專利名稱：鎮(zhèn)靜和催眠劑的口服控釋制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含鎮(zhèn)靜和催眠劑(優(yōu)選為短效鎮(zhèn)靜和催眠劑)的改良釋放劑型。本發(fā)明所述劑型可相對較快地提供治療有效量的鎮(zhèn)靜或催眠劑，并在給藥后維持治療水平約四到八個小時。

背景技術：
在當今節(jié)奏快速、信息即時的社會，應激紊亂和睡眠障礙情況有所增長。已經(jīng)開發(fā)了許多鎮(zhèn)靜劑和催眠劑以應對和控制應激紊亂和睡眠障礙。一些較普通的市售鎮(zhèn)靜劑和催眠劑為VALIUM、XANAX、AMBLEN、SONATA和LUNESTA。這些市售醫(yī)藥產(chǎn)品在給藥后可提供活性藥物成分的速釋，對患者有快速療效；然而，這些醫(yī)藥產(chǎn)品常常無法對患者維持足夠長的療效以達到推薦的八小時睡眠。
盡管在8到24小時內(nèi)釋放治療量的活性成分的控釋藥物劑型在制藥工業(yè)領域眾所周知，但很少控釋藥物劑型能夠控制鎮(zhèn)靜或催眠劑的釋放，可使患者在給藥后迅速獲得治療量的鎮(zhèn)靜或催眠劑，并在給藥后維持治療水平約八個小時以使患者獲得足八小時的安靜睡眠。
一種嘗試在給藥后迅速獲得治療量的鎮(zhèn)靜或催眠劑，并在給藥后維持治療水平約八個小時以使患者獲得足八小時的安靜睡眠的控釋產(chǎn)品為AMBIEN CR。AMBIEN CR是一種雙相片劑，其中一層提供速釋量的酒石酸唑吡坦，另一層提供酒石酸唑吡坦的緩釋或控釋。參看AMBIEN CR標簽。據(jù)信美國專利6,514,531號描述了AMBIEN CR產(chǎn)品。根據(jù)美國專利6,514,531號的教示，由美國藥典的II型溶出儀在0.01M鹽酸緩沖液中于37℃下測定，所述雙層片劑在30分鐘內(nèi)釋放至少40％的酒石酸唑吡坦。由于雙層片劑要求精確測量藥物進入壓片機的兩個不同區(qū)域，且要求壓縮這些不同區(qū)域成為單一片劑，所以如AMBIEN CR的雙層片劑難以加工。根據(jù)AMBIEN CR的產(chǎn)品標簽，所述AMBIEN CR產(chǎn)品的另一弊端是在用餐后30分鐘內(nèi)施用AMBIENCR雙層片劑時，該片劑的生物利用度以曲線下面積(AUC)和最大血藥濃度(Cmax)表示下降至少20％，且最大血藥濃度下的中位時間(Tmax)增加2到4個小時。生物利用度的下降造成較慢或推遲的入睡。
美國公布專利申請2004/0258750號公開了另一種嘗試制備鎮(zhèn)靜和催眠劑的適宜控釋劑型。美國公布專利申請2004/0258750號公開了包含速釋藥丸和緩釋藥丸的組合的多元劑型。緩釋藥丸通過以包衣包覆藥物核制備，該包衣在與水流接觸時對藥物不通透，但在一段適當時間后破裂或變?yōu)閷λ幬锿ㄍ浮Ｅc雙層AMBIEN CR片劑類似，美國公布專利申請2004/0258750號所描述的多元劑型難以加工。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新型控釋劑型，該控釋劑型在給藥后迅速釋放治療用量的鎮(zhèn)靜或催眠劑，并在給藥后維持治療水平約四到八個小時。本發(fā)明還涉及加工上述控釋劑型的方法。
根據(jù)美國藥典29使用Apparatus II(槳葉)、900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下測定，由本發(fā)明制備的劑型在30分鐘內(nèi)釋放少于40％，優(yōu)選不多于35％，最優(yōu)選不多于30％的鎮(zhèn)靜或催眠劑。
本發(fā)明所述劑型可為片劑或膠囊。片劑可為單相或多相，多相即兩層或兩層以上。本發(fā)明的劑型也可由多個小珠、藥丸或小片(所述小珠、藥丸或小片以上述方式釋放鎮(zhèn)靜或催眠劑)制得。所述小珠、藥丸或小片可為同質(zhì)總體(即小珠、藥丸或小片具有相同成分和組成)或異質(zhì)總體(即超過一類的小珠、藥丸或小片)。可將所述小珠、藥丸或小片置入膠囊或與傳統(tǒng)片劑輔料混合并壓縮成片劑。
提供對鎮(zhèn)靜或催眠劑的單相控釋劑型也是本發(fā)明一個具體實施方案的目標。這里所指的單相意為鎮(zhèn)靜或催眠劑以均勻或單一形式存在。例如，本發(fā)明在給藥前不采用多層或多組分，其中鎮(zhèn)靜劑或催眠劑以不同濃度存在或者與不同輔料共存。本發(fā)明為單相的事實提供相比于現(xiàn)有技術所描述的方法更為簡單的加工方法。
