專利名稱：：酰胺衍生物或其鹽的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及作為藥品、特別是腸易激綜合癥的治療藥有用的酰胺衍生物。
背景技術：
：5-羥色胺(5-HT)是一種單胺神經遞質，通過5-HT受體表現出各種生理作用。5-HT受體可以分為從5-HL至5-HT7的7個家族。特別是已知5-HT2受體具有5-HT2a、5-H丁2b及5-HT2C3種亞型(非專利文獻1)。腸易激綜合癥(IBS)是一種長期持續(xù)腹痛或腹部不適的疾病。IBS可以根據其癥狀分為腹瀉型、便秘型及腹瀉和便秘的混合型。在任何一種類型中，均有文獻指出病理狀態(tài)與血中5-HT的量之間具有因果關系。例如，有文獻(非專利文獻2)指出，腹瀉型IBS患者的餐后血中5-HT濃度發(fā)生上升，這與病理狀態(tài)密切相關。目前，作為IBS的治療藥，日本處于臨床階段，而歐美已在使用5-HT受體拮抗藥或5-HT受體激動藥。作為腹瀉型的治療藥，臨床上使用阿洛司瓊(5-HT3受體拮抗藥)，但報道有缺血性大腸炎和便秘等副作用。另外，作為便秘型的治療藥，歐美在臨床上使用替加色羅(5-HT4受體激動藥)，但也報道有副作用(非專利文獻3及4)。近幾年也開展了其他的5-HT受體亞型的藥理學研究(非專利文獻5)。關于5-HT2b受體及5-HT7受體，有文獻指出了該受體及其在消化道的作用。例如，有文獻報道5-HT2B受體局部存在于人回腸縱肌中，5-HT2b受體拮抗化合物抑制由5-HT引起的收縮(非專利文獻6)，局部存在于人結腸中的5-HT2B受體參與電刺激時5-HT誘導收縮，而5-HT2B受體拮抗化合物抑制該收縮(非專利文獻7)。另外，有文獻報道5-HT7受體存在于豚鼠的小腸(非專利文獻8)及大鼠的小腸(非專利文獻9)中，并參與豚鼠回腸的蠕動運動(非專利文獻10)。而且，在由本發(fā)明人申請、并在本發(fā)明的優(yōu)先日后公開的專利文獻1中，報道了選擇性的5-ht2b及5-HT7受體雙重拮抗劑對IBS的治療有用。由上述可知，可以期待對5-HT犯及5-H丁7受體具有拮抗活性的化合物作為IBS治療藥有用。另外，有文獻報道選擇性的5-ht2b及5-HT7受體雙重拮抗劑對偏頭痛的預防有效(專利文獻2及3)，可以期待對5-ht2b及5-HT7受體具有拮抗活性的化合物作為偏頭痛預防藥物也有用。作為對5-HT2b及5-HT7受體具有拮抗活性的化合物，有下述專利文獻1至4的報道。有報道稱下式(A)所示的芴衍生物對5-HT③及5-HT7受體具有拮抗活性，對預防偏頭痛(專利文獻2及3)及IBS治療(專利文獻l)有用。(式中的標號參照該公報。)另外，作為具有吲哚等含氮雙環(huán)雜環(huán)的酰胺衍生物有下述報道。在專利文獻4中報道了由下式(B)所示的tl引哚基胍衍生物具有鈉/質子交換運輸系統(tǒng)抑制作用，對高血壓、心肌缺血、再灌注損傷等的治療、預防有效。但是，沒有5-ht2b及5-ht7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(式中的標號參照該公報。)專利文獻5中報道了下式(C)所示的苯并-稠合雜環(huán)化合物具有鈉/質子交換抑制作用，作為心律失常等心臟疾病治療劑等有用。但是，沒有5-HTw及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(C)(式中的標號參照該公報。)專利文獻6中報道了下式(D)所示的吲哚衍生物具有大麻素受體調節(jié)作用，作為腦血管障礙等的預防、治療劑及診斷藥等有用。但是，沒有5-HT2b及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。(D)(式中的標號參照該公報。)專利文獻7中報道了下式(E)所示的苯并咪唑衍生物對腎病有用但是，沒有-11丁7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(E)(式中的標號參照該公報。)成法,記載,非專利文獻11中報道了下式(F)所示的苯并咪唑衍生物的固層合但是，沒有5-HT2b及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(式中的標號參照該公報。)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>另外，作為商品化合物報道有1-芐基^-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二甲基-lH-卩引哚-5-酰胺(CASRegistryNo312604-61-8)、1-芐基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-2,3-二甲基-1H-吲哚(CASRegistryNo515828-64-5)、l-節(jié)基-5-[(4-芐基哌嗪-l-基)羰基]-2，3-二甲基-lH-吲哚(CASRegistryNo338984-26-2)、及5-[(4-苯并哌嗪-l-基)羰基]-l-芐基-2,3-二甲基-lH-吲哚(CASRegistryNo309727-87-5)、N-(l-芐基哌嗪—4-基)-l-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺(CASRegistryNo846563-08-4)、N-(l-芐基哌嗪-4-基)-l-(4-氟芐基)-2-氧代陽2，3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺(CASRegistryNo846563-01-7)。但是，沒有報道這些化合物的5-ht2b及5-ht7受體拮抗活性和對IBS的有效性。而且，在本發(fā)明的優(yōu)先日后出版的才一口，■77<少S力A乂'(AurorafineChemicals)公司的目錄《才一口，'7夕"一二>夕'，，47'，U—(AuroraScreeningLibrary)》(STN公司數據庫，根據CHEMCAT的出版日2006/5/10)中，報道了>^(1-芐基哌嗪-4-基)-1-(4-氟芐基)-2，3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895121-54-7)、b節(jié)基-N-(l—節(jié)基哌嗪-4-基)-2，3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895117-17-6)、N-(l-芐基哌嗪-4-基)-l-(4-氯芐基)-2,3-二甲基-111-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895097-35-5)、1-(4-氯芐基)-5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，3-二甲基-1H-B引哚(CASRegistryNo895122-22-2)、l-(4-氟芐基)-2，3-二甲基-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)羰基]-lH』引哚(CASRegistryNo895122-18-6)、l-(4-氟節(jié)基)-2,3-二甲基-5-{[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-111-吲哚(〔八3RegistryNo895122-14-2)、5-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(4-氟芐基)-2，3-二甲基-lH』引哚(CASRegistryNo895122-06-2)、1-節(jié)基-5-{[4-(2-氟苯基)哌嗦-l-基]羰基卜2,3-二甲基-lH-吲哚(CASRegistryNo895119-58-1)、l-芐基-2,3-二甲基-5-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-l-基)羰基]-lH-吲哚(CASRegistryNo895119-53-6)、1-芐基-5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基》-2,3-二甲基-lH』引哚(CASRegistryNo895119-48-9)、1陽節(jié)基-2,3-二甲基-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)羰基]-lH-吲哚(CASRegistryNo895119-38-7)、1-芐基-5-{[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2,3-二甲基-lH』引哚(CASRegistryNo895119-23-0)、1-芐基-5-{[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-l-基]羰基)-2,3-二甲基-lH-吲哚(CASRegistryNoCAS895119-18-3)、l-芐基-2,3-二甲基-5-[(4-苯基哌嗪-l-基)羰基]-lH』引哚(CASRegistryNo895119-08-1)、2，3-二甲基-l-(3-甲基芐基)-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-111-吲哚(€八8RegistryNo895100-05-7)、l-(4-氯芐基)-H[4-(2-氟苯基)哌嗪-l-基]羰基l2，S-二甲基-lH-吲哚(CASRegistryNo895099-04-4)、l-(氯節(jié)基)-2，3-二甲基-5-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-l-基)羰基]-lH-吲哚(CASRegistryNo895098-99-4)、l-(氯芐基)-5-([4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-l-基]羰基)-2，3-二甲基-lH-吲哚(CASRegistryNo895098-94-9)、1-(氯節(jié)基)-5-{[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-l-基]羰基卜2,3-二甲基-lH-吲哚(CASRegistryNo895098-89-2)、l-(4-氟芐基)-2,3-二甲基-N-(3-吡咯垸-l-基丙基)-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895121-82-1)、l-(4-氟芐基)-2,3-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895121-66-1)、l-(4-氟芐基)-2，3-二甲基一N-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895121-14-9)、l-芐基-N-[4-(二甲氨基)芐基]-2，3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895121-14-9)、1-芐基-2,3-二甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895118-43-1)、l-芐基-N-[3-(4-芐基哌嗪-l-基)丙基]-2,3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895118-33-9)、l-節(jié)基-N-[3-(4-節(jié)基哌嗪-l-基)丙基]-2,3-二甲基-lH』引哚-5陽酰胺(CASRegistryNo895118-28-2)、l-芐基-N-(3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，3-二甲基-1H-B引哚-5-酰胺(CASRegistryNo895118-18-0)、l-節(jié)基-2,3-二甲基-N-[2-(2-甲基哌啶-l-基)乙基]-lH』引哚-5-酰胺(CASRegistryNo895118-13-5)、l-芐基-2，3-二甲基-N-(3-吡咯烷-l-基丙基)-lH-卩引哚-5-酰胺(CASRegistryNo895118-08-8)、1-節(jié)基-2,3-二甲基-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895118-03-3)、N-(3-氮雜卓-l-基丙基)-l-節(jié)基-2，3-二甲基-111』引哚-5-酰胺(^八3RegistryNo895117-98-3)、l-節(jié)基-N-[3-(2-乙基哌啶-l-基)丙基]-2，3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895117-98-3)、l-節(jié)基-2，3-二甲基-N-(3-哌啶-l-基丙基)-lH-ti引哚-5-酰胺(CASRegistryNo895117-88-1)、l-節(jié)基-2，3-二甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙基]-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895117-83-6)、1-芐基-2，3-二甲基-^(2-嗎啉-4-基乙基)-111-吲哚-5-酰胺(€八3RegistryNo895117-59-6)、l-節(jié)基-2，3-二甲基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895116-57-1)、2,3-二甲基-1隱(3-甲基節(jié)基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-111』引哚-5-酰胺(€八8RegistryNo895099-84-0)、l-(4-氯節(jié)基)-N—[4-(二甲氨基)芐基]-2,3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