專(zhuān)利名稱(chēng)：抗菌劑的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明抗菌劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及取代的苯甲酰胺和吡啶酰胺作為抗菌劑的應(yīng)用，涉及該類(lèi)化合物的新成員，并涉及包含這些化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：
已經(jīng)知道許多抗菌劑類(lèi)型，包括青霉素和頭孢菌素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、磺酰胺類(lèi)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)和喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、糖肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、多粘菌素類(lèi)、林可酰胺類(lèi)、甲氧芐啶和氯霉素。這些抗菌劑的作用機(jī)制各不相同。
針對(duì)許多已知抗菌劑的細(xì)菌耐受性成為越來(lái)越嚴(yán)重的問(wèn)題。因此，本領(lǐng)域不斷需要替代的抗菌劑，尤其是作用機(jī)制不同于已知抗菌劑類(lèi)型的那些物質(zhì)。
在革蘭氏陽(yáng)性病原體，如葡萄球菌、鏈球菌、分枝桿菌和腸球菌中，進(jìn)化/出現(xiàn)了耐藥菌株，使得這些細(xì)菌特別難以根除。這些菌株的例子是甲氧西林耐受性金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐受性凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐受性肺炎鏈球菌和多藥耐藥性屎腸球菌。由于多藥耐藥菌株的快速出現(xiàn)，開(kāi)發(fā)能有效對(duì)抗越來(lái)越多數(shù)量的耐藥菌株，尤其是去甲萬(wàn)古霉素耐受性腸球菌和β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐受性菌株如甲氧西林耐受性金黃色葡萄球菌的具有新型作用模式的抗菌劑是最重要的。
細(xì)胞分裂是藥學(xué)工業(yè)非常感興趣的靶點(diǎn)，因?yàn)樵撨^(guò)程包括一組保守性較高的靶蛋白，所有這些靶蛋白都是多種細(xì)菌生存所必需的，其活性完全不同于參與哺乳動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞分裂過(guò)程的蛋白質(zhì)。已描述了許多作用于細(xì)胞分裂過(guò)程各組分的化合物(Ohashi，Y.等，J.Bacteriol.181，1348-1351(1999)，Jennings，L.D.等，Bioorg Med Chem 12，5115-5131(2004)，Sutherland，A.G.等，Org Biomol Chem 1，4138-4140(2003)，Margalit，D.N.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101，11821-11826(2004)，Wang，J.等，J.Biol.Chem.278，44424-44428(2003)，White，E.L.等，J.Antimicrob.Chemother.50，111-114(2002)，Reynolds，R.C.等，Bioorg Med Chem Lett14，3161-3164(2004)和Stokes等，J Biol Chem.280，39709-39715(2005))。迄今為止，大多數(shù)嘗試集中在FtsZ蛋白，因?yàn)樗哂幸恍┛审w外分析的生物化學(xué)活性。不幸的是，迄今為止已描述的大多數(shù)化合物要么效力較低，要么具有不希望的藥理學(xué)性質(zhì)或未知的特異性。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)取代的苯甲酰胺和吡啶酰胺類(lèi)化合物具有抗菌活性，如該類(lèi)化合物的成員能夠抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所證明。該化合物具有對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性菌，如葡萄球菌屬、梭菌屬、李斯特菌屬和桿菌屬，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌和腐生性葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、炭疽桿菌和蠟樣芽胞桿菌的活性。雖然本發(fā)明在化合物的作用機(jī)制上不受任何具體假設(shè)的限制，但目前認(rèn)為這些活性是由于化合物與FtsZ蛋白結(jié)合后抑制細(xì)胞分裂所介導(dǎo)的。
發(fā)明詳述 根據(jù)本發(fā)明一個(gè)廣泛的方面，提供了式(I)的取代的苯甲酰胺或吡啶酰胺化合物或其鹽、水合物或溶劑合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用
