專利名稱：：聚合物植入物和獲得聚合物植入物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及控制孕激素釋放的聚合物植入物，其組成使得所述聚合物植入物呈現(xiàn)生物降解和生物相容的性質(zhì)，以便完善生殖技術(shù)，例如人工受精和胚胎移植。本發(fā)明還涉及獲得所述聚合物植入物的方法，所述聚合物植入物用于改善哺乳動物發(fā)情周期的同期。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有技術(shù)中已知存在控制動物、特別是具有經(jīng)濟利益的母牛和母羊的發(fā)情周期的裝置和方法。在1960年代開始開發(fā)這些控制動物發(fā)情周期的方法。在該時期，人們的意圖是建立人為的黃體期，釆用通過幾種途徑、例如口服、皮下和陰道局部使用的施用外源性孕激素。從該時期起，通過使用釋放孕酮(P4)的陰道裝置來控制發(fā)情周期受到全世界研究者的廣泛關(guān)注。試驗了數(shù)種激素組合，且產(chǎn)生了用于同期發(fā)情和排卵平穩(wěn)的有效方案，提供用于牛、羊和山羊群的人工受精(AI)的新方法(increment)。其中使用P4浸漬的陰道裝置的發(fā)情同期的方案是基于該激素在該裝置保留在動物中時抑制發(fā)情和排卵的能力。因此，移除該裝置會導致發(fā)情期的抑制，使所治療的動物明顯發(fā)情，然后在短時間內(nèi)排卵，其中可以以同期方式進行人工受精。通過抑制促黃體激素(LH)的釋放會通過P4發(fā)生排卵抑制。在牛的最初發(fā)情期(發(fā)情前期)，血中的P4濃度較低，因此，與P4含量高的黃體期相比，腦垂體釋放LH的頻率更高。在黃體溶解期間和之后，P4的濃度降低到不可檢測的水平，LH的頻率顯著升高。這種升高導致雌二醇的濃度增加，這會誘導LH排卵前的峰值和排卵。應當強調(diào)的是，雌二醇僅僅在P4不存在時誘導LH的峰，因此在移除陰道裝置前，用外源性孕酮治療的動物不會排卵。在該裝置可保留7到IO天并同時從所有動物中移除后，因此以同期的方式發(fā)生排卵的釋放。在此期間，由于使用簡單和生育的結(jié)果更好，開發(fā)和使用陰道插入的材料是研究者的目標。而且在1960年代期間，開發(fā)出了用孕酮浸漬的聚氨酯泡沫，其未能證明可以用于商業(yè)用途，因為在雌性中的保留率差異很大，且還有感染的可能，盡管該感染不會影響生育，但是仍然需要使用抗生素。在1970開發(fā)出了陰道內(nèi)子宮托，名為"陰道內(nèi)孕酮釋放裝置(PRID)"，包含用孕酮浸漬的硅酮圍繞的不銹鋼螺旋線圖。通過固定在螺旋線圏末端的尼龍帶可以從陰道中移除該裝置。商業(yè)可用的產(chǎn)品由與P4混合的硅酮基質(zhì)組成并成型在一般由尼龍制成的支持體上。除了制造硅酮植入物的原料價格較高以外，該裝置的制備體系緩慢，電能消耗高，在約2001C的溫度下會發(fā)生這些產(chǎn)品的固化步驟，都使最終產(chǎn)品的價格更高，使小制造商的生產(chǎn)該裝置的難度更大。近來，用相同的硅酮材料開發(fā)出了"藥物控釋裝置(CIDR)"，但是在牛、山羊、羊和母馬中使用的是T-型和幾種尺寸的。當今，有一種電子控釋的高技術(shù)體系，稱作"智能生育裝置(IBD)"，用于使牛的發(fā)情周期同期。該體系在預定期間釋放孕酮、雌二醇和前列腺素。所有這些硅酮裝置除了在最終產(chǎn)品上反映高的制造成本外，在治療的初期呈現(xiàn)非常高的激素釋放指數(shù)，導致激素過量而損害動物的組織和體液。迄今為止，由于動物產(chǎn)生的低指數(shù)以及人工受精和胚胎移植的高成本，人們很少考慮使用使發(fā)情周期同期的這些已知技術(shù)、體系和方法。