895099-24-8)、1-(4-氯芐基)-2,3-二甲基-N-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)丙基]-lH-卩引哚-5-酰胺(CASRegistryNo895098-39-2)、1-(4-氯芐基)-2,3-二甲基-N-[2-(2-甲基哌啶-l-基)二乙基]-lH』引哚-5-酰胺(CASRegistryNo895098-30-3)、l-(4-氯節(jié)基)-^[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二甲基-lH』引哚-5-酰胺(CASRegistryNo895098-26-7)、1-(4-氯芐基)-2，3-二甲基-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895098-13-2)、N-(2-六氫氮雜卓-l-基乙基)-l-(4-氯芐基)-2,3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895098-08-5)、l-(4-氯芐基)-2,3-二甲基-N-(3-吡咯垸-1-基丙基)-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895098-04-1)、l-(4-氯芐基)-2，3-二甲基-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-lH-卩引哚-5-酰胺(CASRegistryNo895098-00-7)、N-(3-六氫氮雜卓-1-基丙基)-1-(4-氯芐基)-2，3-二甲基-111-吲哚-5-酰胺(0八3RegistryNo895097-96-8)、l-(4-氯節(jié)基)-2,3-二甲基-N-(3-哌啶-l-基丙基)-lH』引哚-S-酰胺(CASRegistryNo895097-88-8)、l-(4-氯芐基)-2,3-二甲基-^[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-111-吲哚-5-酰胺(0八3RegistryNo895097-84-4)、l-(4-氯節(jié)基)-2,3-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895097-63-9)、l-(4-氯芐基)-2，3-二甲基-^(3-嗎啉-4-基丙基)-11^-吲哚-5-酰胺(0八3RegistryNo895096-80-7)、N-[2-(二甲氨基)乙基]-l-(4-氟芐基)-2,3-二甲基-lH-吲哚.'5-酰胺(CASRegistryNo895120-70-4)、N-(3-[芐基(乙基)氨基]丙基卜l-(4-氯芐基)-2，3-二甲基-lH-B引哚-5-酰胺(CASRegistryNo895098-21-2)、N-(3-[丁基(乙基)氨基]丙基Ll-(4-氯芐基)-2,3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895098-17-6)、l-(4-氯節(jié)基)-N-(3-[乙基(3-甲基苯基)氨基]丙基}-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895097-92-4)、及l(fā)-(4-氯芐基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺(CASRegistryNo895096-32-9)、N-[(l-乙基吡咯垸-2-基)甲基卜l-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺(CASRegistryNo878688-87-0)、N-(l'芐基哌啶-4-基)-2-氧代-l-(2-苯基乙基)-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺(CASRegistryNo846563-24-4)。但是，沒有報道這些化合物的5-HT2b及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性。非專利文獻1:《77—t-口y'力；".^匕'工一文(PharmacologicalReviews)》，(美國)，1994年，第46巻，p.157-203非專利文獻2:《力'-卜(Gut)》，(英國)，1998年，第42巻，p.42-46非專利文獻3:《-■7乂H力>.、y-^—于A■才7'力'7卜口工>亍口口(TheAmericanJournalofGastroenterology)》，(美國)，2000年，第95巻，p.2698-2709非專利文獻4:《^■7乂D力>、y'X—t.才7-.力'7卜口工>r口口V—(TheAmericanJournalofGastroenterology)》，(美國)，2003年，第98巻，p.750-758非專利文獻5:《卜"，7夕'乂'(Drugs)》，新西蘭，2001年，第61巻，第3號，p.317-332非專利文獻6:《U亍<7〉工■、y'^—于A.才7'■77—t-口、7—(BritishJournalofPharmacology)》，(英國)，1995年，第114巻，p.1525-1527非專利文獻7:《7''Jf<7->-■-y-\—于A.才7'■7t>—7-口"—(BritishJournalofPharmacology)》，(英國)，2002年，第135巻，p.1144-1151非專利文獻8:《3—口匕°7>.、y'X—于A才7'.77—t3口、y一(EuropeanJournalofPharmacology)》，(荷蘭)，1995年，第280巻，p.243-250非專利文獻9:《"7'"工>義(LifeScience)》，(荷蘭)，2001年，第69巻，p.2467-2475非專利文獻10:《7''J亍<7、>工■y氣一于&■才7',77一7-口(BritishJournalofPharmacology)》，(英國)，2003年，第138巻，p.1210-1214非專利文獻11:《f卜5、K口^夕一又'(TetrahedronLetters)》，(荷蘭)，2003年，第44巻，p.2807-2811專利文獻l:國際公開第2006/085510號小冊子專利文獻2:國際公開第2005/79845號小冊子專利文獻3:國際公開第2005/80322號小冊子專利文獻4:歐洲專利申請公開第622356號說明書專利文獻5:美國專利第5852046號說明書專利文獻6:日本特開2005-162657號公報專利文獻7:日本特開平8-48671號公報
發(fā)明內容如上所述，現有的IBS治療藥不能滿足有效性、安全性等方面，迫切期望提供有效性、安全性優(yōu)良的IBS治療藥。如上所述，可以期待對5-HT2B及5-HT7受體具有拮抗活性的化合物成為副作用少、有效性優(yōu)良的IBS治療藥。因此，本發(fā)明人以提供作為IBS治療藥有用的化合物為目的，對具有對5-HT2B及5-HT7受體的拮抗活性的化合物進行了深入研究。結果發(fā)現，由下述通式(I)所示的具有吲哚等含氮雙環(huán)雜環(huán)的酰胺衍生物具有對5-HT2B及5-HT7受體兩者的優(yōu)良拮抗作用。并且，可知與僅對5-HT2B或5-HT7受體中的一個具有拮抗活性的現有化合物相比，這些酰胺衍生物具有優(yōu)良的IBS治療效果，從而完成了本發(fā)明。艮口，本發(fā)明涉及包含由式(I)所示的酰胺衍生物或其在制藥學上可接受的鹽和在制藥學上可接受的載體的藥物組合物，及以式(I)所示的酰胺衍生物或其鹽為有效成分的藥品、特別是5-HT2B受體及5-HT7受體雙重拮抗劑。(l)一種藥物組合物，包含由式(I)所示的酰胺衍生物或其在制藥學上可接受的鹽和制藥學上可接受的載體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>、(I)^(^4)2及-低級亞垸基-含氮飽和雜環(huán)基，其中，g組中的含氮飽和雜環(huán)基可以被取代，(I)當Ri為-N《(NH2)2時-H、低級烷基、鹵代低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、-CH(芳基h或低級亞烷基-R21，其中，W中的芳基及雜環(huán)基可以各自被取代，R21:-OR0、-O-芳基、-N(R0)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)陽芳基、-C02RQ、-C(0)N(RQ)2、環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基或CH(芳基)2，其中，R"中的芳基及雜環(huán)基可以分別被取代，R3、114及R7:-H、低級烷基、鹵代低級垸基、低級亞烷基-OR0、低級亞烷基-N(r"2、-o-低級垸基、-s-低級垸基、-s(o)-低級烷基、-s(o);r低級垸基、-c(o)r、-<:0210或(:(0)>^110)2，rS及R、-H，或者115及116可以結合成為一體，其中，-c(O)R1的取代位置可以是a環(huán)的稠合苯環(huán)上的任意位置，](II)當R^為-NR"R?；騌"時以下相同。](2)根據(1)所述的藥物組合物，其是5-HT2B受體及5-HT7受體雙重拮抗劑。(3)根據(1)所述的藥物組合物，其是腸易激綜合癥治療藥。(4)根據(1)所述的化合物或其在制藥學上可接受的鹽在制備5-HT^受體及5-HT7受體雙重拮抗劑或腸易激綜合癥治療藥中的應用。(5)—種治療腸易激綜合癥的方法，其包括將治療有效量的(l)所述的化合物或其鹽施用于患者。而且，本發(fā)明涉及一種作為新型化合物的、由下式(I-a)所示的酰胺衍生物或其在制藥學上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(I-a)(11)當R^為-NR"R"或R"時但是，不包括以下化合物l-芐基-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺、l-芐基-5-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-2，3-二甲基-lH-吲哚、5-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-l-(4-氟芐基)-2，3-二甲基-lH-吲哚、l-(3,4-二氯芐基)-5-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-2,3-二甲基-lH-吲哚、l-芐基-2-乙基-5-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-3-甲基-lH-吲哚、l-芐基-5-[(4-芐基哌嗪-l-基)羰基]-2，3-二甲基-lH-吲哚、5-[(4-苯甲?；哙?l-基)羰基]-l-芐基-2，3-二甲基-lH-吲哚、1-(1_{[1_(4-氟芐基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基]羰基}哌啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺、4-{[2-丁基-5-(哌嗪-1-基羰基)-111-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸、N-[氨基(亞氨基)甲基]-l-(2-氯芐基)-2-氧代-^-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺、N-[氨基(亞氨基)甲基]-l-己基-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺、N-[(l-乙基吡咯垸-2-基)甲基]-l-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3-二氫-111-苯并咪唑-5-酰胺、N-(l-芐基哌啶-4-基)-2-氧代-l-(2-苯基乙基)-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺、N-(l-芐基哌啶-4-基)-l-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺、及N-(l-芐基哌啶-4-基)-l-(4-氟芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺。以下相同。]發(fā)明效果本發(fā)明化合物顯示出對5-HT2B及-HT7受體兩者的優(yōu)良拮抗活性。而且，本發(fā)明化合物與現有的僅對5-HT2b或-HT7受體中的一個具有拮抗活性的化合物相比，顯示出優(yōu)良的IBS治療效果。由此可知，本發(fā)明化合物作為IBS的治療藥有用。圖1是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中施用RS-127445時排便個數的測定結果的圖。1、3、10mg/kg的各給藥組與非給藥組相比，未發(fā)現顯著性差異(N40)。圖2是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中施用SB-269970時排便個數的測定結果的圖。1、3、10mg/kg的各給藥組與非給藥組相比，未發(fā)現顯著性差異(N-IO)。圖3是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中同時施用RS-127445及SB-269970時排便個數的測定結果的圖。通過Dunnett's法進行統(tǒng)計檢驗，*表示顯著水平5%、**表示1%、***表示0.1%(N=10)。圖4是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中，施用實施例化合物226時排便個數的測定結果的圖。通過Dunnett's法進行統(tǒng)計檢驗，*表示顯著水平5%、**表示1%(N=10)。