專利名稱：糖尿病治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)胰島素抵抗性顯示優(yōu)異的改善作用的糖尿病治療劑。
背景技術(shù)：
II型糖尿病是耐糖能力顯示異常狀態(tài)，即顯示高胰島素抵抗性的 疾病，以肥胖和過(guò)度飲食的環(huán)境因素為背景，近年有所增加，在曰本
人中有740萬(wàn)人、在全世界有1億5000萬(wàn)患者，預(yù)計(jì)在2005年達(dá)到3 億人。所謂胰島素抵抗性，是受到胰島素作用的細(xì)胞對(duì)胰島素的感受 性下降的狀態(tài)。已知胰島素抵抗性的上升，除了成為II型糖尿病的原 因以外，也與高血壓癥的引發(fā)和動(dòng)脈硬化的進(jìn)行有著密切關(guān)聯(lián)。
作為改善胰島素抵抗性的代表性藥劑，可以列舉出噻唑烷類藥劑。 已知以羅格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)為代表的 噻唑垸類藥劑，與作為核內(nèi)受體的PPARY結(jié)合而活性化(參照非專利 文獻(xiàn)l)，具有使脂肪細(xì)胞分化的作用。但是，噻唑垸類藥劑具有肝毒 性、浮腫、體重增加的副作用，在糖尿病的治療中作為磺酰脲 (sulfonylurea)劑的輔助藥劑給藥。
糖尿病患者大多并發(fā)其它疾病，改善胰島素抵抗性不只是糖尿病 的課題。在高脂血癥患者中，大多伴隨著胰島素抵抗性引起的高血糖， 對(duì)于這樣的患者，除了改善脂質(zhì)代謝異常以外，必須進(jìn)行以改善胰島 素抵抗性為目的的治療。作為口服降血糖劑的a糖苷酶，由于胰島素 抵抗性改善作用能夠大幅度減少心肌梗塞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(參照非專利文 獻(xiàn)2)，所以，指出其脂質(zhì)代謝異常和胰島素抵抗性的復(fù)合治療的有用 性。如上所述，因?yàn)猷邕蜊愃巹┐嬖诟味拘浴Ⅲw重增加的副作用的 可能性，所以，在高脂血癥治療領(lǐng)域中希望取代它的安全并且有效的 胰島素抵抗性改善藥。
作為高脂血癥治療首選的3 —羥基一3—甲基戊二?；籆oA
(HMG-CoA)還原酶抑制藥之一的匹伐他汀(參照專利文獻(xiàn)1 3)， 如非專利文獻(xiàn)3所示，在基礎(chǔ)和臨床中報(bào)告了很強(qiáng)的降低血中膽固醇 的作用，另一方面，報(bào)告了II型糖尿病模型的KKAy小鼠中的耐糖能 力異常改善作用(胰島素抵抗性改善作用)(參照非專利文獻(xiàn)4)。另外， 同樣報(bào)告了作為HMG-CoA還原酶抑制藥的普伐他汀，在KKAy小鼠 中的耐糖能力異常改善作用(參照專利文獻(xiàn)4)。但是，這些耐糖能力 異常改善作用沒(méi)有顯示十分有效的效果。 專利文獻(xiàn)1:專利第2569746號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2:美國(guó)專利第5856336號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3:歐洲專利第304063號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4:國(guó)際公開(kāi)第2004/096276號(hào)小冊(cè)子 非專利文獻(xiàn)1: J Biol Chem 270， 12953-12956， 1995 非專利文獻(xiàn)2: Lancet， (2002)， 359:加72 非專利文獻(xiàn)3: Cardiovasc. Drug Rev. (2003)， 21 (3)， 199-215 非專利文獻(xiàn)4: Therapeutic Research (0289-8020) 24巻7號(hào)，Page 1329-1337 (2003.07)

發(fā)明內(nèi)容
這樣，對(duì)于伴隨著由胰島素抵抗性引起的高血糖的高脂血癥患者 來(lái)說(shuō)，除了脂質(zhì)代謝異常的改善以外，胰島素抵抗性的改善也變得重 要，但未知在脂質(zhì)代謝異常和胰島素抵抗性的復(fù)合治療中有效的藥劑。