獸群飼養(yǎng)者宣稱不采用這些同期方法的主要理由是需要操作動物以插入和移除子宮托，子宮托在陰道中的低保留率、感染的可能性和缺乏關(guān)于在固定時間使發(fā)情和人工受精周期同期的優(yōu)點的信息。在現(xiàn)有技術(shù)中還提出了由膠原基質(zhì)獲得的控釋孕酮的裝置，其制造成本較低并且由于它們具有生物相容性，具有較高的醫(yī)學和藥學應用價值。但是，已經(jīng)證實，這些裝置的動力學釋放呈現(xiàn)異常的擴散，其中所要釋放的藥劑的濃度和釋放的時間之間具有依賴性關(guān)系。盡管該體系很有前途，但是在預定時間期間釋放理想濃度的孕激素的優(yōu)化要求使用更多量的附加激素，因此提高了治療過程的成本，同時導致激素浪費和在動物組織中的激素蓄積。當前已知的現(xiàn)有技術(shù)的另一個缺點是在治療的初期和末期時，或多或少地都不能以漸進和均勻的方式釋放特定量的激素，用過量的激素劑量沒有使基質(zhì)超負荷的危險。所述植入物的所期望的性質(zhì)是其的生物降解的。也期望，植入物的材料是生物降解的和可回收的，以使得盡可能地減小一次性材料的體積并降低與控制過程有關(guān)的成本。因此，考慮到如上所述的不便性，控制動物的發(fā)情周期的聚合物植入物應當是用生物相容的和生物降解的材料制成的，并且在任何治療期都呈現(xiàn)持續(xù)的和均勻釋放的動力學，且應當在動物的肉和乳液中不出現(xiàn)毒性或殘留物，且還優(yōu)化生殖技術(shù)和動物的生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容由于已知的釋放甾類化合物的植入裝置的不便性，本發(fā)明的目的是提供一種控制哺乳動物排卵的聚合物植入物，由足夠堅固的、生物相容的和生物降解的材料的組合構(gòu)成，能夠包含并以恒定和均勻的方式釋放至少一個有效劑量的甾類化合物，由于其微觀結(jié)構(gòu)，可以用于促進激素的釋放動力學的調(diào)節(jié)，以控制發(fā)情周期和提高動物的受精。本發(fā)明的補充目的是提供如上所述的聚合物植入物，且在它的結(jié)構(gòu)中其可以包含不同量的孕酮(P4)或孕激素，以在植入物發(fā)揮作用的不同時期逐漸地釋放到動物中。本發(fā)明的另一個目的是提供一種制造如上所述的聚合物植入物的方法。實現(xiàn)本發(fā)明的這些和其它目的，包括提供一種控制孕酮釋放的聚合物植入物，其存在定義為體的基質(zhì)，其組成包括生物降解的組分，作為其微觀結(jié)構(gòu)的函數(shù)，聚合物的比例/含量是一定的方式以便能夠在治療期控制激素殘留物，植入物是通過所述聚合物組合物形成的，并且可以在另外的動物中重新處理或再次使用。根據(jù)本發(fā)明，該聚合物植入物是由可再生來源獲得的，包含由至少一種選自聚羥基烷基酸酯(PHAs)及其共聚物的生物降解的聚合物形成的體，在其微觀結(jié)構(gòu)中所述體摻入足夠量的活性成分以控制哺乳動物的至少一個發(fā)情周期。此外，根據(jù)本發(fā)明，該聚合物植入物是通過下列方法獲得的，其包括下列步驟在受控加熱下，將選自孕酮和孕激素的活性成分；至少一種選自PHAs組的聚合物，一種定義為聚(e-己內(nèi)酯)的聚合物添加劑，和至少一種分散添加劑和/或溶劑混合，以形成膠體溶液；加熱下對膠體溶液進行加壓/過濾處理，以促進溶劑蒸發(fā)并與分散于其中的組分形成糊劑；對該糊劑進行真空干燥處理，以除去仍然存在的殘留溶劑并控制聚合物組合物的粒度；將該聚合物組合物至少進行一次擠出處理；和通過注射方法，根據(jù)不同的使用途徑將聚合物組合物進行模塑以形成植入體。