0.1%。22.權(quán)利要求15-21中任一項的可負載崩解片劑，其中所述吸附材料選自金屬氧化物、金屬硅酸鹽、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬硫酸鹽、糖醇、糖和纖維素及纖維素衍生物。23.權(quán)利要求22的可負載崩解片劑，其中所述金屬選自鈉、鉀、鎂、釣、鋅、鋁、鈦和硅。24.權(quán)利要求22或23的可負載崩解片劑，其中所述吸附材料是選自下述的金屬氧化物氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、氧化鋁、二氧化鈦(包括TronoxA-HP-328和TronoxA-HP-100)、二氧化珪(包括Aerosil、Cab-0-Sil、Syloid、Aeroperl、Aeroperl300、Sunsil(娃珠)、Zeofree、Sipernat、ZeopharmS170、Zeopharm6000)、及其混合物。25.權(quán)利要求24的可負載崩解片劑，其中所述金屬氧化物是二氧化鈦或二氧化硅或其混合物。26.權(quán)利要求24或25的可負載崩解片劑，其中所述金屬氧化物是無孔硅酸鹽包括Aerosi1類型的發(fā)煙二氧化硅。27.權(quán)利要求24或25的可負載崩解片劑，其中所述金屬氧化物是多孑L硅酸鹽包括例如，Syloid、Porasil和Uchrosorp。28.權(quán)利要求15-27中任一項的可負載崩解片劑，其中所述吸附材料是選自下述的金屬硅酸鹽硅酸鈉、硅酸鉀、硅酸鎂、硅酸鈣(包括合成硅酸鈣如，例如Hubersorp)、硅酸鋅、硅酸鋁、硅鋁酸鈉(如，例如Zeolex)、硅酸鎂鋁、偏硅酸鎂鋁、偏硅酸鋁(如NeusilinSl、NeusilinSN2N、NeusilinSG2、NeusiHnUS2)、及其混合物。29.權(quán)利要求15-28中任一項的可負栽崩解片劑，其中所述金屬硅酸鹽是選自下述的蒙脫石類型的膨脹性粘土膨潤土、改性硅酸鎂鋁和合成粘土。30.權(quán)利要求15-29中任一項的可負載崩解片劑，其中所述金屬硅酸鹽選自堿土金屬硅酸鹽和硅酸鋁包括偏硅酸鎂鋁。31.權(quán)利要求28-30中任一項的可負載崩解片劑，其中所述金屬硅酸鹽是NeusilinUS2。32.權(quán)利要求15-31中任一項的可負載崩解片劑，其中所述吸附材料是選自下述的金屬碳酸鹽碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鋅和碳酸鋁、及其混合物。33.權(quán)利要求15-32中任一項的可負栽崩解片劑，其中所述吸附材料是選自下述的金屬磷酸鹽磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鋅和磷酸鋁。34.權(quán)利要求33的可負載崩解片劑，其中所述吸附材料是選自下述的磷酸釣無水磷酸氬鉤、二水合磷酸氫鈣和磷酸鈣。35.權(quán)利要求34的可負載崩解片劑，其中無水磷酸氫鈣選自A-Tab、磷酸一氫鉤、正磷酸釣、Di-CafosAN、正磷酸二鈣、E341、無水Emcompress、Fujicalin、磷酸《丐鹽(1:1)、和磷酸氬鈣，及其混合物。36.權(quán)利要求34的可負載崩解片劑，其中所述二水合磷酸氫鈣選自Cafos、二水合正磷酸氫鈣、二水合磷酸一氫鈣、Calipharm、CalsUr、Di-Cafos、正磷酸二鉤、DI-TAB、Em國press、二水合磷酸鉤鹽(1:1)、FujiclinSG。37.權(quán)利要求34的可負載崩解片劑，其中磷酸鈣選自羥磷灰石、磷酸鈣鹽(2:3)、沉淀磷酸鈣、磷酸鈣、Tri-Cafos、二正磷酸三鉤、正磷酸三釣、磷酸三鉀、TRI-CAL、WG、TRI-TAB。38.權(quán)利要求15-37中任一項的可負載崩解片劑，其中所述吸附材料選自下述的金屬硫酸鹽硫酸鈉、疏酸氬鈉、硫酸鉀、硫酸氬鉀、硫酸鈣、硫酸鎂、硫酸鋅和硫酸鋁。39.權(quán)利要求38的可負載崩解片劑，其中所述的金屬硫酸鹽是硫酸鈣，如無水硫酸鈣包括硬石骨、無水石骨、無水硫酸鹽石灰、Destab、Drierte、E516、硬石膏(karstenite)、硬石膏(muriacite)、和混合白顏料，或石克酸釣二水合物包括雪花石青、Cal-Tab、Compactrol、Destab、E516、石骨、lightspar、礦物白、天然石克酸4丐、沉淀石危酸鈣、硫酸鈣石、纖維石、透明石、白土和USG白土。