專(zhuān)利名稱(chēng)：：含有味道被掩蔽的活性劑的固體劑型的制作方法含有味道被掩蔽的活性劑的固體劑型本發(fā)明涉及用于遞送和釋放活性劑的劑型。根據(jù)某些實(shí)施方案，固體劑型包含用于將藥理活性劑遞送和釋放入口腔的可崩解口腔膜劑或口腔崩解片。根據(jù)其它實(shí)施方案，可崩解口腔膜劑含有用于釋放入口腔的、味道^L掩蔽的酮洛芬活性物。含有味道被掩蔽的酮洛芬的口腔膜劑既沒(méi)有苦味，也不刺激咽喉。
背景技術(shù)：
：酮洛芬是熟知的非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAID)。酮洛芬可以以用液體吞服的傳統(tǒng)片劑形式自商業(yè)途徑獲得。傳統(tǒng)片劑劑型對(duì)于某些類(lèi)別的個(gè)體例如幼兒或有吞咽困難的老年群體可能是不適宜的。而且，傳統(tǒng)片劑劑型需要使用水或其它可飲用的液體來(lái)幫助片劑劑型的施用。為了克服與自我施用傳統(tǒng)片劑劑型有關(guān)的困難，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了用于經(jīng)由口腔遞送藥理活性劑的口腔崩解劑型如薄膜劑或口腔崩解片劑。薄膜劑通常是摻入有藥理活性劑的薄條狀固體劑型，它在口腔中崩解以釋放摻入薄膜中的活性劑。已經(jīng)有大量藥理活性劑被摻入可崩解薄膜劑型。酮洛芬是丙酸衍生物，它具有令人不愉快的苦味。還已知酮洛芬刺激咽喉粘膜。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)為含有酮洛芬的可崩解口腔薄膜劑或可崩解口腔片劑劑型因口味差而不合需要。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)2002/0169212公開(kāi)了用于給動(dòng)物群體給藥的酮洛芬在水中的穩(wěn)定溶液。該溶液通過(guò)將酮洛芬與可食用的弱堿和水混合來(lái)制備?？墒秤玫娜鯄A和酮洛芬以10:1的比例組合使用以將酮洛芬完全和快速地溶解在冷水中。公開(kāi)了將矯味劑或甜味劑加入酮洛芬溶液中以提高溶液的適口性。然而，該出版物沒(méi)有公開(kāi)或教導(dǎo)含有味道被掩蔽的酮洛芬活性物的固體劑型。因此，在本領(lǐng)域還需要將有效劑量的藥理活性劑酮洛芬遞送入口腔并且不伴有酮洛芬通常所具有的苦澀味或?qū)谇缓脱屎碚衬さ拇碳さ墓腆w劑型、例如崩解口腔膜劑。概述提供了固體劑型，所述固體劑型包含藥理學(xué)有效量的酮洛芬活性物、可食用堿性物質(zhì)和可藥用載體。根據(jù)某些實(shí)施方案，該固體劑型包括包含藥理學(xué)有效量的酮洛芬活性物、可食用堿性物質(zhì)和至少一種水溶性成膜聚合物的可崩解口腔膜劑.還提供了制備固體劑型的方法，該方法包括將藥理學(xué)有效量的酮洛芬活性物、可食用堿性物質(zhì)和可藥用載體混合以形成混合物和由該混合物形成固體劑型。根據(jù)某些實(shí)施方案，提供了制備可崩解口腔膜劑的方法，該方法包括制備包含酮洛芬活性物和用于提高混合物的pH的可食用堿性物質(zhì)和液體的混合物，將該混合物與至少一種成膜聚合物合并以形成聚合物混合物，由該聚合物混合物形成膜。根據(jù)供選的實(shí)施方案，制備可崩解口腔膜劑的方法包括將酮洛芬活性物、至少一種成膜聚合物和液體混合以形成混合物，用可食用堿性物質(zhì)提高混合物的pH，由該混合物形成膜。根據(jù)其它供選的實(shí)施方案，制備可崩解口腔膜劑的方法包括將至少一種成膜聚合物和液體混合以形成混合物，加入提高混合物的pH的可食用堿，將酮洛芬活性物加入混合物中，由該混合物形成膜。根據(jù)其它實(shí)施方案，提供了施用活性劑的方法，該方法包括提供包含根據(jù)某些實(shí)施方案，施用活性劑的方法包括提供包含味道被掩蔽的酮洛芬活性物的可崩解口腔膜劑和將所述膜劑引入口腔中。詳述提供了用于將藥理活性劑遞送和釋放入口腔的固體劑型如可崩解口腔膜劑。該固體劑型包含藥理學(xué)有效量的酮洛芬活性物、可食用堿性物質(zhì)或堿和藥理學(xué)上可接受的載體?？