專利名稱：高劑量的麥考酚酸(mpa)的制作方法
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高劑量的麥考酚酸(MPA)
本發(fā)明涉及移植病人的治療過程中麥考酚酸(MPA)、其鹽或前藥的給 藥方案，其中MPA、其鹽或前藥以腸溶包衣組合物的形式進(jìn)行施用。
麥考酚酸，在本文中也稱為MPA，是肌苷-5'-單磷酸脫氫酶(IMPDH) 的有效的、選擇性的、非竟?fàn)幮院涂赡娴囊种苿?。IMPDH的抑制減少了 dGTP和GTP庫。由于T-和B-淋巴細(xì)胞極為依賴噪呤類的從頭合成，而 靜止細(xì)胞可以利用補(bǔ)救途徑，故MPA對增殖性淋巴細(xì)胞具有更為特異性 的作用。麥考酚酸的治療顯著降低了由活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)，并改善 移植后的移植物存活。現(xiàn)在廣泛使用麥考酚酸嗎乙酯(MMF，CeUcept ,來 自羅氏公司(Roche))和腸溶包衣的麥考酚酸鈉(Myfortk^，來自諾華公司 (Novartis))與環(huán)孢菌素(CsA)及皮質(zhì)類固醇的組合來治療或預(yù)防腎移植的 排斥反應(yīng)。
在移植中，免疫抑制療法的根本目的是在使無免疫的毒性最小化的同 時(shí)提供有效方案而又不危及安全性。關(guān)于效能，防止急性移植排斥和隨后 的移植物損耗是所有免疫抑制方案的主要目標(biāo)。特別是在移植后的最初6 個(gè)月內(nèi)預(yù)防急性排斥反應(yīng)發(fā)作是尤為重要的，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)在此期間是否發(fā)生 急性排斥反應(yīng)是慢性異種移植物失效的預(yù)測因子。
目前，藥物的組合是預(yù)防早期急性排斥反應(yīng)和在維持病人中提供有效 的排斥預(yù)防的主要策略。當(dāng)今，麥考酚酸與類固醇和鈣神經(jīng)素抑制劑(CNI) 環(huán)孢菌素或他克莫司的組合已經(jīng)顯示出比以往所用的免疫抑制治療方案更 為有利的臨床結(jié)果。目前的臨床研究對可以進(jìn)一步改善單個(gè)免疫抑制劑或 治療方案的效能和耐受性的因素進(jìn)行了評價(jià)。因此，免疫抑制方案的優(yōu)化 是器官移植后決定臨床結(jié)果的極為重要的因素。需要改善移植中的現(xiàn)有免 疫抑制療法，以獲得有效的治療方案，同時(shí)使無免疫的毒性最小化而又不 危及安全性。
本領(lǐng)域內(nèi)已知，在移植后最初6個(gè)月中發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與MPA 的接觸量(AUC)顯著相關(guān)。但是MPA的接觸量，例如以麥考酚酸嗎乙酯 (MMF)或腸溶包衣的麥考酚酸鈉進(jìn)行施用，在移植后易于發(fā)生時(shí)間依賴性 的改變。因此，在移植后的早期階段MPA接觸量比后期階段所同樣施用 的MPA劑量^氐約30-50%。
此外，推測早期的MPA接觸量對于有效的預(yù)防排斥反應(yīng)具有重要的 決定作用。已有建議稱，目前推薦的較高的MMF劑量在移植后的最初1 個(gè)月中對于達(dá)到目標(biāo)MPA水平(即，足以預(yù)防或延遲移植排斥反應(yīng)的MPA 接觸量)可能是必要的。病人對較高的MPA接觸量、特別是MMF情況下 的依從性并不理想，尤其是由于其副作用，如胃腸(GI)的副作用。病人可 能不愿意接受比推薦的日劑量更高的MPA劑量，這就意味著可能難以達(dá) 到早期的MPA目標(biāo)水平。
因此，需要改進(jìn)現(xiàn)有的免疫抑制療法，特別是增加早期的MPA接觸 量而不增加與這類治療相關(guān)的副作用，如GI的副作用。
現(xiàn)在令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，MPA、其鹽或前藥的一種特別給藥方案提供了 意外的益處，例如在MPA、其鹽或前藥以腸溶包衣組合物的形式施用時(shí)可 以提供更好的免疫抑制效能而又不危及安全性。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含 MPA、其鹽或前藥的腸溶包衣組合物的特別給藥方案能夠獲得足夠高的改 善排斥預(yù)防的初期MPA接觸量。