圖5是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中施用實施例化合物236時排便個數的測定結果的圖。通過Dunnett's法進行統(tǒng)計檢驗，*表示顯著水平5%、**表示1%(N=10)。圖6是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中施用實施例化合物103時排便個數的測定結果的圖。通過Dunnett's法進行統(tǒng)計檢驗，*表示顯著水平5%、***表示0.1%(N=10)。圖7是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中施用實施例化合物244時排便個數的測定結果的圖。通過Dmmett's法進行統(tǒng)計檢驗，**表示顯著水平1%(N=10)。具體實施例方式以下，進一步詳細地說明本發(fā)明。本說明書中，"低級烷基"及"低級亞烷基"沒有特別的限制，分別指碳原子數為16(以下有時記載為d.6)的直鏈或支鏈狀烴鏈。因此，"低級烷基"是指CL6的烷基，具體來說例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或者異丙基、異丁基或叔丁基等它們的結構異構體，優(yōu)選為CV4垸基，更加優(yōu)選為甲基、乙基、丙基及丁基。"亞烷基"是指去掉垸基的任意位置的一個氫而形成的2價基團。"低級亞垸基"是指Q.e的亞烷基。具體來說為亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、亞丙基、亞丁基、亞戊基及亞己基等。優(yōu)選為Q.3的亞垸基，更加優(yōu)選為亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基及亞丙基。"環(huán)垸基"是指C3,的非芳香族烴環(huán)，也可以形成橋環(huán)或螺環(huán)。而且也可以部分地含有不飽和鍵，也可以稠合苯環(huán)。但是，當稠合苯環(huán)時，結合鍵在非芳環(huán)上。具體來說，例如可以列舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)己烯基、環(huán)辛二烯基、金剛垸基、降冰片垸基、在13位具有結合鍵的茚基等，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。"鹵素"是指鹵素原子，具體來說，例如可以列舉出氟、氯、溴及碘等，優(yōu)選為氟、氯。"鹵代低級垸基"是指前述"低級垸基"的1個以上的任意氫原子被相同或互不相同的、前述"鹵素"取代的基團。具體來說，可以列舉出三氟甲基、五氟乙基等。優(yōu)選為三氟甲基。"芳基"是指單環(huán)三環(huán)的C6-14芳香族烴環(huán)，具體來說，例如可以列舉出苯基、萘基等，優(yōu)選為苯基。而且，也可以與C^的環(huán)烷基環(huán)稠合。但是，當與環(huán)烷基環(huán)稠合時，結合鍵在芳香族環(huán)上。例如，可以形成在4~7位具有結合鍵的茚基、在58位具有結合鍵的四氫化萘基。"雜環(huán)"是指含有1~4個選自O、S及N中的雜原子的單環(huán)312元飽和、部分不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)間或該單環(huán)雜環(huán)與環(huán)烷基環(huán)或苯環(huán)稠合而成的雙環(huán)雜環(huán)以及該雙環(huán)雜環(huán)與單環(huán)雜環(huán)、環(huán)垸基環(huán)或苯環(huán)稠合而成的三環(huán)雜環(huán)。也可以形成環(huán)原子S或N被氧化的氧化物或二氧化物，還可以形成橋環(huán)或螺環(huán)。作為單環(huán)雜環(huán)，例如，可以列舉出卩比咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、嚼二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咬基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮丙啶(7V"'」7'二A)、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基等。作為雙環(huán)雜環(huán)，例如，可以列舉出吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗨唑基、苯并異嗨唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪基、八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪基等。作為三環(huán)雜環(huán)，例如，可以列舉出咔唑基、吩噁嗪基、芴基等。作為橋環(huán)，可以列舉出奎寧環(huán)基、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基等。優(yōu)選為呋喃基、噻吩基、吡啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、奎寧環(huán)基。"含氮飽和雜環(huán)"是指前述"雜環(huán)"中含有1個以上氮原子的飽和雜環(huán)。例如，可以列舉出氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、奎寧環(huán)基、3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪基及八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪基等。優(yōu)選為氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及奎寧環(huán)基。"可以被取代"是指"未被取代"或"被相同或不同的1~5個取代基取代"。在本說明書中，作為"可以被取代"的可被接受的取代基，作為各基團的取代基，只要是在該
技術領域：
中通常使用的取代基即可。而且，如-C(0)N(R的RG那樣基團為多個時，各基團可以相同也可以互不相同。在R11中的可被取代的"芳基"、R14中的可被取代的"芳基"及在G組中可被取代的"含氮飽和雜環(huán)基"中，作為可以接受的取代基，可優(yōu)選列舉出選自下述G^且的基團。鹵素、低級烷基、-ORG、-O-鹵代低級垸基及氧代。在R"中的可被取代的"低級亞烷基"中，作為可接受的取代基，可優(yōu)選列舉出選自鹵素及芳基的基團。在1112中的可被取代的"含氮飽和雜環(huán)基"中，作為可接受的取代基，可優(yōu)選列舉出選自下述02組的基團。更優(yōu)選鹵素、低級垸基、-OR"或-O-鹵代低級烷基，進一步優(yōu)選低級垸基。G2組鹵素、低級烷基、-ORG、-O-鹵代低級垸基、低級亞垸基-ORG、低級亞烷基-N(R"2、低級亞烷基-環(huán)垸基、低級亞烷基-芳基、-CH(芳基)2、低級亞垸基-O-芳基、低級亞烷基-雜環(huán)、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)。其中，d組中的芳基及雜環(huán)基可以被選自前述Gi組的基團取代。在R"中的可被取代的"含氮飽和雜環(huán)基"以及R"中的各自可被取代的"環(huán)垸基"、"芳基"及"雜環(huán)基"中，作為可接受的取代基，優(yōu)選列舉出選自G組及前述G2組的基團。更加優(yōu)選為鹵素、低級烷基、-ORG或-0-鹵代低級烷基，進一步優(yōu)選為低級垸基。在W中的可被取代的"芳基"及"雜環(huán)基"以及R"中的可被取代的"芳基"及"雜環(huán)基"中，作為可接受的取代基，可優(yōu)選列舉出選自下述03組的基團。更加優(yōu)選為鹵素、低級垸基、-01^或-0-鹵代低級烷基，進一步優(yōu)選為鹵素。03組鹵素、硝基、氰基、低級垸基、鹵代低級垸基、-ORQ、-0-鹵代低級垸基、-N(RG)2、-S(0)2-低級垸基、氧代、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)。其中，tf組中的芳基及雜環(huán)基可以被選自前述Gi組的基團取代。本發(fā)明中優(yōu)選的方式如下所示。(1)作為A環(huán)與苯環(huán)稠合而形成的含氮雙環(huán)雜環(huán)，優(yōu)選為n引哚環(huán)或苯并咪唑環(huán)，更加優(yōu)選為吲哚環(huán)。(2)作為R1，優(yōu)選為-N-C(NH2)2、^(1^)-(可被取代的含氮飽和雜環(huán)基)、小(11())-低級亞焼基^(低級烷基)2、-^11())-低級亞烷基-(可被取代的含氮飽和雜環(huán)基)、^(°)-低級亞垸基-(被^(低級垸基)2取代的雜環(huán)基)或-N(R"-低級亞烷基-(被-N(低級烷基)2取代的環(huán)烷基)，更加優(yōu)選為-NKXNH2)2、->1(^0)-(可被取代的含氮飽和雜環(huán)基)、-:^(11())-低級亞烷基-N(低級垸基)2、^(1^)-低級亞垸基-(可被取代的含氮飽和雜環(huán)基)，進一步優(yōu)選為-N《(NH2)2、-1^(11())-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)、-N(R())-低級亞烷基-N(低級垸基)2或-N(RG)-低級亞烷基-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)，進一步更加優(yōu)選為-N^KXNH2)2、-NH-(可被低級烷基取代的含氮飽和雜環(huán)基)、-NH-低級亞烷基-N(低級垸基)2或-NH-低級亞烷基-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)，特別優(yōu)選為-N=C(NH2)2或-NH-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)。(2)作為R2，優(yōu)選為低級亞垸基-(可被取代的芳基)或低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán)基)，更加優(yōu)選為低級亞烷基-(可被取代的苯基)，進一步優(yōu)選為低級亞垸基-(可被鹵素取代的苯基)，進一步更加優(yōu)選為-0!112-(可被卣素取代的苯基)，特別優(yōu)選為-CH2-(被鹵素取代的苯基)。(3)作為R3，優(yōu)選為低級烷基或-C(0)RG，更加優(yōu)選為甲基、乙基或乙酰基。(4)作為R4，優(yōu)選為低級烷基，更加優(yōu)選為甲基或乙基。(5)作為W及R6，優(yōu)選為RS及W結合成為一體。(6)作為R7，優(yōu)選為低級烷基，更加優(yōu)選為甲基。C7)作為RS及R9，優(yōu)選為甲基。(8)作為m及n，優(yōu)選為0。(9)當W為-N《(NH2)2時，作為-C(0)W在苯環(huán)上的取代位置，優(yōu)選為N(R^的對位。作為其他的優(yōu)選方式，優(yōu)選包含上述(1)(9)所述的各優(yōu)選基團的組合的化合物。另外，另一個優(yōu)選的方式如下所示。(l)根據式(I-a)所述的化合物，由下式(I-b)所示。K(I_b)(2)根據(1)所述的化合物，其中，W為低級烷基。(3)根據(2)所述的化合物，其中，RS為低級垸基或-C(0)R、(4)根據(3)所述的化合物，其中，F為低級亞垸基-(可被卣素取代的苯基)。(5)根據(4)所述的化合物，其中，R1為-N《(NH2)2、-N(RV(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)、^(^)-低級亞烷基->1(低級烷基)2或-1^(11())-低級亞烷基-(可被低級烷基取代的含氮飽和雜環(huán)基)。(6)根據(5)所述的化合物，其中，R1為-N:C(NH2)2或-NH-(可被低級烷基取代的含氮飽和雜環(huán)基)。(7灘據式(I-a)所述的化合物，由下式(I-c)所示。K(I誦c)(8)根據(7)所述的化合物，其中，W為低級垸基。(9灘據(8)所述的化合物，其中，W為低級亞烷基-(可被卣素取代的苯基)。(10)根據(9)所述的化合物，其中，W為-NK:(NH2)2、-N(rG)-(可被低級烷基取代的含氮飽和雜環(huán)基)、^(1^)-低級亞垸基^(低級烷基)2或->^尺())-低級亞垸基-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)。(11)根據(10)所述的化合物，其中，Ri為-N-C(NH2)2或-NH-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)。(12)根據式(I-a)所述的化合物或其在制藥學上可接受的鹽，選自由以下化合物所組成的組3-乙基-l-(4-氟芐基)-2-甲基-N-[(3S)-l-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吲哚-5-酰胺、N-(二氨基亞甲基)-3-乙基-l-(4-氟芐基)-2-甲基-lH-吲哚-5-酰胺、3-乙?；?N-(二氨基亞甲基)-l-(4-氟芐基)-2-甲基-lH-吲哚-5-酰胺、及N-(二氨基亞甲基)-l-(4-氟芐基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-酰胺。并且，在本說明書中，"結合親和性"是指受試化合物能夠與一部分受體結合的能力，該評價通過比較根據如試驗方法所述的體外(invitro)受體結合試驗算出的Ki值與根據不同情況在相同條件下進行的受體結合試驗中的ICs。值來進行。另外，在受體的結合試驗中，當不能算出在一定濃度下未表現出充分的抑制作用的IC50值時，將該化合物的ICso值視為該濃度以上。本發(fā)明化合物的對5-HTm及5-HT7受體的結合親和性與其他的受體相比為"選擇性"是指，對該受體的結合親和性比對"其他的受體"的結合親和性高。