式中， R代表氫或1、2或3個(gè)任選的取代基； W是＝C(R1)-或＝N-； R1是氫或任選的取代基，R2是甲基、氫或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-，或任一取向的-O-CH2-、-OCH2CH2-； R3是通式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q的基團(tuán)，其中， m、p和n獨(dú)立地為0或1，前提是m、p和n中至少一個(gè)是1， Z是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(＝O)-、-O-、-(C＝O)-，-C(＝O)-O-或具有3-6個(gè)環(huán)原子的任選取代的二價(jià)單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的二價(jià)雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)； Alk1和Alk2是任選取代的C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，它們可任選地以-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-為末端或被其間隔；和 Q是氫、鹵素、腈(-CN)或羥基或具有3-7個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
在其他廣泛的方面，本發(fā)明包括 (i)治療對(duì)象細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予所述對(duì)象足夠量的上述化合物(I)以抑制細(xì)菌生長(zhǎng)； (ii)處理基材細(xì)菌污染的方法，該方法包括對(duì)污染部位施加足夠量的上述化合物(I)以抑制細(xì)菌生長(zhǎng)； (iii)上述化合物(I)在人體治療方法中的應(yīng)用； (iv)上述化合物(I)在治療細(xì)菌感染中的應(yīng)用； 認(rèn)為通式(I)所限定的化合物類(lèi)型中的一些成員是新的，本發(fā)明包括該類(lèi)型中所有這些新的成員。
因此，本發(fā)明還包括通式(IC)的取代的苯甲酰胺或吡啶酰胺的新化合物及其鹽、水合物或溶劑合物
其中，W是＝C(R1)-或＝N-；R1是氫或任選的取代基，R2是氫、甲基或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-或任一取向的-O-CH2-或-OCH2CH2-；R4和R5獨(dú)立地是氟或氯，或R4和R5之一是氫，而另一個(gè)是氟或氯；和R3是選自以下通式A-H的基團(tuán)，其中環(huán)上任意空位可任選地被取代
式中，Q是氫、鹵素、腈或羥基；或具有3-6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
本發(fā)明還包括通式(ID)的新型吡啶酰胺化合物及其鹽、水合物或溶劑合物
式中，R2是氫、甲基或氟；R3如通式(IC)中所定義。
術(shù)語(yǔ) 本文所用術(shù)語(yǔ)“(Ca-Cb)烷基”(其中，a和b是整數(shù))表示具有a-b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。因此，當(dāng)a為1，b為6時(shí)，例如，該術(shù)語(yǔ)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用術(shù)語(yǔ)″二價(jià)(Ca-Cb)亞烷基″(其中，a和b是整數(shù))表示具有a-b個(gè)碳原子和兩個(gè)不飽和化合價(jià)的飽和烴鏈。該術(shù)語(yǔ)包括例如，亞甲基、亞乙基、正亞丙基和正亞丁基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“(Ca-Cb)烯基”(其中，a和b是整數(shù))表示具有至少一個(gè)E或Z立體化學(xué)雙鍵(適當(dāng)時(shí))的具有a-b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基部分。該術(shù)語(yǔ)包括例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
本文所用術(shù)語(yǔ)″二價(jià)(Ca-Cb)亞烯基″表示具有a-b個(gè)碳原子、至少一個(gè)雙鍵和兩個(gè)不飽和化合價(jià)的烴鏈。該術(shù)語(yǔ)包括例如、-CH＝CH-(亞乙烯基)、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-。
本文所用術(shù)語(yǔ)″Ca-Cb炔基″(其中，a和b是整數(shù))表示具有a-b個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基。該術(shù)語(yǔ)包括例如、乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