本發(fā)明的目的在于提供一種副作用小、對(duì)胰島素抵抗性顯示優(yōu)異 的改善作用的藥劑。
本發(fā)明人鑒于上述實(shí)際情況，進(jìn)行深入研究，結(jié)果，在HMG-CoA 還原酶抑制藥中，例如普伐他汀與作為ACE抑制劑的馬來(lái)酸依拉普利 并用的情況下，只顯示與分別單獨(dú)使用藥劑時(shí)同等程度的耐糖能力異 常改善作用。另一方面，發(fā)現(xiàn)在匹伐他汀與馬來(lái)酸依拉普利并用時(shí)， 其耐糖能力異常改善作用大幅度增強(qiáng)，不僅對(duì)于脂質(zhì)代謝異常的改善, 對(duì)于胰島素抵抗性的改善也非常有效，完成了本發(fā)明。
報(bào)告了作為高血壓治療劑的血管收縮素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑具 有胰島素抵抗性改善作用，例如，有關(guān)于使用馬來(lái)酸依拉普利的降壓作用和胰島素抵抗性改善的關(guān)系的報(bào)告(JRAAS (2003)， 4 (2)， 119 _123)、在替莫普利的使用KKAy小鼠的糖負(fù)荷試驗(yàn)中的胰島素抵抗 性改善的報(bào)告(Hypertension, 2002; 40: 329)等。但是，作為改善脂 質(zhì)代謝異常、并且改善耐糖能力異常的新穎的治療方法，還沒(méi)有并用 HMG-CoA還原酶抑制劑和ACE抑制劑的例子，尚不知道這兩種藥劑 的并用對(duì)糖尿病的耐糖能力異常顯示怎樣的并用效果，更是完全不知 道在并用匹伐他汀和馬來(lái)酸依拉普利時(shí)對(duì)耐糖能力異常顯示怎樣的并 用效果。
艮口，本發(fā)明提供一種糖尿病治療劑，其特征在于，含有匹伐他汀 類和依拉普利或其鹽。
另外，本發(fā)明提供一種糖尿病的治療方法，其特征在于，并用給 與匹伐他汀類和依拉普利或其鹽。
另外，本發(fā)明提供匹伐他汀類和依拉普利或其鹽用于糖尿病治療 劑制造的用途。 發(fā)明效果
本發(fā)明的治療劑具有優(yōu)異的耐糖能力異常改善作用(胰島素抵抗 性改善作用)，在糖尿病特別是II型糖尿病的治療中非常有效。并且， 根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于伴隨由胰島素抵抗性引起的高血糖的高脂血癥患者， 可以進(jìn)行脂質(zhì)代謝異常和胰島素抵抗性的復(fù)合治療。


圖1是表示通過(guò)匹伐他汀鈣(記為匹伐他汀)和馬來(lái)酸依拉普利 的并用給藥引起的血中葡萄糖濃度的AUC (葡萄糖濃度曲線下面積) 的圖。
圖2是表示通過(guò)普伐他汀鈉(記為普伐他汀)和馬來(lái)酸依拉普利 的并用給藥引起的血中葡萄糖濃度的AUC (葡萄糖濃度曲線下面積) 的圖。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明中使用的匹伐他汀類包括匹伐他汀、其鹽或其內(nèi)酯體， 也包括它們的水合物、與作為醫(yī)藥品許可的溶劑的溶劑合物。匹伐他
汀類具有基于HMG-CoA還原酶抑制的膽固醇合成抑制活性，已知作 為高脂血癥治療藥。作為匹伐他汀的鹽，可以列舉出鈉鹽、鉀鹽等堿 金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土類金屬鹽，苯乙胺鹽等有機(jī)胺鹽或銨鹽等。 其中，作為匹伐他汀類，優(yōu)選匹伐他汀的鹽，特別優(yōu)選鈣鹽、鈉鹽。
匹伐他汀類可以采用在美國(guó)專利第5856336號(hào)、日本專利特開(kāi)平1 一279866號(hào)公報(bào)中記載的方法制造。
在本發(fā)明中使用的依拉普利是ACE抑制劑，可以作為市售品輕易 地得到。作為依拉普利的鹽，只要是藥學(xué)許可的鹽，沒(méi)有特別的限制， 例如，可以列舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等無(wú) 機(jī)酸鹽，醋酸鹽、三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、酒石 酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等 有機(jī)酸鹽等。其中，優(yōu)選馬來(lái)酸鹽。