本發(fā)明的另一目標是提供一種控釋劑型，該劑型在進食(非空腹)和空腹情況下給藥時不顯示在生物利用度上的顯著差異。更具體而言，本發(fā)明的一個具體實施方案的目標是提供一種劑型，該劑型在用餐30分鐘內(nèi)給藥時不顯示AUC、Cmax的顯著下降和/或Tmax的顯著增加。
通過本發(fā)明的一個具體實施方案實現(xiàn)前述目標和其他目標，所述具體實施方案包含單一核和任選的包圍該單一核的功能性包衣。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，單一核包含藥物可接受的鎮(zhèn)靜或催眠劑以及骨架形成材料。骨架形成材料可為水凝膠聚合物或與水溶性材料相結合的疏水性材料，用以輔助水凝膠的水合作用或疏水性材料中孔穴的形成。若使用包圍單一核的功能性包衣，該包衣可以但非必要地包含pH依賴型材料和/或造孔劑。根據(jù)所選包衣的組成，所述pH依賴型材料和造孔劑可具有相同的組分。在本發(fā)明的一個具體實施方案中包衣的pH依賴型材料為最終劑型總重量的約10％或更少，優(yōu)選為最終劑型總重量的約7.5％或更少，最優(yōu)選為最終劑型總重量的約5％或更少。本發(fā)明所述的術語功能性包衣指影響藥物從劑型的核(即片芯或小珠或丸芯)釋放的包衣。該功能性包衣不包括如上光蠟衣的僅出于審美理知而使用的包衣。
本發(fā)明的其他目標、特點和優(yōu)勢在先有技術中未被述及，但從下述說明書結合相應的權利要求，本發(fā)明的其他目標、特點和優(yōu)勢對本領域技術人員而言將更加明顯。



圖1為說明實施例1中描述的制劑和市售AMBIEN CR產(chǎn)品(Lot#WJ22)的釋藥特性的圖，由USP apparatus 2使用900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃測得。
圖2為空腹情況下由實施例1制備的片劑對47個對象的平均血藥濃度的圖。
圖3為非空腹情況下由實施例1制備的片劑對48個對象的平均血藥濃度的圖。
圖4為空腹情況下由實施例2制備的片劑對12個對象的平均血藥濃度的圖。
圖5為非空腹情況下由實施例2制備的片劑對12個對象的平均血藥濃度的圖。
圖6為空腹情況下由實施例3和4制備的片劑對12個對象的平均血藥濃度的圖。

具體實施例方式 本發(fā)明的一個具體實施方案為鎮(zhèn)靜劑和催眠劑的口服控釋制劑，該制劑包含單一核和任選的包圍該單一核的包衣。所述核可包含有效量的鎮(zhèn)靜或催眠劑以及控釋骨架形成材料。任選的包衣優(yōu)選包含pH依賴型材料和/或造孔劑。
一些本發(fā)明所用的鎮(zhèn)靜劑的例子包括如甲苯巴比妥、戊巴比妥和司可巴比妥的巴比妥酸鹽和如氟胺安定、三唑氮、安定、阿普唑侖、三唑侖、羥基安定和溴替唑侖的苯二氮卓。一些本發(fā)明所用的催眠劑的例子包括如扎來普隆的吡唑并嘧啶、如佐匹克隆的環(huán)吡咯酮及其對映體(如依匹克隆)、如阿利馬嗪的吩噻嗪和如唑吡坦的咪唑并吡啶。在Remington，The Science and Practice of Pharmacy第20版第1408-1420頁和The Merck Index第13版第Ther-28-29頁中描述了其他鎮(zhèn)靜劑和催眠劑，這里以引文的方式并入。本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方案使用選自吡唑并嘧啶、環(huán)吡咯酮、吩噻嗪、咪唑并吡啶或上述組合的催眠劑。本發(fā)明更優(yōu)選的具體實施方案使用選自扎來普隆、佐匹克隆、依匹克隆、阿利馬嗪、唑吡坦或上述組合的催眠劑。最優(yōu)選的催眠劑為唑吡坦。
應了解在前描述的鎮(zhèn)靜劑和催眠劑也包括鎮(zhèn)靜和催眠劑的所有藥物可接受的鹽和異構體。
核也可包含骨架形成材料。所述骨架形成材料可為如石蠟或不溶性塑料的疏水性材料。可用作骨架材料的一些疏水性材料的例子為巴西棕櫚蠟、蜂蠟、甘油山崳酸酯、氫化蓖麻油和如單硬脂酸甘油酯的硬脂酸甘油酯。骨架形成材料也可為如乙基纖維素、丙烯酸聚合物的親水性材料和如Eudragit RS、RL NE30、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、聚環(huán)氧乙烷的共聚物。對于小珠、藥丸或小片，核可以由如下方式制得將鎮(zhèn)靜或催眠劑鋪在如糖球或微晶纖維素的惰性載體上，將鎮(zhèn)靜或催眠劑與粘結劑一起擠出和滾圓，或者將鎮(zhèn)靜或催眠劑與傳統(tǒng)輔料一起進行傳統(tǒng)混合和/或切粒。