在本發(fā)明中，"選擇性"是指表示對該受體的結合親和性的Ki值或ICM)值與對"其他的受體"的值相比在1/10以下的情況，更優(yōu)選為該值在1/50以下，進一步優(yōu)選為1/100以下，更加進一步優(yōu)選為1/500以下，特別優(yōu)選為1/1000以下。其中，作為"其他的受體"，是在現有的非選擇性5-HT受體拮抗藥中所報道的5-HT2b及5-H丁7受體以外的受體，特別是參與非優(yōu)選作用的受體。因此，作為本發(fā)明化合物，優(yōu)選為與仏、M,及D2受體相比，對5-ht2b及5-HT7受體的結合親和性具有選擇性的化合物，更加優(yōu)選為與仏、D2、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT4及5-ht6受體相比，對5-HT犯及5-HT7受體的結合親和性具有選擇性的化合物。在本發(fā)明化合物(I)中，有時存在幾何異構體或互變異構體。例如，存在以下的互變異構體。本發(fā)明包含這種互變異構體中的一種或其混合物。并且，本發(fā)明化合物有時存在基于手性碳原子的異構體。本發(fā)明包含這些光學異構體的混合物或分離后的化合物。另外，本發(fā)明化合物(I)中還包含所有在體內被代謝而轉化為化合物(I)或其鹽的化合物，即所謂的前藥。作為形成該前藥的基團，可以列舉出《7°口夕'7<乂子M->>(ProgressinMedicine)》，，^7寸<工>義■乂于w力公司，1985年，5巻，p.2157-2161中記載的基團和廣川書店1990年刊《藥物的開發(fā)》第7巻分子設計163-198中記載的基團。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>作為本發(fā)明化合物(I)的制藥學上可接受的鹽，具體來說，可以列舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸及谷氨酸等有機酸的酸加成鹽等。而且，根據取代基的種類，有時也與堿形成鹽，例如，可以列舉出與含有鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等金屬的無機堿、或甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿形成的鹽或銨鹽等。并且，本發(fā)明還包含化合物(I)及其鹽的各種水合物、溶劑化物及多晶型。(制備方法)本發(fā)明化合物(I)及其在制藥學上可接受的鹽，可以利用基于其基本骨架或取代基種類的特點，使用各種公知的合成法進行制備。此時，根據官能團種類的不同，在原料至中間體的階段，使用適當的保護基保護該官能團，或者將該官能團事先取代為能夠容易地轉化成該官能團的基團，這在制備技術上有時是有效的。作為這樣的官能團，例如有氨基、羥基、羧基等，作為它們的保護基，可列舉例如，''J一>(T.W.Greene)及々'7^(P.G.M.Wuts)著，《7?？?？夕？<夕'汄一7。7.<>■才一力-二'7夕■、〉>七97>(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)》，(美國)，第3版，-3々<<,7>卜"■廿>義'(JohnWiley&Sons)公司、1999年中記載的保護基，根據反應條件適當選擇這些保護基來使用即可。在這種方法中，將該保護基導入并進行反應后，根據需要除去保護基，或者轉化為所期望的基團，由此，可以得到期望得到的化合物。以下，對本發(fā)明化合物的典型的制備方法進行說明。(第一制備方法)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(式中，、L1表示-OH或-O-低級烷基、鹵素、-O-甲基磺?；?O-對甲苯磺?；入x去基團。以下相同)本發(fā)明化合物(I)可以通過使羧酸或其反應性衍生物(l)所示的化合物與胺衍生物(2)進行酰胺化反應而制備。在原料化合物(l)中，當使用L'為OH的游離羧酸時，可以使用在縮合劑存在下使化合物(1)與胺衍生物(2)進行脫水縮合的方法。此時，作為縮合劑，優(yōu)選使用N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(wsc)、i，r-羰基二咪唑(CDi)、2-(m-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、磷酰氯等，根據情況還優(yōu)選使用添加剤(例如、N-羥基琥珀酰亞胺(HONSu)或l-羥基苯并三唑(HOBt)等)。反應可以通過使用等量或其中一個過量的化合物(l)與胺衍生物(2)、或者使用相對于羧酸等量或過量的縮合劑來進行?？梢栽诒健⒓妆交蚨妆降确枷銦N類，二氯甲垸、1，2-二氯乙烷或氯仿等鹵化烴類，乙醚、四氫呋喃(THF)、二嗨烷或二甲氧基乙烷(DME)等醚類，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水等反應惰性溶劑中、或它們的混合液中，在冷卻加熱下，優(yōu)選在-20'C6(TC下在原料化合物(l)中，當使用L^乍為離去基團的化合物、即羧酸的反應性衍生物時，作為羧酸的反應性衍生物，可以使用?；u(酰氯或酰溴等)、酸酐(碳酸苯酯、對甲苯磺酸或異戊酸等的混合酸酐或對稱酸酐)、活性酯(可使用可被硝基或氟原子等吸電子基團取代的苯酚、HOBt、HONSu等而制備的酯)及低級烷基酯等。這些反應性衍生物均可由羧酸邋過對于本領域技術人員而言s知的反應來制備反應可以通過使用等量或其中一個過量的化合物(l)與胺衍生物(2)，在芳香烴類、鹵化烴類、醚類、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水等反應惰性溶劑中、或它們的混合液中，在冷卻~加熱下，優(yōu)選在-2(rC6(TC下進行。另外，當使用低級烷基酯作為反應性衍生物時，優(yōu)選在室溫下至加熱下進行反應p根據反應性衍生物的種類，在堿(三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有機堿類或碳酸氫鈉等無機堿等)的存在下進行反應，有時在使反應順利進行方面有利。吡啶也可以兼作溶劑。(式中，Alk表示低級亞烷基。以下相同。)本發(fā)明化合物(I)中，由通式(I-e)表示的化合物可以通過使通式(I-d)表示的本發(fā)明化合物發(fā)生還原反應來制備。反應可以通過以等量或過量的還原劑來處理化合物(I-d)而進行。作為還原劑，可以使用硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁等il化物還原劑、或RichardC.Larock著、《ComprehensiveOrganicTransformations》(1989年，VCHPublishers,Inc.)中記載的還原劑。反應可以在芳香烴類、醚類、DMF、DMSO、醇類(甲醇、乙醇等)或水等反應惰性溶劑中、或它們的混合液中，在冷卻加熱下，優(yōu)選在-2(TC室溫下進行。(第二制備方法B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>本發(fā)明化合物(I)中，由通式(I-g)表示的化合物可以通過使通式(I-f)表示的本發(fā)明化合物發(fā)生還原反應來制備。反應可以與第二制造方法A相同地進行。(第三制備方法A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(式中，1^表示鹵素、-O-甲磺酰基或-O-對甲苯磺?；入x去基團，Ra表示低級垸基。以下相同。)本發(fā)明化合物(I)中，由通式(I-i)表示的化合物可以通過使通式(I-h)表示的本發(fā)明化合物在堿(例如，碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氧化銀等)的存在下與通式(3)表示的各種垸基化劑(例如，鹵代烴或烷基磺酸酯等)進行反應來制備。反應可以應用例如日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，187)等中記載的方法。(第三制備方法B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>本發(fā)明化合物(I)中，由通式(I-k)表示的化合物可以通過使通式(I-j)表示的本發(fā)明化合物在酸(例如，鹽酸、硫酸、三氟乙酸、三氟硼烷或三氯化鋁等路易斯酸)的存在下與通式(4)表示的化合物進行反應來制備。反應可以通過使用等量或其中一個過量的化合物(I-j)與化合物(4)，或者使用催化劑量過量的酸來進行?？梢栽诜枷銦N類、鹵化烴類、醚類、DMF、DMSO、乙酸乙酯或乙腈等反應惰性溶劑中、或它們的混合液中，在冷卻加熱下進行。(第四制備方法a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(式中，x表示鍵或低級亞烷基，rW及R"表示-H、芳基或者可被-OR°、-N(R°)2、環(huán)烷基、芳基、-O-芳基或雜環(huán)基取代的低級垸基，表示含氮雜環(huán)。以下相同。)本發(fā)明化合物(I)中，由通式(I-ra)表示的化合物可以通過使通式(I-l)表示的本發(fā)明化合物與通式(S)表示的化合物進行還原氨基化反應來制備。反應如下進行；首先，使用等量或其中一個過量的化合物(I-1)與化合物(5)，在芳香烴類、鹵化烴類、醚類、乙酸乙酯或乙腈等反應惰性溶劑中、或它們的混合液中，在冷卻加熱下攪拌進行脫水縮合。然后，向反應體系中加入氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或甲酸等還原劑，并在冷卻加熱下攪拌進行還原反應。在酸(例如四異丙醇鈦等路易斯酸、醋酸或對甲苯磺酸等)的存在下使其反應，在使反應順利進行方面存在有利的情況。對于上述還原，可以通過在氫氣氛下或甲酸銨等供質子劑存在下，使用鈀(Pd)或鉑(Pt)等金屬催化劑在前述反應惰性溶劑中進行催化氫還原。還原劑的添加時間可以是在化合物(I-1)及化合物(5)混合后馬上加入，或者也可以隔段時間加入。關于以上的還原氨基化反應，例如，在日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，p300)等中有詳細記載，可以參考此來實施。(第四制備方法B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>本發(fā)明化合物(I)中，由通式(I-o)表示的化合物可以通過使通式(I-11)表示的本發(fā)明化合物與通式(5)表示的化合物進行還原氨基化反應來制備。反應可以與第四制造方法A相同地進行。(第五制備方法其他的制備方法)具有各種官能團例如氨基、羧基、酰胺基、羥基、烷基氨基、垸氧基等的本發(fā)明化合物，可以通過以具有對應的硝基、酯基、羧基、氨基、羥基等的本發(fā)明化合物作為原料，使用對于本領域技術人員來說已知的方法或它們的變形方法，容易地進行合成。例如，可以通過以下的反應來進行制備。5-a:還原(l)可以通過還原具有硝基的化合物來制備具有氨基的化合物。例如，可以使用以鈀-碳、雷尼鎳等作為催化劑的加氫反應來進行反應。5-b:還原(2)可以通過還原具有酯基的化合物來制備具有羥基烷基的化合物。例如，可以使用氫化鋰鋁、硼氫化鈉等作為還原劑進行反應。5-C:水解可以通過水解具有酯基的化合物來制備具有羧基的化合物。例如，可以根據前述《7?？冢肯<7、夕'7°7■<才一力'二7夕〉>七〉》》中記載的脫保護反應來進行。5-d:酰胺化可以通過酰胺化具有羧基或氨基的化合物來制備具有酰胺基的化合物?？梢愿鶕笆龅谝恢苽浞椒▉磉M行。5-e:N-垸基化可以通過垸基化具有氨基的化合物來制備具有烷基氨基的化合物。作為烷基化反應，可以通過使用各種烷基化劑(例如，鹵化烷或垸基磺酸酯等)的常用方法來進行反應。而且，通過具有氨基的化合物與羰基化合物進行還原氨基化，可以制備具有垸基氨基的化合物。氨基的烷基化，例如可以應用前述第四制備方法中所述的方法、日本化學會編《實驗化學講座(20巻)有機合成2》，第4版，丸善，1992年，p.300等中記載的方法。5-f:O-垸基化可以通過烷基化具有羥基的化合物來制備具有垸氧基的化合物。作為烷基化反應，可以通過使用各種烷基化劑(例如，鹵化垸或垸基磺酸酯等)的常用方法來進行反應。例如，可以通過前述第三制備方法A及第三制備方法B中所述的方法、以及日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，pl87)等中記載的方法來實施。(原料合成1)本發(fā)明化合物(I)的制備中使用的原料化合物，例如可以使用下述方法、公知方法或者它們的變形方法進行制備。(式中，1^表示-0H或卣素、-O-甲磺酸基或-O-對甲苯磺酸基等離去基團，Y表示-C02RP、-CN等能夠轉變?yōu)?C02H的基團，RP表示低級烷基或芐基等保護基。以下相同。)步驟A的吲哚環(huán)的形成反應，例如可以根據Chem.Rev.,63，373-401(1963)等中記載的方法來實施。而且，在吲哚環(huán)的形成反應時，也可以使用醇類作為溶劑、化合物(7)的Y為-C02H的化合物作為原料，同時進行吲哚環(huán)的形成反應和酯化反應。步驟B的N-垸基化反應或N-芳基化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，p284)等中所述的方法來實施。而且，在N-烷基化反應中，當I^為-OH時，也可以使用(氰基亞甲基)三丁基膦或(氰基亞甲基)三甲基膦，在芳烴類、醚類等反應惰性溶劑中、或它們的混合液中，在冷卻加熱下進行。(原料合成2)步驟C的,哚環(huán)的還愿反應，例如可以根擴日本化攀會纊《實驗化學講座(丸養(yǎng))》(第4版，20巻，1992年，pl97)等中所述的方法來實施。(原料合成3)步驟D的甲?；磻?，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，pl06)等中所述的方法來實施。步驟E的N垸基化或N-芳基化反應，可以根據原料合成第1步驟B的方法來進行。(原料合成4)步驟F的吲哚環(huán)及醛的還原可以根據原料合成2來進行。