所提出的方法制備出了實體形式的植入物基質(zhì)，其包含足夠量的PHB和聚(s-己內(nèi)酯)(PCL)，以控制激素分散為時間和不同植入用途的不同階段的溫度的函數(shù)。所述植入物也具有更均勻釋放的形式，避免了在使用的第一天釋放出過量的激素，不會危及到治療末期的釋放，此外，可以通過幾種其它的機制控制釋放的動力學，這些基質(zhì)是例如形成植入物的聚合物的微觀結(jié)構(gòu)，由微觀結(jié)構(gòu)導致的所述植入物的孔隙率，聚合物比例的改變，以及包含不同功能的添加劑。下面將會參考所附的附圖來描述本發(fā)明，它們僅給出了聚合物組說明書第5/13頁合物的一個實施方案的例子，其中附圖1圖解本發(fā)明的聚合物植入物的可能實施方案的后側(cè)透視附圖2表示本發(fā)明的植入物相對于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品的孕酮體外釋放曲線的比較附圖3表示從該溶液的植入物中孕酮(P4)的每日體外釋放的圖。附圖4表示從該溶液的植入物中孕酮(P4)體內(nèi)的每日釋放的圖。附圖5表示本發(fā)明的植入物相對于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品(DIB)(Argentinean珪酮的植入物)的孕酮平均體外釋放的比較和附圖6表示圖解本發(fā)明的聚合物植入物相對于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品(DIB)在動物血中的孕酮濃度水平的圖。具體實施例方式在本發(fā)明的一個方面，提供一種幾何形狀可改變的陰道內(nèi)植入物，以用于動物的陰道腔內(nèi)部，并在腔內(nèi)保留7到12天，然后從所述腔中移除，以允許發(fā)生發(fā)情和排卵，所述植入物包含由生物相容的和生物降解的聚合物組合物形成的體，其大小使得可以摻入并分散確定濃度的激素或孕激素，當需要時也保留激素添加劑。可以通過幾種方法例如模塑、一般通過注射來制備聚合物材料中的植入物，至少一種生物降解的聚合物可以選自聚羥基烷基酸酯(PHAs)、聚羥基丁酸酯(PHB)和聚羥基戊酸酯(PHBV)，所述聚合物植入物的構(gòu)造使得其壁的密度和結(jié)構(gòu)大小能夠?qū)е陆缑嬲掣?，所述界面粘附是生物降解的聚合物和激素的次級分子間相互作用的函數(shù)。本發(fā)明的制備植入物的方法使用由聚羥基烷基酸酯(PHAs)獲得的生物降解的聚合物作為結(jié)構(gòu)基質(zhì)，所述聚羥基烷基酸酯可以選自聚-3-羥基丁酸酯(PHB)、聚-(羥基丁酸酯-共-羥基戊酸酯)(PHBV)、這些聚合物和共聚物的混合物。聚羥基烷基酸酯(PHAs)是生物降解的熱塑性塑料，而且，它們是生物相容的，且已經(jīng)公認它們是石油-衍生的熱塑性塑料的潛在替代品o對于由PHB或其共聚物聚(3-羥基丁酸-共-羥基戊酸)-PHBV制成的制品的使用者來說，在某些環(huán)境條件下，這些制品的降解速率是極為相關(guān)的。生物降解通常通過細菌、真菌和藻類的表面攻擊而發(fā)生。因此，生物降解的聚合物以及PHB和PHBV的實際降解時間將取決于周圍環(huán)境，以及制品的厚度。接受這些聚合物作為合成聚合物的潛在生物降解的替代品的理由是它們在有氧和無氧環(huán)境中可以通過天然的生物礦化作用完全生物降解，分別產(chǎn)生0)2/1120/生物菌質(zhì)和C02/H20/CIU生物菌質(zhì)。在20世紀初的微生物文獻中提及了該組的一員聚(3-羥基丁酸)或PHB。在1925年MauriceLemoigne，ofPasteurInstitute報道了詳細的研究。