在優(yōu)選具體實施方案中，骨架形成材料為水凝膠或為在水或胃腸液存在條件下膨脹和/或成凝膠的材料。美國專利5,082,668、4,783,337、4,612,0008和4,327,725號提供了水凝膠材料的例子，這里以引文的方式并入。一些優(yōu)選的水凝膠材料為聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷聚合物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和上述混合物。優(yōu)選的骨架形成材料為水溶性聚合物，該聚合物在水或胃腸液存在條件下膨脹，并具有介于5,000至1,000,000的分子量。所述骨架形成材料也優(yōu)選地在2％水溶液中顯示約1,000cps至約120,000cps的粘度，優(yōu)選顯示約2,000cps至約50,000cps的粘度，最優(yōu)選顯示約3,000cps至約15,000cps的粘度。骨架形成材料的含量取決于藥物、分子量和存在于單一核中的其他輔料的含量。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，骨架形成材料為單一核總重量的約1至約50％，優(yōu)選為單一核總重量的約2至約25％，最優(yōu)選為單一核總重量的約3至約15％。
核可任選地包含稀釋劑或吸收劑。若在核中使用稀釋劑，則該稀釋劑可以為如糖、淀粉或植物油的本領域通常已知的任何類型的稀釋劑。一些優(yōu)選的稀釋劑例子為乳糖、碳酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、磷酸鈣、糊精、葡萄糖、麥芽糖醇、麥芽糖、淀粉、蔗糖或滑石。若核用疏水骨架材料制得，則必須使用水溶性稀釋劑以使骨架中產(chǎn)生輔助鎮(zhèn)靜或催眠劑釋放的孔穴或通道。在本發(fā)明的一個優(yōu)選具體實施方案中，用于片劑的核中的稀釋劑為水溶性材料和如微晶纖維素和乳糖的水不溶性材料的組合。若在核中使用稀釋劑，稀釋劑的總含量介于核的總重量的約1％至95％，優(yōu)選介于核的總重量的25％至90％，最優(yōu)選介于核的總重量的約40％至約85％。若在單一核中使用水溶性和水不溶性稀釋劑的組合，則水溶性與水不溶性稀釋劑的比例應介于5:1至1:5，優(yōu)選介于3:1至1:3，最優(yōu)選介于約1:2至約2:1。
單一核也可任選地包含潤滑劑和助流劑。潤滑劑和助流劑用于方便制劑的加工，一些合適的潤滑劑和助流劑的例子包括滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯、聚乙二醇和微粉硅膠。所述潤滑劑和助流劑優(yōu)選為核總重量的約0.05％至約15％，更優(yōu)選為核總重量的約0.1％至約10％，最優(yōu)選為核總重量的約0.5％至約5％。
核中也可使用如穩(wěn)定劑、消泡劑、著色劑和分散助劑的其他傳統(tǒng)輔料。
本發(fā)明一個具體實施方案中的單一核優(yōu)選由混合核成分直至得到均勻混合物并用本領域普遍所知的技術將該混合物壓片形成。所述單一核也可由將一些或所有的核成分切粒并在添加或不添加潤滑劑情況下將這些顆粒壓縮成片劑形成。壓片可在旋轉(zhuǎn)壓片機上進行。
核形成后，可以利用如壓包衣、鍋包衣或流化床包衣的傳統(tǒng)包衣技術涂上包衣。優(yōu)選具體實施方案通過最先形成聚合材料在水中或適當有機溶劑中的溶液、懸浮液或分散液將包衣涂在核上。所述包衣含有pH依賴型材料和/或造孔劑。pH依賴型材料和造孔劑可以為相同化合物。所述包衣也可包含水不溶性聚合物。
本申請所述的術語“pH依賴”指僅在特定pH值范圍內(nèi)而非整個pH值范圍溶解的材料。例如許多普遍所知的腸道聚合物在酸性胃環(huán)境中不能溶解。其他如Eudragit E的pH依賴型聚合物用于在低pH值(即pH值低于5)時溶解。選用pH依賴型材料是由于當其摻入包衣時可促進藥物活性成分從單元中釋放。包衣為最終劑型的約1至約20重量百分比，優(yōu)選為最終劑型的約2至約15重量百分比，最優(yōu)選為最終劑型的約3至約10重量百分比。一些用于包衣中的pH依賴型材料優(yōu)選為如玉米醇溶蛋白的腸道聚合物、如ACRYL-EZE和Eudragit S的甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯或上述混合物。本發(fā)明所用的其他pH依賴型材料包括如市售商品名為Eudragit E的甲基丙烯酸二甲胺乙酯和甲基丙烯酸酯的甲基丙烯酸聚合物，所述甲基丙烯酸聚合物在pH值小于5時可溶。
在pH依賴型包衣中pH依賴型材料的含量優(yōu)選為包衣總重量的約30至約99重量百分比，更優(yōu)選地以包衣總重量計為約40至約90重量百分比，最優(yōu)選地以包衣總重量計為約50至約80重量百分比。