本發(fā)明是將匹伐他汀類和依拉普利或其鹽組合給藥的發(fā)明，如后 述實(shí)施例所示，在使用KKAy小鼠的評(píng)價(jià)體系中，與分別單獨(dú)給與匹 伐他汀類或者依拉普利或其鹽的情況相比，兩種藥劑的并用給藥顯示 顯著改善耐糖能力異常的作用。
KKAy小鼠是II型糖尿病模型，藥劑的胰島素抵抗性改善效果，即 耐糖能力異常改善效果，可以根據(jù)是否改善該KKAy小鼠的耐糖能力 異常來(lái)評(píng)價(jià)。因此，本發(fā)明的藥劑對(duì)于產(chǎn)生耐糖能力異常的疾病，特
別是n型糖尿病的治療有效。
本發(fā)明的治療劑中的匹伐他汀類和依拉普利或其鹽的給藥形態(tài)， 可以根據(jù)患者的狀態(tài)等適當(dāng)選擇，例如可以是散劑、顆粒劑、干漿劑、 片劑、膠囊劑、注射劑等任意一種，這些給藥形態(tài)可以在匹伐他汀類 和依拉普利或其鹽中配合藥學(xué)許可的載體，采用從業(yè)者公知慣用的制 造方法進(jìn)行制造。
在配制口服固體制劑的情況下，可以加入賦形劑，根據(jù)需要加入 粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等，然后采用常 規(guī)方法制造片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。作為這種添加劑，可以 是在該領(lǐng)域中通常使用的添加劑，例如，作為賦形劑，可以列舉出乳 糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、微晶纖維素、硅酸等；作為粘合劑，可 以列舉出水、乙醇、丙醇、單糖漿、明膠液、羥丙基纖維素、甲基纖
維素、乙基纖維素、紫膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯垸酮等；作為崩解劑，
可以列舉出瓊脂粉末、碳酸氫鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯等; 作為潤(rùn)滑劑，可以列舉出精制滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等； 作為著色劑，可以列舉出P-胡蘿卜素、黃色三氧化二鐵、焦糖(caramel) 等；作為矯味劑，可以列舉出白糖、橙皮等。
在配制口服液體制劑的情況下，可以加入矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定 劑、保存劑等，采用常規(guī)方法制造內(nèi)服液劑、糖漿劑、酏劑等。作為 這種添加劑，可以是在該領(lǐng)域中通常使用的添加劑，例如，作為矯味 劑，可以列舉出白糖等；作為緩沖劑，可以列舉出檸檬酸鈉等；作為 穩(wěn)定劑，可以列舉出黃蓍膠等；作為保存劑，可以列舉出對(duì)羥基苯甲 酸酯等。
在配制注射劑的情況下，可以添加pH調(diào)整劑、穩(wěn)定劑、等滲劑， 采用常規(guī)方法制造皮下、肌肉和靜脈內(nèi)注射劑。作為這種添加劑，可 以是在該領(lǐng)域中通常使用的添加劑，例如，作為pH調(diào)整劑，可以列舉 出磷酸鈉等；作為穩(wěn)定劑，可以列舉出焦亞硫酸鈉等；作為等滲劑， 可以列舉出氯化鈉等。
本發(fā)明藥劑的使用形態(tài)沒(méi)有特別限定，既可以兩種藥劑同時(shí)給藥， 也可以隔開(kāi)間隔分別給藥。即，匹伐他汀類和依拉普利或其鹽，可以 將兩種藥劑單一制劑化或者將兩種藥劑分別制劑化配套(kit)使用。 并且，在將兩種藥劑分別制劑化的情況下，可以不將兩種藥劑制成相 同劑形。各成分的給藥次數(shù)也可以不同。
在本發(fā)明中，在將兩種藥劑制成單一制劑給藥的情況下，匹伐他 汀類和依拉普利或其鹽的配合比，以質(zhì)量比計(jì)優(yōu)選為1 : 0.05 1 : 50
的范圍，更優(yōu)選為i : o.i i : io的范圍。
在本發(fā)明中，兩種藥劑的給藥量根據(jù)癥狀適當(dāng)選擇，匹伐他汀類