40.權(quán)利要求15-39中任一項的可負栽崩解片劑，其中所述吸附材料選自下述的糖醇山梨糖醇(如，例如Sorbogem，SPIPharma)、木糖醇、甘露醇(如，例如，Mannogem，SPIPharraa、PearlitolSPIOO)、麥芽糖醇、肌醇。41.權(quán)利要求15-40中任一項的可負載崩解片劑，其中所述吸附材料是選自單糖、二糖或多糖的糖。42.權(quán)利要求41的可負載崩解片劑，其中所述糖選自蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、木糖、乳糖、葡聚糖、葡聚糖衍生物、環(huán)糊精。43.權(quán)利要求15-42中任一項的可負載崩解片劑，其中所述吸附材料選自纖維素、微晶纖維素Celphere、包括多孔纖維素珠的纖維素衍生物醋酸纖維素CelluflowTA-25和纖維素CelluflowC-25、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、曱基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素等。44.前述權(quán)利要求中任一項的可負載崩解片劑，其在治療上是惰性的。45.權(quán)利要求44的可負載崩解片，由下述組成i)至少60%w/w藥學(xué)載體賦形劑或所述藥學(xué)載體賦形劑的混合物，所述藥學(xué)栽體賦形劑通過氣體吸附測量具有至少50m7g的比表面積(BET面積)，和ii)崩解劑或崩解劑混合物，iii)和任選壓片改進的賦形劑。46.權(quán)利要求1-45中任一項的片劑，負載有濃度為約35。/。w/w或更高如，例如約40%w/w或更高如，例如約45%w/w或更高、或約50%w/w或更高的藥學(xué)可接受的液體制劑(基于可負載的壓縮片劑和液體制劑重量的總重量)。47.權(quán)利要求46的片劑，其中所述藥學(xué)可接受的液體制劑以約50%w/w或更高如，例如約55%w/w或更高、或約60%w/w或更高的濃度存在(基于可負載的壓縮片劑和液體制劑重量的總重量)。48.權(quán)利要求46或47的片劑，其中所述藥學(xué)可接受的液體制劑在至多約150。C的溫度下具有的粘度為至多約600mPasec。49.權(quán)利要求46-48中任一項的片劑，其中藥學(xué)可接受的液體制劑的熔點為至少約O'C和至多約250r。50.權(quán)利要求49的片劑，其中所述藥學(xué)可接受的液體制劑的熔點為約5'C或更高如，例如約l(TC或更高、約15。C或更高、約20'C或更高、或約25'C或更高。51.權(quán)利要求46-50中任一項的片劑，其中所迷藥學(xué)可接受的液體制劑包含油或油狀材料。52.權(quán)利要求46-51中任一項的片劑，其中所述藥學(xué)可接受的液體制劑包含藥學(xué)可接受的溶劑。53.權(quán)利要求51的片劑，其中所述油或油狀材料選自水、植物油、氫4匕;f直物油和動物油。54.權(quán)利要求53的片劑，其中所述油或油狀材料選自杏油、杏仁油、鱘梨油、蓖麻油、椰子油、可可脂、玉米油(cornoil)、棉籽油、葡萄籽油、希蒙得木油、亞麻子油、玉米油(maizeoil)、橄欖油、棕櫚油、花生油、persiloil、罌粟子油、油菜籽油、芝麻油、大豆油、向日葵油、薊籽油、胡桃油、麥胚油、牛脂、豬油、妥爾油、鯨油、及其混合物。55.權(quán)利要求54的片劑，其中所述油或油狀材料是選自下述的親油或油狀材料聚醚二醇如，例如聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧化乙烯;聚氧化丙烯；泊洛沙姆及其混合物，或其可以選自木糖醇、山梨糖醇、酒石酸鈉鉀、蔗糖三山薟酸酯、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山簽酸、氫醌單甲基醚、乙酸鈉、富馬酸乙酯、肉豆蔻酸、檸檬酸、Gelucire50/13、其他Gelucire類型如，例如Gelucire44/14等、Gelucire50/10、Gelucire62/05、Sucro-ester7、Sucro-ester11、Sucro-ester15、麥芽糖、甘露醇及其混合物。56.