包衣也可使用如乙基纖維素、醋酸纖維素、聚醋酸乙烯酯的水不溶性聚合材料，或者如市售商品名為Eudragit RL和Eudragit RS的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物的聚甲基丙烯酸酯，或如Eudragit NE 3OD的中性聚甲基丙烯酸酯。若在包衣中使用水不溶性聚合物和pH依賴型/造孔劑，則水不溶性材料相對于pH依賴型/造孔劑的比例為約3:1至1:3，優(yōu)選介于2:1至1:2，最優(yōu)選為約1:1.5至約1.5:1。
包衣中使用的造孔劑可為水溶性或迅速分散型材料，該材料能從包衣上溶解或溶蝕使得水和/或胃腸液滲透包衣并與核相互作用。一些造孔劑的例子為糖類和如乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇、山梨醇的糖類衍生物、如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、polaxmers的水溶性聚合物、如十二烷基硫酸鈉和吐溫的表面活性劑、如富馬酸、琥珀酸和檸檬酸的有機酸以及如氯化鈉和氯化鉀的無機鹽。其他可能的造孔劑包括前述的pH依賴型材料，特別是在pH值小于5時溶解的材料。包衣中使用的造孔劑的含量優(yōu)選為包衣總重量的約1至約70重量百分比，更優(yōu)選地以包衣總重量計為約10至約60重量百分比，最優(yōu)選地以包衣總重量計為約20至約50重量百分比。
包衣也可含有增塑劑?？捎玫脑鏊軇┌ㄈ魏伪绢I域技術人員已知的增塑劑，包括但不限于乙酰檸檬酸、三乙酸甘油酯、乙酰單酸甘油乙酯、菜籽油、橄欖油、芝麻油、檸檬酸乙炔三乙酯、甘油山梨醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇及其混合物。優(yōu)選的增塑劑為檸檬酸乙炔三乙酯和檸檬酸三乙酯。
包衣還可包括如消泡劑、分散助劑、表面活性劑、防粘劑、著色劑、色素和拋光助劑的傳統(tǒng)加工助劑和傳統(tǒng)輔料。
根據(jù)美國藥典29使用Apparatus II(槳葉)、900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下測定，由本發(fā)明制備的劑型在30分鐘內(nèi)釋放少于40％的鎮(zhèn)靜或催眠劑。在優(yōu)選具體實施方案中，根據(jù)使用900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸的USP apparatus 2在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下測定，本發(fā)明制劑應表現(xiàn)下述釋藥特性。
釋放的藥物 時間(小時) 優(yōu)選最優(yōu)選 0.250-15％ 0-10％ 0.5 NMT+ 35％ NMT 30％ 1 30-75％ 40-70％ 2 NLT 45％NLT 50％ 4 NLT 50％NLT 60％ 8 NLT 85％NLT 90％ +NMT為不多于 *NLT為不少于 優(yōu)選具體實施方案 實施例1 本發(fā)明的12.5毫克酒石酸唑吡坦片劑如下制備 (a)核 將10.2千克微晶纖維素(AVICEL PH 102)、2.380千克羥丙基甲基纖維素(METHOCEL K4M Premium CR Grade)、1.7千克酒石酸唑吡坦、19.30千克無水乳糖(直接壓片級)和0.085千克微粉硅膠(CAB-O-SIL M-5P)置入三立方英尺V型混合器中混合20分鐘。所得混合物質(zhì)隨后通過以約1400rpm的轉(zhuǎn)速運轉(zhuǎn)、裝有1143尺寸的不銹鋼篩網(wǎng)的研磨機。所得篩分物質(zhì)在該三立方英尺混合器中再混合20分鐘。將0.34千克硬脂酸鎂用30目篩網(wǎng)篩分并加入該三立方英尺混合器中再混合5分鐘。當所有成分混合在一起之后，所得混合物用裝有0.3125”圓形標準凹沖子的旋轉(zhuǎn)壓片機壓縮成片劑。目標硬度介于4-12kp，目標重量為250毫克。