墒秤脡A性物質(zhì)或堿材料以有效增加包含酮洛芬活性物的混合物的pH的量,皮包括在內(nèi)，這導(dǎo)致酮洛芬活性物的p木道被掩蔽。崩解口腔膜劑將藥理學(xué)有效量的味道被掩蔽的酮洛芬活性劑遞送和釋放入口腔。根據(jù)某些實(shí)施方案，用于遞送和釋放藥理活性劑的口腔膜劑組合物含有至少一種成膜劑、可食用堿性物質(zhì)或堿和藥理學(xué)有效量的酮洛芬物質(zhì)，用于遞送和釋^v個(gè)體的口腔以便酮洛芬活性物可以被吸收。固體劑型可以是單層或多層膜劑，其包含至少一種水溶性成膜聚合物、可食用堿性物質(zhì)或堿和藥理學(xué)有效量的味道被掩蔽的酮洛芬活性物。當(dāng)膜應(yīng)用于口腔時(shí)，其崩解以釋放出味道被掩蔽的酮洛芬活性劑，然后酮洛芬活性劑被吞咽從而被吸收?？谇荒┌辽僖环N水溶性成膜聚合物。適用于制備崩解口腔膜劑的水溶性成膜聚合物包括但不限于纖維素、纖維素衍生物、聚亞烷基氧化物(polyalkyleneoxides)、聚亞烷基二醇、合成或天然樹(shù)膠、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、角叉菜膠(carrageanan)、普魯蘭(pullunan)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸鹽、羧乙烯基聚合物(carboxyvinylpolymer)及它們的混合物?？捎糜谥苽浔澜饪谇荒┑倪m宜的纖維素衍生物非限制性地包括烷基纖維素，例如曱基纖維素和乙基纖維素；取代的烷基纖維素，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素；取代的烷基纖維素的鹽，例如羧甲基纖維素鈉；及它們的混合物?？捎糜谥苽浔澜饪谇荒┑倪m宜的樹(shù)膠非限制性地包括黃原膠、西黃蓍膠、瓜爾膠(guargum)、金合歡膠、阿拉伯膠及它們的混合物。根據(jù)某些實(shí)施方案，成膜聚合物可以以基于干口腔膜劑總重量計(jì)算約5重量％(wt。/。)至約75wt。/。的量存在于干口腔膜劑中。才艮據(jù)其它實(shí)施方案，成膜聚合物可以以基于干口腔膜劑總重量計(jì)算約10wt。A至約60wt。/o的量存在于干膜劑中。根據(jù)其它實(shí)施方案，成膜聚合物可以以基于干口腔膜劑總重量計(jì)算約20wt。/。至約40wt。/。的量存在于干膜劑中。根據(jù)某些示例性實(shí)施方案，可崩解口腔膜劑包含羥丙基甲基纖維素聚合物和/或羥丙基聚合物的混合物。適用于口腔膜劑的羥丙基纖維素聚合物可非限制性地從赫克力士(Hercules)公司的亞夸龍部門(mén)(AqualonDivision)以商標(biāo)KLUCEL購(gòu)買(mǎi)獲得。KLUCEL羥丙基纖維素聚合物是通過(guò)纖維素與環(huán)氧丙烷反應(yīng)形成的非離子型水溶性纖維素醚聚合物。KLUCEL聚合物可溶于多種極性溶劑和水。KLUCEL聚合物在藥學(xué)方面的應(yīng)用是安全和有效的。用于制備崩解口腔膜劑的羥丙基甲基纖維素聚合物可以從道化學(xué)公司(DowChemicalCompany)以商標(biāo)METHOCEL購(gòu)買(mǎi)得到?？捎糜诳谇荒┑奶貏e適宜的METHOCEL聚合物是METHOCELE50。METHOCELE50是具有30,000的近似的分子量的羥丙基甲基纖維素聚合物?？捎糜诳谇荒┑钠渌m宜的METHOCEL聚合物是METHOCELE5。此外，用于制備口腔膜劑的羥丙基曱基纖維素聚合物可以從赫克力士(Hercules)公司的亞夸龍部門(mén)(AqualonDivision)以商標(biāo)BENECEL購(gòu)買(mǎi)獲得。羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的許多其它商業(yè)來(lái)源是可利用的，具有本領(lǐng)域普通技能的人員能夠容易地選擇羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素聚合物的適宜的來(lái)源。崩解口腔膜劑包含足以減少或緩解疼痛的量的至少一種p未道被掩蔽的酮洛芬活性物。