本發(fā)明提供了包含MPA、其鹽或前藥的腸溶包衣組合物如腸溶包衣的 麥考酚酸鹽在制備藥物中的用途，其中所述藥物以初期強(qiáng)化的劑量方案進(jìn) 行施用，即在治療初期將MPA的劑量提高以便達(dá)到足夠的早期接觸量， 即，以MPA強(qiáng)化劑量即約1.3倍到約3倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量施用MPA， 隨后以MPA的標(biāo)準(zhǔn)劑量或較低的MPA日劑量繼續(xù)治療。
在本發(fā)明的另 一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在需要這類治療的患者中治療 移才直排斥病癥和與其相關(guān)的疾病和病癥的方法，該方法包括給藥初期強(qiáng)化 的MPA劑量方案，其中MPA以包含MPA、其鹽或前藥的腸溶包衣組合 物形式進(jìn)行施用。隨后以維持療法繼續(xù)治療。MPA的前藥包括例如MPA生理學(xué)上可水解的酯，例如US 4,753,935 中所公開的化合物，如嗎啉代乙基酯，也稱為麥考酚酸嗎乙酯(MMF)。
如本文所定義的措辭"鹽"包括鹽、多晶形物、溶劑化物、7K合物或 其所有適當(dāng)?shù)慕M合。
MPA的鹽包括陽離子鹽如堿金屬鹽，特別是鈉鹽，例如單或二-鈉鹽， 優(yōu)選單-鈉鹽。
可以以結(jié)晶形式通過重結(jié)晶，例如從丙酮/乙醇(如果需要的話用水)中 重結(jié)晶獲得MPA的鹽，例如鈉鹽；熔點(diǎn)為189-191°C。 MPA的鹽還包括 如WO2004/064806中所述的鹽，其內(nèi)容引入本文用作參考。
MPA、其鹽或前藥可以以其脫水物的形式^f吏用。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，以MPA的鹽如MPA鈉鹽、例如 MPA單鈉鹽、例如Myfortic⑧的形式施用MPA。
根據(jù)本發(fā)明，MPA的標(biāo)準(zhǔn)劑量可以根據(jù)所施用的MPA形式(即MPA 以MPA、麥考酚酸鹽(例如麥考酚酸鈉)或MPA前藥(例如MMF)進(jìn)行施用) 以及制劑類型(例如是標(biāo)準(zhǔn)制劑還是腸溶包衣制劑)而變化。例如，每日兩 次720mg腸溶包衣的麥考酚酸鈉在治療上相當(dāng)于每日兩次1000mg MMF。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量是指當(dāng)MPA例如以腸溶 包衣的麥考酚酸鹽、如腸溶包衣的麥考酚酸鈉形式施用時(shí)，每日兩次約 500mg到約1200mg,例如約600mg到約1100mg，例如約720mg，即約 1440mg/天的劑量。
如本文所定義的"MPA強(qiáng)化劑量，，是指最多約3倍、例如約2倍、例如 約1.5倍、例如約1.3倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中， MPA強(qiáng)化劑量可以是約4000mg/天、約3000mg/天、約2880mg/天、約 2200mg/天或約2160mg/天的例如腸溶包衣的麥考酚酸鹽，如腸溶包衣的麥 考酚酸鈉，如]\^^1"^@。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，MPA強(qiáng)化劑量 是約2000-3000mg/天、例如約2800-3000mg/天的例如腸溶包衣的麥考酚酸 鹽，如腸溶包衣的麥考酚酸鈉，如]\^&1^&@。
如本文所定義的"治療初期，，是指以MPA強(qiáng)化劑量對病人進(jìn)行給藥的
時(shí)期。其可以在移植前的幾小時(shí)到幾天時(shí)開始，并且可以持續(xù)到移植后的 幾天到幾個(gè)月。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療僅僅在移植手術(shù)后開始。
治療初期優(yōu)選為持續(xù)約3個(gè)月、約2個(gè)月、約6周、約1個(gè)月或約2周； 例如在移植手術(shù)后約3個(gè)月、約2個(gè)月、約6周或約2周內(nèi)持續(xù)治療。治 療初期可以持續(xù)更長時(shí)間，例如可以持續(xù)到移植后的約6個(gè)月。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，MPA、其鹽或前藥，例如麥考酚酸鈉， 如Myfortic⑧，按照上文所定義的強(qiáng)化劑量如2880mg/天進(jìn)行施用，持續(xù)時(shí) 間最多為移植后治療的最初3個(gè)月、例如最初2個(gè)月、例如最初6周、例 如最初1個(gè)月、例如最初2周、例如最初1周。