本文所用術(shù)語(yǔ)″二價(jià)(Ca-Cb)亞炔基″(其中，a和b是整數(shù))表示具有a-b個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的二價(jià)烴鏈。該術(shù)語(yǔ)包括例如，-C≡C-、-C≡C-CH2-和-CH2-C≡CH-。
本文所用術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″表示具有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)或橋接單環(huán)飽和碳環(huán)基團(tuán)，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基。
本文所用術(shù)語(yǔ)″芳基″表示單-或雙環(huán)碳環(huán)芳香族基團(tuán)。該基團(tuán)的例子是苯基和萘基。
本文所用術(shù)語(yǔ)″雜芳基″表示含有一個(gè)或多個(gè)選自S、N和O的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香族基團(tuán)，包括具有兩個(gè)這樣的單環(huán)或具有一個(gè)這樣的單環(huán)和一個(gè)單環(huán)芳環(huán)的基團(tuán)，所述兩個(gè)環(huán)稠合或通過(guò)共價(jià)鍵直接連接。該基團(tuán)的例子是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
本文所用術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″或″雜環(huán)″包括上述定義的″雜芳基″，還表示含有一個(gè)或多個(gè)選自S、N和O的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)非芳香族基團(tuán)。該基團(tuán)的例子是吡咯基，呋喃基，噻吩基，哌啶基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，嘧啶基，嗎啉基，哌嗪基，吲哚基，嗎啉基，苯并呋喃基，吡喃基，異噁唑基，苯并咪唑基，亞甲基二氧苯基，亞乙基二氧苯基，馬來(lái)酰亞胺和琥珀酰亞胺基團(tuán)。
除非另有說(shuō)明，本文任意部分中使用的術(shù)語(yǔ)“取代的”表示最多被四個(gè)相容的取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地是例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、巰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)硫烷基、鹵素(包括氟、溴和氯)、完全或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)硫烷基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、氧代(＝O)、苯基、苯氧基、5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基或雜芳氧基、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基，或者在RA和RB與同一N原子相連的情況下，RA和RB與該氮原子一起形成環(huán)狀氨基環(huán)。如果取代基是苯基、苯氧基或具有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基或雜芳氧基，則苯基或雜芳環(huán)本身可被除苯基、苯氧基、雜芳基或雜芳氧基之外的任意上述取代基所取代?！叭芜x的取代基”或“取代基”可以是上文指出的基團(tuán)之一。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹽”包括堿加成鹽、酸加成鹽和季銨鹽。酸性的本發(fā)明化合物可與堿形成鹽，包括藥學(xué)上可接受的鹽，所述堿包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如鈣、鋇、鎂的氫氧化物；有機(jī)堿如N-甲基-D-葡萄糖胺、膽堿三(羥甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-賴(lài)氨酸、N-乙基哌啶、二芐胺等。堿性化合物(I)可與酸形成鹽，包括藥學(xué)上可接受的鹽，所述酸包括無(wú)機(jī)酸如氫鹵酸，如鹽酸和氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，有機(jī)酸如醋酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和苦杏仁酸等。對(duì)合適的鹽的綜述參見(jiàn)Stahl和Wermuth的《藥學(xué)鹽手冊(cè)性質(zhì)、選擇和使用》(Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，andUse)(Wiley-VCH，Weinheim，德國(guó)，2002)。