術(shù)語(yǔ)"p未道^:掩蔽的酮洛芬"指^皮改變的酮洛芬活性物，其口T^未特性不同于未改變的酮洛芬活性物的口P未特性。才艮據(jù)所描述的方法，通過(guò)用有效量的藥理學(xué)上可接受的和可食用的堿性物質(zhì)或堿提高酮洛芬活性物的pH來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)酮洛芬味道的掩蔽。任何藥理學(xué)上可接受的pH增加劑都可用于提高酮洛芬活性物的pH。作為非限制性的舉例，可用于提高酮洛芬活性物的pH的適宜物質(zhì)包括氫氧化物、可食用碳酸氫鹽、可食用碳酸鹽、緩沖劑及它們的混合物。適宜的可食用碳酸氫鹽非限制性地包括堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氬鈉和碳酸氫鉀。適宜的可食用碳酸鹽非限制性地包括堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鉀及它們的混合物非限制性地可以是用于提高酮洛芬活性物的pH的氫氧化物。緩沖物質(zhì)(非限制性地例如磷酸鹽緩沖劑和檸檬酸鹽緩沖劑)也可以用于提高酮洛芬活性物的pH。適宜的檸檬酸鹽或磷酸鹽緩沖劑非限制性地包括堿金屬檸檬酸鹽緩沖劑和堿金屬磷酸鹽緩沖劑。為了制備含有藥理學(xué)有效量的味道被掩蔽的酮洛芬活性物的固體劑型，堿性氨基酸如精氨酸和賴(lài)氨酸非限制性地可以用于提高酮洛芬活性物的pH。在某些實(shí)施方案中，口腔膜劑中所包含的酮洛芬活性物的量是每劑量單位約3mg至約75mg。根據(jù)其它實(shí)施方案，口腔膜劑中所包含的酮洛芬活性物的量是每劑量單位約10mg至約75mg。根據(jù)其它實(shí)施方案，口腔膜劑中所包含的酮洛芬活性物的量是每劑量單位約25mg至約75mg?？谇荒┑钠渌纠詫?shí)施方案包含每劑量單位約3mg至約25mg的酮洛芬或每劑量單位約10mg至約15mg的酮洛芬。盡管給出這些示例性劑量，但是具有本領(lǐng)域普通技能的人員可以按照需要容易地選擇酮洛芬活性物每單位劑量的藥理學(xué)有效劑量?？杀澜饪谇荒┛梢院幸环N或多種以下任選的組分另外的味覺(jué)改良劑、生物粘附劑、緩沖物質(zhì)、著色劑、穩(wěn)定劑、惰性填充劑、乳化劑、滲透促進(jìn)劑、增塑劑和防腐劑。適用于可崩解口腔膜劑的味覺(jué)改良劑非限制性地包括矯味劑、餘朱劑及它們的混合物。適宜的味覺(jué)改良劑包括但不限于下述物質(zhì)的精油或水溶性提取物薄荷醇、冬青、胡椒薄荷(peppermint)、甜薄荷(sweetmint)、綠薄荷(spearmint)、香草醛(vanillin)、櫻桃、黃油石更糖(butterscotch)、巧克力、肉桂、丁香(clove)、檸檬、橙、覆盆子、玫瑰、香料(spice)、紫羅蘭(violet)、草本植物(herbal)、水果、草莓、葡萄、菠蘿、香草、胡椒薄荷、桃、獼猴桃(kiwi)、番木瓜(papaya)、芒果、椰子、蘋(píng)果、咖啡、李子、西瓜、堅(jiān)果、綠茶、葡萄柚、香焦、黃油、甘菊(chamomile)、糖、右旋糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、三氯蔗糖(sucralose)、木糖醇、麥芽糖醇(malitol)、阿司帕坦、糖精、山梨醇、糖精鈉、環(huán)拉酸鈉、乙酰舒泛、蜂蜜及它們的混合物。適用于可崩解口腔膜劑的著色劑非限制性地包括適于食品和藥物應(yīng)用的色素、染料、天然食品色素如FD&C著色劑及它們的混合物。適用于口腔薄膜劑的穩(wěn)定劑非限制性地包括螯合劑。螯合劑被用于防止可崩解口腔膜劑的氧化。特別有用的螯合劑是乙二胺四乙酸(EDTA)。在口腔膜劑中可以使用任意可混入到固體藥物制劑中的螯合劑?？谇荒┙M合物可任選地包括一種或多種水溶性惰性填充劑。適用于可崩解口腔膜劑的水溶性惰性填充劑非限制性地包括甘露醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、三氯蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖糊精合劑、葡聚糖、糊精、改性淀粉、右旋糖、山梨醇、葡萄糖結(jié)合劑及它們的混合物。