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，MPA如腸溶包衣的MPA鹽、例如腸溶 包衣的MPA鈉的劑量是逐步降低的，即，MPA強(qiáng)化劑量是不相同的，例 如其可以在整個(gè)治療初期中變化、更改或波動(dòng)，例如可以在治療初期的第 一階段(即治療初期的首個(gè)亞時(shí)期(sub-period))內(nèi)達(dá)到最多約3倍、例如最 多約2倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量，接著可以降低劑量，例如可以是最多約2倍、 例如最多約1.5倍、例如最多約1.3倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量，直到治療初期結(jié) 束。最后，按照MPA的標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行施用。
例如，在移才直后治療的最初1周、最初2周、最初3周、最初6周、 最初2個(gè)月或最初3個(gè)月內(nèi)，MPA以最多約3倍、例如最多約2倍的MPA 標(biāo)準(zhǔn)劑量，例如以2880mg/天進(jìn)行施用，接著在以后的幾周或幾個(gè)月內(nèi)以 最多約2倍、例如最多約1.5倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量，例如以約M00mg/天或 約2160mg/天進(jìn)行施用，隨后按照MPA的標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行施用。治療初期 的這兩個(gè)亞時(shí)期可以具有不同的持續(xù)時(shí)間，例如首個(gè)亞時(shí)期可以比第二個(gè) 亞時(shí)期短。例如，第二個(gè)亞時(shí)期可以在劑量改變后持續(xù)幾周或幾個(gè)月，可 以優(yōu)選在劑量改變后持續(xù)2個(gè)月、6周或1個(gè)月。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，MPA如麥考酚酸鈉、例如腸溶包衣的 MPA鹽、例如Myfortic在移植后的最初2個(gè)月、6周、1個(gè)月、3周或2 周內(nèi)為最多約3倍、例如約2倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量，接著在劑量改變后的2 個(gè)月、6周、1個(gè)月或3周內(nèi)減少到最多約2倍、例如約1.5倍、例如約1.3
倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量。隨后按照MPA的標(biāo)準(zhǔn)劑量持續(xù)治療。
MPA如麥考酚酸鈉、例如Myfortic@優(yōu)選在移植后的最初6周、更優(yōu) 選在最初1個(gè)月、甚至更優(yōu)選在最初2周內(nèi)以最多約3倍或約2倍的MPA 的標(biāo)準(zhǔn)劑量、例如約2880mg/天進(jìn)行施用，接著在劑量改變后的2個(gè)月、 例如1個(gè)月、例如3周內(nèi)以約1.5倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量、例如約2200mg/ 天或約2160mg/天進(jìn)行施用。隨后按照MPA的標(biāo)準(zhǔn)劑量持續(xù)治療。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，麥考酚酸鹽如麥考酚酸鈉、例如腸溶包 衣的麥考酚酸鹽、例如Myfortic@可以在移植后的最初2周到最初1個(gè)月內(nèi) 以約3000mg/天、例如2800-3000mg/天、例如約2880mg/天進(jìn)行施用，接 著在劑量改變后的幾周或幾個(gè)月內(nèi)、例如在劑量改變后的1個(gè)月到2個(gè)月 內(nèi)以約2000-3000mg/天、例如約2200mg/天、例如約2160mg/天進(jìn)行施用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，MMF可以在移4直后的最初幾周或幾 個(gè)月內(nèi)、例如移植后的最初2周到最初1個(gè)月內(nèi)以約4000mg/天進(jìn)行施用， 接著可以在劑量改變后的幾周或幾個(gè)月內(nèi)、例如在劑量改變后的1個(gè)月到 2個(gè)月內(nèi)以約3000mg/天進(jìn)4亍施用。
