專利名稱：α2受體激動劑(可樂定)與抗毒蕈堿藥(奧昔布寧)聯(lián)合用于治療流涎的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及藥物聯(lián)合及其在治療流涎中的用途。
背景技術(shù)：
患有嚴重神經(jīng)功能障礙如運動障礙(例如腦癱、外周神經(jīng)肌肉疾病、 面癱、帕金森病、嚴重精神發(fā)育遲緩以及其它病況如中風和食管癌)的 患者會遭受流涎(或流口水)，這是口腔中唾液和其它內(nèi)容物的無意識 丟失。流涎常見于患有神經(jīng)功能障礙的個體中。例如，在約10%的患有 腦癱的患者中發(fā)生了社交上顯著的流涎。超過3歲或4歲的持久性流涎 認為是異常流涎。流涎由唾液分泌過多或吞咽能力受損而產(chǎn)生的；而吞 咽能力受損在有運動功能障礙的患者中是個特殊的問題。
流涎引起言語障礙、進食和吞咽問題以及吸入。控制流涎在患有后 流涎(posterior drooling)的人中預防咬塞和咬喉是4艮重要的。運動受 損的人可在日常生活中使用多種新的電子輔助設備進行溝通、行進以及 提供更好的一體化和自理.對于那些流涎的人來說，不幸的是，很多輔 助設備是通過口或面部操作來控制的。流涎可能引起社交孤獨(social isolation )和不能使用新設備。流涎不僅對于流涎的人來說是令人煩惱和限制性的，而且對護理者 來說也是問題。護理者必須擦凈和控制口水，以及除去流涎者身體、衣 物和周圍設施上的口水。另外，護理者還必須非常小心以免暴露于體液 如口水。
因此，公認的是流涎需要醫(yī)學關(guān)注。目前的治療包括施用抗膽堿能 藥(比如格隆溴銨和東t菪堿、肉毒毒素注射劑)和手術(shù)。在需要抗流涎作用(降低唾液分泌)的情況下，既不完全降低分泌
作用也不阻止對食物等響應的唾液產(chǎn)生是合適的。通過施用抗膽堿能藥 有可能降低所產(chǎn)生的唾液的量，這已通過格隆溴銨(片劑)和東萊菪堿(皮膚貼片)的積極效果得到證實。雖然格隆溴銨是一種到達CNS有 限的季銨化合物，但它仍不能被約20~25%的患者良好耐受。同樣，東 萊菪堿可被適度耐受幾天，但是出現(xiàn)了多種全身性的副作用。施用格隆 溴銨或東莨菪堿之后所產(chǎn)生的唾液非常粘稠，因此是令人不愉快的?？蓸范ㄊ且环Ncc2腎上腺素受體激動劑，在臨床上主要用作抗高血 壓藥。其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)起到降低交感神經(jīng)對外周的緊張性的作用。 除了降低血壓和心率以外，可樂定還引起明顯的鎮(zhèn)靜作用和口干。已表 明可樂定可有效降低由氯氮平引起的流涎(Grabowski, 1992, J. Clin. Psychopharmacol" g 69-70; Praharaj等,2005, J. Psychopharmacol.， 1^,426-428)。 17名帕金森患者口服給予可樂定(0.15 mg)，發(fā)現(xiàn)流涎 顯著降低。在所述17名患者中有4名發(fā)生了副作用.可樂定是眾多的咪唑型化合物中的 一種，所述咪唑型化合物在臨床 上用于治療比如高血壓、作為麻醉附帶的鎮(zhèn)靜(麻醉前用藥)、肌肉痙 攣(強直)、以及鴉片制劑和酒精濫用的戒斷癥狀等病癥。其它這些化 合物的實例是利美尼定、美托咪定、替扎尼定、莫索尼咬和洛非西定。所 有這些化合物均通過興奮腦中的oi2腎上腺素受體而產(chǎn)生其臨床作用并導 致鎮(zhèn)靜性副作用和口干。流涎可以是施用某些藥物的副作用。例如，氯氮平引起的流涎已經(jīng) 利用舌下或鼻內(nèi)給予非選擇性毒萆堿受體拮抗劑異丙托品(阿托品的季 衍生物)的溶液在一定程度上進行了成功的治療(O. Freudenreich等， 2004， J. Clin. Psychopharmacol" M， 98-100; J. Calderon等，2000， Int. Clin. Psychopharmacol" 49-52 )。 Freudenreich等(2004 )對8名接 受氯氮平并受過度流涎困擾的患者舌下給予異丙托品噴鼻劑 (0.03-0.06%),施用幾周后，據(jù)才艮道2名患者完全應答，5名患者部 分應答(癥狀被控制2-8小時)，而1名患者無應答。使用異丙托品溶 液的一個缺點是它的苦味。此外，舌下給予阿托品的眼用溶液發(fā)現(xiàn)降低 了氯氮平引起的流涎(A. Sharma等，2004, Ann. Pharmacother.,巡, 1538)。在一項小規(guī)模的病例研究中，對患有帕金森病的患者舌下給予 眼用阿托品溶液，記錄到唾液產(chǎn)量顯著降低。然而，7名患者中有2名
