專利名稱：：含有磷酸奧塞米韋的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有磷酸奧塞米韋的藥物組合物、尤其是長時(shí)間保存穩(wěn)定性優(yōu)異的含有磷酸奧塞米韋的藥物組合物、以及含有磷酸奧塞米韋的固體制劑。
背景技術(shù)：
：磷酸奧塞米韋(化合物名稱(-)-(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)環(huán)己-l-烯-l-羧酸乙酯-磷酸鹽(英語名稱(-)-ethyl(3R，4R，5S)-4-acetamido-5-amino-3-(l-ethylpropoxy)cyclohex-l-ene-l-carboxylatemonophosphate))具有強(qiáng)力抑制流感病毒感染癥病毒的神經(jīng)氨酸普酶的活性(專利文獻(xiàn)1)，被用作作為流感病毒感染癥的預(yù)防劑或治療劑的Tamiflu(注冊商標(biāo))的有效成分。磷酸奧塞米韋被廣泛配制成膠囊劑，近年來，尤其是為了使小兒服用方便，也配制成干糖漿劑。通常，包括分包服用的細(xì)顆粒的散劑或顆粒劑(以下稱為顆粒劑等)自開包至使用完的期間，需在指定的條件下保存，與以每單位劑型包裝的片劑及膠囊劑相比，對于該顆粒劑等來說，要求提供一種對保存環(huán)境中的光、濕氣、溫度等具有更高的保存穩(wěn)定性、尤其是能抑制著色、抑制結(jié)塊.凝集的顆粒劑等。但是，還沒有關(guān)于顆粒劑等的磷酸奧塞米韋制劑的保存穩(wěn)定性或添加物對磷酸奧塞米韋的影響的報(bào)道。專利文獻(xiàn)1:國際公開W01998/007685號(hào)小冊子
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的目的在于，提供一種含有磷酸奧塞米韋的藥物組合物，其具有經(jīng)改良的保存穩(wěn)定性、尤其是對保存環(huán)境中的濕氣、溫度等的保存穩(wěn)定性，尤其是可抑制保存中的著色。解決課題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明人等為了解決這樣的課題而進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在含有特定賦形劑的磷酸奧塞米韋制劑中，制劑的保存穩(wěn)定性得到改善，由此完成了本發(fā)明。即，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供如下所述的藥物組合物，其含有賦形劑以及磷酸奧塞米韋，其中，該賦形劑選自在25C、相對濕度70%下平衡水分含量為i重量y。以下的糖和糖醇的i種以上，且該糖和糖醇中所含的葡萄糖和甘露糖的含量分別為0.01重量％以下。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在本說明書中本發(fā)明定義的藥物組合物，其是含有賦形劑及磷酸奧塞米韋的藥物組合物，該賦形劑為選自赤蘚糖醇、D-甘露醇及蔗糖中的一種糖或糖醇、或兩種以上的混合物。在此，本發(fā)明的藥物組合物可用于例如流感病毒感染癥、以及伴隨該感染癥的選自支氣管炎、肺炎、全身疼痛、及發(fā)熱中的疾病狀態(tài)的預(yù)防或治療。進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物也可以含有任意的成分(例如水溶性高分子、高甜度甜味劑及防結(jié)塊劑等)。在此，在本發(fā)明中可以使用的水溶性高分子優(yōu)選選自例如聚維酮、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉(與羧曱基纖維素鈉意思相同，以下稱為羧甲纖維素鈉)及聚乙二醇6000。此外，可用于本發(fā)明的高甜度甜味劑優(yōu)選選自例如甘草酸二鉀、甜葉菊(stevia)提取物、乙酰舒泛鉀及糖精鈉。此外，可用于本發(fā)明的防結(jié)塊劑也沒有特殊限定，例如，為輕質(zhì)無水硅酸或玉米淀粉，優(yōu)選輕質(zhì)無水硅酸。根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供劑型為顆粒劑等的本說明書中本發(fā)明定義的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供一種將含有藥學(xué)上可接受的賦形劑以及有效量的磷酸奧塞米韋的藥物組合物給予受試者，用于預(yù)防或治療流感病毒感染癥、以及伴隨該感染癥的選自支氣管炎、肺炎、全身疼痛、及發(fā)熱的疾病狀態(tài)的方法，其中，所述賦形劑選自在25X:、相對濕度70%下平衡水分含量為1重量％以下的糖和糖醇中的一種以上，該糖和糖醇中所含的葡萄糖和甘露糖的含量分別為0.01重量°/。