每日給藥0.1 50mg，優(yōu)選為l 20mg;依拉普利或其鹽每日給藥l 50mg，優(yōu)選為2.5mg 20mg。并且，給藥可以是1日1次，也可以分 為2次以上給藥。 實(shí)施例
下面，列舉實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定于這些實(shí) 施例。
實(shí)施例1
采用以下的試驗(yàn)方法對(duì)于將匹伐他汀鈣(以下記為匹伐他汀)和 馬來(lái)酸依拉普利并用給藥時(shí)對(duì)耐糖能力異常的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。
1. 供試動(dòng)物和飼養(yǎng)環(huán)境
將10周齡的KKAy雄性小鼠(日本clea株式會(huì)社)用于試驗(yàn)。通 過(guò)實(shí)驗(yàn)期間，在維持明暗循環(huán)(利用室內(nèi)光的明亮?xí)r間上午7時(shí) 下午7時(shí))、溫度23士3"、濕度55±15%的飼養(yǎng)室中詞養(yǎng)，使其自由 攝取固體飼料(CE-2:日本dea株式會(huì)社)和自來(lái)水。
2. 制劑配制
匹伐他汀和馬來(lái)酸依拉普利懸濁在羧甲基纖維素(巖井化學(xué)株式 會(huì)社)的0.5質(zhì)量％的水溶液中，進(jìn)行配制，使得匹伐他汀為lmg/mL， 馬來(lái)酸依拉普利為0.1mg/mL。并且，因?yàn)槠シニ『?.43%的水， 所以，稱量給藥量1.1質(zhì)量倍進(jìn)行補(bǔ)正。懸濁液在遮光瓶中冷藏(4°C) 保存，每7天進(jìn)行配制。
3. 試驗(yàn)方法
將24只KKAy小鼠隨機(jī)分為以下4組(每組6只)，即，對(duì)照組、 匹伐他汀單獨(dú)(10mg/kg)組、馬來(lái)酸依拉普利單獨(dú)(lmg/kg)組、以 及匹伐他汀(10mg/kg)和馬來(lái)酸依拉普利(lmg/kg)并用組。兩種藥 劑在21天內(nèi)分別1日1次反復(fù)口服給藥lmL/kg，對(duì)于對(duì)照組口服給 與羧甲基纖維素鈉0.5質(zhì)量Q/^水溶液(10mL/kg)。所有組均在從最終 給藥斷食18小時(shí)后，進(jìn)行口服葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)。即，切斷尾部前端3mm 左右，使之出血，立刻用Medisafe Reader (GR-101， terumo株式會(huì)社) 測(cè)定血中的葡萄糖濃度。在測(cè)定后，口服給與葡萄糖水溶液 (2g/10mL/kg)，在15、 30、 60、 120分鐘后，采用相同方法測(cè)定血中 葡萄糖濃度。并且，在各組中，算出血中葡萄糖濃度的經(jīng)時(shí)曲線下面 積(AUC)。
4. 統(tǒng)計(jì)解析和數(shù)據(jù)處理方法
對(duì)照組和藥物給與組之間的多組比較，使用Bartlett的方差分析一 Dimnett的多重比較檢驗(yàn)進(jìn)行，將危險(xiǎn)率小于5%評(píng)定為存在有意義的差。
5. 結(jié)果
在圖1中表示直至葡萄糖負(fù)荷2小時(shí)后的血中葡萄糖濃度的AUC (葡萄糖濃度曲線下面積)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差n = 6 ** p<0.05 Dunnett的多重比較檢驗(yàn))。其中，血中葡萄糖濃度的AUC表示血中葡 萄糖的暴露量，所以該值減少成為耐糖能力異常改善作用的指標(biāo)。 比較例1
代替匹伐他汀，使用與匹伐他汀10mg/kg具有同等程度的血中膽 固醇降低作用的普伐他汀鈉(以下記為普伐他汀)50mg/kg，與實(shí)施例 同樣進(jìn)行評(píng)價(jià)。
1. 制劑配制
配制普伐他汀為5mg/mL，此外與實(shí)施例同樣進(jìn)行。
2. 試驗(yàn)方法
將24只KKAy小鼠隨機(jī)分為以下4組(每組6只)，艮卩，對(duì)照組、 普伐他汀單獨(dú)(50mg/kg)組、馬來(lái)酸依拉普利單獨(dú)(lmg/kg)組、以 及普伐他汀(50mg/kg)和馬來(lái)酸依拉普利(lmg/kg)并用組。與實(shí)施 例同樣進(jìn)行試驗(yàn)。