片芯以下述方式包覆pH依賴型包衣 (b)pH依賴型包衣 將0.5525千克羥丙基纖維素(KLUCEL EF)加入大約19.89千克的純凈水混合直至羥丙基纖維素溶解。羥丙基纖維素溶解后，將大約1.657千克腸道甲基丙烯酸共聚物(ACRYL-EZE White)加入所得溶液并以高速混合?；旌铣掷m(xù)約20分鐘直至所述腸道聚合物均勻分散。使用36”鍋包衣裝置將所得腸道聚合物分散液涂在由步驟(a)制備所得的片芯上。鍋包衣機使用距片床約5-12英寸的三個噴霧槍、轉(zhuǎn)速為3-14rpm的包衣鍋、40-150毫升每分鐘的噴霧速度、25-45PSI的霧化壓力、25-45PSI的模壓、300-1200CFM的空氣體積及35-55℃的排氣溫度。持續(xù)包衣直至100個片劑增重約每片0.875克-1.625克(即目標為每100片1.250克)。當達到目標增重時片劑以2-4rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)干燥約5分鐘。隨后在鍋包衣機中將大約0.0136千克的Candelila蠟涂上片劑。
最終片劑具有如下組分
實施例1的制劑藥物釋放溶出研究通過使用USP apparatus 2、900毫升0.01摩爾濃度鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下進行。溶出測試的結果為 時間 ％溶出 0.25小時 1 0.5小時21 1小時 51 2小時 86 3小時 101 4小時 104 6小時 105 8小時 105 描述釋藥特性的曲線見圖1。圖1也列出了表示雙相AMBIEN CR產(chǎn)品在相似條件下的釋藥特性的曲線。
根據(jù)FDA生物等效性原則，在單劑量研究中在48個個體上測試由實施例1制備的片劑。研究的參比產(chǎn)品為市售AMBIEN CR片劑。生物研究結果的總結如下 實施例1 N＝47(空腹)

實施例1 N＝48(非空腹)

基于上述生物研究的平均血藥濃度曲線見圖2和3。
實施例2 本發(fā)明的12.5毫克酒石酸唑吡坦片劑如下制備 (a)核 將3.6千克微晶纖維素(AVICEL PH 102)、1.44千克羥丙基甲基纖維素(METHOCEL K4M Premium CR Grade)、0.60千克酒石酸唑吡坦、6.211千克無水乳糖(直接壓片級)和0.030千克微粉硅膠(CAB-O-SIL M-5P)置入一立方英尺V型混合器中混合20分鐘。所得混合物質(zhì)隨后通過以約1400rpm的轉(zhuǎn)速運轉(zhuǎn)、裝有1143尺寸的不銹鋼篩網(wǎng)的研磨機。所得篩分物質(zhì)在該一立方英尺混合器中再混合20分鐘。將0.12千克硬脂酸鎂用30目篩網(wǎng)篩分并加入三立方英尺混合器中再混合5分鐘。當所有成分混合在一起之后，所得混合物用裝有0.3125”圓形標準凹沖子的旋轉(zhuǎn)壓片機壓縮成片劑。目標硬度介于6-14kp，目標重量為250毫克。
(b)非功能性包衣 將0.4689千克OPADRY II Coral 85G93099加入大約12.652千克的純凈水混合。使用24”鍋包衣裝置將包衣涂在由步驟(a)制備所得的片芯上。鍋包衣機使用距片床約5-15英寸的兩個噴霧槍、轉(zhuǎn)速為3-12rpm的包衣鍋、15-50毫升每分鐘的噴霧速度、15-45PSI的霧化壓力、15-45PSI的模壓、200-600CFM的空氣體積及35-55℃的排氣溫度。在鍋包衣機中將大約0.00480千克的Candelila蠟涂上彩涂片劑。
最終片劑具有如下組分
實施例2的制劑藥物釋放溶出研究通過使用USP apparatus 2、900毫升0.01摩爾濃度鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下進行。溶出測試的結果為 時間 ％溶出 0.25小時 14 0.5小時26 1小時 42 2小時 66 3小時 84 4小時 94 6小時 101 根據(jù)FDA生物等效性原則，在單劑量研究中在12個個體上測試由實施例2制備的片劑。研究的參比產(chǎn)品為市售AMBIEN CR片劑。生物研究結果的總結如下 實施例2 N＝12(空腹)

實施例2 N＝12(非空腹)

基于上述生物研究的平均血藥濃度曲線見圖4和5。
實施例3 12.5毫克本發(fā)明的酒石酸唑吡坦片劑如下制備 (a)核 將9.266千克微晶纖維素(AVICEL PH 102)、1.875千克羥丙基甲基纖維素(METHOCEL K4M Premium CR Grade)、0.6250千克羥丙基甲基纖維素(METHOCEL K100M Premium CR)、1.563千克酒石酸唑吡坦、17.53千克無水乳糖(直接壓片級)和0.07813千克微粉硅膠(CAB-O-SIL M-5P)置入三立方英尺V型混合器中混合20分鐘。所得混合物質(zhì)隨后通過以約1400rpm的轉(zhuǎn)速運轉(zhuǎn)、裝有1143尺寸的不銹鋼篩網(wǎng)的研磨機。所得篩分物質(zhì)在該三立方英尺混合器中再混合20分鐘。將0.3125千克硬脂酸鎂用30目篩網(wǎng)篩分并加入該三立方英尺混合器中再混合5分鐘。當所有成分混合在一起之后，所得混合物用裝有0.3125”圓形標準凹沖子的旋轉(zhuǎn)壓片機壓縮成片劑。目標硬度介于6-12kp，目標重量為250毫克。