以下。具體實(shí)施例方式下面，更具體地說明本發(fā)明。本發(fā)明中使用的磷酸奧塞米韋可以通過例如國際公開WO1998/007685、WO1996/026933等公開的方法來合成。磷酸奧塞米韋可用于例如流感病毒感染癥、以及伴隨該感染癥的選自支氣管炎、肺炎、全身疼痛、及發(fā)熱中的疾病狀態(tài)的治療或預(yù)防，特別優(yōu)選用于A型或B型流感病毒感染癥的治療或預(yù)防。彿酸奧塞米韋具有苦味，因此，優(yōu)選在制劑時(shí)采取用于減輕其苦味的對策。通?？蓪⑵涮畛溆谀z嚢中等來掩蓋其苦味，但在如小兒服用的糖漿劑等那樣以溶解狀態(tài)服用的情況下必須有抑制苦味的制劑良方。因此，從減輕磷酸奧塞米韋的苦味的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選使單位劑型中的磷酸奧塞米韋的配合比率低。但另一方面，單位劑型的總重量越少，就越可以減輕服用時(shí)患者的負(fù)擔(dān)，且可以有效地給藥活性成分。在該觀點(diǎn)中優(yōu)選單位劑型中的活性成分的配合比率高。此外，通常認(rèn)為，在制劑中，活性成分的配合比率越高制劑越穩(wěn)定。基于以上觀點(diǎn)，磷酸奧塞米韋在制劑中的配合比率可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)確定，例如，磷酸奧塞米韋在制劑中的配合比率優(yōu)選1~10重量％、更優(yōu)選1~7重量％、特別優(yōu)選3~5重量％。本發(fā)明的藥物組合物中使用的糖和糖醇(賦形劑)具有在25t:、相對濕度70%下平衡水分含量為1重量％以下的性質(zhì)。即，上述平衡水分含量可以通過如下方法來求出，即，將樣品(糖或糖醇)長時(shí)間放置在溫度保持在25t:、相對濕度保持在70%的恒定條件的空氣中，當(dāng)樣品中的水分含量達(dá)到恒定時(shí)進(jìn)行測定。本發(fā)明中可以使用的糖和糖醇具體可以舉出例如赤蘚糖醇、D-甘露醇、蔗糖(與白糖或蔗糖意思相同。以下稱為蔗糖。)等。優(yōu)選的糖和糖醇為赤蘚糖醇、D-甘露醇、蔗糖，可特別優(yōu)選使用赤蘚糖醇。進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物中使用的糖和糖醇具有作為雜質(zhì)含有的葡萄糖和甘露糖的量分別為0.01重量％以下的性質(zhì)。該糖和糖醇中的葡萄糖和甘露糖的含量可以通過在醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
中周知的方法(例如，HPLC法等)來測定。為了得到上述糖或糖醇，可以將通常制得的糖或糖醇通過柱分離法或重結(jié)晶法或兩者一起使用進(jìn)行精制來得到。為了制劑制造時(shí)的方便，本發(fā)明的藥物組合物中使用的1種以上的水溶性高分子，可以根據(jù)需要按照醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
中周知的方法來使用。本發(fā)明中可以使用的水溶性高分子沒有特殊限定，具體可以舉出聚維酮、支鏈淀粉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲纖維素鈉、羧曱纖維素鉀、聚乙二醇6000、明膠及a化淀粉，優(yōu)選聚維酮、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉及聚乙二醇6000，特別優(yōu)選聚維酮、甲基纖維素及羧甲纖維素鈉。在本發(fā)明中，為了提高尤其是由濕法制粒法制造時(shí)的制劑的制造適應(yīng)性，可使用水溶性高分子作為粘合劑，例如，可以將該水溶性高分子的粉末添加到其它制劑的固體材料中并進(jìn)行混合后進(jìn)行濕法制粒，或者也可以將該水溶性高分子的一部分或全部溶于水，在制粒時(shí)添加。作為在本發(fā)明的藥物組合物中使用的1種以上的高甜度甜味劑，可以根據(jù)需要使用醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