適用于可崩解口腔膜劑的乳化劑非限制性地包括增溶劑、潤(rùn)濕劑和釋放改性劑。適宜的乳化劑包括但不限于蓖麻油衍生物、十六醇、乙醇、氫化植物油、聚乙烯醇、西甲硅油、脫水山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆及它們的混合物。口腔膜劑組合物可任選地包括至少一種增塑劑。膜劑組合物中可包括的適宜增塑劑包括但不限于亞烷基二醇、聚亞烷基二醇、甘油、三醋汀、去乙?；瘑嗡岣视王ァ⒕垡叶?、diethylsalate(薩拉酸二乙酯)、檸檬酸三乙酯等?？谇荒┻€可任選地包括一種或多種"滲透促進(jìn)劑"。"滲透促進(jìn)劑"是促進(jìn)活性劑通過(guò)粘膜表面的吸收的天然或合成化合物。短語(yǔ)"一種或多種，，意欲指在口腔膜劑中可以包括單一滲透促進(jìn)劑或者一種以上滲透促進(jìn)劑的組合或混合物?？谇荒┙M合物還可以包括一種或多種防腐劑。適宜的防腐劑包括但不限于丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、尼泊金酯類(lèi)、尼泊金酯衍生物、山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸鈉、丙酸、丙酸鹽、乙酸、乙酸鹽及它們的混合物。提供了制備固體劑型的方法，該方法包括將藥理學(xué)有效量的酮洛芬活性物與可食用堿性物質(zhì)或堿和可藥用載體合并。根據(jù)某些實(shí)施方案，提供了制M有味道,皮掩蔽的酮洛芬活性物的可崩解口腔膜劑的方法。制M有味道被掩蔽的酮洛芬活性物的可崩解口腔膜劑的方法包括制備包含酮洛芬活性物和液體的混合物，通過(guò)加入堿或堿性物質(zhì)提高混合物的pH，將混合物與至少一種成膜聚合物混合以形成聚合物混合物，由該聚合物混合物形成膜。制備含有味道被掩蔽的酮洛芬活性物的口腔膜劑的供選方法包括將酮洛芬活性物與至少一種成膜聚合物混合以形成在液體中的混合物，通過(guò)加入堿或堿性物質(zhì)提高混合物的pH，由該混合物形成膜。制M有味道被掩蔽的酮洛芬活性物的口腔膜劑的其它示例性方法包括將至少一種成膜聚合物加入液體中以形成混合物，提高成膜聚合物和液體的混合物的pH，加入單獨(dú)的或與液體混合的酮洛芬活性物加入混合物中，由該混合物形成膜。液體非限制性地可以是水、水醇溶液(hydroalcoholicsolution)或醇。將膜劑組分的均勻混合物脫氣，以預(yù)定的厚度均勻地涂覆到澆鑄基質(zhì)(castingsubstrate)上，然后干燥?；蛘撸梢詫⒕鶆蚧旌衔飻D壓以在澆鑄基質(zhì)上形成膜。將由澆鑄或擠壓制得的千燥膜劑切成各種尺寸，從而制得各劑量單元。干燥膜劑可以通過(guò)任意已知的切割方法進(jìn)行切割，例如模具切割、刀具切割或機(jī)器切割。酮洛芬的水混懸液通常有約3.9的pH。為了消除因酮洛芬引起的苦味和咽喉刺激，將酮洛芬的pH調(diào)節(jié)至約5.5或更高的pH。才艮據(jù)某些實(shí)施方案，將酮洛芬的pH調(diào)節(jié)至約5.5至約9的pH。根據(jù)其它實(shí)施方案，將酮洛芬的pH調(diào)節(jié)至約6.5至約8.5的pH。根據(jù)其它實(shí)施方案，將酮洛芬的pH調(diào)節(jié)至約6.6至約8.2的pH。還提供了使用可崩解膜劑給個(gè)體的口腔施用藥理學(xué)有效劑量的酮洛芬活性物的方法。才艮據(jù)示例性實(shí)施方案，該方法包括4吏用可崩解膜劑給個(gè)體的口腔施用有效劑量的p未道凈皮掩蔽的酮洛芬活性物以緩解與炎癥和疼痛相關(guān)的癥狀。作為非限制性的示例，含有味道被掩蔽的酮洛芬活性物的口腔薄膜劑可用于施用藥理學(xué)活性量的酮洛芬以治療與骨關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑嚢炎等病癥相關(guān)的癥狀。薄膜劑型,皮應(yīng)用到口腔，當(dāng)個(gè)體剛閉上嘴時(shí)就粘附于粘膜表面如頰、腭或舌頭。膜劑崩解并釋放出酮洛芬活性物用于被吸收。