他注意到在巨大芽孢桿菌培養(yǎng)基的細胞質(zhì)流伴中包含的不溶顆粒，其在脂質(zhì)的情況下中是常見的，在幾次鑒定后，證明了它是具有經(jīng)驗式(C4H602)的聚酯。在細胞內(nèi)，該聚合物充當能量和碳的來源，保持著無定形或非晶態(tài)。但是，在提取過程中，快速發(fā)生結(jié)晶，導致很高的結(jié)晶水平，并因此變得堅硬，由于其較低的沖擊強度使得很難使用該聚合物。由于其自然來源，PHB具有特殊的立體規(guī)則性；它的鏈是線性的，在羰基氧和甲基之間存在范德華型的相互作用并由于存在羥基通過氫橋存在相互作用。手性中心僅具有R構(gòu)型，這意味著該聚合物是完全全同立構(gòu)的，因此對于結(jié)晶是非常有利的。3-羥基丁酸單體和PHB聚合物的結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>為了達到特定的處理-結(jié)構(gòu)-性質(zhì)-成本關(guān)系，除了PHB和/或其共聚物，該聚合物組合物還可以含有不同含量的生物降解的聚合物聚(己內(nèi)酯)-PCL和添加劑。為了減少由攻擊性因素(剪切、溫度和氧)的嚴重性而導致的降解，在聚合物植入物的制備方法中，期望加入熱穩(wěn)定的完整體系，其由以下組成空間位阻的酚型第一抗氧化劑(含量占包括PHB和PCL的總含量的0.02%到0.5°/。質(zhì)量)；有機亞磷酸酯型第二抗氧劑(含量占包括PHB和PCL的總含量的0.02%到0.5%質(zhì)量)；內(nèi)酯型熱穩(wěn)定劑(含量占包括PHB和PCL的總含量的0.02%到0.5%質(zhì)量)。為了獲得互補的相互作用，可以使用過程輔助型第二共穩(wěn)定劑(內(nèi)潤滑劑、外潤滑劑和流動改性劑)。為了對PHB和PCL的結(jié)晶過程(成核和生長)進行熱力學和動力學控制，在聚合物組合物中，可以使用成核劑山梨醇或苯甲酸鈉。根據(jù)所期望的結(jié)晶形態(tài)和結(jié)晶度，成核劑含量必須是多變化的，以以與在處理的最后階段期間施加到聚合物材料的冷卻梯度相結(jié)合的方式。對動物生殖進行藥物控制的激素-孕酮孕酮(P4)是一種甾類激素，是調(diào)節(jié)雌性生殖功能的主要組分。一般地，P4在哺乳動物中的主要作用是1)在子宮和卵巢中通過促進子宮生長和抑制子宮肌膜收縮而參加導致成熟卵母細胞釋放、促進孕體植入和妊娠保留的機制。2)在乳腺中在乳汁分泌的產(chǎn)生中導致小葉-泡狀發(fā)生并在運輸前抑制乳汁的蛋白質(zhì)合成。3)在腦中對要求表達性行為的信號進行測量。卵巢是哺乳動物中合成孕酮和雌二醇的主要場所。這些激素是以在血流中提供其含量的周期性變化的方式合成的。在排卵前，這些卵泡的顆粒細胞合成和分泌雌激素。在排卵后，這些顆粒細胞經(jīng)歷成熟過程，且形成黃中帶綠色的體(luteousbody)(LB)，其負責在該周期的后續(xù)階段P4的分泌。如果沒有受精，黃中帶綠色的體繼續(xù)生長10-12天，并遭受退化，因此停止分泌P4。當發(fā)生受精時，LB繼續(xù)生長，并在懷孕的2或3個月內(nèi)維持其功能。在這段時間后，它逐漸退化，胎盤發(fā)揮合成激素(P4是其中之一)的作用以維持妊娠。或者，可以用孕激素替代孕酮(P4)。孕激素是合成性激素，其作用與P4的作用非常相似。在一些情況中，使用孕激素是有利的，因為它們比P4有效的多，需要非常低劑量的施用。這使得能夠構(gòu)造較小的裝置，其不僅可以在陰道腔中使用，也可以在動物體的任何部分進行皮下植入，但是在將其肉預定供人食用的動物的情況下優(yōu)選在耳廓中。孕激素、例如P4，也抑制排卵，當需要避孕時是可選擇的藥物。在孕激素中，可以使用甲羥孕酮、醋酸美侖孕酮、醋酸曱地孕酮、諾孕美特、左炔諾孕酮、孕二烯酮、醋酸氟孕酮及其它。