中周知的高甜度甜味劑。本發(fā)明的高甜度甜味劑是指比蔗糖的甜度高的甜味劑。可以考慮用于本發(fā)明的高甜度甜味劑的具體實(shí)例為糖精鈉、甜葉菊提取物、甘草酸、包括甘草酸二鐘的甘草酸的鹽類、非洲竹芋甜素、三氯蔗糖、乙酰舒泛卸及糖精，優(yōu)選甘草酸二鉀、甜葉菊提取物、乙酰舒泛鉀及糖精鈉，特別優(yōu)選糖精鈉、甘草酸二鉀及乙酰舒泛鉀。在本發(fā)明中，高甜度甜味劑可用于掩蓋尤其是干糖漿等劑型中磷酸奧賽米韋的苦味，例如，可以將該高甜度甜味劑的粉末添加到其它制劑的固體材料中混合后進(jìn)行濕法制粒，或者也可以將該高甜度甜味劑的一部分或全部溶于水，在制粒時(shí)添加。為了防止在保存環(huán)境中制劑的結(jié)塊，本發(fā)明的藥物組合物中使用的1種以上的防結(jié)塊劑可以根據(jù)需要按照醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
中周知的方法來使用。本發(fā)明中可以使用的防結(jié)塊劑沒有特殊限定，具體實(shí)例為含水二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、氧化鈦、玉米淀粉及低取代羥丙基纖維素，優(yōu)選輕質(zhì)無水硅酸及玉米淀粉，特別優(yōu)選輕質(zhì)無水硅酸。該防結(jié)塊劑可以通過例如將粉末添加于造粒物料中并進(jìn)行混合來使用。在本發(fā)明中作為賦形劑使用的上述糖和糖醇還發(fā)揮作為用于制造制劑的增重劑的作用，基于以上觀點(diǎn)糖和糖醇在制劑中的配合比率可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)確定。本發(fā)明的藥物組合物中的糖和糖醇的含有比例(含有2種以上的糖和糖醇時(shí)為其總量)例如為75~98重量％、優(yōu)選為80~92重量％。本發(fā)明的藥物組合物還可以含有水溶性高分子、高甜度甜味劑及防結(jié)塊劑等任意成分。水溶性高分子的添加量(含有2種以上的糖和糖醇時(shí)為其總量)沒有特殊限定，例如，可以以0.5~20重量％、優(yōu)選1~10重量％的范圍添力口。高甜度甜味劑的添加量(含有2種以上的高甜度甜味劑時(shí)為其總量)沒有特殊限定，例如，可以以0.01~5重量％、優(yōu)選0.05~2重量％的范圍添加。防結(jié)塊劑的添加量(含有2種以上的防結(jié)塊劑時(shí)為其總量)沒有特殊限定，例如，可以以0.01~5重量％、優(yōu)選0.05~2重量％的范圍添加。本發(fā)明的藥物組合物還可以含有追加的任意成分。追加的任意成分只要是醫(yī)藥制劑中通常使用的成分就沒有特殊限定s作為其具體例，可以舉出矯味劑、助懸劑、增稠劑、助流劑、崩解劑、分散劑及香料等。作為崩解劑或分散劑，可以優(yōu)選使用玉米淀粉或部分ct化淀粉等。此種情況下可以以10重量％以下、優(yōu)選3~5重量％來使用。此外，將香料適當(dāng)?shù)嘏c用作藥物組合物的公知載體混合，作為預(yù)混合香料，例如，可以以2重量％以下的比例^吏用。在本發(fā)明中，可以在磷酸奧塞米韋及上述糖或糖醇中適當(dāng)組合使用上述各成分來制備本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物的形態(tài)沒有特殊限定，優(yōu)選口服固體制劑，例如，片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、干糖漿劑，特別優(yōu)選散劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、千糖漿劑。在此，所說的干糖漿劑是指在服用時(shí)通過添加水等使其溶解或懸浮成為糖漿劑的固體制劑。需要說明的是，本說明書中提及的散劑、顆粒劑、細(xì)粒劑依據(jù)于日本藥典記栽的標(biāo)準(zhǔn)。例如，顆粒劑的標(biāo)準(zhǔn)為將藥品制成粒狀，全部通過10號(hào)(1700pm)篩，且殘留在12號(hào)(1400juni)篩上的顆粒為總量的5%以下，而且通過42號(hào)(355jam)篩的顆粒為總量的15%以下。散劑的標(biāo)準(zhǔn)為將藥品制成粉末狀，全部通過18號(hào)(850jam)篩，且殘留在30號(hào)(500jnm)篩上的顆粒為總量的5%以下。散劑中，可以將通過200號(hào)(75Mm)篩的粒子為總量的10%以下的稱為細(xì)粒。