實(shí)施例給出下述實(shí)施例以進(jìn)一步解釋說(shuō)明口腔膜劑及其制備方法。但是，下述實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)被看作是以任意方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1制備味道被掩蔽的酮洛芬溶液。簡(jiǎn)言之，將100mg酮洛芬加入到約1.2g0.5NNaOH中以形成澄清溶液。用蒸餾水將酮洛芬溶液稀釋至95mL。用INHC1和0.5NNaOH調(diào)節(jié)稀釋溶液的pH至pH6.62。pH經(jīng)調(diào)節(jié)的酮洛芬溶液幾乎沒(méi)有或者沒(méi)有苦味或咽喉刺激性。實(shí)施例2如實(shí)施例1所述制備味道被掩蔽的酮洛芬溶液。簡(jiǎn)言之，將100mg酮洛芬加入到約1.2g0.5NNaOH中以形成澄清溶液。用蒸餾水將酮洛芬溶液稀釋至95mL。用INHC1和0.5NNaOH調(diào)節(jié)稀釋溶液的pH至pH6.62。用1。/。(w/v)碳酸氫鈉調(diào)節(jié)溶液的pH至pH8.15。pH經(jīng)調(diào)節(jié)的酮洛芬溶液幾乎沒(méi)有或者沒(méi)有苦^^未或咽喉刺激性。實(shí)施例3制備味道被掩蔽的酮洛芬溶液。簡(jiǎn)言之，將lg酮洛芬加入到約12.4g0.5NNaOH中以形成澄清溶液。用蒸餾水將溶液稀釋至500mL，用INHC1和0.5NNaOH調(diào)節(jié)pH至pH6.6。pH經(jīng)調(diào)節(jié)的酮洛芬溶液幾乎沒(méi)有或者沒(méi)有苦味或咽喉刺激性。實(shí)施例4如實(shí)施例2所述制備味道被掩蔽的酮洛芬溶液。簡(jiǎn)言之，將lg酮洛芬加入到約12.4g0.5NNaOH中以形成澄清溶液。用蒸餾水將溶液稀釋至500mL,用INHC1和0.5NNaOH調(diào)節(jié)pH至pH6.6。用5%(\￥)碳酸氫鈉調(diào)節(jié)溶液的pH至pH8.15。pH經(jīng)調(diào)節(jié)的酮洛芬溶液幾乎沒(méi)有或者沒(méi)有苦味或咽喉刺激性。實(shí)施例5由以下成分的配方制備含有味道4皮掩蔽的酮洛芬活性物的可崩解口腔膜劑<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將酮洛芬加入到以上成分的混合物中。酮洛芬溶液的pH為3/78。將混合物澆鑄到適宜的紙質(zhì)底物上并干燥。對(duì)膜進(jìn)行分析并切割，獲得含有4mg酮洛芬活性物的劑型。含有4mg酮洛芬的口腔膜劑的總重量為36.4g。實(shí)施例6由以下成分的配方制M有味道纟皮掩蔽的酮洛芬活性物的可崩解口腔膜劑<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將酮洛芬加入到以上成分的混合物中。用NaOH、NaHC03和HCl調(diào)節(jié)酮洛芬溶液的pH至8.02。將混合物澆鑄到適宜的紙質(zhì)底物上并干燥。對(duì)膜進(jìn)行分析并切割，獲得含有4mg酮洛芬活性物的劑型。含有4mg酮洛芬的口腔膜劑的總重量為42.8g。將按照以上實(shí)施例5和6制備的含有酮洛芬的薄膜進(jìn)行適口性試驗(yàn)。每片薄膜采用8名志愿者進(jìn)行試驗(yàn)。指定以下編號(hào)來(lái)評(píng)價(jià)味覺(jué)刺激性的程度<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>按照實(shí)施例5和6制備的薄膜的適口性試驗(yàn)的結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>平均而言，與包含味道被掩蔽的酮洛芬活性物的口腔膜劑相比，包含味道未4皮掩蔽的酮洛芬活性劑的口腔膜劑的刺激性更強(qiáng)，在三倍以上。這些結(jié)果清楚地證明了含有味道被掩蔽的酮洛芬活性物的口腔薄膜劑的適口性。