步驟G的氧化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，23巻，1991年,p346)等中所述的方法來實施。(原料合成5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(14)(18)步驟H的還原氨基化反應可以根據第4制備方法A來進行。(原料合成6)步驟I的醛的還原反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，pl)等中所述的方法來實施-步驟J的O-垸基化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，pl87)等中所述的方法來實施。(原料合成7)步驟K的脫硫基反應可以根據、J.Am,Chem.Soe,,95，5卯-592(1973)、J,Org.Chem.，59(21)，6372-6377(1994)等中記載的方法來實施。(原料合成8)R、R、(0)n(式中，n表示1或2。以下相同。)步驟L的硫化物的氧化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，23巻，1991年，p276)、日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，24巻，1992年，350)等中所述的方法來實施。(原料合成9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>這樣制備的化合物(I)可被分離、提純?yōu)橛坞x化合物、其鹽或水合物等各種溶劑化物。鹽可通過進行通常的成鹽處理來制備。分離、提純可以通過萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等通常的化學操作進行。各種異構體可利用異構體之間的物理化學性質的差異通過常法進行分離。例如，可以通過將外消旋化合物導入到與光學活性的有機酸(酒石酸等)的非對映異構體鹽中后分別重結晶的方法、或使用手性填充材步驟M脫保護反應例如可以根據《7?？谟谙<力夕"^一77.<才一力'二'7夕■>>七〉7》中記載的方法來實施。(原料合成10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>步驟N的氰基水解反應可以使用本領域技術人員通常使用的氰基水解反應。例如，可以在醇、水等溶劑中，使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等進行水解。料的柱色譜等技術，對光學異構體進行各自分離提純。而且，光學活性化合物也可以通過使用適當的光學活性化合物作為原料進行制備。另外，對于非對映異構體的混合物，也可以通過分別結晶或色譜法等進行分離。含有1種或2種以上的本發(fā)明化合物或其鹽作為有效成分的制劑，可以使用通常能夠用于制劑化的載體或賦形劑、其他的添加劑進行制備。給藥可以是通過片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等口服給藥，或通過靜脈注射、肌肉注射等注射劑、栓劑、經皮給藥制劑、經鼻給藥制劑或吸入劑等非口服給藥中的任意一種方式。給藥量是考慮到癥狀、給藥對象的年齡、性別等后根據各情況而適當決定的，但通常在口服給藥的情況下，成人每日給藥約0.001mg/kg約100mg/kg，將其1次或分為24次給藥。而且，在靜脈給藥的情況下，通常成人以每次0.0001mg/kg10mg/kg的范圍、1日給藥1次數次。并且，在經鼻給藥的情況下，通常成人以每次0.0001mg/kg10mg/kg的范圍、1日給藥1次數次。另外，在吸入給藥的情況下，通常成人以每次0.0001mg/kg~lmg/kg的范圍、1日給藥1次~數次。作為根據本發(fā)明的用于口服給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，將一種或一種以上的活性物質與至少一種惰性賦形劑，例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁鎂等混合。根據常法，組合物可以含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑或羧甲基淀粉鈉等崩解劑、助溶劑。片劑或丸劑可以根據需要，以糖衣或胃溶性或者腸溶性包衣劑進行包衣。用于口服給藥的液體組合物，含有藥劑學上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑及酏劑等，并含有通?？梢允褂玫亩栊匀軇?，例如純水、乙醇。該組合物除惰性溶劑以外還可以含有增溶劑、潤濕劑、混懸劑之類的助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑及防腐劑。作為用于非口服給藥的注射劑，含有無菌的水性或非水性溶液劑、混懸劑及乳劑。作為水性溶液劑，例如可以含有注射用蒸餾水及生理鹽水。作為非水性溶液劑，例如可以含有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類的植物油、乙醇之類的醇類、聚山梨醇酯80(藥典名)等。這樣的組合物還可以含有等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑和助溶劑。這些例如可以通過細菌濾器進行過濾、結合殺菌劑或照射進行滅菌。而且，這些可以制備成無菌的固體組合物，在使用前溶解或混懸于無菌水或無菌的注射用溶劑中進行使用。吸入劑和經鼻給藥制劑等經粘膜劑可以使用固體、液體、半固體狀的物質，可以根據現有的公知方法進行制造。例如，可以適當添加乳糖、淀粉之類的賦形劑，還可以進一步適當添加pH調節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或增稠劑等。可以使用用于適當吸入或吹送的裝置進行給藥。例如，可以通過使用計量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物以單獨或配方的混合物粉末、或與藥品上可接受的載體配合而成的溶液或混懸液的方式進行給藥。干燥粉末吸入器等可以用作單次或多次給藥，也可以利用含有干燥粉末或粉末的膠囊?；蛘?，也可以是使用適當的拋射劑、例如使用氯氟垸烴、氫氟烷烴或二氧化碳等優(yōu)選氣體的加壓氣溶膠噴霧等方式。(試驗方法)本發(fā)明化合物(I)的效果通過以下的藥理試驗確認。試驗方法(l)5-HT2B受體結合實驗(i)制備膜樣品使用磷酸緩沖液(PBS)(-)對培養(yǎng)的人5-HT2B受體表達HEK293-EBNA細胞進行洗滌。在(PBS)(-)存在下使用刮刀剝下細胞，并通過離心處理(1，000rpm,10分鐘，4。C)回收細胞。在5mMTris-鹽酸(Tris-HCl)(pH7.4)緩沖液存在下使用勻漿器(注冊商標Polytron(PTAIO-TS))進行勻漿，并進行離心處理(40，000xg，10分鐘，4'C)。在50mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液存在下，使用夕'，》—f7o>(注冊商標)勻漿器使其混懸。進行離心處理(40，000xg，10分鐘，4'C)，然后混懸于50mMTris-HCl(pH7.4)中，在-8(TC下保存。(ii)受體結合實驗將總量為500/^1的含有50mMTris-HCl、4mMCaCl2(pH7.4)緩沖液、人5-HT2B受體表達HEK293-EBNA細胞膜樣品、放射性配體卩H]美舒麥角(Mesulergine)(3.1TBq/mmo1)或[3H]5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine)(3.7TBq/mmol)的混合物在25°C下孵育1小時。非特異性結合是，作為化合物溶解于100。/。二甲亞砜(DMSO)中，并稀釋為各個濃度。以lpM利坦色林(ritanserin)存在下的結合量，以全部結合量減去非特異性結合量所得值作為特異性結合量。加入50mMTris-HCl緩沖液(pH7.4)4mL，并使用GF/B玻璃濾器進行減壓過濾，使用同樣的緩沖液洗滌(4mLx3)濾器。將玻璃濾器浸入5mL的液體閃爍體(商品名7夕7VA(Aquasol)-2)中，使用液體閃爍計數器測定放射能量。使用統(tǒng)計分析軟件(注冊商標SAS(ver.6.11))通過非線性回歸分析求得抑制50%受體結合的化合物濃度、ICs。值；使用Cheng和Pmsoff(Cheng&Prussoff)式Ki=IC50/(1+[L]/[Kd])([L]:配體濃度，[Kd]:解離常數)算出表示對受體的親和性的Ki値。結果如下表1所示。Ex表示后述實施例化合物編號。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>試驗方法(2)5-HT7受體結合實驗(i)制備膜樣品使用(PBS)(-)對培養(yǎng)的人5-HT7受體表達CHO細胞進行洗滌。在(PBS)(-)存在下使用刮刀剝下細胞，并通過離心處理(l,OOOrpm，10分鐘，4。C)回收細胞。在5mMTris-HCl(pH7,4)緩沖液存在下使用勻漿器(注冊商標；Polytron(PTA10-TS))進行勻漿，并進行離心處理(40,000xg,10分鐘，4。C)。在50mMTris-HCl(pH7,4)緩沖液存在下，使用夕'，》—于7口y(注冊商標)勻漿器使其混懸。進行離心處理(40，000xg，10分鐘，4。C)，然后混懸于50mMTris-HCl(pH7.4)中，在-8(TC下保存。(ii)受體結合實驗將總量為500pl的含有50mMTris-HCl、4mMCaCl2(pH7,4)緩沖液、人5-HT7受體表達CHO細胞膜樣品、放射性配體[3司5-HT(3.40TBq/mmol)的混合物在25'C下孵育1小時。化合物溶解于100。/。DMSO中，并稀釋為各個濃度。非特異性結合是，作為以10MM美舒麥角(metergoline)存在下的結合量，以全部結合量減去非特異性結合量所得值作為特異性結合量。加入50mMTris-HCl緩沖液(pH7.4)4mL，并使用GF/B玻璃濾器進行減壓過濾，使用同樣的緩沖液洗滌(4mLx3)濾器。將玻璃濾器浸入5mL的液體閃爍體(Aquasol-2)中，使用液體液體閃爍計數器測定放射能量。使用SAS(ver.6.11)通過非線性回歸分析求得抑制50%受體結合的化合物濃度、ICso值；使用Cheng和P畫ff(Cheng&P腦off)式:Ki=IC50/(l十[L]/網)([L]:配體濃度，[Kd]解離常數)算出表示對受體的親和性的Ki値。結果如下表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>試驗方法(3)對其他受體的親和性對5-HT!A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、apMi及D2受體的親和性，可以使用公知的技術《y-^—于J"才7、二二一口少S》卜tl一(JournalofNeurochemistry)》，(英國)，1986年，第47巻，p.529-540;《乇k々工，一'^—(MolecularPharmacology)》，(美國)，1982年，第21巻，p.301陽314;《3—口匕°了>,、7-X—于A■才y■77—7-口、y—(EuropeanJournalofPharmacology)》，(荷蘭)，1985年，第106巻，p.539-546;《、"一于■才■77—7-口y—■工夕又《乂>夕a■七，匕°一(TheJournalofPharmacologyExperimentalTherapeutics)》，(美國)，1992年，第263巻，p.1127-1132;《7'D亍<->工曙夕x—ta■才y■77一"口、y—(BritishJouurnalofPharmacology)》，(英國)，1993年，第109巻，p.618-624;《乇77—T3口、y'—(MolecularPharmacology)》，(美國)，1993年，第43巻，p.320-327;《乇""—■7t"—7-口-y—(MolecularPharmacology)》，(美國)，1989年，第35巻，p.324-330;《七^，一'了>卜'.乇kJf工，一.二工一口"、才口-一(CellularandMolecularNeurobiology)》，(德國)，1988年，第8巻，p.181-191;或《3—口匕'7y氣一于a.才7'.77—3口、7—(EuropeanJournalofPharmacology)》，(荷蘭)，1988年，第173巻，p.l77-182)進行確認。另夕卜，公知下述試驗方法(4)中所述的RS-127445(2-氨基-4-(4-氟萘甲酰-1-基)-6-異丙基嘧啶，制備方法參照W097/44326)及SB-269970((R)-3-(2-(2-(4-甲基哌啶-l-基)乙基)P比咯烷-l-磺?；?苯酚，制備方法參照國際公開第97/48681號小冊子)對各受體的親和性是公知的，關于RS-127445，例如，根據《7'Uf<7、〉y'^—于A■才7、77—"口y—(BritishJouurnalofPharmacology)》，(英國)，1999年，第127巻，p.l075-1082，報道了該化合物對5-HT2B受體的pKi為9.5，對5-HT2B受體的選擇性相對于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT6、5-HT7、a!、1VL及D2受體等在1000倍以上。并且，關于SB-269970,例如根據《V^—于A■才7',乂？W、>于A■少S義卜"—(JournalofMedicinalChemistry)》，(美國)，2000年，第43巻，p.342-345，報道了該化合物對5-HT2B受體的pKi為8.9，對5-HT2B受體的選擇性相對于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2c、5-HT4、5-HT6、a。及D2受體等在250倍以上。試驗方法(4)對施加束縛應激時排便的抑制效果本發(fā)明化合物(I)的IBS治療效果通過使用對大鼠施加束縛應激后測定排便量的試驗方法進行評價(參照《、y'^—于A才7、77—^-ay-—工夕7《y乂乂夕A.