片芯以下述方式包覆pH依賴型包衣 (b)pH依賴型包衣 將0.4335千克羥丙基纖維素(KLUCEL EF)加入大約20.37千克的純凈水混合直至羥丙基纖維素溶解。羥丙基纖維素溶解后，將大約0.8665千克腸道甲基丙烯酸共聚物(ACRYL-EZE White)加入所得溶液并以高速混合?；旌铣掷m(xù)約20分鐘直至所述腸道聚合物均勻分散。使用30”鍋包衣裝置將所得腸道聚合物分散液涂在由步驟(a)制備所得的片芯上。鍋包衣機使用距片床約5-12英寸的三個噴霧槍、轉(zhuǎn)速為3-14rpm的包衣鍋、30-150毫升每分鐘的噴霧速度、25-45 PSI的霧化壓力、25-45 PSI的模壓、300-1200 CFM的空氣體積及35-55℃的排氣溫度。持續(xù)包衣直至100個片劑增重約每片0.856克。當達到目標增重時片劑以2-4rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)干燥約10分鐘。隨后在鍋包衣機中將大約0.0125千克的Candelila蠟涂上片劑。
最終片劑具有如下組分
實施例3的制劑藥物釋放溶出研究通過使用USP apparatus 2、900毫升0.01摩爾濃度鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下進行。溶出測試的結果為 時間％溶出 0.25小時 15 0.5小時 29 1小時49 2小時73 3小時90 4小時98 6小時101 根據(jù)FDA生物等效性原則，在單劑量研究中在11個個體上測試由實施例3制備的片劑。研究的參比產(chǎn)品為市售AMBIEN CR片劑。生物研究結果的總結如下 實施例3 N＝11(空腹)

基于上述生物研究的平均血藥濃度曲線見圖6。
實施例4 本發(fā)明的12.5毫克酒石酸唑吡坦片劑如下制備 (a)核 將9.375千克微晶纖維素(AVICEL PH 102)、1.563千克羥丙基甲基纖維素(METHOCEL K4M Premium CR Grade)、0.625千克羥丙基甲基纖維素(METHOCEL K100M Premium CR Grade)、1.563千克酒石酸唑吡坦、17.73千克無水乳糖(直接壓片級)和0.07813千克微粉硅膠(CAB-O-SIL M-5P)置入三立方英尺V型混合器中混合20分鐘。所得混合物質(zhì)隨后通過以約1400rpm的轉(zhuǎn)速運轉(zhuǎn)、裝有1143尺寸的不銹鋼篩網(wǎng)的研磨機。所得篩分物質(zhì)在三立方英尺混合器中再混合20分鐘。將0.3125千克硬脂酸鎂用30目篩網(wǎng)篩分并加入該三立方英尺混合器中再混合5分鐘。當所有成分混合在一起之后，所得混合物用裝有0.3125”圓形標準凹沖子的旋轉(zhuǎn)壓片機壓縮成片劑。目標硬度介于6-12kp，目標重量為250毫克。
片芯以下述方式包覆pH依賴型包衣 (b)pH依賴型包衣 將0.4773千克羥丙基纖維素(KLUCEL EF)加入大約29.91千克的純凈水混合直至羥丙基纖維素溶解。羥丙基纖維素溶解后，將大約1.432千克腸道甲基丙烯酸共聚物(ACRYL-EZE White)加入所得溶液并以高速混合。混合持續(xù)約20分鐘直至所述腸道聚合物均勻分散。使用30”鍋包衣裝置將所得腸道聚合物分散液涂在由步驟(a)制備所得的片芯上。鍋包衣機使用距片床約5-12英寸的三個噴霧槍、轉(zhuǎn)速為3-14rpm的包衣鍋、30-150毫升每分鐘的噴霧速度、25-45 PSI的霧化壓力、25-45 PSI的模壓、300-1200 CFM的空氣體積及35-55℃的排氣溫度。持續(xù)包衣直至100個片劑增重約每片1.223克。當達到目標增重時片劑以2-4rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)干燥約10分鐘。隨后在鍋包衣機中將大約0.01256千克的Candelila蠟涂上片劑。
最終片劑具有如下組分
實施例4的制劑藥物釋放溶出研究通過使用USP apparatus 2、900毫升0.01摩爾濃度鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下進行。溶出測試的結果為 時間％ 溶出 0.25小時 2 0.5小時 19 1小時 44 2小時 73 3小時 92 4小時 99 6小時 102 根據(jù)FDA生物等效性原則，在單劑量研究中在11個個體上測試由實施例4制備的片劑。研究的參比產(chǎn)品為市售AMBIEN CR片劑。生物研究結果的總結如下 實施例4 N＝11(空腹)