實(shí)施例7由以下成分的配方制M有p木道,皮掩蔽的酮洛芬活性物的可崩解口腔<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>將47.3488去離子水置入不銹鋼罐中，在混合下在加熱板上加熱至80"C。向水溶液中加入0.038gFD&CRed弁40著色劑、1.368gMETHOCELE5、2.47gMETHOCELE50、0.722gKLUCELJF、1.17gMaltrinM180和1.71gInstantPureCoatB793,在高混合速度下進(jìn)行混合。將不銹鋼罐從加熱板上取下，轉(zhuǎn)移至水浴中并進(jìn)行冷卻。一旦混合物已經(jīng)冷卻，將不銹鋼罐從水浴中取出，放到冰浴上并進(jìn)行混合。將不銹鋼罐從冰浴取出，在混合下加入2.47g三氯蔗糖、1.634g山梨醇、2.128gPEG400、0.19g櫻桃矯味劑、1.568gAVICELPH102。通過(guò)加入7.2g至足量0.5NNaOH以使7.2g酮洛芬it^溶液中制得酮洛芬溶液。將酮洛芬溶液加入到膜成分的混合物中。用INHC1調(diào)節(jié)含有酮洛芬溶液的薄膜混合物的pH至6.7。然后使用5。/。(w/v)碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)完全混合物的pH至7.7。含有酮洛芬并經(jīng)pH調(diào)節(jié)的口腔膜劑是甜未的。該膜劑沒(méi)有任何苦味并且不引起任何咽喉刺激?？杀澜饪谇荒┛捎糜诮o個(gè)體遞送藥理學(xué)活性劑量的酮洛芬?？杀澜饪谇荒┛梢杂蓚€(gè)體根據(jù)需要自行施用以緩解疼痛和與炎癥相關(guān)的不適。雖然就示例性崩解口腔膜劑實(shí)施方案而言已經(jīng)描述了含有味道被掩蔽的酮洛芬活性物的固體劑型，P未道,皮掩蔽的酮洛芬活性物可以,皮摻入大量藥理學(xué)上可接受的固體劑型中。例如，味道被掩蔽的酮洛芬活性物可以被摻入口腔崩解片劑劑型中。這類(lèi)口腔崩解片與傳統(tǒng)的片劑不同，它們?cè)诳谇恢醒杆俦澜獠⑨尫呕钚晕镆员煌萄?。包含酮洛芬和可食用堿性物質(zhì)的酮洛芬混合物可以被摻入口腔崩解片中，口腔崩解片可以采用數(shù)種示例性方法來(lái)制備。才mt一種示例性實(shí)施方案，口腔崩解片可以通過(guò)形成水溶性或水M性物質(zhì)如聚合物或糖的混合物來(lái)制備。酮洛芬可以與調(diào)節(jié)pH至5.5以上的可食用堿性物質(zhì)一起摻入這種混合物中。這種混合物可以被冷凍干燥以形成由于冷凍干燥的小片具有多孔性質(zhì)而在水存在下可容易地崩解的基質(zhì)。或者，混合物中的液體可以通過(guò)加熱或真空干燥來(lái)蒸發(fā)出。除了水，還可以使用醇溶液或水醇溶液?？梢允褂弥T如明膠、葡聚糖、糊精、海藻酸鹽、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、糖類(lèi)、海藻糖、甘露醇、山梨醇、赤蘚醇、纖維素、瓊脂或它們的組合的物質(zhì)來(lái)制備適口且沒(méi)有咽喉刺激或苦i未的含有酮洛芬的口腔崩解片。與崩解口腔膜劑一樣，可以加入多種任選的成分，例如矯^^木劑和甜味劑以改善口腔崩解片的口味。才艮據(jù)其示例性實(shí)施方案，可以如下制M有酮洛芬活性物的口腔崩解片提供能夠^L^制成口腔崩解片劑的藥理學(xué)上可接受的粉末，將具有提高的pH的酮洛芬與粉末合并。然后將其中加入有酮洛芬混合物的粉末壓制成口腔崩解片劑劑型。作為示例，糖醇或糖類(lèi)如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇、木糖醇、山梨醇、果糖、乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇(isomalt)、淀粉水解物、聚葡萄糖連同任選的纖維素或崩解劑如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素一起可以壓制成口腔崩解片劑。可以將含有可食用堿性物質(zhì)以使pH在5.5以上的在液體中的酮洛芬混合物加入到粉末混合物中。酮洛芬混合物可以通過(guò)噴霧和混^末應(yīng)用于粉末混合物上。