MPA優(yōu)選以腸溶包衣的藥物組合物形式使用，所述藥物組合物包含治 療有效量的MPA、其鹽或前藥以及任選的與其組合或混合的、有機(jī)或無機(jī) 的、固體或液體的適合于給藥的可藥用載體。
本發(fā)明的MPA給藥方法特別用于以下病癥
a) 治療或預(yù)防器官、組織或細(xì)胞的同種異體移植或異種移植排斥反 應(yīng)，例如用于治療受者的例如心臟、肺、心肺聯(lián)合、肝、腎、腸、胰臟、 皮膚、胰島細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞或角膜移植排斥；包括治療或預(yù)防急性排斥反 應(yīng)；治療和預(yù)防例如與異種移植物排斥有關(guān)的超急性排斥反應(yīng)；和治療或 預(yù)防例如與移植物血管病有關(guān)的慢性排斥反應(yīng)。本發(fā)明的組合物還被指出 用于治療或預(yù)防例如骨髓移植后的移植物抗宿主病。
b) 治療或預(yù)防自身免疫病，例如免疫介導(dǎo)的疾病和炎性病癥，特別 是具有包括免疫學(xué)成分的病因?qū)W的炎性病癥，如關(guān)節(jié)炎(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎(arthritis chronica progrediente)和變形性關(guān)節(jié)炎)以
及風(fēng)濕性疾病?？梢允褂帽景l(fā)明組合物的具體的免疫介導(dǎo)的疾病包括自
身免疫的血液病(包括但不限于溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞貧
血和特發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼疳、多發(fā)性軟骨炎、硬皮病、韋格
納肉芽腫病、皮肌炎、多肌炎、慢性活動(dòng)型肝炎、原發(fā)性膽管硬化、重癥
肌無力、4艮屑病、史蒂文斯-約翰遜綜合征、天皰瘡、特發(fā)性口炎性腹瀉、
炎性腸病(包括例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯
病、結(jié)節(jié)病、多發(fā)性硬化癥、幼年糖尿病(I型糖尿病)、非傳染性葡萄膜炎
(前和后葡萄膜炎)、干燥性角結(jié)膜炎和春季角結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、
銀屑病關(guān)節(jié)炎、脈管炎、腎小球腎炎(伴有和不伴有腎病綜合征如包括特發(fā)
性腎病綜合征或微小病變腎病)以及青少年型皮肌炎。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的藥物包括用于為移植患者提供延長的存活率的藥
物，特別是延長同種移植物，尤其是腎、心臟、肺或肝臟移植物存活率的
藥物，或者是用于患有自身免疫病如多發(fā)性硬化癥、狼瘡性腎炎、風(fēng)濕性
關(guān)節(jié)炎、炎性腸病或《艮屑病的患者的藥物。
在一系列其他特別的或備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了
1.1以腸溶包衣組合物形式如腸溶包衣的麥考酚酸鈉、例如Myfortic⑧ 的麥考酚酸、其鹽或前藥在制備藥物中的用途，其中所述藥物在治療(即移 植后)的最初3個(gè)月、例如最初2個(gè)月、例如最初6周、例如最初l個(gè)月、 例如最初2周、例如最初1周內(nèi)進(jìn)行施用，MPA的劑量分別為最多3倍、 例如2倍、例如1.5倍、例如1.3倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)日劑量，隨后按MPA的
標(biāo)準(zhǔn)劑量繼續(xù)治療。
1.2麥考酚酸、其鹽或前藥例如腸溶包衣的麥考酚酸鈉、如]\^&1^^@ 在制備藥物中的用途，其中所述藥物在治療(即移植后)的最初3個(gè)月、例 如最初2個(gè)月、例如最初6周、例如最初1個(gè)月、例如最初2周內(nèi)進(jìn)4亍施 用，MPA的劑量為約2倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量，隨后，在以后的一到兩個(gè)月 中，所施用的MPA、其鹽或前藥的劑量為約1.5倍或約l.3倍的MPA標(biāo) 準(zhǔn)日劑量，之后按MPA的標(biāo)準(zhǔn)日劑量繼續(xù)治療。
1.3腸溶包衣的麥考酚酸鈉、如^^化"^@在制備藥物中的用途，其中