基于上述生物研究的平均血藥濃度曲線見圖6。
實施例5 除了采用較小的實驗室規(guī)模，本發(fā)明的12.5毫克酒石酸唑吡坦片劑以實施例1-4所描述的類似步驟制備。所述片劑具有如下組分

實施例5的制劑藥物釋放溶出研究通過使用USP apparatus 2、900毫升0.01摩爾濃度鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下進行。溶出測試的結果為 時間％溶出 0.25小時 8 0.5小時28 1小時 50 2小時 82 3小時 97 4小時 102 6小時 103 盡管為了揭示本發(fā)明提出了一些優(yōu)選或可選的本發(fā)明的具體實施方案，但本領域技術人員可對公開的具體實施方案進行修改。因此，本說明書涵蓋所有本發(fā)明的具體實施方案以及對具體實施方案在不偏離本發(fā)明的實質(zhì)與范圍情況下的修改。
權利要求
1、一種鎮(zhèn)靜和催眠劑的口服控釋劑型，該劑型在給患者給藥后維持治療水平達約四至八個小時，且根據(jù)美國藥典29使用Apparatus II(槳葉)、900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下測定，該劑型在30分鐘內(nèi)釋放少于40％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑。
2、如權利要求1所述的鎮(zhèn)靜和催眠劑的口服控釋劑型，其中根據(jù)美國藥典29使用Apparatus II(槳葉)、900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下測定，該劑型在30分鐘內(nèi)釋放不多于35％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑。
3、如權利要求1所述的鎮(zhèn)靜和催眠劑的口服控釋劑型，其中根據(jù)美國藥典29使用Apparatus II(槳葉)、900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下測定，該劑型在30分鐘內(nèi)釋放不多于30％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑。
4、如權利要求1所述的控釋劑型，其中劑型為片劑。
5、如權利要求4所述的控釋劑型，其中劑型為包覆有pH依賴型聚合物的骨架片。
6、如權利要求1所述的控釋劑型，其中劑型為膠囊。
7、一種鎮(zhèn)靜和催眠劑的口服控釋劑型，該劑型含有
(a)核，該核含有
(i)鎮(zhèn)靜或催眠劑；
(ii)骨架形成材料；以及
(b)包圍核的包衣，該包衣含有
(i)pH依賴型材料；
(ii)造孔劑；
8、如權利要求7所述的控釋劑型，其中鎮(zhèn)靜劑或催眠劑選自吡唑并嘧啶、環(huán)吡咯酮、吩噻嗪、咪唑并吡啶或上述組合。
9、如權利要求7所述的控釋劑型，其中鎮(zhèn)靜劑或催眠劑選自扎來普隆、佐匹克隆、依匹克隆、阿利馬嗪、唑吡坦或上述組合。
10、如權利要求7所述的控釋劑型，其中骨架形成材料為疏水性材料。
11、如權利要求7所述的控釋劑型，其中骨架形成材料為親水性材料。
12、如權利要求7所述的控釋劑型，其中核還包含稀釋劑。
13、如權利要求12所述的控釋劑型，其中稀釋劑還包含水溶性材料和水不溶性材料的混合物。
14、如權利要求7所述的控釋劑型，其中pH依賴型材料為聚合物。
15、如權利要求14所述的控釋劑型，其中聚合物選自玉米醇溶蛋白、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯或上述混合物。
16、如權利要求7所述的控釋劑型，其中pH依賴型材料為劑型總重量的約10％或更少。
17、如權利要求16所述的控釋劑型，其中pH依賴型材料為劑型總重量的約7.5％或更少。
18、如權利要求17所述的控釋劑型，其中pH依賴型材料為劑型總重量的約5％或更少。
19、如權利要求7所述的控釋劑型，由使用900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸的USP apparatus 2在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下測定，該劑型顯示如下釋藥特性