出現(xiàn)了幻覺(H. C. Hyson等,2002， Mov. Disorders, H， 1318-1320 )。阿 托品是一種非選擇性毒蕈堿拮抗劑，其表現(xiàn)出明顯的" 樞神經(jīng)系統(tǒng)副作 用。應避免使用廣泛進入腦中并產(chǎn)生不期望的副作用的非選擇性毒覃堿 拮抗劑，特別是在患有帕金森病(PD)的患者中。另一類已知的藥物是抗毒萆堿藥。正在開發(fā)新一代的抗膽堿能毒覃 堿拮抗劑用于比如尿失禁、膀胱過度活動癥(overactive bladder)、腸易 激綜合征或COPD的適應征。這些化合物包括托特羅定、達非那新、索 非那新(solifenacin )、扎非那新(zamifenacin )、 Ro-3202904 ( PSD-506 )、 奧昔布寧、托斯必姆、瑞伐托酯(revatr叩ate)和噻托溴銨(tiotropium )?；加蠵D的患者更易于出現(xiàn)精神錯亂和幻覺，特別是當他們的疾病 進展時。另外其血腦屏障可能變得滲透性更高。因此，當被給予抗膽堿 能藥時，他們的精神錯亂和幻覺更易于惡化得多.睡眠問題在PD中也 非常常見。a2激動劑促進睡眠，因此在PD中是不理想的。此外，在更 年長的人群中，心血管問題更常見得多，特別是在膀胱出口梗阻的男性 中。a2激動劑對于前者而言是不理想的；抗毒覃堿藥對二者而言都是 不理想的.發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是基于抗毒蕈堿藥和a2腎上腺素受體激動劑可聯(lián)合用于治 療流涎這一發(fā)現(xiàn)之上的。所述聯(lián)合可具有改善的效果和/或減少的副作 用。這兩類藥劑可在一起施用、以單一組合物形式施用，同時地或者順 序地施用.此外，如果所述激動劑不透過血腦屏障或者以不易于進入CNS的 方式施用或者以不出現(xiàn)所不希望的中樞作用的濃度給予時，則可預計通 過刺激a2腎上腺素受體對支配唾液腺的膽堿能神經(jīng)和交感神經(jīng)的負反 饋而降低唾液流量，而且不產(chǎn)生中樞介導的副作用，比如低血壓和鎮(zhèn)靜。 因此，所述a2腎上腺素受體激動劑至少是優(yōu)選通過舌旁(paralingual )、 舌下或口含途徑進行施用。


圖l和2分別是施用藥物之后唾液分泌的柱狀圖，顯示了下述所報告的實驗結(jié)果。
具體實施方式
用于本發(fā)明的優(yōu)選的a2腎上腺素受體激動劑是可樂定、阿拉可樂 定、溴莫尼定、利美尼定(rilmedinide)、美托咪定、替^a尼定、莫索尼 啶和洛非西定。用于本發(fā)明的優(yōu)選的抗毒苯堿藥是托特羅定、達非那新、 索非那新、扎非那新、奧昔布寧、托斯必姆、瑞伐托酯、瘞托溴銨和 Ro-3202904 ( PSD畫506 )'根據(jù)本發(fā)明，每種活性劑均可以任何合適的形式使用，例如作為鹽、 水合物或前藥。如果是手性分子，其還可以外消旋體、非外消旋混合物 或基本上單一的對映異構(gòu)體形式使用。一般而言，每種活性劑均可以任何合適的制劑通過舌旁、舌下或口 含途徑施用。優(yōu)選將其配制成膠劑(gum)、噴霧劑、錠劑、糖錠或分 散片。各活性劑可一起被配制在單一劑型中?；蛘撸淇煞謩e配制而被包 裝在一起，或者其可被獨立施用。在某些情況下，患者可正在接受用于 治療另一種適應征的其它藥物，則本發(fā)明包括施用所述其它藥物?？梢员绢I域技術(shù)人員已知的方式配制用于本發(fā)明的組合物以得到 本發(fā)明化合物的控釋(例如快速釋放或持續(xù)釋放)。適用于這樣的組合 物的可藥用載體是本領域中眾所周知的。本發(fā)明的組合物可包含 0.1~99% (以重量計)的活性化合物。