七，匕'一(TheJournalofPharmacologyExperimentalTherapeutics)》，(美國)，1992，第261巻，p.297-303)。本試驗是可知腹瀉型IBS治療藥5-HT3受體拮抗藥顯示出有效性的動物模型。試驗方法將被試藥施用于雄性wistar大鼠(體重250-320g，各組10只)，30分鐘-3小時后施加束縛應激。使用束縛籠(商品名；KN-46S、寬265mmX長95mmX高200mm，夏目制作所，東京)施加束縛應激，計數施加應激后1小時的排便個數。如圖1所示，即使在口服給藥(p,o.)10mg/kg給藥量的5-HT犯選擇性拮抗化合物RS-127445的情況下(給藥30分鐘后施加束縛應激)，也沒有表現出排便抑制作用。并且，如圖2所示，5-HT7選擇性拮抗化合物SB-269970，即使在10mg/kg(p.o,)的給藥量下(給藥30分鐘后施加束縛應激)也仍然沒有表現出排便抑制作用。另一方面，如圖3所示，可知在同時給藥RS-127445及SB-269970兩種化合物的情況下，可以得到協(xié)同效果。即，如圖1及圖2所示，可知RS-127445及SB-269970各自即使在單獨10mg/kg(p.o.)下也沒有表現出作用，但當同時施用兩化合物時，lmg/kg(p.o,)的給藥量像藥30分鐘后施加束縛應激)顯示出顯著的抑制作用。根據以上結果，本發(fā)明化合物兼具5-HT^受體拮抗作用及5-HT7受體拮抗作用，由此可以期待與其中一種選擇性受體拮抗藥相比顯示出更優(yōu)良的IBS病理狀態(tài)改善效果。使用兼具5-HT2b受體拮抗作用及5-HT7受體拮抗作用的本發(fā)明化合物，該效果也相同。如圖4所示，當施用實施例化合物226時，lmg/kg(p,o.)的給藥量(給藥1小時后施加束縛應激)顯示出顯著的抑制作用。如圖5所示，當施用實施例化合物236時，0.3nig/kg(p,o,)的給藥量(給藥3小時后施加束縛應激)顯示出顯著的抑制作用。如圖6所示，當施用實施例化合物103時，lmg/kg(p.o.)的給藥量(給藥1小時后施加束縛應激)顯示出顯著的抑制作用。如圖7所示，當施用實施例化合物244時，3mg/kg(p.o.)的給藥量(給藥1小時后施加束縛應激)顯示出顯著的抑制作用。上述各試驗結果確認了本發(fā)明化合物具有5-HT2B受體拮抗作用及5-HT7受容體抑制作用。因此，可知作為IBS的治療劑及偏頭痛的預防劑有用。實施例以下，列舉本發(fā)明化合物的制造例，詳細說明本發(fā)明化合物的制備方法，但本發(fā)明不限于這些實施例。另外，本發(fā)明化合物的原料化合物中也含有新型化合物，將這些化合物的制備方法作為制造例進行說明。另外，制造例、實施例及后述表中的標號表示以下含義(以下相同)。Rex:制造例編號、Ex:實施例編號、Str:結構式、Dat:物理學數據、FAB:FAB-MS(POS)(若無特別說明則為M++1)、ESI:ESI-MS(POS)(若無特別說明則為M++1);NMR:^-NMR中的特征峰的5(ppm))、Sal:鹽(空欄或無記載表示游離物、酸成分前的數字表示摩爾比。例如，當記載有2HC1時，其化合物表示二鹽酸鹽。)、Me:甲基、Et:乙基、nPr:正丙基、iPr:異丙基、iBu:異丁基、tBu:叔丁基、iPen:異戊基、cPen:環(huán)戊基、cHex:環(huán)己基、Ph:苯基、Bn:芐基、皿lh無取代。取代基前的數字表示取代位置，例如5-F表示5-氟。RSyn及Syn:制備方法(數字表示與分別具有該編號作為制造例編號、實施例編號的化合物相同、使用對應的原料進行制備。當數字被記載為雙數時，表示使用依次對應的制備方法進行制備。)。制造例1將4-肼基苯甲酸5.00g混懸于乙醇50ml中，加入3-戊酮5,6ml和硫酸2.7ml，在85。C下攪拌24小時。減壓下蒸餾除去乙醇后，在冰冷卻下向殘渣中加入水，并在該溫度下攪拌30分鐘。過濾得到生成的固體后用水進行洗滌，得到茶色固體2-乙基-3-甲基-lH』引哚-5-羧酸乙酯6.34g。制造例2將2-乙基-3甲基-lH』引哚-5-羧酸乙酯500mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺iOml中，在冰冷卻下加入氫化鈉(55%分散在油中)113mg,并在室溫下攪拌30分鐘，然后在冰冷卻下加入l-(溴甲基)-4-氣苯490mg,并在室溫下攪拌2小時。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯稀釋殘渣，并用水及飽和鹽水進行洗滌。將有機層用無水硫酸鈉進行千燥后，減壓蒸餾除去溶劑，并通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己烷=1:20-1;0)對殘渣進行提純，得到淡褐色油狀的2-乙基-1-(4-氟芐基)-3-甲基-111-吲哚-5-羧酸乙酯587mg。制造例3將2-乙基-l-(4-氟芐基)-3'甲基-lH-吲哚-5-羧酸乙酯587mg溶解于乙醇10.5ml中，加入1M氫氧化鈉水溶液3.5ml，在8(TC下攪拌過夜。在冰冷卻下加入1M鹽酸和水，在pH1下攪拌1小時，然后過濾得到生成的固體，得到淡桃色固體2-乙基-1-(4-氟芐基)-3-甲基-111』引哚-5-羧酸498mg。制造例4將2,3-二甲基-lH-吲哚-5-羧酸乙酯500mg溶解于甲苯24ml中，在室溫下加入3-噻吩基甲醇0.39ml及氰基亞甲基三-N-丁基膦l.OOg，并在ll(TC下攪拌過夜。向反應液中追加3-噻吩基甲醇0.39ml及氰基亞甲基三-N-丁基膦l,OOg，并在11(TC下攪拌8小時。在減壓下蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己垸=1:20-1:10)對殘渣進行提純，得到黃色固體2,3-二甲基-l-(3-噻吩甲基)-lH-卩引哚-5-羧酸乙酯378mg。制造例5將2,3-二甲基-lH-吲哚-5-羧酸乙酯211mg溶解于甲苯10ml中，在室溫下加入2-苯基乙醇0.232ml及氰基亞甲基三甲基膦224mg，并在IO(TC下攪拌17小時。在減壓下蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己烷=1:49-1:9)對殘渣進行提純，得到無色油狀2，3-二甲基-1-(2-苯基乙基)-lH-卩引哚-5-羧酸乙酯107mg。制造例6將l-芐基-2,3-二甲基-lH-吲哚-5-羧酸乙460mg溶解于三氟乙酸15ml中，于室溫下加入三乙基硅烷1.19ml，在5(TC下攪拌3小時。蒸餾除去溶劑后，加入乙酸乙酯，使用1M氫氧化鈉水溶液、飽和鹽水進行洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己垸=1:30-1:20)對殘渣進行提純，得到淡黃色液體1-芐基-2，3-二甲基吲哚啉-5-羧酸乙酯437mg。制造例7冷卻下向N，N-二甲基甲酰胺8ml中滴加磷酰氯1.28ml，于室溫下攪拌15分鐘。在冷卻下向該溶液中滴加1H-吲哚-5-羧酸甲酯2.00g的N，N-二甲基甲酰胺溶液8ml，并在室溫下攪拌1.5小時。在冰冷卻下加入水50ml，并且加入碳酸鉀直至達到pH為12，過濾得到生成的固體，用水進行洗漆后，在減壓下進行加熱干燥，得到淡茶色固體3-甲?；?111-吲哚-5-羧酸甲酯2.198。制造例8將2，3-二甲基-lH-吲哚-5-羧酸乙酯234mg溶解于甲苯lml中，在室溫下加入碘苯0.145ml、碘化亞銅(I)10mg、磷酸鉀480mg及反-1，2-環(huán)己二胺26ml，在100'C下攪拌24小時。在減壓下蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(己垸-乙酸乙酯:己垸=1:4)對殘渣進行提純，得到無色油狀的2，3-二甲基-l-苯基-lH-吲哚-5-羧酸乙酯79mg。制造例9將3-甲酰基-lH-吲哚-5-羧酸甲酯350mg混懸于甲醇10ml中，在0nC下加入硼氫化鈉90mg，并在室溫下攪拌30分鐘。蒸餾除去溶劑后，加入乙酸甲酯和水，將乙酸甲酯層用水、飽和鹽水進行洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到無色固體3-(羥甲基)-lH-吲哚-5-羧酸甲酯337mg。制造例10將3-(羥甲基)-lH-吲哚-5-羧酸甲酯327mg溶解于乙腈9ml，加入氧化銀385mg、碘甲烷3.6ml，并在8(TC下攪拌5小時。再加入氧化銀385mg，在80。C下攪拌過夜。進一步加入氧化銀385mg、碘甲垸3.6ml，并在8(TC下攪拌9小時。冷卻至室溫后，除去不溶物，并蒸餾除去溶劑，然后通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己烷=1:6-1:5-1:4)對殘渣進行提純，得到淡黃色固體3-(甲氧甲基)-lH-吲哚-5-羧酸甲酯143mg。制造例11將l-芐基-3-甲?；?lH-吲哚-5-羧酸甲酯500mg溶解于三氟乙酸17ml中，在0。C下加入三乙基硅垸2.70ml，并在室溫下攪拌3小時。蒸餾除去溶劑后，加入乙酸乙酯，并用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水進行洗滌，然后用無水硫酸鈉進行干燥。蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己烷=1:30-1:20)對殘渣進行提純，得到淡黃色液體l-芐基-3-甲基吲哚啉-5-羧酸甲酯433mg。制造例12按照J.Org.Chem.,61，2594(1996)所述的方法。將l-芐基-3-甲基吲哚啉-5-羧酸甲酯269mg溶解于叔丁基甲基醚10ml中，加入鄰四氯苯醌235mg，在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯進行稀釋，并用1M氫氧化鈉水溶液、飽和鹽水進行洗滌后，用無水硫酸鈉進行千燥。蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯己烷=1:30-1:20-1:10)對殘渣進行提純，得到無色固體l-芐基-3-甲基-lH-吲哚-5-羧酸甲酯433mg。制造例13將l-芐基-2-甲基-3-(甲硫基)-lH-吲哚-5-羧酸乙酯500mg添加到雷尼鎳的乙醇溶液15ml中，在室溫下攪拌3小時。追加雷尼鎳的乙醇溶液直至原料消失。除去雷尼鎳并蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯;己垸=1:10-1:7-1:5)對殘渣進行提純，得到無色固體l-芐基-2-甲基-lH-吲哚-5-羧酸乙酯426mg。制造例14將3-甲?；?lH-吲哚-5-羧酸甲酯400mg溶解于二氯甲烷14ml中，依次加入二甲胺鹽酸鹽167mg、三乙胺0.29ml、乙酸0.]6ml，并在室溫下攪拌1小時。在0匸下向該溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉1，45g，并在室溫下攪拌過夜。在0。C下加入水，再加入1M氫氧化鈉水溶液調整為pH8，然后用乙酸乙酯進行萃取，并且使用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水進行洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(夕口7卜'7夕^(注冊商標)，乙酸乙酯:氯仿=1:30"1:20)對殘渣進行提純，得到淡黃色固體l-芐基-3-[(二甲基氨基)甲基]-lH-吲哚-5-羧酸甲酯413mg。制造例15將1-(4-氟芐基)-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯300mg溶解于氯仿3ml中，在冰冷卻下加入3-氯過氧苯甲酸203mg，并在該溫度下攪拌1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯進行萃取，將有機層用飽和鹽水進行洗滌，然后用無水硫酸鈉進行千燥。在減壓下蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(氯仿；甲醇己烷=1:0:1-1:0:0-100:1:0-50:1:0-30:1:0)對殘渣進行提純，得到無色固體1-(4-氟芐基)-2-甲基-3-(甲基亞硫酰棊)-H-吲哚，5-羧酸乙酯279mg。制造例16將l-(4-氟芐基)-2-甲基-3-(甲硫基)-lH-吲哚-5-羧酸乙酯300mg溶解于氯仿3ml中，在冰冷卻下加入3-氯過氧苯甲酸483mg，并在該溫度下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌l小時。向反應液中加入10%亞硫酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯進行萃取，然后將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水進行洗滌，并用無水硫酸鈉進行干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯己烷氯仿=0.2:1:1-0.3:1:1-0.4:1:1)對殘渣進行提純，得到淡綠色固體l-(4-氟芐基)-2-甲基-3-(甲基亞硫?；?-lH-吲哚-5-羧酸乙酯285mg。制造例17在冷水浴、內部溫度1020。C的條件下，向N,N-二甲基甲酰胺7ml中加入磷酰氯1.3ml，并在室溫下攪拌15分鐘。在冷水浴、內部溫度102(TC的條件下，向該溶液中加入2-甲基-lH-吲哚-5-腈的N，N-二甲基甲酰胺溶液9m,并在室溫下攪拌過夜。在0。C下加入水64ml，用碳酸鉀調節(jié)至pH為8，并在室溫下攪拌2.5小時。過濾得到析出的固體后，在8(TC下進行減壓干燥，得到淡黃色固體3-甲?；?2-甲基-lH-吲哚-5-腈1.73g。制造例18將l-(4-氟芐基)-3-(羥甲基)-2-甲基-lH-吲哚-5-腈500mg混懸于甲醇5ml中，加入4M氯化氫/l,4-二嗨烷1.3ml，并在室溫下攪拌過夜。加入8M氫氧化鉀水溶液l.lml，蒸餾除去溶劑。將殘渣溶解于乙醇32ml，加入8M氫氧化鉀水溶液6.4ml，并在IO(TC下攪拌24小時。在(TC下使用6M鹽酸、1M鹽酸使得pH為2，并在or下攪拌l小時。