所述藥物在治療(即移植后)的最初3個(gè)月、例如最初2個(gè)月、例如最初6 周、例如最初1個(gè)月、例如最初2周、例如最初1周內(nèi)進(jìn)行施用，所施用 的MPA劑量為約3000mg/天，例如2800-3000mg/天，例如約2880mg/天， 隨后按1440mg/天的劑量繼續(xù)治療。
2. 包含麥考酚酸、其鹽或前藥、優(yōu)選腸溶包衣的麥考酚酸鹽如 Myfortic⑧的藥物組合物，其用于治療和預(yù)防天然的或轉(zhuǎn)基因的器官、組織 或細(xì)胞的同種異體移植或異種移植排斥反應(yīng)，其中所述組合物包含強(qiáng)化的 MPA劑量。
3.1在需要其的個(gè)體中抑制移植物排斥反應(yīng)或治療自身免疫病的方 法，該方法包括向所述個(gè)體施用MPA、其鹽或前藥，例如腸溶包衣的麥考 酚酸鹽、例如腸溶包衣的麥考酚酸鈉、例如Myfortic⑧，該方法包括在治療 的最初3個(gè)月、優(yōu)選2個(gè)月、更優(yōu)選6周、甚至更優(yōu)選2周內(nèi)施用最多約 3倍、例如約2倍、例如約1.5倍標(biāo)準(zhǔn)日劑量的MPA，如腸溶包衣的麥考 酚酸鹽。隨后按照標(biāo)準(zhǔn)的有效日劑量繼續(xù)治療。
3.2用于在個(gè)體中提供延長的移植物存活率的方法，其中在治療的最 初3個(gè)月、優(yōu)選2個(gè)月、更優(yōu)選6周、甚至更優(yōu)選2周內(nèi)以最多約3倍、 例如約2倍、例如約1.5倍、例如約1.3倍的MPA如腸溶包衣的麥考酚酸 鹽的標(biāo)準(zhǔn)日劑量來施用MPA、其鹽或前藥，例如腸溶包衣的麥考酚酸鹽、 例如腸溶包衣的麥考酚酸鈉、如Myfortic0。隨后按照標(biāo)準(zhǔn)的有效日劑量繼 續(xù)治療。
3.3.優(yōu)化MPA如腸溶包衣的麥考酚酸鹽、例如腸溶包衣的麥考酚酸 鈉、例如Myfortic 的治療方案的方法，其中在治療的最初3個(gè)月、優(yōu)選2 個(gè)月、更優(yōu)選6周、甚至更優(yōu)選2周內(nèi)以最多約3倍、例如約2倍、例如 約1.5倍、例如約1.3倍的MPA如腸溶包衣的麥考酚酸鹽的標(biāo)準(zhǔn)日劑量來 施用MPA。隨后按照標(biāo)準(zhǔn)的有效日劑量繼續(xù)治療。
4.藥盒，其包含不同日劑量的每日單位的MPA、其鹽或前藥的藥物， 例如腸溶包衣的麥考酚酸鹽、例如腸溶包衣的麥考酚酸鈉，其中用于治療 最初3個(gè)月的MPA日劑量分別為約2倍和約l.5倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)日劑量。
該藥盒還可以包含^f吏用說明書。
根據(jù)本發(fā)明，MPA為口服施用。
優(yōu)選以口服施用的固體制劑如膠嚢或片劑形式提供MPA、其鹽或前藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，MPA、其鹽或前藥，例如MMF、麥考 酚酸鹽如麥考酚酸鈉，可以制備為片劑，該片劑包含例如約20%到約95% 的MPA或麥考酚酸鈉，例如其至少占固體劑型總重(固體劑型總重量是指 例如具有任—可包衣的片芯)的約35、 40、 45、 50或55%到例如約60、 65、 70、 75、 80%,或者例如占總重35-55%，優(yōu)選超過55%,例如EP1438040 中所述，其內(nèi)容在此引入。MPA、其鹽或前藥，例如MMF、麥考酚酸鹽 如麥考酚酸鈉，也可以制備為包含50mg-500mg、例如100mg到約500mg 的麥考酚酸、其酯或鹽的片劑。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，MPA凈皮制備為腸溶包衣組合物，例如 EP0892640B1所述，其內(nèi)容在此引入。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，MPA
以1\1^01"&@的形式提供。
術(shù)語"腸溶包衣"是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。它包括任何防止活 性成分如MPA在胃中釋放并在腸道中通過接觸近似中性或堿性的腸液而 充分崩解以使活性成分通過腸道壁吸收的可藥用包衣。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，MPA、其鹽或前藥，例如MMF、麥 考酚酸鹽如麥考酚酸鈉，可以制備為多顆粒形式，例如W02005/034916 所述，其內(nèi)容在此引入。