本發(fā)明的組合物通常以單位劑型 的形式制備。優(yōu)選地，單位劑型包含量為0.001~100 mg的活性成分。 用于制備這些組合物的賦形劑是本領域中公知的賦形劑?？赏ㄟ^本領域技術(shù)人員已知的任何合適方法確定合適的劑量水平。 然而，應當理解，對任何具體患者而言，具體劑量水平將取決于多種因 素，包括施用的具體化合物的活性、年齡、體重、 一般健康狀況、性別、 飲食、施用時間、施用途徑、排泄速率、藥物聯(lián)合和待治療病癥的嚴重 程度。優(yōu)選地，以每日1至4次的頻率施用活性劑。典型的日劑量是 1~1000 ng，例如10~500 ng。 用于口服施用的組合物包括用于這種施用的已知藥物形式，例如糖 錠、錠劑、分散片、粉末或顆粒，或作為用于噴入口中的液體。可根據(jù) 本領域中已知的用于制備藥物組合物的任何方法制備旨在用于口服使 用的組合物，這樣的組合物可包含一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著 色劑和防腐劑中的物劑以提供藥學上美觀可口的制劑。片劑包含活性成 分與適于制備片劑的無毒的可藥用賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，比如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒 劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、阿拉伯 膠、微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂 酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或者可通過已知技術(shù)將其包衣以延緩 在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長時間的持續(xù)作用。例如，可使 用時間延遲的材料，比如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。對于口服施用而言，所述組合物可以是當被置于口中時在短時間內(nèi) 或在數(shù)小時內(nèi)釋放出活性劑的任何形式。其可以是有韌性并不崩解的、 和/或可咀嚼或可分散的。這樣的組合物的優(yōu)選實例是膠劑和圓餅 (wafer)以及分散片(如上所述)。通?？砂秤孟懔?。如果所述食 用香料具有粘液溶解的性質(zhì)，則特別理想。這樣的食用香料的一個實例 是薄荷醇。水混懸劑包含活性物質(zhì)與適于制備水混懸劑的可藥用賦形劑的混 合物。這樣的賦形劑是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散 劑或潤濕劑可以是天然磷脂例如卵磷脂，或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物 例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七乙 烯^S鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol),或環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸 的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水混懸劑還可包 含一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯曱酸正丙酯、 一種 或多種著色劑、 一種或多種調(diào)味劑、以及一種或多種餘朱劑(比如蔗糖或 糖精)?？赏ㄟ^將活性成分混懸于下述物質(zhì)中而配制油混懸劑植物油，例如 花生油、,油、a油或椰子油、聚氧乙烯氬化蓖麻油；脂肪酸比如油 酸；礦物油比如液體石蠟；其它表面活性劑或去污劑。油混懸劑可包含增 稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹬靹?比如上述提及的那些) 和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑?？赏ㄟ^添加抗氧化劑比如抗壞血酸儲存 這些纟且合物。適于通過加水而制備水混懸劑的可分散粉末和顆粒提供活性成分 與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。還可存在合 適的甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油型乳劑的形式。所述油相可以 是植物油例如橄欖油或花生油、或者是礦物油例如液體石蠟、或者是這 些油的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的膠例如阿拉伯膠或黃蓍 膠、天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂、以及源自脂肪酸和己糖醇酐的酯 或偏酯例如脫水山梨糖醇單油酸酯和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物 例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可包含甜味劑和調(diào)味 劑。可利用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制糖漿和酏劑。這樣的制劑還可包含緩和劑(demulcent),防腐劑、調(diào)味劑以及著 色劑。藥物組合物還可以是無菌注射水混懸劑或無菌注射油混懸劑的形 式?？筛鶕?jù)現(xiàn)有技術(shù)利用上述那些合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑配制 此混懸劑。所述無菌注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑 或溶劑中的無菌注射溶液或無菌注射混懸劑的形式，例如為在1，3-丁二 醇中的溶液?？捎玫目山邮艿妮d體和溶劑是水、林格氏液(Ringer，s solution)和等滲氯化鈉溶液等。此外，無菌的不揮發(fā)性油通常被用作 溶劑或混懸介質(zhì).為此目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成 的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(比如油酸)也可用于制備注射 劑。所述活性劑或每種活性劑可以與粘液溶解劑(mucolytic agent)比 如薄荷醇一起施用。薄荷醇或另一種油(例如桉樹油)可用于使所述制 劑更可口 。以下研究提供了本發(fā)明實用性的證據(jù)。研究
本研究在9名男性健康志愿者中考察了可樂定和奧昔布寧對唾液產(chǎn) 量的影響。這是一項開放性、非隨機、二周期、漸增劑量的研究。在給藥前和給藥后1小時、2.5小時、4小時和6小時，評價在每個 劑量下對象的唾液產(chǎn)量。在每個研究周期中的特定時間點記錄生命體 征，在研究全程中記錄不良事件。對每個對象而言，計算每個劑量水平下相對于安慰劑的唾液產(chǎn)量的 最大降低％。利用此信息，以對象作為隨機效應，對可樂定和奧昔布寧 進行唾液降低％相對于劑量而言的混合效應回歸分析。由此模型計算近似 ED3。和EDsd。然后，將使得唾液流量最好降低約30%的劑量(ED30) 用作聯(lián)合治療。還將相對于安慰劑的唾液產(chǎn)量的平均最大降低％相對劑 量進行作圖。結(jié)果沒有報告重度的或嚴重的不良事件。最常見的不良事件是頭痛和疲 勞。研究期間沒有觀察到生物化學、血液學、或尿分析結(jié)果的臨床上顯 著的變化。研究期間沒有觀察到生命體征(包括血壓)、體檢或12導聯(lián) ECG的臨床上顯著的變化。本研究中的關(guān)鍵報告是基于Saxon檢驗之上的。參見Kohler & Winter Arthritis Rheum. (1985) 28:1128-32以及Stevens等Am. J, Diseases Children (19卯)144:570-571。