本發(fā)明為包含磷酸奧塞米韋及糖或糖醇(賦形劑)的藥物組合物，優(yōu)選為包含磷酸奧塞米韋、糖或糖醇(賦形劑)及高甜度甜味劑的藥物組合物，更優(yōu)選為包含磷酸奧塞米韋、糖或糖醇(賦形劑)、高甜度甜味劑及水溶性高分子的藥物組合物，最優(yōu)選為包含磷酸奧塞米韋、糖或糖醇(賦形劑)、高甜度甜味劑、水溶性高分子及防結(jié)塊劑的藥物組合物。對于最優(yōu)選的藥物組合物的配比，優(yōu)選為a)磷酸奧塞米韋1~10重量％;b)上述賦形劑75~98重量％;c)水溶性高分子0.5~20重量％;d)高甜度甜味劑0.01~5重量％;e)防結(jié)塊劑0.01~5重量°/0;更優(yōu)選為a)磷酸奧塞米韋1~7重量％;b)上述賦形劑80~92重量％;c)水溶性高分子1~10重量％;d)高甜度甜味劑0.05~2重量°/。；e)防結(jié)塊劑0.05~2重量％;進(jìn)一步優(yōu)選為a)磷酸奧塞米韋3~5重量％;b)上述賦形劑83~90重量％;c)水溶性高分子2~5重量％;d)高甜度甜味劑0.05~1重量％;e)防結(jié)塊劑0.05~0.1重量°/0;該藥物組合物根據(jù)需要可以包含任意成分。實(shí)施例下面，更詳細(xì)地說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。需要說明的是，尤其是未提及的情況，實(shí)施例中的百分比的值表示重量％。(1)平衡水分含量的測定方法糖或糖醇中的平衡水分含量(25t:，相對濕度70%)可以使用動(dòng)態(tài)水分吸附等溫度裝置DVS-1(SurfaceMeasurementSystems制造)來測定。測定條件如下所示。樣品量50100mg(目標(biāo)稱取量為75mg)測定溫度25匸±1乙設(shè)定相對濕度范圍0~100%RH相對濕度測定步幅最大10%滯留時(shí)間重量變化低于0.02%時(shí)，測定進(jìn)入下一步驟，但該變化不穩(wěn)定時(shí)，測定最長可為120分鐘再進(jìn)入下一步驟。(2)雜質(zhì)(葡萄糖、甘露糖)的測定方法將糖和糖醇中作為雜質(zhì)含有的葡萄糖和甘露糖通過離子色譜法進(jìn)行分離，且通過電化學(xué)檢測進(jìn)行定量。測定條件如下所示。HPLC測定條件檢測器電化學(xué)檢測器柱CarboPacPA-1柱溫室溫流動(dòng)相A:水；流動(dòng)相B:lOmM氫氧化鈉水溶液；流動(dòng)相C:2Q0mM氫氧化鈉水溶液梯度如以下的表1所示進(jìn)行設(shè)定。流動(dòng)相組成用容量。/。記栽。表l梯度的設(shè)定(溶劑組成)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>分析時(shí)間50分鐘注入間隔75分鐘流量1mL/分鐘才羊品注入量25piL后置柱(postcol認(rèn)n):臨到檢測器之前，將300mM氫氧化鈉水溶液以約2mL/min的流量送液為了得到標(biāo)準(zhǔn)曲線，制備D-葡萄糖和D-甘露糖的0.5、5、25、50ng/mL的水溶液，作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度相當(dāng)于將未知樣品溶液以500mg/10mL來制備的情況下的0.001、0.01、0.05及0.1%。在上述HPLC條件下進(jìn)行操作，由標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度和峰面積作標(biāo)準(zhǔn)曲線。另外精確稱量未知樣品500mg，加水準(zhǔn)確作成10mL，將其作為樣品溶液。以標(biāo)準(zhǔn)曲線為基準(zhǔn)由與D-葡萄糖和D-甘露糖的洗脫位置一致的峰的面積值對D-葡萄糖和D-甘露糖的濃度進(jìn)行定量，算出樣品中的D-葡萄糖和D-甘露糖的量。實(shí)施例1將各種糖和糖醇作為樣品和磷酸奧塞米韋混合，通過以下方法來確認(rèn)著色的發(fā)生。將1重量份的磷酸奧塞米韋加入9重量份的樣品中，在研缽中混合，將該混合物填充于玻璃制褐色1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)瓶(容積14mL)中，使用聚乙烯制塞子和聚丙烯制螺旋蓋進(jìn)行密封。用色差計(jì)測定混合物剛剛制備后的色調(diào)。將混合物于以下2個(gè)條件下進(jìn)行試驗(yàn)i)在溫度設(shè)定為60r的恒溫槽中保存2周；U)在設(shè)定為40X:、75%RH的恒溫槽中，在開放狀態(tài)下保存l個(gè)月；同樣測定混合物的色調(diào)。