過濾得到生成的固體，并用水洗滌后，在9(TC下進行減壓干燥，得到粉色固體l-(4-氟芐基)-3-(甲氧甲基)-2-甲基-lH-吲哚-5-羧酸607mg。制造例19將2-甲基-lH-吲哚-5-腈500mg溶解于二氯甲烷5ml中，在(TC下滴加1M四氯化錫(二氯甲烷溶液)27.0ml，并在O'C下攪拌10分鐘，然后在0。C下滴加乙酰氯0.27ml，并在室溫下攪拌過夜。在O"C下加入2M氫氧化鈉水溶液25ml以使pH為12，并在0'C下攪拌1小時，然后用20%甲醇-氯仿混合溶劑進行萃取。將有機層用飽和鹽水進行洗滌，并用無水硫酸鈉進行千燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到淺褐色固體3-乙?；?2-甲基-lH-吲哚-5-腈607mg。制造例20將W4-氟芐基)-2-甲基,lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯U3g混懸于乙醇30ml中，加入IM氫氧化鈉水溶液15ml，并在室溫下攪拌16小時。減壓下蒸餾除去溶劑后，加入1M鹽酸15ml，并在室溫下攪拌30分鐘，過濾得到生成的固體，得到無色固體l-(4-氟芐基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-羧酸1.139g。與上述制造例120的方法一樣，使用與后述表314中所示的制造例化合物21102分別相對應的原料進行制備。后述表314中示出了制造例化合物的結構和物理學數據。實施例1將2，3-二甲基-H3-嚷吩甲基HH』引哚-5-羧酸134mg、l,l，，羰基二咪唑152mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，在50。C下攪拌1小時，然后加入胍碳酸鹽212mg，并在室溫下攪拌4天。蒸餾除去溶劑后，加入水，通過硅膠柱色譜(夕dt卜"'7夕》(注冊商標)，甲醇:氯仿:水=100:1:0.1-50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1)對析出的固體進行提純，得到無色固體N-(二氨基亞甲基)-2，3-二甲基-l-(3-噻吩甲基)-lH-吲哚-5-酰胺130mg。將該生成物混懸于乙醇1.5ml中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯0.15ml，然后在室溫下攪拌l小時。過濾得到生成的固體后，用乙醇進行洗滌，得到淡茶色固體N-(二氨基亞甲基)-2，3-二甲基-l-(3-噻吩甲基)-m-吲哚-5-酰胺鹽酸鹽124mg。實施例2將l-芐基-N-(二氨基亞甲基)-3-甲?；?lH-吲哚-5-酰胺415mg混懸于甲醇15ml中，在0'C下加入硼氫化鈉98mg，并在室溫下攪拌1.5小時。蒸餾除去溶劑后，加入水，將析出的固體通過硅膠柱色譜?？赹卜^'7夕^(注冊商標)，甲醇氯仿水=50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1-10:1:0.1)進行提純，并且將所得生成物用甲醇/水進行結晶，得到淡桃色固體l-芐基-N-(二氨基亞甲基)-3-羥甲基-111-吲哚-5-酰胺32511^。實施例3將2-乙基-l-(4-氟節(jié)基)-3-甲基-lH-卩引哚-5-羧酸250mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽23111^及l(fā)-羥基苯并三唑54mg溶解與N,N-二甲基甲酰胺8ml中，然后加入N，N-二甲基-l，2-乙二胺106mg，并在室溫下攪拌過夜。將反應液用氯仿稀釋后，用1M氫氧化鈉水溶液及飽和鹽水進行洗滌，并用無水硫酸鈉進行干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑后，將殘渣通過硅膠柱色譜(氯仿甲醇:28%氨水二100:l:0.1-50:l:0.1-30:l:0.1)進行提純，得到無色油狀的N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-乙基-l-(4-氟芐基)-3-甲基-lH-吲哚-5-酰胺257mg。在8(TC下，將該生成物溶解于乙腈2.5ml中，加入乙二酸67ml，并在80。C下攪拌IO分鐘，然后在室溫下攪拌2小時。過濾得到生成的固體后，用乙腈進行洗滌，得到淡紫色的仏[2-(二甲氨基)乙基]-2-乙基-1-(4-氟芐基)-3-甲基-lH-吲哚-5-酰胺乙二酸鹽236mg。實施例4將l-芐基-N-(二氨基亞甲基)-3-甲?；?lH-吲哚-5-酰胺219mg混懸于甲醇10ml中，在0"C下加入硼氫化鈉69mg，并在室溫下攪拌1小時。蒸餾除去溶劑后，加入水，將析出的固體通過硅膠柱色譜(，口7卜^7夕^(注冊商標)，甲醇氯仿水=50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1-10:1:0.1)進行提純，將得到的生成物混懸于乙醇7ml中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯0.34ml，然后在室溫下攪拌1小時。過濾得到生成的固體后，用乙醇進行洗滌，并在減壓條件下進行干燥。將該固體溶解于N，N-二甲基甲酰胺2ml中，使用1M氫氧化鈉水溶液使pH為9，然后蒸餾除去溶劑，加入水，將析出的固體通過硅膠柱色譜(夕a7卜7夕義(注冊商標)，甲醇氯仿水=100:1:0.1-50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1)進行提純，將所得生成物用乙醇/水進行結晶，得到無色固體1-芐基-1^(二氨基亞甲基)-3-乙氧甲基-出-吲哚-5-酰胺213mg。實施例5將叔丁基3-({[1-(4-氟芐基)-2，3-二甲基-lH-吲哚-5-基]羰基》氨基)吡咯烷-l-羧酸酯775mg溶解于乙酸乙酯3.2ml中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯2.1ml，并在室溫下攪拌15分鐘，然后加入甲醇2ml，并在室溫下攪拌過夜。過濾得到生成的固體，并用乙酸乙酯/甲醇(3/l)進行洗滌，得到淡桃色固體l-(4-氟芐基)-2，3-二甲基-N-吡咯烷-3-基-lH-吲哚-5-酰胺鹽酸鹽479mg。實施例6將l-(4-氟芐基)-2,3-二甲基-N-吡咯垸-3-基-lH-吲哚-5-酰胺鹽酸鹽317mg混懸于二氯甲烷8ml中，加入三乙胺O.llml及甲醛(37%水溶液)0.13ml，然后在冰冷卻下加入三乙酰氧基硼氫化鈉836mg，并在室溫下攪拌1.5小時。向反應液中加入1M氫氧化鈉水溶液，并用氯仿進行萃取，然后將有機層用飽和鹽水進行洗滌，并用無水硫酸鈉進行干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑后，將殘渣通過硅膠柱色譜(氯仿:甲醇:28%氨水=100:1:0.1-50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1)進行提純，得到無色固體1-(4-氟芐基)-2,3-二甲基-N-(l-甲基吡咯垸-3-基)-lH-吲哚-5-酰胺279mg。將該生成物混懸于乙醇2ml中，加入4M氯化氫-乙酸乙酯0.27ml，在室溫下攪拌2小時。過濾得到生成的固體，然后用丙酮進行洗滌，得到淡桃色固體l-(4-氟芐基)-2，3-二甲基-N-(l-甲基吡咯烷-3-基)-lH-吲哚-5-酰胺鹽酸鹽261mg。實施例7將l-芐基-H(二甲棊氨基)甲基]-lH』引哚，5-羧酸甲酯4Q3mg溶解于乙醇7.5ml中，加入1M氫氧化鈉水溶液2.5ml,并在8(TC下攪拌過夜。在減壓下蒸餾除去乙醇后，在冰冷卻下加入1M鹽酸2.5ml，在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺12ml，加入l，l'-羰基二咪唑405mg，并在50'C下攪拌l小時，然后加入胍碳酸鹽563mg，并在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸餾除去溶劑，并在冰冷卻下加入水，在該溫度下攪拌l小時。過濾得到析出的固體，并通過硅膠柱色譜(，口7卜^7夕義(注冊商標)，甲醇氯仿水=50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1-10:1:0.1)進行提純,得到無色固體"芐基-^(二氨基亞甲基)-3-[(二甲氨基)甲基]-1^吲哚-5-酰胺266]^。將該生成物混懸于乙醇2.5ml中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯0.48ml，并在室溫下攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯7.5ml，并在室溫下攪拌30分鐘，然后過濾得到析出的固體，并且使用乙酸乙酯:甲醇=3:1的混合液進行洗滌，得到淡桃色固體l-芐基-N-(二氨基亞甲基)-3-[(二甲氨基)甲基HH-吲哚-5-酰胺二鹽酸鹽289mg。實施例8將2,3-二甲基-lH-吲哚-5-羧酸乙酯10,9mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺0,300ml中，加入氫化鈉(60。/。分散在油中)2.0mg，并在室溫下攪拌30分鐘，然后加入l-(溴甲基)-2-氟苯6.3mg，并在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進行萃取。將有機層在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將殘渣溶解于四氫呋喃0.50ml及甲醇0.50ml的混合溶劑中，加入1M氫氧化鈉水溶液0.50ml，并在6CTC下攪拌過夜。在室溫下向反應液中加入1M鹽酸水溶液，使水層成為酸性后，用氯仿進行萃取。將有機層的溶劑在減壓條件下蒸餾除去溶劑后，向殘渣中加入l，l，-羰基二-lH-咪唑12mg的N,N-二甲基甲酰胺0.60ml溶液，并在50。C下攪拌2小時。將向氫化鈉(60。/Q分散在油中)10mg的N，N-二甲基甲酰胺0.400ml溶液中加入胍鹽酸鹽26mg、并在室溫下攪拌30分鐘后的溶液，在室溫下加入前述反應液中，并在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，使用氯仿進行萃取。將有機層在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將所得殘渣通過制備高效液相色譜(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液)進行提純，得到N-(二氨基亞甲基)-l-(2-氟芐基)-2,3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺9.5mg。實施例9將l-(4-氟芐基)-2，3-二甲基-lH-吲哚-5-羧酸8.9mg、N,N二甲-1,3-丙二胺3.1mg、l-羥基苯并三唑(H0Bt)4.1mg及三乙胺0.0083ml溶解于N，N-二甲基甲酰胺l.Oml，加入PS-碳化二亞胺(PS-Carbodiimide)(一公司，美國100mg，并在室溫下攪拌過夜。在室溫下向反應液中加入MP-碳酸鹽(MP-Carbonate)(—卜亍夕乂口公司，美國)50mg及PS-異氰酸鹽(PS-Isocyanate)(7A乂一卜于夕乂a-y-—公司，美國)50mg，攪拌4小時，過濾反應液。將濾液在減壓條件下進行濃縮，得到^[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟芐基)-2，3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺9.5mg。實施例10將l-(4-氟芐基)-2-甲氧基-lH-苯并咪唑-5-羧酸200mg、l,l，-羰基二咪唑130mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，在50。C下攪拌1小時，然后加入胍碳酸鹽144mg，并在5(TC下攪拌5小時。蒸餾除去溶劑后，加入水，將析出的固體混懸于乙酸乙酯5ml中。在冰冷卻下，加入4M氯化氫/乙酸乙酯5ml，在室溫下攪拌1小時后，減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣用2-丙醇/水進行重結晶，得到無色固體N-[l-(4-氟芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-5-羰基]-胍鹽酸鹽126mg。與上述實施例110的方法一樣，分別使用相對應的原料制備后述表1541所示的實施例化合物11252。后述表1541中示出了實施例化合物的結構和物理學數據。