制造聚合物組合物的方法為了將添加劑激素摻入并完全分散在生物降解的聚合物植入物中，已經(jīng)開發(fā)出了經(jīng)濟上可行的體系來制備聚合物組合物，能夠制造模塑的制品(擠出和注射)。以其天然物理的形式的添加劑激素不能直接摻入到聚合物基質(zhì)中，這是因為添加劑會改變其物理-化學性質(zhì)。因此，主要是將該體系轉(zhuǎn)變?yōu)槟z體溶液。蒸發(fā)溶劑以使得與添加劑形成體系，所述添加劑完全分散并由于生物降解的聚合物-激素的次級分子間相互作用通過界面吸附機制被聚合物基質(zhì)所包圍。該方法允許使用來自可再生來源的生物降解的聚合物，主要用于或者在制造模塑的組分期間或者在使用該組分的步驟期間需要耐熱的用途。在本發(fā)明的方法中，在形成膠體溶液的步驟中技術(shù)參數(shù)包括在具有葉片和螺旋的混合設(shè)備中添加和混合生物降解的聚合物、添加劑和溶劑。因此將會制得在膠體溶液中的這些組分的混合物。在加壓/過濾步驟期間，技術(shù)參數(shù)包括、特別是加壓溫度、例如70。C到90。C的溫度，和在該過程中的壓力條件和時間。重要的是觀察開始、排出、加熱曲線或圖的階段，以及匯集校正(assemblycalibration)。將技術(shù)參數(shù)優(yōu)化為聚合物組合物的基本配方以及原料的特征性質(zhì)的函數(shù)。用于激素添加劑溶解的溶劑的量對于組成性質(zhì)是特別重要的，加入分散添加劑能夠協(xié)同地改善體系的均勻性，并由此改善產(chǎn)品的最終性質(zhì)。在具有葉片或螺旋的混合器中以高或中等轉(zhuǎn)速、優(yōu)選使用受控加熱體系進行原料的混合。如下所例示，所有原料，例如生物降解的聚合物(PHB，和/或其共聚物和PCL)、激素添加劑、溶劑、分散添加劑和其它添加劑都放入到混合器中。在形成膠體溶液后，在加熱了的體系中進行加壓/過濾步驟，以完全蒸發(fā)溶劑，并由此形成"糊劑"。將該過程所得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到真空干燥體系中以除去可以分散在聚合物植入物中的殘留溶劑。在加壓步驟中，可以通過技術(shù)參數(shù)來控制聚合物組合物的粒度，決定和/或改變其最終熱-機械性質(zhì)。制備聚合物組合物的方法可以任選替代為以固態(tài)并在適當溫度控制下將所開發(fā)的制劑的組分進行物理性預混合。在該方法的順序中，通過擠出制造該聚合物組合物的顆粒。推薦使用高精密度的具有計重進料器/劑量裝置()的同向旋轉(zhuǎn)嚙合的雙螺桿擠出機。在實施本發(fā)明的一個實施例中，擠出是用于產(chǎn)生組合物和它們的顆粒。使用具有運輸元件(左/右手的)的模塊螺桿面來控制壓力場，使用捏合元件(捏合塊)來控制融合和混合。已經(jīng)證明該組元件是實現(xiàn)結(jié)構(gòu)的適當形態(tài)學控制以及激素和添加劑在聚合物組合物中良好分散的基本因素。下表1顯示了PHB/PCL/激素/添加劑的聚合物組合物的擠出條件。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在一個階段連續(xù)進行改變并將激素摻入到聚合物組合物中，包括下列步驟a)連續(xù)加入聚合物組合物，且如果需要，將在第一擠出區(qū)的固體或液體添加劑進料并開始混合。b)在第二擠出區(qū)中加熱并壓縮聚合物組合物。c)在第三擠出區(qū)中加熱并混合，以形成熔化物。d)在第四和五擠出區(qū)中壓縮并混合，以使熔化物變均勻，通過使用真空脫氣體系以消除聚合物組合物中殘留的水汽。e)通過擠出基質(zhì)而擠出熔化物，然后在水中冷卻，在環(huán)境溫度下?