測定保存前后的色差^8*(CIEL*a*b*)。需要說明的是，色差的測定根據(jù)JISZ-8722，基于0-45°后分光方式進(jìn)行，測定中使用分光色差計(jì)(SE-2000)(日本電色工業(yè)社制造)。其結(jié)果示于表2。表中的A等級(jí)是指厶E承<2.5、B等級(jí)是指2.5<厶E*<5.0、C等級(jí)是指厶E*>5.0。表2由糖和糖醇的配合引起的著色的有無<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例l使用的糖和糖醇中，對于赤蘚糖醇、D-山梨糖醇及D-甘露醇，分別測定其平衡水分含量、葡萄糖含量及甘露糖含量，結(jié)果如下赤蘚糖醇的平衡水分含量(25X:、相對濕度70%)為0.1%、葡萄糖含量<0.001%、甘露糖含量為0.001%。此外，D-山梨糖醇的平衡水分含量("T、相對濕度70。/。)為1.7%、葡萄糖含量為0.006%、甘露糖含量為0.032。/。。D-甘露醇的平衡水分含量(25t:、相對濕度70O為0.0%、葡萄糖含量為ND、甘露糖含量為ND(ND:檢測限以下)。由以上結(jié)果可知，平衡水分含量為1%以下、作為雜質(zhì)所含的葡萄糖和甘露糖的含量為0.01%以下的糖和糖醇可抑制著色。實(shí)施例2將各種糖醇27g和磷酸奧塞米韋3g于研缽中混合，在其中添加lmL水，進(jìn)行捏合、濕法制粒。利用溫度設(shè)定為501C的恒溫干燥器干燥3小時(shí)，當(dāng)制劑中的水分含量為1重量％以下后，在60r下密封保存4周，用色差計(jì)測定保存前后的色調(diào)變化。其結(jié)果可知，即使制劑中的水分含量為1重量％以下，當(dāng)葡萄糖或甘露糖的含量不是O.01。/fl以下時(shí)，也會(huì)發(fā)生著色。結(jié)果示于表3。表3還原糖量和色調(diào)變化<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>ND:檢測限以下由該結(jié)果可知，包含葡萄糖或甘露糖的任一種還原糖0.02重量％以上時(shí)，會(huì)發(fā)生明顯地著色?？梢耘卸?，為了抑制色調(diào)變化，必須將各還原糖的量控制在0.01重量％以下。實(shí)施例3~6以lkg規(guī)模進(jìn)行試制，對主劑含量以磷酸奧塞米韋計(jì)為1~10%的顆粒進(jìn)行制粒來實(shí)施研究。根據(jù)以下的配合比率稱量原料，將其投入高速攪拌制粒機(jī)中，混合后，邊添加水邊進(jìn)行濕法制粒，在濕法整粒后進(jìn)行流化床千燥，其后進(jìn)行干法整粒得到顆粒。表4磷酸奧塞米韋/赤蘚糖醇的配合比(重量％)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>※平衡水分含量(251C、相對濕度70%)為0.1%，作為雜質(zhì)所含的葡萄糖含量<0.001%、甘露糖含量為0.001%。將這些顆粒填充到玻璃制褐色4號(hào)標(biāo)準(zhǔn)瓶(容量37.5mL)中，用聚乙烯制塞子和聚丙烯制螺旋蓋進(jìn)行密封。將這樣制備的樣品在60匸下保存2周及在40C下保存3個(gè)月后，求出磷酸奧塞米韋的殘留率及色差，得到如表5所示的結(jié)果。表5磷酸奧塞米韋的殘留率(重量O及色調(diào)變化<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由60C保存試驗(yàn)的結(jié)果可以判定，主劑含量越高，對熱的保存穩(wěn)定性越好。進(jìn)而，由4ox:保存試驗(yàn)的結(jié)果可以確認(rèn)，任一種組成都具有作為藥物組合物的充分的穩(wěn)定性。實(shí)施例7和8以抑制制粒后的顆粒之間的結(jié)塊為目的，在按照實(shí)施例4制造的顆粒中添加輕質(zhì)無水珪酸0.05%~0.1°/。，用V型混合機(jī)混合10分鐘后，將其密封在帶有干燥劑的玻璃瓶中，于4or;下保存3個(gè)月，評(píng)價(jià)保存前后的顆粒的凝集狀態(tài)。結(jié)果示于表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例4的組成被確認(rèn)有輕度凝集(在使瓶倒立程度時(shí)為容易瓦解的凝集)，但通過添加輕質(zhì)無水硅酸，凝集就被完全抑制了。