酮洛芬混合物的添加可以在粉末制粒期間進(jìn)行。然后可以將粉末與酮洛芬活性物的這種混合物直接壓制成口腔崩解片。在壓制工藝之前或期間，可以任選地加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸和硬脂酸鎂。也可以加入矯味劑和甜朱劑以輔助口腔崩解片的適口性?？梢詫?duì)制備口腔崩解片的上述方法進(jìn)行改變。不管制備口腔崩解片的具體方法和組合物如何，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本說(shuō)明書(shū)能夠加入酮洛芬連同可食用堿性物質(zhì)從而獲得具有良好適口性的口腔崩解片。雖然在上文已經(jīng)結(jié)合某些示例性實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，可以采用其它類(lèi)似的實(shí)施方案，或者可以對(duì)所述實(shí)施方案進(jìn)行變通和添加以用于實(shí)施本發(fā)明的相同功能而不偏離本發(fā)明。此外，因?yàn)榭梢詫⒈景l(fā)明的各種實(shí)施方案進(jìn)行組合以提供所需特性，所以所有所公開(kāi)的實(shí)施方案不一定是二選一的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以在不脫離本發(fā)明宗旨和范圍的情況下進(jìn)^f亍變化。因此，本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)限于任何單個(gè)示例性實(shí)施方案，而是在寬度和范圍上都應(yīng)根據(jù)所附權(quán)利要求書(shū)的敘述來(lái)進(jìn)行解釋。權(quán)利要求1.固體劑型，包含(a)可食用堿性物質(zhì)；(b)藥理學(xué)有效量的酮洛芬活性物；和(c)可藥用載體。2.權(quán)利要求l的固體劑型，其中所述的固體劑型是可崩解口腔膜劑。3.權(quán)利要求2的固體劑型，其中所述的可崩解口腔膜劑包舍(a)可食用堿性物質(zhì)；(b)藥理學(xué)有效量的酮洛芬活性物；和(c)至少一種水溶性成膜聚合物。4.權(quán)利要求3的固體劑型，其中所述的水溶性成膜聚合物選自纖維素、纖維素衍生物、聚亞烷基氧化物、聚亞烷基二醇、合成或天然樹(shù)膠、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、角叉菜膠、普魯蘭、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸鹽、羧乙烯基聚合物及它們的混合物。5.權(quán)利要求4的固體劑型，其中所述的纖維素衍生物選自烷基纖維素、取代的垸基纖維素、取代的烷基纖維素的鹽及它們的混合物。6.權(quán)利要求5的固體劑型，其中所述的纖維素衍生物是取代的烷基纖維素。7.權(quán)利要求6的固體劑型，其中所述的取代的烷基纖維素選自例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素及它們的混合物。8.權(quán)利要求7的固體劑型，其中所述的取代的烷基纖維素聚合物是羥丙基甲基纖維素聚合物。9.權(quán)利要求8的固體劑型，其中所述的可崩解口腔膜劑包含兩種或更多種不同的羥丙基曱基纖維素聚合物的混合物。10.權(quán)利要求9的固體劑型，還包含至少一種選自生物粘附劑、著色劑、穩(wěn)定劑、惰性填充劑、乳化劑、滲透促進(jìn)劑、增塑劑、防腐劑及它們11.制備固體劑型的方法，該方法包括形成可食用堿性物質(zhì)、藥理學(xué)有效量的酮洛芬活性物和可藥用載體的混合物和由該混合物形成固體劑，。12.權(quán)利要求ll的制備固體劑型的方法，該方法包括(a)制備包含酮洛芬活性物和液體的混合物；(b)提高溶液的pH;(c)將混合物與至少一種皿聚合物混合以形成聚合物混合物；和(d)由該聚合物混合物形成膜。13.權(quán)利要求12的制備固體劑型的方法，其中所述的液體是水。14.權(quán)利要求13的制備固體劑型的方法，該方法包括用可食用堿性物質(zhì)提高混合物的pH。