術(shù)語(yǔ)‘溶劑合物’用于描述包含本發(fā)明化合物以及化學(xué)計(jì)量的一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)所述溶劑是水時(shí)采用術(shù)語(yǔ)“水合物”。
因?yàn)椴粚?duì)稱(chēng)碳原子的存在，包含一個(gè)或多個(gè)實(shí)際或潛在手性中心的本發(fā)明化合物可以各種對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在，每個(gè)手性中心為R或S立體化學(xué)。本發(fā)明包括所有這些對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明的方面 根據(jù)本發(fā)明用于抗菌應(yīng)用的一種具體的化合物亞類(lèi)涉及通式(IA)的化合物，
式中，R4和R5獨(dú)立地是氟或氯，或R4和R5之一是氫而另一個(gè)是氟或氯，R1、R2和R3如上文通式(I)中所限定。
根據(jù)本發(fā)明用于抗菌應(yīng)用的另一種具體的化合物亞類(lèi)涉及通式(IB)的化合物
式中，R2和R3如上文通式(I)中所限定。
在根據(jù)本發(fā)明用于抗菌應(yīng)用的更具體化合物亞類(lèi)中，包括上文通式(IA)的化合物，R1和R2是氫；在上文通式(IB)的化合物中，R2是氫。
對(duì)于基團(tuán)R3，p可為0，m和/或n可為1?；蛘?，p可為1，Z可以是具有3-6個(gè)環(huán)原子的任選取代的碳環(huán)或雜芳基基團(tuán)或具有5-10環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)碳環(huán)或雜芳基基團(tuán)，通過(guò)環(huán)碳或氮原子連接于R3的-(Alk1)m-部分和R3的-(Alk2)n-Q部分。該實(shí)施方式中二價(jià)基團(tuán)Z的例子包括采取任一取向的選自下組的基團(tuán)

在另一可選的實(shí)施方式中，p是1，Z是具有3-6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)，它們通過(guò)環(huán)碳或氮原子連接于R3的-(Alk1)m-部分和R3的-(Alk2)n-Q部分。在該實(shí)施方式中，任選取代的Z基團(tuán)的例子包括采取任一取向的選自下組的基團(tuán)
在本發(fā)明涉及的化合物以及上文所述這些化合物的任意亞類(lèi)或?qū)嵤┓绞街校琎可以是氫。然而，Q也可以是選自上文具體限定的任意二價(jià)Z基團(tuán)的基團(tuán)，其中一個(gè)不飽和化學(xué)價(jià)被氫或任選的取代基飽和。
在本發(fā)明涉及的化合物以及上文所述這些化合物的任意亞類(lèi)或?qū)嵤┓绞街?，n和/或m可為0。
在本發(fā)明涉及的所有化合物和化合物類(lèi)型中，通?；鶊F(tuán)R3如果完全延伸也不會(huì)超出14個(gè)碳原子的無(wú)支鏈飽和烴鏈的長(zhǎng)度，即不會(huì)超出約16埃。例如，長(zhǎng)度可等于6-12個(gè)或9-12個(gè)碳原子的無(wú)支鏈飽和烴鏈的長(zhǎng)度，即分別為約6-14埃和約10-14埃。
在本發(fā)明涉及的化合物中，Alk1和Alk2如果存在，可以是例如，任選取代的直鏈C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，各自可任選地以-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-、-C(＝O)-、-O-(C＝O)-、-C(＝O)-O-為末端或被其間隔。
任何任選的取代基R以及Alk1、Alk2、Z和Q中存在的任何任選的取代基可選自例如，甲基、-OCH3、-CF3、-OCF3、乙基、環(huán)丙基、氧代、羥基、-F、-Cl、-Br、氰基、乙?；被?、甲基氨基、二甲基氨基、乙?；被?、氨基甲酸酯、-CONH2、硝基、-COOH和-CH2OH。
通式(IC)的化合物及其鹽、水合物或溶劑合物構(gòu)成本發(fā)明的獨(dú)特方面
式中，W是＝C(R1)-或＝N-； R1是氫或任選的取代基，R2是氫、甲基或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-、或任一取向的-O-CH2-或-OCH2CH2-； R4和R5獨(dú)立地是氟或氯，或R4和R5之一是氫而另一個(gè)是氟或氯； R3是選自以下通式A-H的基團(tuán)，其中任意環(huán)上空位都可任選地被取代
式中，Q如上文通式(I)中所定義，任何未取代的環(huán)碳可任選地被取代。
在化合物(IC)中，目前優(yōu)選W是＝CH-，R2是氫。
在化合物(IC)中，R3中的Q可以是氫或任選取代的苯基。