多顆粒是指具有低于約3mm、優(yōu)選約ljim到3mm的平均粒度的藥物 粒子。"平均粒度"是指至少50。/。的顆粒按重量計(jì)算具有低于所給出值的 粒度。粒度可以根據(jù)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)粒度測量技術(shù)所測定 的重均粒徑來確定。這類技術(shù)包括例如沉降場流動(dòng)分離法、光子相關(guān)光譜 學(xué)、光散射和圓盤離心法。
所述多顆?？梢允嵌嗔Ｗ?、樹:粒、小片、小丸、顆粒、小珠或藥物粒子。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，MPA、其鹽或前藥，例如MMF、麥 考酚酸鹽如麥考酚酸鈉，可以制備為修飾釋放的形式。修飾釋放形式是指 這類制劑，其在例如崩解后或在腸溶包衣(即抗胃液的包衣)的情況下通過 胃部后并不立即釋放藥物，而是提供持久的、延遲的、持續(xù)的、逐步的、 延長的或脈沖式的釋放，因此其以不同于立即釋放制劑的方式來改變藥物 血漿濃度。更具體而言，本文所用的術(shù)語"修飾釋放制劑，，是指其中活性 成分以比常規(guī)劑型更長的時(shí)間來釋放和提供吸收的制劑，即提供了其所包 含的活性成分的修飾釋放性質(zhì)的制劑。
這類限制釋放形式可以通過對藥物或包含藥物的片芯應(yīng)用修飾釋放的 包衣如擴(kuò)散包衣來制備。
根據(jù)本發(fā)明，包含MPA、其鹽或前藥的合適的修飾釋放制劑可以是片 劑、膠嚢劑、或包括修飾釋放的包衣如擴(kuò)散包衣的多粒子。
本發(fā)明的固體口服劑型包括所討論的劑型中常用的添加劑?？梢允褂?通常用于片劑的壓片助劑，對此可參考眾多的文獻(xiàn)，參見特別是Fiedler 的"Lexicon der Hilfstoffe"，第4版，ECV Aulendorf 1996 ，其引入本文用作 參考。這些添加劑包括但不限于崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定 劑、填充劑或稀釋劑、表面活性劑等。各種添加劑的性質(zhì)和絕對量以及相 對其他添加劑的量依賴于制劑所需的特性如加速釋放或延遲釋放，也可以 通過常規(guī)試驗(yàn)來進(jìn)行選擇。
當(dāng)然，適宜的精確的MPA劑量會(huì)隨著多種因素如所治療的病癥(例如 疾病類型或抗性的性質(zhì))、所用的化合物、所期望的療效、年齡和/或個(gè)人 情況而變化。
法，或者是基于例如EP1438040、 EP0892640B1或WO2005/034916所述
的那些方法，其內(nèi)容在此引入本文。
本發(fā)明治療方法的活性和特點(diǎn)可以在標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)中說明。
例如，42個(gè)新接受了腎移植的患者在移植后的最初2周被隨機(jī)給予每
曰兩次1440mg的Myfortic ,接著在以后的6周內(nèi)給予每日兩次1080mg，
繼而給予每日兩次720mg (組l)，或者從治療開始就給予每日兩次720mg 的所述藥物(組2)。在這兩組中，Myfortic⑧都與環(huán)孢菌素和皮質(zhì)類固醇組 合施用。這兩組都進(jìn)行了強(qiáng)化的藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)在移植后的最初6個(gè)月 內(nèi)或移植后的第6個(gè)月評價(jià)時(shí)間對治療失敗的發(fā)生率，所述的治療失敗被 定義為由活檢證明的急性排斥反應(yīng)、移植物損耗和死亡的復(fù)合終點(diǎn)。安全 性評價(jià)包括感染的發(fā)生率、胃腸副作用和其他副作用。
MPA如]\^化1*^@可以單獨(dú)或以與其他藥物組合的形式施用，所述的 其他藥物例如用于預(yù)防或治療如上文所述的急性或慢性移植物排斥反應(yīng)或 炎性疾病或自身免疫病的藥物，共同施用的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或抗 炎化合物的劑量當(dāng)然會(huì)隨著所用的共同藥物的類型(例如其是類固醇還是 環(huán)孢菌素)、所用的具體藥物、所治療的病癥等等而變化。