15.權(quán)利要求14的制備固體劑型的方法，其中所述的可食用堿性物質(zhì)選自氫氧化物、氫氧化物、可食用碳酸氫鹽、可食用碳酸鹽、磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、堿性氨基酸及它們的混合物。16.權(quán)利要求15的制備固體劑型的方法，其中所述的可食用碳酸氫鹽是碳酸氬鈉。17.權(quán)利要求14的制備固體劑型的方法，其中所述酮洛芬溶液的所述pH增加至約5.5或更高的pH。18.權(quán)利要求17的制備固體劑型的方法，其中所述酮洛芬溶液的所述pH增加至約6至約9的pH。19.權(quán)利要求18的制備固體劑型的方法，其中所述酮洛芬溶液的所述pH增加至約6.5至約8.5的pH。20.權(quán)利要求ll的制備固體劑型的方法，其中所述的成膜聚合物選自纖維素、纖維素衍生物、聚亞烷基氧化物、聚亞烷基二醇、合成或天然樹(shù)膠、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、角叉菜膠、普魯蘭、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸鹽、羧乙烯基聚合物及它們的混合物。21.權(quán)利要求20的制備固體劑型的方法，其中所述的纖維素衍生物選自烷基纖維素、取代的烷基纖維素、取代的烷基纖維素的鹽及它們的混合物。22.權(quán)利要求21的制備固體劑型的方法，其中所述的纖維素衍生物是取代的烷基纖維素。23.權(quán)利要求22的制備固體劑型的方法，其中所述的取代的烷基纖維素選自例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及它們的混合物。24.權(quán)利要求23的制備固體劑型的方法，其中所述的取代的龍基纖維素聚合物是羥丙基甲基纖維素聚合物。25.權(quán)利要求24的制備固體劑型的方法，其中所述的可崩解口腔膜劑包含兩種或更多種不同的羥丙基甲基纖維素聚合物的混合物。26.權(quán)利要求ll的方法，該方法包括(a)將酮洛芬活性物與至少一種成膜聚合物和液體混合以形成混合物；(b)提高混合物的pH;和(c)由該混合物形成膜。27.權(quán)利要求ll的方法，該方法包括(a)將至少一種成膜聚合物和液體混合以形成混合物；(b)提高混合物的pH;和(c)將酮洛芬活性物加入到混合物中。28.施用活，I"生劑的方法，該方法包括(a)提供包含藥理學(xué)有效量的酮洛芬活性物、可食用堿性物質(zhì)和藥理學(xué)上可接受的載體的固體劑型；和(b)將所述固體劑型引入口腔中。29.權(quán)利要求28的施用活性劑的方法，該方法包括(a)提供包含至少一種水溶性成膜聚合物、可食用堿性物質(zhì)和藥理學(xué)有效量的酮洛芬活性物的可崩解口腔膜劑；和(b)將所述膜劑引入口腔中。30.治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括施用權(quán)利要求l的口腔膜劑。31.治療急性腱炎的方法，該方法包括施用權(quán)利要求l的口腔膜劑。32.治療滑嚢炎的方法，該方法包括施用權(quán)利要求l的口腔膜劑。33.鎮(zhèn)痛處置的方法，該方法包括施用權(quán)利要求l的口腔膜劑。全文摘要提供了含有味道被掩蔽的活性劑的固體劑型。固體劑型可以作為可以在口腔中崩解以遞送和釋放味道被掩蔽的活性劑的水溶性膜劑被提供?？杀澜饽┌ㄖ辽僖环N水溶性聚合物和味道被掩蔽的酮洛芬活性物。還提供了制備固體劑型的方法和使用固體劑型以將有效劑量的活性劑如酮洛芬施用入口腔以被吸收的方法。文檔編號(hào)A61K31/192GK101404990SQ200780009248公開(kāi)日2009年4月8日申請(qǐng)日期2007年3月15日優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日發(fā)明者A·M·朔貝爾,S·S·K·S·萬(wàn)加拉申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司