；b。通過注射進行模塑為了制造用于控制動物生殖的裝置的不同形式的體10，必須使用注射方法，其中根據(jù)不同用途所需的幾何學將該聚合物組合物進行模塑。必須使用注射機，它能夠適當控制溫度，并易于接受用于裝置制備的模。下表2表示PHB/PCL/激素/添加劑的聚合物組合物的注射條件。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>聚合物組合物的配方PHB可以是均聚物和/或它與戊酸酯-P(HB-HV)的共聚物，其中戊酸酯的含量為5%到40%,分子量為10.000到1.200.00Da,但是優(yōu)選200.000到600.000Da。PHB和/或它的共聚物可以進一步加入不同量的PCL，從5到60%,但是優(yōu)選40到50%。PCL的分子量必須是10.000到800.000Da，但是優(yōu)選100.000到500.000Da。作為活性成分的孕酮(P4):P4的含量范圍可以是5到20%,優(yōu)選8到10%?；蛘?，可以使用其它孕激素，例如醋酸曱羥孕酮、醋酸氟孕酮、醋酸美侖孕酮、左炔諾孕酮、諾孕美特或孕二烯酮，其濃度范圍可以是1到20%。用于熱穩(wěn)定性的添加劑為了減少由攻擊性因素(剪切、溫度和氧)的嚴重性而導致的降解，在聚合物植入物的制備方法中，應當促進完整的熱穩(wěn)定體系的加入，由以下組成空間位阻的酚型第一抗氧化劑(含量占包括PHB和PCL的總含量的0.02%到0.5%質(zhì)量)；有機亞磷酸酯型第二抗氧劑(含量占包括PHB和PCL的總含量的0.02%到0.5%質(zhì)量)；內(nèi)酯型熱穩(wěn)定劑(含量占包括PHB和PCL的總含量的0.02%到0.5%質(zhì)量)。在互補的相互作用中，可以使用過程輔助型第二共穩(wěn)定劑(內(nèi)潤滑劑、外潤滑劑和流動改性劑)，含量為0.5闊3%。為了對PHB和PCL的結(jié)晶過程(成核和生長)進行熱力學和動力學控制，在聚合物組合物中，可以使用成核劑山梨醇或苯甲酸鈉。根據(jù)所期望的結(jié)晶形態(tài)和結(jié)晶度，成核劑含量(0到0.25%)必須是多變化的，以與在其處理的最后階段期間施加到聚合物材料的冷卻梯度結(jié)合的方式。體外釋放的動力學和裝置的幾何學在產(chǎn)品創(chuàng)新方面，本文所述的聚合物組合物能夠非常均勻地釋放激素，具有避免在治療開始時過度釋放的優(yōu)點，過度釋放意味著激素的浪費并顯然使成本增加。而且，近來已經(jīng)證實，由于激素的緩釋的商業(yè)可用的產(chǎn)品之一所提供的孕酮的細胞含量很高，瘤牛小牛的卵泡發(fā)育被改變。在該研究中，與來自歐洲的牛(Bostaurustaurus)相比，當用陰道裝置CIDR治療時，瘤牛小牛(Bostaurusindicus)的成長速率較低，主要卵泡的最大直徑較小，排卵率較低，孕酮的血漿濃度較高。結(jié)論是盡管對于歐洲來源的動物足夠，但是商業(yè)可用的陰道裝置提供的孕酮含量是過量的，甚至對于雌性瘤牛的生育率是有害的。實際上，商業(yè)可用的產(chǎn)品的目標是保持孕酮的血漿含量為2ng/mL，且當用于瘤牛小牛時，提供約5.4ng/mL含量，損害了這些動物的生育率。人們已經(jīng)確定，更足夠用于瘤牛的產(chǎn)品必須釋放較少量的P4，以提供接近理想的血漿含量。孕酮從本發(fā)明的裝置中釋放主要是通過擴散機制發(fā)生的，因為從生物降解到顯著地有助于釋放激素所必需的時間遠大于裝置在動物中保留的時間，以便獲得期望的治療效果。因此，在聚合物組合物的微觀結(jié)構(gòu)中的分子間間隙是調(diào)節(jié)激素的釋放動力學的重要機制?？