實(shí)施例9~13按照以下所示的組成比以25kg規(guī)模制備藥物組合物。制備法為將成分I以粉末狀投入高速攪拌制粒機(jī)中混合后，邊用噴霧器添加粘合水邊進(jìn)行濕法制粒，濕法制粒后，進(jìn)行流化床干燥，將所得顆粒進(jìn)行干法整粒制造制粒物。將成分11加入該制粒物中用V型混合機(jī)混合。結(jié)果如表7所示。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>《"平衡水分含量(25r、相對濕度70。/。)為0.1%,作為雜質(zhì)所含的葡萄糖量<0.001%、甘露糖量為0.001%?！?平衡水分含量(25。C、相對濕度70%)為0.0%，作為雜質(zhì)所含的葡萄糖量為ND，甘露糖量為ND(ND:檢測限以下)由60X:2周及40"C3個(gè)月的保存試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)，任一種組成作為藥物組合物都具有充分的穩(wěn)定性。工業(yè)實(shí)用性通過本發(fā)明，可以提供保存穩(wěn)定性得到改善、尤其是能抑制由保存環(huán)境中的溫度及濕氣引起的著色的含有磷酸奧塞米韋的藥物組合物。權(quán)利要求1、一種藥物組合物，其含有賦形劑及磷酸奧塞米韋，所述賦形劑選自在25℃、相對濕度70％下平衡水分含量為1重量％以下的糖和糖醇的1種以上，其中，該糖和糖醇中作為雜質(zhì)所含的葡萄糖和甘露糖的含量分別為0.01重量％以下。2、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述賦形劑為選自赤蘚糖醇、D-甘露醇及蔗糖的一種糖或糖醇，或者為2種以上的混合物。3、權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其用于流感病毒感染癥、及伴隨該感染癥的選自支氣管炎、肺炎、全身疼痛、及發(fā)熱中的疾病狀態(tài)的預(yù)防或治療。4、權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其還含有選自聚維酮、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉及聚乙二醇6000中的1種以上的水溶性高分子。5、權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其還含有l(wèi)種以上的高甜度甜味劑。6、權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述高甜度甜味劑選自甘草酸二鉀、甜葉菊提取物、乙酰泛舒鉀及糖精鈉。7、權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其還含有1種以上的防結(jié)塊劑。8、權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述防結(jié)塊劑選自輕質(zhì)無水硅酸及玉米淀粉。9、權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其劑型為干糖漿劑、散劑或顆粒劑。10、一種方法，該方法是將含有藥學(xué)上可接受的賦形劑以及有效量的磷酸奧塞米韋的藥物組合物給予患者，從而預(yù)防或治療流感病毒感染癥、以及伴隨該感染癥的選自支氣管炎、肺炎、全身疼痛、及發(fā)熱中的疾病狀態(tài)的方法，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自在25X:、相對濕度70%下平衡水分含量為1重量％以下的糖和糖醇中的l種以上，其中，該糖和糖醇中所含的葡萄糖和甘露糖的含量分別為o.oi重量y。以下。全文摘要本發(fā)明提供一種藥物組合物，其含有賦形劑及磷酸奧塞米韋，所述賦形劑選自在25℃、相對濕度70％下平衡水分含量為1重量％以下的糖和糖醇的1種以上，該糖和糖醇中作為雜質(zhì)所含的葡萄糖和甘露糖的含量相對于該糖或糖醇分別為0.01重量％以下。文檔編號(hào)A61K31/215GK101389323SQ200780006138公開日2009年3月18日申請日期2007年2月20日優(yōu)先權(quán)日2006年2月20日發(fā)明者C·沃蘭,H-G·克斯特勒,前田裕之,太田智明,平山智章,洼田隆二申請人:中外制藥株式會(huì)社;弗·哈夫曼-拉羅切有限公司