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>表5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>表6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表9<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表10<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表11o<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>表14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>表15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表16<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表18<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表21<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表23<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>表24<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>200780005968.1說明書第69/81頁表25<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表26<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>ExSyn-N(R'4)2SalDat1562-NMe2(C02H)2FAB:368畫R:2.25(3H，s),2.28(3H,s)，2.80(6H,s),3.20(2H，t，J=6.0Hz),3.52-3.66(2H,m)，5.42(2H，s)，6,94-7.03(2H，m)，7.07-7.16(2H，m)，7.43(1H,d，J=8.8Hz)，7.61(1H，dd,J=8.8，1.2Hz)，8.05(IH，d,J=1.2Hz),8.56(IH，t，J=5.2Hz)993ESI:38215792-NEt2ESI:39615893ESI:41015993-N(nBu)2ESI:46616093-N(-CH2CH2OH)2ESI:44216193-N(Me)PhESI:444表28<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>表32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>表35<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>表39<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>表41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>產業(yè)上的利用可能性本發(fā)明化合物對5-HTm及5-HT7受體兩者具有優(yōu)良的拮抗活性，因此作為藥品、特別是IBS的治療藥有用。權利要求1.一種藥物組合物，包含由式(I)所示的酰胺衍生物或其在制藥學上可接受的鹽和制藥學上可接受的載體，式中的標號表示以下含義R1-N＝C(NH2)2、-NR11R12或R13，m及n0至2的整數，R8及R9相同或者互不相同，為低級烷基，R11-H、低級烷基或低級亞烷基-芳基，其中，R11中的芳基可以被取代，R12含氮飽和雜環(huán)基、低級亞烷基-N(R14)2、低級亞烷基-含氮飽和雜環(huán)基、低級亞烷基-C(O)-R13或低級亞烷基-R15，其中，R12中的低級亞烷基及含氮飽和雜環(huán)基可以各自被取代，R13環(huán)氮原子上具有結合鍵的、可被取代的含氮飽和雜環(huán)，其中，當R13中的含氮飽和雜環(huán)中含有1個氮原子時，至少1個被選自G組的基團取代，R14相同或互不相同，為-H、低級烷基、低級亞烷基-OR0、低級亞烷基-芳基或芳基，其中，R14中的芳基可以被取代，R0各自獨立地為-H或低級烷基，R15各自被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其中，至少1個被選自G組的基團取代，G組-N(R14)2、含氮飽和雜環(huán)基、-低級亞烷基-N(R14)2及-低級亞烷基-含氮飽和雜環(huán)基，其中，G組中的含氮飽和雜環(huán)基可以被取代，(I)當R1為-N＝C(NH2)2時R2-H、低級烷基、鹵代低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、-CH(芳基)2或低級亞烷基-R21，其中，R2中的芳基及雜環(huán)基可以各自被取代，R21-OR0、-O-芳基、-N(R0)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或CH(芳基)2，其中，R21中的芳基及雜環(huán)基可以各自被取代，2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其是5-HT2B受體及5-HT7受體雙重拮抗劑。3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其是腸易激綜合癥治療藥。4.權利要求1所述的化合物或其在制藥學上可接受的鹽在制備5-HT2B受體及5-HT7受體雙重拮抗劑或腸易激綜合癥治療藥中的應用。5.—種治療腸易激綜合癥的方法，其包括將治療有效量的權利要求1所述的化合物或其鹽施用于患者。6.—種由下式(I-a)所示的酰胺衍生物或其在制藥學上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中的標號表示以下含義R1:-N=C(NH2)2、-NRHR13，m及n:0至2的整數，R8及R^相同或者互不相同，為低級垸基，R11:-H、低級垸基或低級亞烷基-芳基，其中，R"中的芳基可以被取代，R12:含氮飽和雜環(huán)基、低級亞垸基-N(R14)2、低級亞烷基-含氮飽和雜環(huán)基、低級亞垸基-C(O)-R13或低級亞垸基-R15，其中，R12中的低級亞烷基及含氮飽和雜環(huán)基可以各自被取代，R13:環(huán)氮原子上具有結合鍵的、可被取代的含氮飽和雜環(huán)，其中，當R"中的含氮飽和雜環(huán)中含有的氮原子為1個時，至少l個被選自G組的基團取代，R14:相同或互不相同，為-H、低級垸基、低級亞烷基-ORQ、低級亞垸基-芳基或芳基，其中，R"中的芳基可以被取代，RQ:各自獨立地為-H或低級垸基，R15:各自被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其中，至少l個被選自G組的基團取代，G組-N(R14)2、含氮飽和雜環(huán)基、-低級亞垸基-N(R")2及-低級亞垸基-含氮飽和雜環(huán)基，其中，G組中的含氮飽和雜環(huán)基可以被取代，(I)當R!為-N《(麗2)2時R2:-H、低級垸基、鹵代低級垸基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、-CH(芳基)2或低級亞垸基-R21，其中，W中的芳基及雜環(huán)基可以各自被取代，R21:-OR°、-O-芳基、-N(R°)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-(:02^、-C(0)N(RG)2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或CH(芳基)2，其中，R"中的芳基及雜環(huán)基可以分別被取代，R3、W及R7:-H、低級烷基、鹵代低級垸基、低級亞烷基-OR0、低級亞垸基^(11())2、-0-低級垸基、-8-低級烷基、-3(0)-低級垸基、-3(0)2-低級烷基、-C(0)R°、《0211()或(:(0^(11())2，rS及R、-h，或者rs及W可以結合成為一體，其中，-C(0)W的取代位置可以是A環(huán)的稠合苯環(huán)上的任意位置，其中，(1)當由A環(huán)及苯環(huán)形成的雙環(huán)為吲哚環(huán)、且W為-H、甲基、異丙基或無取代芐基時，RS及R"中的至少l個不是-H，(2)當由A環(huán)及苯環(huán)形成的雙環(huán)為苯并咪唑環(huán)、且W為-H、甲基、正己基或2-氯芐基時，W不是-H、甲基或-S-甲基，(n)當Ri為-NRUR^或R"時R2:低級亞烷基-芳基或低級亞烷基-雜環(huán)基，其中，W中的芳基及雜環(huán)基可以分別被取代，R3、114及R7:低級垸基、低級亞烷基-ORG、-C(0)RQ、-S-低級烷基、-3(0)-低級烷基或3(0)2-低級烷基，R5及r6:R5及R6結合成為一體，其中，-C(0)R1的取代位置在N(R2)的對位，其中，當由A環(huán)及苯環(huán)形成的雙環(huán)為苯并咪唑環(huán)時，W不是4-氨基甲?；S基，但是，不包括以下化合物l-芐基-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二甲基-lH-吲哚-5-酰胺、l-芐基-5-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-2,3-二甲基-lH-吲哚、5-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-l-(4-氟芐基)-2,3-二甲基-lH-吲哚、l-(3，4-二氯芐基)-5-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-2,3-二甲基-lH』引哚、l-芐基-2-乙基-5-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-3-甲基-lH-吲哚、l-芐基-5-[(4-芐基哌嗪-l-基)羰基]-2，3-二甲基-lH-吲哚、5-[(4-苯甲?；哙?l-基)羰基]-l-節(jié)基-2，3-二甲基-lH』引哚、1_(1_{[1_(4-氟芐基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基]羰基}哌啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺、4-U2-丁基-5-(哌嗪-l-基羰基)-lH-苯并咪唑-l-基]甲基)苯甲酸、N-[氨基(亞氨基)甲基]-l-(2-氯芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺、N-[氨基(亞氨基)甲基]-l-己基-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺、N-[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-l-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3-二氫-出-苯并咪唑-5-酰胺、N-(l-芐基哌啶-4-基)-2-氧代-l-(2-苯基乙基)-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺、N-(l-芐基哌啶-4-基)-l-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺、及N-(l-芐基哌啶-4-基)-l-(4-氟芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-5-酰胺。7.根據權利要求6所述的化合物，由下式(I-b)所示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中的R1、R2、R3及R4標號表示與權利要求6相同的含義。8.根據權利要求7所述的化合物，其中，W為低級烷基。9.根據權利要求8所述的化合物，其中，RS為低級烷基或-C(0)R、10.根據權利要求9所述的化合物，其中，W為低級亞垸基-(可被鹵素取代的苯基)。11.根據權利要求10所述的化合物，其中，R1為-N《(NH2)2、->^^;)-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)、-N(RG)-低級亞烷基^(低級烷基)2或-N(R"-低級亞垸基-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)。12.根據權利要求11所述的化合物，其中，R1為-NK:(NH》2或-NH-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)。13.根據權利要求6所述的化合物，由下式(I-c)所示，式中的R1、W及W標號表示與權利要求6相同的含義。14.根據權利要求13所述的化合物，其中，W為低級烷基。15.根據權利要求14所述的化合物，其中，W為低級亞烷基-(可被鹵素取代的苯基)。16.根據權利要求15所述的化合物，其中，R1為-NK:(NH2)2、-^^)-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)、^(&())-低級亞烷基-1^(低級垸基)2或-N(RG)-低級亞垸基-(可被低級垸基取代的含氮飽和雜環(huán)基)。17.根據權利要求16所述的化合物，其中，R1為-N《(NH2)2或-NH-(可被低級烷基取代的含氮飽和雜環(huán)基)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I-c)18.根據權利要求6所述的化合物或其在制藥學上可接受的鹽，選自由以下化合物所組成的組3-乙基-l-(4-氟芐基)-2-甲基-N-[(3S)-l-甲基吡咯烷-3-基]-lH』引哚-5-酰胺、N-(二氨基亞甲基)-3-乙基--(4-氟芐基)-2-甲基-lH』引哚-5-酰胺、3-乙酰基-N-(二氨基亞甲基)-l-(4-氟芐基)-2-甲基-lH-吲哚-5-酰胺、及N-(二氨基亞甲基)-l-(4-氟芐基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-酰胺。全文摘要本發(fā)明提供一種可以用于5-HT_2B受體及5-HT₇受體參與的疾病的預防和/或治療、特別是腸易激綜合癥(IBS)的治療的化合物。發(fā)現以具有吲哚等含氮雙環(huán)雜環(huán)為特征的酰胺衍生物或其在制藥學上可接受的鹽對5-HT_2B受體及5-HT₇受體兩者具有強的拮抗作用。并且，與分別單獨使用對一種受體的選擇性拮抗藥的情況相比，對兩受體具有拮抗活性的本發(fā)明化合物顯示出良好的藥理作用。根據以上情況，本發(fā)明化合物對5-HT_2B受體及5-HT₇受體參與的疾病的預防和/或治療、特別是腸易激綜合癥(IBS)的治療有用。文檔編號A61K31/439GK101384550SQ200780005968公開日2009年3月11日申請日期2007年2月7日優(yōu)先權日2006年2月20日發(fā)明者加來英貴,加賀大輔,山田弘美,瀨尾龍志,阿九沢忍申請人:安斯泰來制藥株式會社