梢酝ㄟ^所包含的聚己內(nèi)酯的比例從5到這種情況下，在所得到的混合物中，對孕酮遷移的限制較低，因此，分別與兩種聚合物相比，孕酮在所得到的混合物中的擴散更強?？梢钥刂漆尫潘俾实钠渌鼨C制涉及所使用的PHB的分子量(PM)。已經(jīng)證明，分子量為10.000到1.200.000Da的生物降解的聚合物PHB和共聚物P(HB-HV)在陰道、耳和皮下裝置的制備中是有用的。在組合物中使用的PHB的PM越低，P4和孕激素的釋放速率越高。在附圖2中可以看到相對于商業(yè)產(chǎn)品之一，通過本發(fā)明的聚合物組合物孕酮體外釋放的曲線。優(yōu)選地，可以如附圖1所示的形式將陰道裝置進行模塑。與陰道膜接觸的面積范圍可以是70到200cm2，但應當優(yōu)選位于120到150cm2。在附圖3中可以看到從2分鐘到96小時的體外試驗中，每24小時釋放的P4的量。如上所述，附圖4，5和6表示顯示相對于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制造的硅酮植入物，孕酮從本發(fā)明的植入物中體外釋放的性質(zhì)的圖。該裝置可以具有或不具有用于摻入激素的聚合物組合物層的支撐架，但是優(yōu)選不使用支撐架。耳植入物優(yōu)選是圓柱型的，直徑2到3mm，長度可變，優(yōu)選1和4cm?？梢酝ㄟ^擠出或注射制造本發(fā)明的產(chǎn)品，收率較高并且電能消耗較低。作為以上所強調(diào)的方面的功能，本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)具有優(yōu)點，因為所使用的聚合物植入物是用生物相容和生物降解的材料制成的，而現(xiàn)有技術(shù)的那些是用硅酮制成的，僅僅是生物相容的。而且，本發(fā)明的植入物具有對所期望的用途更適合的機械性質(zhì)，因為它可以模塑成不同的形狀，且允許發(fā)生必要的變形以有利于插入，保留在陰道腔中，并在治療結(jié)束時移除該裝置。權(quán)利要求1.由可再生來源獲得的聚合物植入物，其特征在于它包含由至少一種選自聚羥基烷基酸酯(PHAs)及其共聚物的生物降解的聚合物形成的體(10)，所述體(10)在其微觀結(jié)構(gòu)中，摻入足夠量的活性成分以控制哺乳動物的至少一個發(fā)情周期。2.如權(quán)利要求1所述的聚合物植入物，其特征在于至少該聚合物選自聚-3-羥基丁酸酯(PHB)、聚-(羥基丁酸酯-共-羥基戊酸酯)(PHBV)、這些聚合物和共聚物的混合物。3.如權(quán)利要求2所述的聚合物植入物，其特征在于植入體(IO)還包含定義為聚(s-己內(nèi)酯)(PCL)的聚合物添加劑。4.如權(quán)利要求2所述的聚合物植入物，其特征在于該聚合物是聚-3-羥基丁酸(PHB)。5.如權(quán)利要求2所述的聚合物植入物，其特征在于該植入體(10)包含PHB和約5%到40%的戊酸酯。6.如權(quán)利要求5所述的聚合物植入物，其特征在于該植入體(10)的分子量是約10.000到1.200.000Da。7.如權(quán)利要求4或5所述的聚合物植入物，其特征在于該植入體(10)還包含約5%到60%、優(yōu)選約40%到50。/。的定義為聚(s-己內(nèi)酯)(PCL)的聚合物添加劑。8.如權(quán)利要求7所述的聚合物植入物，其特征在于該植入體(10)的分子量是約10.000到800.000Da，優(yōu)選約100.000到500.000。9.如權(quán)利要求1或3所述的聚合物植入物，其特征在于該植入體(IO)包含0.02%到0.5%質(zhì)量的空間位阻的苯酚型的第一抗氧化劑；0.02%到0.5%質(zhì)量的有機亞磷酸酯型的第二抗氧劑;和0.02%到0.5%的至少一種內(nèi)酯型的熱穩(wěn)定劑。