3. 統(tǒng)計(jì)解析和數(shù)據(jù)處理方法 與實(shí)施例同樣進(jìn)行處理。
4. 結(jié)果
在圖2中表示直至葡萄糖負(fù)荷2小時(shí)后的血中葡萄糖濃度的AUC (葡萄糖濃度曲線下面積)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差n=6 Dunnett的多重比 較檢驗(yàn))。
以上的試驗(yàn)結(jié)果可以歸納出以下結(jié)論。
血中葡萄糖濃度的AUC，相對(duì)于對(duì)照組，匹伐他汀單獨(dú)組、普伐 他汀單獨(dú)組和馬來(lái)酸依拉普利單獨(dú)組中顯示出減少趨勢(shì)。并且，在并 用組中，在普伐他汀和馬來(lái)酸依拉普利并用組中，AUC的減少趨勢(shì)停 滯，看不到并用效果。另一方面，在匹伐他汀和馬來(lái)酸依拉普利并用 組中，與各自的單獨(dú)組相比，AUC的減少大幅度增強(qiáng)，即耐糖能力異 常改善作用得到大幅度增強(qiáng)(p<0.05)，該效果具有協(xié)同性(匹伐他汀 和馬來(lái)酸依拉普利并用給藥組的相對(duì)指數(shù)(0.67) <匹伐他汀單獨(dú)組和 馬來(lái)酸依拉普利單獨(dú)組的相對(duì)指數(shù)的積(0.82))。
因此，可以確認(rèn)，本發(fā)明的匹伐他汀和馬來(lái)酸依拉普利并用給藥，
10與其它的HMG-CoA還原酶抑制藥和馬來(lái)酸依拉普利并用給藥相比， 具有顯著的耐糖能力異常改善作用。
權(quán)利要求
1.一種糖尿病治療劑，其特征在于，含有匹伐他汀類和依拉普利或其鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的糖尿病治療劑，其特征在于，其為改善胰島素抵抗性的II型糖尿病治療劑。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的糖尿病治療劑，其特征在于，匹伐他 汀類是匹伐他汀鈣。
4. 如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的糖尿病治療劑，其特征在于， 依拉普利的鹽是馬來(lái)酸依拉普利。
5. —種糖尿病的治療方法，其特征在于，并用給與匹伐他汀類和 依拉普利或其鹽。
6. 如權(quán)利要求5所述的治療方法，其特征在于，糖尿病是起因于 胰島素抵抗性上升的II型糖尿病。
7. 如權(quán)利要求5或6所述的治療方法，其特征在于，匹伐他汀類 是匹伐他汀鈣。
8. 如權(quán)利要求5 7中任一項(xiàng)所述的治療方法，其特征在于，依拉 普利的鹽是馬來(lái)酸依拉普利。
9. 匹伐他汀類和依拉普利或其鹽用于糖尿病治療劑制造的用途。
10. 如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，糖尿病治療劑是改善 胰島素抵抗性的II型糖尿病治療劑。
11. 如權(quán)利要求9或IO所述的用途，其特征在于，匹伐他汀類是匹伐他汀l丐。
12.如權(quán)利要求9 n中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，依拉普利的鹽是馬來(lái)酸依拉普利。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)胰島素抵抗性顯示優(yōu)異的改善作用的糖尿病治療劑。該糖尿病治療劑的特征在于，含有匹伐他汀類和依拉普利或其鹽。
文檔編號(hào)A61P3/10GK101374520SQ20078000385
公開(kāi)日2009年2月25日 申請(qǐng)日期2007年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月31日
發(fā)明者三代澤勝利, 青木太郎 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社;日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社