在化合物(IC)的具體亞類(lèi)中，R3是任選取代的喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁二唑-3-基、噁二唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或噻唑并吡啶-2-基。
根據(jù)本發(fā)明的方面可在化合物R3上存在的任選取代基包括甲基、-OCH3、-CF3、-OCF3、乙基、環(huán)丙基、氧代、羥基、-F、-Cl、-Br、氰基、乙?；?、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙?；被被姿狨?、-CONH2、硝基、-COOH和-CH2OH。
通式(ID)的化合物及其鹽、水合物或溶劑合物也構(gòu)成本發(fā)明的獨(dú)特方面
式中，R2是氫、甲基或氟；R3如通式(IC)所定義。
本發(fā)明所涉及的化合物的具體例子包括本文實(shí)施例中的化合物。
存在許多用于合成本發(fā)明化合物(I)的合成方案，但所有方案都依賴(lài)于合成有機(jī)化學(xué)家已知的已知化學(xué)反應(yīng)。因此，通式(I)的化合物可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中描述的方法來(lái)合成，這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。典型的文獻(xiàn)來(lái)源是《高等有機(jī)化學(xué)》(“Advanced Organic Chemistry”)，第4版(Wiley)，J March，《有機(jī)轉(zhuǎn)化反應(yīng)綜述》(“Comprehensive OrganicTransformation”，第2版(Wiley)，R.C.Larock，《雜環(huán)化學(xué)手冊(cè)》(“Handbook of Heterocyclic Chemistry”)，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky)，綜述文獻(xiàn)參見(jiàn)“Synthesis”，“Acc.Chem.Res.”，“Chem.Rev”，或標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)在線搜索鑒定的一次文獻(xiàn)來(lái)源或二次來(lái)源如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”。
例如，化合物(I)可通過(guò)將基團(tuán)-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q引入化合物(II)的羥基上來(lái)制備。

中間體(II)的合成方法及制備方案的進(jìn)一步細(xì)節(jié)在實(shí)施例中給出。
如上所述，本發(fā)明所涉及的化合物是抗菌活性劑，因?yàn)樗鼈兡芤种萍?xì)菌生長(zhǎng)。因此，這些化合物適用于治療人或除人之外其他動(dòng)物(例如其他哺乳動(dòng)物，鳥(niǎo)和魚(yú))的細(xì)菌感染。該化合物包括抑制革蘭氏陽(yáng)性生物體如枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)的化合物，一些化合物也具有對(duì)抗某些革蘭氏陰性生物體的活性。
應(yīng)理解，任何特定患者的具體劑量水平將取決于許多因素，包括所采用的特定化合物的活性、患者年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合以及進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重性。如藥學(xué)領(lǐng)域所要求的那樣，通過(guò)臨床試驗(yàn)確定安全允許劑量，但日劑量可在廣泛范圍內(nèi)變化，在每個(gè)具體病例中根據(jù)個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。然而，通常，當(dāng)化合物單獨(dú)給予成人時(shí)，每種給藥途徑所用劑量為0.0001-150毫克/公斤體重。該劑量可每天給予例如1-5次。對(duì)于靜脈內(nèi)注射，合適的日劑量為0.0001-150毫克/公斤體重。日劑量可以單劑量給予或根據(jù)分劑量方案給予。
可制備本發(fā)明的化合物用于通過(guò)與其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)相一致的任何途徑給藥，例如口服、外用、無(wú)菌胃腸外溶液劑或混懸劑。口服給藥的組合物可以是片劑、膠囊、粉末劑、顆粒劑、錠劑、液體或凝膠制劑的形式?？诜o藥的片劑和膠囊可以是單位劑量呈現(xiàn)形式，可包含常規(guī)輔料如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯基-吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米-淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉，或可接受的濕潤(rùn)劑如十二烷基硫酸鈉。片劑可根據(jù)一般藥學(xué)實(shí)踐所公知的方法進(jìn)行包衣?？诜后w制劑可以是例如水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或者是干燥制品的形式，臨用前用水或其他合適的運(yùn)載體進(jìn)行重建。這些液體制劑可包含常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水運(yùn)載體(可包含食用油)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要時(shí)還包括常規(guī)芳香劑或著色劑。