這些結(jié)果如圖1和2中所示。結(jié)果顯示在單獨施用奧昔布寧和可樂定之后唾液產(chǎn)量隨時間降低的 趨勢。此效應在施用可樂定之后更為可觀，并且隨劑量水平增加而更加顯 著。同樣，相比于安慰劑，在施用50 meg和100 meg可樂定之后，AUCT 降低。相比于安慰劑，施用奧昔布寧之后，劑量對唾液產(chǎn)量沒有顯著的影 響，但施用奧昔布寧10mg之后AUCT降低。在聯(lián)合施用可樂定之后， 奧昔布寧降低唾液產(chǎn)量的能力更加顯著。當將施用安慰劑后的AUCT與聯(lián) 合施用(i) 2 mg奧昔布寧和50 meg可樂定、或(ii) 2 mg奧昔布寧和100 meg可樂定之后的AUCT進行比較時，觀察到唾液產(chǎn)量降低。同樣，當將 2 mg奧昔布寧與(i )2 mg奧昔布寧和50 meg可樂定的^^合以及(ii )2 mg 奧昔布寧和100 meg可樂定的聯(lián)合進行比較時，奧昔布寧和可樂定的聯(lián)合
導致AUCT的顯著降低,
權(quán)利要求
1. 一種包含α2腎上腺素受體激動劑和抗毒蕈堿藥的產(chǎn)品，其作為聯(lián)合制劑以分開、同時或順序使用的形式用于治療流涎。
2. 權(quán)利要求l的產(chǎn)品，其中所述激動劑通過舌旁、舌下或口含途徑施用。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述激動劑被配制成膠劑、 噴霧劑、錠劑、糖錠或分散片。
4. 前述權(quán)利要求中任一項的產(chǎn)品，其中所述激動劑選自可樂定、阿 拉可樂定、溴莫尼定、利美尼定、右托咪定、替扎尼定、莫索尼啶和洛 非西定。
5. 前述權(quán)利要求中任一項的產(chǎn)品，其中所述抗毒萆堿藥選自達非那 新、索非那新、扎非那新、奧昔布寧、格隆溴銨、托斯必姆、托特羅定、 弗斯特羅定(fesoterodine)、瑞伐托酯、Ro-3202904、異丙托品、和噻托 溴銨。
6. 前述權(quán)利要求中任一項的產(chǎn)品，其中還包含粘液溶解劑。
7. 權(quán)利要求6的產(chǎn)品，其中所述粘液溶解劑是薄荷醇或桉樹油。
8. a2腎上腺素受體激動劑在制備用于治療流涎的藥物中的用途， 其中所述藥物通過舌旁、舌下或口含途徑施用并且其中待治療患者經(jīng)歷 用抗毒萆堿藥的治療。
9. 抗毒萆堿藥在制備用于治療流涎的藥物中的用途，其中待治療 患者經(jīng)歷用(x2腎上腺素受體激動劑通過舌旁、舌下或口含途徑施用的 治療。
10. 權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的用途，其中所述藥物是膠劑、噴霧 劑、錠劑、糖錠或分散片。
11. 權(quán)利要求8~10中任一項的用途，其中所述激動劑選自可樂定、 阿拉可樂定、溴莫尼定、利美尼定、美托咪定、替扎尼定、莫索尼咬和 洛非西定。
12. 權(quán)利要求8~11中任一項的用途，其中所述抗毒蕈堿藥選自達非 那新、索非那新、扎非那新、奧昔布寧、格隆溴銨、托斯必姆、托特羅定、 弗斯特羅定、瑞伐托酯、Ro-3202卯4、異丙托品和蓉托溴銨。
13. 前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述待治療患者還施用粘液 溶解劑。
14. 權(quán)利要求13的用途，其中所述粘液溶解劑是薄荷醇或桉樹油。
15. 權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的用途，其中所述藥物包含所述粘 液溶解劑。
全文摘要
α2腎上腺素受體激動劑如可樂定、溴莫尼定、莫索尼啶、洛非西定可用于通過舌旁、舌下或口含途徑施用而治療流涎。待治療患者還被給予抗毒蕈堿藥如奧昔布寧、格隆溴銨、異丙托品。
文檔編號A61K31/415GK101400347SQ200780009158
公開日2009年4月1日 申請日期2007年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月13日
發(fā)明者保羅·戈德史密斯, 艾倫·杰弗里·羅奇 申請人:三美集團公開有限公司