在0.5小時內(nèi)釋放不多于35％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑；
在2小時內(nèi)釋放不少于45％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑；
以及在8小時內(nèi)釋放不少于85％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑。
20、如權利要求19所述的控釋劑型，由使用900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸的USP apparatus2在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下測定，該劑型顯示如下釋藥特性
在0.5小時內(nèi)釋放不多于30％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑；
在2小時內(nèi)釋放不少于50％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑；
以及在8小時內(nèi)釋放不少于90％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑。
21、一種口服控釋劑型，該劑型含有
(a)核，該核含有
(i)選自扎來普隆、佐匹克隆、依匹克隆、阿利馬嗪、
唑吡坦或上述組合的催眠劑；
(ii)以核的總重量計為1-50％的骨架形成材料；
(iii)以核的總重量計為1-95％的稀釋劑；以及
(b)包圍核的包衣，該包衣含有
(i)約一種pH依賴型聚合物；
(ii)造孔劑；
使用900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸的USP apparatus 2在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下測定，該劑型顯示如下釋藥特性
在0.5小時內(nèi)釋放不多于35％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑；
在2小時內(nèi)釋放不少于45％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑；
以及在8小時內(nèi)釋放不少于85％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑。
22、如權利要求21所述的控釋劑型，其中骨架形成材料為疏水性材料。
23、如權利要求21所述的控釋劑型，其中骨架形成材料為親水性材料。
24、如權利要求21所述的控釋劑型，其中稀釋劑還包含水溶性材料和水不溶性材料的混合物。
25、如權利要求21所述的控釋劑型，其中pH依賴型聚合物選自玉米醇溶蛋白、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯或上述混合物。
26、如權利要求21所述的控釋劑型，其中pH依賴型材料為劑型總重量的約10％或更少。
27、如權利要求26所述的控釋劑型，其中pH依賴型材料為劑型總重量的約7.5％或更少。
28、如權利要求27所述的控釋劑型，其中pH依賴型材料為劑型總重量的約5％或更少。
29、如權利要求21所述的控釋劑型，由使用900毫升0.01摩爾濃度的鹽酸的USP apparatus2在轉(zhuǎn)速為50rpm和37℃下測定，該劑型顯示如下釋藥特性
在0.5小時內(nèi)釋放不多于30％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑；
在2小時內(nèi)釋放不少于50％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑；
以及在8小時內(nèi)釋放不少于90％的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型控釋劑型，該控釋劑型在給藥后迅速釋放治療用量的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑，并在給藥后維持治療水平約八個小時。
文檔編號A61K9/22GK101448487SQ200780007189
公開日2009年6月3日 申請日期2007年3月1日 優(yōu)先權日2006年3月2日
發(fā)明者C·秀秀, T·大成 申請人:華生制藥公司