例如，MPA如Myfortic⑧可以與以下藥物組合鈣神經(jīng)素抑制劑，例 如環(huán)孢菌素A或FK506; mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-0-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、 ABT578、 AP23573、 biolimus-7或biolimus-9;具有 免疫抑制特性的子嚢審素，例如ABT-281、 ASM卵1等；皮質(zhì)類固醇；環(huán) 磷酰胺；硫唑噪呤；6-巰基嘌呤；曱氨蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考 酚酸或其鹽；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素或其免疫抑制的同系物、 類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如在WO 02/38561或WO 03/82859中 所公開的化合物，例如實(shí)施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制劑，例 如N-千基-3，4-二羥基-苯亞曱基-氰基乙酰胺a-氰基-(!34-二羥基)-lN-芐基肉 桂酰胺(TyrphostinAG490)、靈菌紅素25-C (PNU156804)、 [4-(4'-羥苯基)畫 氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉l (WHI-P131)、 [4-(3'-溴-4，-羥苯基)-氨基-6，7-二甲 氧基壹唑啉](WHI-P154)、 [4-(3'，5'-二溴-4'-羥苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑 啉]WHI-P97、 KRX-211、游離形式或可藥用鹽形式的3-((3R，4R)-4-甲基 -3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-(1嘧啶-4-基)-氨基1-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，例如 單檸檬酸鹽(也稱為CP-690，550)，或者如WO 04/052359或WO 05/066156 中所公開的化合物；S1P受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑，例如任選地被磷酸化的 FTY720或其類似物，例如任選地被磷酸化的2-氨基-2-4-(3-芐氧基苯硫
基)-2-氯苯基乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-千氧基亞氨 基)-乙基1-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其可藥用鹽；免疫抑制的單克 隆抗體，例如白細(xì)胞受體如MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CD7、 CD8、 CD25、 CD28、 CD40、 CD45、 CD52、 CD58、 CD80、 CD86或其配體的單克隆抗 體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如重組結(jié)合分子，其具有至少一部分CTLA4 或其突變體的胞外結(jié)構(gòu)域，例如連接著非CTLA4蛋白序列的至少CTLA4 或其突變體的^^卜部分，例如CTLA4Ig (例如^皮命名為ATCC 68629的 CTLA4Ig)或其突變體，例如LEA29Y;粘附分子的抑制劑，例如LFA-1 拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑、CCR9 拮抗劑、MIF抑制劑，5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)藥物，例如柳氮磺吡啶、 Azulfidine 、 Asacol 、 Dipentum 、 Pentasa 、 Rowasa 、 Canasa 、 Colazal ， 例如含有美沙拉秦的藥物；例如與肝素組合的美沙拉秦；結(jié)合TNF-a的抗 體，例如英利昔單抗(Remicade⑧)。
MPA如Myforth^可以優(yōu)選與抗CD-25的抗體組合使用，所述抗 CD-25的抗體即抗白介素-2受體的抗體，例如抗CD-25的單克隆抗體，例 如人-鼠嵌合抗體、人類的或人源化的抗CD-25的抗體，如巴利昔單抗 (Simulect ，來自諾華公司(Novartis),或Zenapax ,來自羅氏公司(Roche))。 例如，可以使用抗CD-25的抗體如巴利昔單抗進(jìn)行資導(dǎo)治療。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以在接受MPA之前和/或同時(shí)，例如 在接受MPA之前的幾天、優(yōu)選2-7天、更優(yōu)選4或5天和/或在接受MPA 的同一天，對患者給予抗CD-25的抗體如巴利昔單抗。例如，可以在移植 當(dāng)天和移植后的某幾天、優(yōu)選2-7天、更優(yōu)選4或5天給予患者抗CD-25 的抗體如巴利昔單抗，所述的抗CD-25抗體如巴利昔單抗可以與如上文所 定義的高劑量的MPA、其鹽或前藥一起施用，例如與強(qiáng)化劑量的Myfortic 一起施用。