10.如權(quán)利要求9所述的聚合物植入物，其特征在于該植入體(10)還包含0.05%到3%的至少一種過程輔助型第二共穩(wěn)定劑，其由添加劑一內(nèi)潤滑劑、外潤滑劑和流動改性劑中的任一種構(gòu)成。11.如權(quán)利要求1或3所述的聚合物植入物，其特征在于該植入體(10)還包含約0到0.25°/。的至少一種成核劑山梨醇或苯曱酸鈉，作為結(jié)晶的熱力學和動力學控制的添加劑。12.如權(quán)利要求1所述的聚合物植入物，其特征在于活性成分選自孕酮和孕激素，濃度范圍為植入體(10)的約5%到20%質(zhì)量，優(yōu)選約8%到10%質(zhì)量。13.如權(quán)利要求12所述的聚合物植入物，其特征在于孕激素選自醋酸曱羥孕酮、醋酸氟孕酮、醋酸美侖孕酮、左炔諾孕酮、諾孕美特和孕二烯酮，所使用的濃度范圍是植入體(10)的約l到20%質(zhì)量。14.獲得聚合物植入物的方法，其特征在于它包含下列步驟-在受控的加熱下，將選自孕酮和孕激素的一種活性成分；至少一種選自PHAs組的聚合物，一種定義為聚(s-己內(nèi)酯)的聚合物添加劑，和至少一種分散添加劑和/或溶劑混合，以獲得膠體溶液；-加熱下對膠體溶液進行加壓/過濾操作，以促進溶劑蒸發(fā)以及形成具有分散于其中的組分的糊劑；-對該糊劑進行真空干燥操作，以除去仍然存在的殘留溶劑并控制聚合物組合物的粒度；-將該聚合物組合物至少進行一次擠出操作；和-通過注射方法，根據(jù)不同的使用途徑將聚合物組合物進行成型以形成植入體(IO)。15.如權(quán)利要求14所述的方法，特征在于膠體溶液的加壓/過濾處理是在約70。C到90t:的溫度下進行的。16.如權(quán)利要求14所述的方法，特征在于該聚合物選自聚-3-羥基丁酸酯(PHB)、聚-(羥基丁酸酯-共-羥基戊酸酯)(PHBV)、這些聚合物和共聚物的混合物。17.如權(quán)利要求16所述的方法，特征在于該聚合物是聚-3-羥基丁酸酯(PHB)。18.如權(quán)利要求16所述的方法，特征在于它包含PHB和約5%到40%的戊酸酯。19.如權(quán)利要求17或18所述的方法，特征在于植入體(10)還包含約5%到60%、優(yōu)選約40%到50。/。的聚(s-己內(nèi)酯)(PCL)。20.如權(quán)利要求14所述的方法，特征在于活性成分的濃度范圍是植入體(10)的約5%到20%質(zhì)量，優(yōu)選約8%到10%質(zhì)量。21.如權(quán)利要求14所述的方法，特征在于孕激素選自甲羥孕酮、醋酸氟孕酮、醋酸美侖孕酮、左炔諾孕酮、諾孕美特和孕二烯酮，所使用的濃度是植入體(10)的約l到20%質(zhì)量。全文摘要由可恢復的來源獲得聚合物植入物，該植入物包含由至少一種選自聚羥基烷基酸酯(PHAs)及其共聚物的生物降解的聚合物形成的體(10)，在其微觀結(jié)構(gòu)中，所述體(10)摻入到足夠量的活性成分中以控制哺乳動物的至少一個發(fā)情周期。本發(fā)明進一步涉及一種獲得聚合物植入物的方法，包括下列步驟將孕酮或孕激素，至少一種PHAs組的聚合物，一種定義為聚(ε-己內(nèi)酯)和至少一種分散添加劑和/或溶劑混合，以獲得膠體溶液；蒸發(fā)該膠體溶液的溶劑，并與分散于其中的組分形成糊劑；干燥該糊劑以除去殘留的溶劑并控制聚合物組合物的粒度；擠出聚合物組合物并在植入體(10)中將后者進行模塑。文檔編號A61K9/20GK101378733SQ200780004613公開日2009年3月4日申請日期2007年2月6日優(yōu)先權(quán)日2006年2月6日發(fā)明者J·F·納西門托,W·M·帕切克斯基申請人:Phb工業(yè)有限公司