權(quán)利要求53的片劑，其中所述油或油狀材料是選自下述的疏油或油狀材料直鏈飽和烴、山梨聚糖酯、石蠟；脂肪和油如，例如可可脂、牛脂、豬油、聚醚二醇酯；高級脂肪酸如，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸，高級醇如，例如鯨蠟醇、硬脂醇、低熔點蠟如，例如單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、氫化牛脂、肉豆寇醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油單酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、曰本蠟、乙酸單甘油酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。57.權(quán)利要求53的片劑，其中所述油或油狀材料是平均分子量為約400至約35，000如，例如約800至約35,000、約1，000至約35，000如，例如聚乙二醇1，000、聚乙二醇2,000，聚乙二醇3，000、聚乙二醇4，000、聚乙二醇5，000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇IO，OOO、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000、或聚乙二醇35，000的聚乙二醇，在某些情況下，可以采用分子量為約35，000至約100，000的聚乙二醇。58.權(quán)利要求53的片劑，其中所述油或油狀材料是具有下述分子量的聚環(huán)氧乙烷約2,000至約7，000，000如，例如約2,000至約100,000、約5，000至約75，000、約10，000至約60，000、約15，000至約50,000、約20,000至約40,000、約100,000至約7,000,000如，例如約IOO，OOO至約l，OOO，OOO、約100，000至約600，000、約100，000至約400，000或從約100，000至約300，000。59.權(quán)利要求53的片劑，其中所述油或油狀材料是泊洛沙姆如，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的其他嵌段共聚物例如Pluronic⑧和/或Tetronic⑧系列；合適的Pluronic系列的嵌段共聚物包括分子量為約3，OOO或更高如，例如約4，000至約20，000和/或粘度(Brookfield)為約200至約4，000cps如，例如約250至約3，000cps的聚合物；合適的實例包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等；合適的Tetronic系列的嵌段共聚物包括分子量為約8,000或更高如，例如約9,000至約35,000和/或粘度(Brookfield)為約500至約45，000cps如，例如約600至約40,000的聚合物；對于在室溫下為糊狀的物質(zhì)在60r下確定上述粘度，對于在室溫下為固體的物質(zhì)在77'C下確定上述粘度。60.權(quán)利要求53的片劑，其中所述油或油狀材料是山梨聚糖酯如，例如脫水山梨糖醇二異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇二油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、或其混合物。61.權(quán)利要求53的片劑，其中所述油或油狀材料是不同的油或油狀材料的混合物如，例如親水和/或疏水材料的混合物。62.權(quán)利要求53的片劑，其中所述油或油狀材料是溶劑或半固體賦形劑如，例如丙二醇、聚乙二醇化甘油酯包括Gelucire44/14,植物來源的脂肪復(fù)合材料包括可可豆油，巴西棕櫚蠟，植物油如，例如杏仁油、椰子油、玉米油，棉籽油，芝麻油，大豆油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚仁油、花生油、菜油、葡萄籽油等，氫化植物油如，例如氫化花生油、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化蓖麻油、氫化椰子油；動物來源的天然脂肪材料包括蜂蠟、羊毛脂、脂肪醇包括鯨蠟脂肪醇、硬脂脂肪醇、月桂脂肪醇、肉豆蔻脂肪醇、棕櫚脂肪