權(quán)利要求
1. 包含MPA、其鹽或前藥的腸溶包衣組合物在制備藥物中的用途，其中MPA的劑量在治療的最初1周到最初3個(gè)月內(nèi)為最多約3倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量，隨后按照MPA的標(biāo)準(zhǔn)日劑量進(jìn)行施用。
2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的治療初期為1周到2個(gè)月。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中在治療初期中MPA以約2倍 的MPA標(biāo)準(zhǔn)日劑量的劑量進(jìn)行施用。
4. 如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所迷的用途，其中在治療初期中MPA 的劑量從最多約3倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)日劑量逐步降到最多約1.3倍的MPA標(biāo) 準(zhǔn)日劑量。
5. 如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物用于預(yù)防 和治療天然的或轉(zhuǎn)基因的器官、組織或細(xì)胞的同種異體移植或異種移植排 斥反應(yīng)。
6. 如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所施用的是腸溶包 衣的麥考酚酸鹽，例如腸溶包衣的麥考酚酸鈉。
7. 用于制備預(yù)防移植排斥反應(yīng)的藥物的MPA、其鹽或前藥，其中在 治療的最初1周到最初3個(gè)月內(nèi)，以包含MPA、其鹽或前藥的腸溶包衣組 合物形式按照最多約3倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量施用MPA,隨后按照MPA的 標(biāo)準(zhǔn)日劑量施用MPA。
8. 在需要其的個(gè)體中優(yōu)化MPA給藥的方法，該方法包括在治療的最 初1周到最初3個(gè)月內(nèi)，以包含MPA、其鹽或前藥的腸溶包衣組合物形式 按照最多約3倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量對所述個(gè)體施用MPA，隨后按照MPA 的標(biāo)準(zhǔn)日劑量施用MPA。
9. 在需要其的個(gè)體中提供MPA治療的方法，該方法包括在治療的最 初1周到最初3個(gè)月內(nèi)，以包含MPA、其鹽或前藥的腸溶包衣組合物形式 按照最多約3倍的MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量對所述個(gè)體施用MPA,隨后按照MPA 的標(biāo)準(zhǔn)日劑量施用MPA。
10.在需要其的個(gè)體中抑制移植排斥反應(yīng)或治療自身免疫疾病或病癥 的方法，該方法包括在治療的最初1周到最初3個(gè)月內(nèi)按照最多約3倍的 MPA標(biāo)準(zhǔn)劑量對所述個(gè)體施用MPA，隨后按照MPA的標(biāo)準(zhǔn)日劑量施用 MPA，其中MPA以包含MPA、其鹽或前藥的腸溶包衣組合物進(jìn)行施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及麥考酚酸、其鹽或前藥在免疫抑制、特別是預(yù)防或治療移植排斥反應(yīng)和免疫介導(dǎo)的和/或炎性疾病中的用途，其中麥考酚酸、其鹽或前藥以初期強(qiáng)化的劑量方案進(jìn)行施用。
文檔編號(hào)A61K31/365GK101378749SQ200780004407
公開日2009年3月4日 申請日期2007年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月13日
發(fā)明者A·C·馬拉斯特, W·費(fèi)希爾 申請人:諾瓦提斯公司