皮膚局部應(yīng)用時(shí)，藥物可制成乳膏、洗劑或軟膏。適合藥用的乳膏或軟膏制劑是本領(lǐng)域公知的常規(guī)制劑，例如藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)中所述，如英國(guó)藥典。
眼睛局部應(yīng)用時(shí)，藥物可在合適的無(wú)菌水性或非水性運(yùn)載體中制成溶液劑或混懸劑。也可包含添加劑，例如緩沖液如偏亞硫酸氫鈉或依地酸二鈉；防腐劑，包括殺菌劑和殺真菌劑如苯基醋酸汞或硝酸汞、苯扎氯銨或氯己定，以及增稠劑如羥丙基纖維素。
活性劑也可在無(wú)菌介質(zhì)中胃腸外給予，無(wú)論是皮下、靜脈內(nèi)、還是肌內(nèi)或胸骨內(nèi)、或者通過(guò)輸注技術(shù)，以無(wú)菌注射水性或油質(zhì)混懸劑的形式。根據(jù)所用運(yùn)載體和濃度，藥物可懸浮或溶解在運(yùn)載體中。有益地，可將輔助試劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解在運(yùn)載體中。
由于本發(fā)明化合物是抗菌活性劑并能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，這些化合物也適用于處理基材的細(xì)菌污染，例如醫(yī)院設(shè)備或工作表面。為了處理受污染的基材，可將足夠量的所述化合物應(yīng)用于污染部位以抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。
下面的實(shí)施例描述了本發(fā)明化合物的合成。
分析方法 用于表征化合物的分析方法包括HPLC-MS和1H NMR。
HPLC-MS條件-方法1 流動(dòng)相A＝乙腈 B＝10mM醋酸銨水溶液 梯度 運(yùn)行時(shí)間7分鐘 流速1毫升/分鐘 注射體積可變，取決于樣品濃度 柱溫40℃ 柱50×4.6mm Gemini C18；5μm PDA檢測(cè)器分析220，240和254nm HPLC-MS條件-方法2 流動(dòng)相A＝乙腈 B＝10mM醋酸銨水溶液 梯度 運(yùn)行時(shí)間30分鐘 流速1毫升/分鐘 注射體積可變，取決于樣品濃度 柱溫40℃ 柱50×4.6mm Gemini C18；5μm PDA檢測(cè)器分析220，240和254nm HPLC-MS條件-方法3 流動(dòng)相A＝乙腈+0.1％三氟乙酸 B＝水+0.1％三氟乙酸 梯度 運(yùn)行時(shí)間2.4分鐘 流速1毫升/分鐘 注射體積3μl 柱溫室溫(20℃) 柱50×2.0mm Hypersil C18BDS；5μm UV檢測(cè)器設(shè)定在215nm的可變波長(zhǎng)檢測(cè)器 HPLC-MS條件-方法4 流動(dòng)相A＝乙腈+0.1％甲酸 B＝水+0.1％甲酸 梯度 運(yùn)行時(shí)間3.5分鐘 流速1毫升/分鐘 注射體積3μl 柱溫室溫(20℃) 柱50×2.1mm Atlantis dC18；5μm UV檢測(cè)器設(shè)定在215nm的可變波長(zhǎng)檢測(cè)器 HPLC分析條件-方法5

HPLC分析條件-方法6
HPLC分析條件-方法7
HPLC-MS條件-方法8 流動(dòng)相A＝乙腈+0.1％甲酸 B＝水+0.1％甲酸 梯度 運(yùn)行時(shí)間30.0分鐘 流速1毫升/分鐘 柱溫室溫(25℃) 柱250×4.6mm Xbridge dC18；5μm UV檢測(cè)器設(shè)定在215nm的可變波長(zhǎng)檢測(cè)器 HPLC-MS條件-方法9 流動(dòng)相A＝乙腈+0.1％甲酸 B＝水+0.1％甲酸 梯度 運(yùn)行時(shí)間30.0分鐘 流速1毫升/分鐘 柱溫室溫(25℃) 柱250×4.6mm Purospher Star dC18；5μm UV檢測(cè)器設(shè)定在262nm的可變波長(zhǎng)檢測(cè)器 NMR 1H NMR圖譜與所需結(jié)構(gòu)相一致。
熔點(diǎn)在Stuart Scientific SMP10設(shè)備上測(cè)定并校正。
產(chǎn)率未優(yōu)化。
實(shí)驗(yàn)過(guò)程 方案1(a)SOCl2，甲苯，回流；(b)水性NH3。
羧酸轉(zhuǎn)化為羧酰胺的一般過(guò)程(方法A).3-羥基苯羧酰胺。