醇、硬脂酸脂肪醇；酯包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙脂；液體酯交換的半合成甘油酯包括Miglycol810/812;酰胺或脂肪酸醇酰胺包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸二乙醇酰胺、醋酸甘油單酯和醋酸甘油二酯、檸檬酸甘油單酯和檸檬酸甘油二酯、乳酸甘油單酯和乳酸甘油二酯、甘油單酯和甘油二酯、聚脂肪酸甘油酯、聚甘油聚蓖麻油酸脂、脂肪酸丙二醇酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸鈉、硬脂酰乳酸鉤、二乙酰酒石酸甘油單酯和二乙酰酒石酸甘油二酯等。63.權(quán)利要求46-62中任一項的片劑，其中所述藥學(xué)可接受的液體制劑為包括乳劑、微乳劑例如自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或懸浮液的分散體。64.權(quán)利要求46-63中任一項的片劑，其中所述片劑中藥學(xué)可接受的液體制劑的濃度為約5。/。w/w或更高如，例如約10y。w/w或更高、約15。/。w/w或更高、約2(^w/w或更高、約25。/。w/w或更高、約30%w/w或更高、約35y。w/w或更高、約40。/。w/w或更高、約45。/。w/w或更高、約50w/w或更高、約60%w/w或更高、或約70%或更高。65.權(quán)利要求46-64中任一項的片劑，進一步包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)。66.權(quán)利要求65的片劑，其中所述活性物質(zhì)分散在藥學(xué)可接受的液體制劑中。67.權(quán)利要求65的片劑，其中所述活性物質(zhì)至少部分溶解在藥學(xué)可接受的液體制劑中。68.權(quán)利要求65的片劑，其中所述活性物質(zhì)至少部分以無定形形式存在。69.權(quán)利要求46-68中任一項的片劑，其硬度為至少約20N。70.權(quán)利要求46-69中任一項的片劑，其以脆性為至多約5°/。如，例如至多約4%、至多約3%、至多約2°/。，至多約1%、或至多約0.5%的片劑形式存在。71.權(quán)利要求46-70中任一項的片劑，根據(jù)Ph.Eur測量具有至多15分鐘，如至多10分鐘、如至多7分鐘、如至多5分鐘、如至多3分鐘的崩解時間。72.權(quán)利要求65-71中任一項的片劑，其中當根據(jù)USP的溶解方法測試時，至少75%治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)在30分鐘內(nèi)釋放。73.前述權(quán)利要求中任一項的片劑.包含崩解劑或崩解劑混合物，其與不包括相同量的所述崩解劑或崩解劑混合物的片劑相比，降低了片劑的崩解時間。74.權(quán)利要求73的片劑，其中所述崩解劑是胞外多糖膠，或胞外多糖膠是崩解劑混合物的組分。75.權(quán)利要求73或74的片劑，進一步包含用于增加水與崩解劑接觸的親水試劑。76.權(quán)利要求73至75中任一項的片劑，其中所述親水試劑選自木糖醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、甘露醇、肌醇、果糖、蔗糖、棉籽糖和乳糖。77.權(quán)利要求73至76中任一項的片劑，包含超級崩解劑。78.權(quán)利要求73至77中任一項的片劑，包括選自下述的超級崩解劑Explotab(羥乙酸淀粉鈉)；VivaStar:(羥乙酸淀粉鈉)；VivaSol:(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)；Emcosoy:(大豆多糖)；SatialgineH8:(褐藻酸)；Ac-Di-Sol和/或泡騰片。79.前述權(quán)利要求中任一項的片劑，包含濃度為0.1%w/w至15%w/w,如0.2%至10%、如0.3至8%、如0.4至8%、如0.5至5%的崩解劑或崩解劑混合物。80.權(quán)利要求73至79中任一項的片劑，其崩解時間根據(jù)Ph.Eur測量為至多120秒，如至多90秒、如至多60秒、如至多45秒、如至多35秒、如至多30、如至多25秒。81.