將3-羥基苯甲酸(110.5g，0.8mol，1當(dāng)量)懸浮在甲苯(500ml)中，室溫下緩慢加入亞硫酰氯(88.0ml，1.2mol，1.5當(dāng)量)。將該溶液加熱至回流，保持5小時(shí)。之后，使反應(yīng)液冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物溶解于四氫呋喃(300ml)中并在冰-甲醇浴中冷卻。慢慢逐滴滴加濃氨水溶液(～300ml)，使反應(yīng)混合液緩慢升高至室溫，在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合液真空濃縮，將所得固體懸浮在水中并過(guò)濾。收集的固體用額外的水(x3)進(jìn)行洗滌，然后真空干燥得到灰白色固體形式的3-羥基苯甲酰胺(79.9g，72.8％)熔點(diǎn)167-168℃。HPLC-MS(方法1)m/z 136[M-H]-.Rt＝1.21分鐘。1H NMR(d6-DMSO)δ＝9.53(s，1H)，7.78(s，1H)，7.30-7.15(m，4H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)。
方案2(a)RX，K2CO3，NaI，DMF，60℃。
用鹵代烷使苯酚發(fā)生烷基化反應(yīng)的一般過(guò)程(方法B)。

實(shí)施例13-壬氧基-苯羧酰胺。

在3-羥基苯羧酰胺(200mg，1.46mmol，1當(dāng)量)的DMF(3ml)溶液中加入K2CO3(302mg，2.19mmol，1.5當(dāng)量)和NaI(43.5mg，0.29mmol，0.2當(dāng)量)。將懸浮液攪拌5分鐘后引入n-壬基氯化物(0.32ml，1.61mmol，1.1當(dāng)量)。將所得混合液加熱至60℃，保持16小時(shí)。之后，使反應(yīng)液冷卻至室溫并在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)相，用額外的水(x2)進(jìn)行洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮，得到無(wú)色固體。對(duì)于3-正壬氧基苯甲酰胺，用MeOH(～0.5ml)將該無(wú)色固體攪拌5分鐘[NB3-正壬氧基苯甲酰胺部分地溶于MeOH中]，然后過(guò)濾得到無(wú)色固體形式的所需化合物(116mg，30％)。HPLC-MS(方法3)m/z 264[M+H]+，Rt＝1.80分鐘。1HNMR(d6-DMSO)δ＝7.95(s，1H)，7.44-7.31(m，4H)，7.06(ddd，J＝8Hz，J＝2Hz，J＝1Hz，1H)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H)，1.72(五重峰，J＝6.5Hz，2H)，1.42(m，2H)，1.34-1.26(m，10H)，0.86(t，J＝6.5Hz，3H)。
NB 1最終的純化步驟取決于R基團(tuán)的性質(zhì)。庫(kù)合成過(guò)程中采用的其他純化方法是 1.重結(jié)晶(例如，純(neat)MeOH，EtOAc/己烷，CH3CN)。
2.正相柱色譜(硅膠)。
3.制備型HPLC或制備型TLC。
NB 2對(duì)于水溶性靶化合物，將水相真空濃縮然后用MeOH洗滌。將甲醇餾份真空濃縮，并通過(guò)制備型HPLC純化粗產(chǎn)物。
實(shí)施例2-44(表A) 實(shí)施例2-44根據(jù)方法B，方案2制備












產(chǎn)物化合物名稱(chēng)列表；實(shí)施例2-44 方案3(a)ROH，PPh3-PS，DIAD，Et3N，THF，室溫 通過(guò)米式反應(yīng)(Mitsunobu reaction)用醇使苯酚烷基化的一般過(guò)程(方法C)。

實(shí)施例45 3-[(Z)-5-癸烯氧基]苯羧酰胺
室溫下，在聚合物支持的三苯膦(1.4g，3mmol，基于負(fù)載2.15mmol/g[購(gòu)自亞爾古公司(Argonaut)]，1.5當(dāng)量)在THF(20ml)中溶脹的懸浮液中，加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.47ml，2.4mmol，1.2當(dāng)量)。將混合液震搖5分鐘，然后加入3-羥基苯甲酰胺(274mg，2mmol，1當(dāng)量)、三乙胺(0.28ml，2mmol，1當(dāng)量)和順-5-癸烯醇(313mg，2mmol，1當(dāng)量)。將所得懸浮液在室溫下震搖16小時(shí)，然后過(guò)濾。用額外的THF(x 3)洗滌樹(shù)脂，然后將合并的濾液和洗滌液減壓濃縮，得到無(wú)色半固體形式的粗品。在硅膠柱上進(jìn)行柱色譜純化，用EtOAc/己烷(20％-40％梯度)洗脫，得到白色固體形式的所需化合物(390mg，71％)，熔點(diǎn)98-100℃。HPLC-MS(方法1)m/z 276[M+H]+，Rt＝5.00分鐘。1H NMR(CDCl3)δ＝7.35(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.08-7.02(m，1H)，6.18(br，2H)，5.41-5.32(m，2H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，2.12-2.05(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.79(m，2H)，1.51(m，2H)，1.34-1.28(m，4H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)。