權(quán)利要求73-80中任一項的片劑，其中通過溶解不包含崩解劑的類似片劑和根據(jù)USP的溶出度方法測量，用于釋放25%或50%或75%或80°/。治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)的時間降低至用于釋放相同°乂的時間的至多50%，如至多40%;如至多30%;如至多20%。82.權(quán)利要求73-81中任一項的片劑，其中所述治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)的崩解和/或釋放是可控制的。83.權(quán)利要求73-82中任一項的片劑，其中當根據(jù)USP的溶出度方法測試時，在30分鐘中內(nèi)釋放至少25%，如至少33%,如至少50。/。w/w治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)。84.權(quán)利要求73-82中任一項的片劑，其中當根據(jù)USP的溶出度方法測試時，在45分鐘中內(nèi)釋放至少80%w/w治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)。85.權(quán)利要求83或84的片劑，其中治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)的溶解度小于3mg/ml。86.權(quán)利要求1-45中任一項的可負載崩解片的制備方法，包括下述步驟i)將至少60。/。w/w的通過氣體吸附測量的比表面積(BET表面積)為至少50m7g的吸附材料或所述吸附材料的混合物與崩解劑或崩解劑混合物以及任選進一步與藥學(xué)可接受的賦形劑和/或一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)進行混合，ii)壓縮固體混合物以形成硬度范圍為20N至150N的片劑。87.權(quán)利要求86的方法，進一步包括用權(quán)利要求46_84中任一項定義的藥學(xué)可接受的液體制劑負載根據(jù)權(quán)利要求86獲得的可負載片劑的步驟，該負載進行一段時間以使足以用藥學(xué)可接受的液體制劑飽和可負載片劑，所述液體制劑任選包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)。88.權(quán)利要求87的方法，其中通過噴霧，用任選包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)的藥學(xué)可接受的液體制劑進行可負栽片劑的負載。89.權(quán)利要求87的方法，其中通過將可負載片劑置于過量的任選包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)的藥學(xué)可接受的液體制劑中，用任選包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)的藥學(xué)可接受的液體制劑進行可負載片劑的負載。90.權(quán)利要求87-89中任一項的方法，其中對于對應(yīng)于lkg可負載片劑的量，負栽步驟的時間周期為至多約2小時如，例如至多約60分鐘、至多約45分鐘、或至多約30分鐘。91.權(quán)利要求87-90中任一項的方法，其中所述負載步驟包括加熱。92.權(quán)利要求91的方法，其中所應(yīng)用的加熱足以液化包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)的制劑。全文摘要壓縮形式的可負載崩解片劑產(chǎn)品包括i)至少60％w/w的吸附材料或所述吸附材料的混合物，通過氣體吸附測量具有至少50m²/g比表面積(BET表面積)，和ii)崩解劑或崩解劑混合物，其中壓縮形式的片劑具有a)45％v/v或更高的孔隙率，b)至少20牛頓的硬度，和c)至少30％液體的負載容量。所述片劑適合于制備含有活性物質(zhì)的片劑，例如，通過將片劑浸入含活性物質(zhì)的液體中。因此本發(fā)明提供安全和可重復(fù)的制備藥學(xué)片劑的新方法。文檔編號A61K9/20GK101365428SQ200780001882公開日2009年2月11日申請日期2007年1月5日優(yōu)先權(quán)日2006年1月5日發(fā)明者L·斯洛特,P·赫爾姆申請人:生命周期藥物公司