NB 1在一些情況下，使用二乙基偶氮二羧酸酯(0.38ml，2.4mmol，1.2當(dāng)量)代替二異丙基偶氮二羧酸酯。
NB 2在一些情況下，使用無(wú)支持的三苯膦。在含氟原子的苯酚中，使用聚合物-支持的三苯膦時(shí)檢測(cè)不到產(chǎn)物，所以使用三苯膦進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例46-61(表B) 實(shí)施例46-61根據(jù)方法C，方案3合成





產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例46-61 方案4(a)Br(CH2)6Br，K2CO3，CH3CN，60℃；(b)PPh3，CH3CN，回流；(c)(i)KHMDS，甲苯，0℃；(ii)RCHO，-78℃至室溫；(d)H2，10％Pd/C，MeOH，室溫。

3-[(6-溴己基)氧基]苯羧酰胺
(方法D)將K2CO3(1.38g，10mmol，1當(dāng)量)加入到3-羥基苯甲酰胺(1.37g，10mmol，1當(dāng)量)在CH3CN(100ml)中的懸浮液中。將該混合液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入1，6-二溴代-己烷(9.76g，40mmol，4當(dāng)量)。將所得混合液在60℃下攪拌16小時(shí)。之后，使反應(yīng)液冷卻至室溫，濾去任何未溶解的固體并將濾液減壓蒸發(fā)至干。將殘留物提取到EtOAc和水中。分離有機(jī)相，連續(xù)地用K2CO3溶液、水和鹽水洗滌。用MgSO4干燥并減壓蒸發(fā)至較小體積。將沉淀的固體過(guò)濾并用EtOAc/戊烷洗滌，得到白色固體形式的所需化合物(2.0g，67％)，熔點(diǎn)115-117℃。HPLC-MS(方法1)m/z 300[M]+，302[M+2H]+，Rt＝4.08分鐘。
6-[3-(氨基羰基)苯氧基]己基(三苯基)溴化鏻。

將3-[(6-溴己基)氧基]苯羧酰胺(2.10g，7mmol，1當(dāng)量)和三苯膦(1.93g，7.35mmol，1.05當(dāng)量)在CH3CN(30ml)中的混合液回流加熱72小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，用無(wú)水Et2O研制殘留物直到固化。將固體過(guò)濾并真空干燥，得到白色固體形式的所需化合物(4.0g，100％)。HPLC-MS(方法1)m/z 482[M-Br]+，Rt＝3.65分鐘。
實(shí)施例623-{[(Z)-7-(3-噻吩基)-6-庚烯基]氧基}苯羧酰胺。

(方法E)在0℃和N2下，在15分鐘的時(shí)間內(nèi)向攪拌的6-[3-(氨基羰基)苯氧基]己基(三苯基)溴化鏻(2.0g，3.55mmol，1.2當(dāng)量)在無(wú)水甲苯(28ml)的懸浮液中，慢慢地逐滴滴加雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(0.5M；7.1ml，3.55mmol，1.2當(dāng)量)在甲苯中的溶液。0℃下將該深橘色溶液再攪拌20分鐘，冷卻至-78℃，立即加入噻吩-3-羧醛(carboxaldehyde)，讓溫度從-78℃升高至室溫。將該淡黃色混合液在室溫下攪拌16小時(shí)。用飽和NH4Cl水溶液(20ml)淬滅反應(yīng)混合物并將溶劑減壓蒸發(fā)。殘留物提取到CH2Cl2和H2O中，分離有機(jī)相，用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，并在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化殘留物，用EtOAc/己烷(10％-50％梯度)洗脫，得到灰白色固體形式的所需化合物(300mg，35％)，熔點(diǎn)71-73℃。1H NMR分析，是Z∶E(90∶10)的混合物。HPLC-MS(方法1)m/z 316[M+H]+，Rt＝4.62分鐘。
實(shí)施例633-{[7-(3-噻吩基)庚基]氧基}苯羧酰胺。

在實(shí)施例62的3-{[(Z)-7-(3-噻吩基)-6-庚烯基]氧基}苯羧酰胺(260mg，0.82mmol)的MeOH(8ml)溶液中，加入10％Pd/C(30mg)。將該混合液在H2、室溫下攪拌3天。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾除去催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑至較小體積。過(guò)濾沉淀的固體并用Et2O/戊烷洗滌，得到白色固體形式的所需化合物(130mg，48％)，熔點(diǎn)97-100℃。HPLC-MS(方法1)m/z 318[M+H]+，Rt＝4.87分鐘。
實(shí)施例643-{[(Z)-7-(5-氯-2-呋喃基)-6-庚烯基]氧基}苯羧酰胺。

根據(jù)方法E，由6-[3-(氨基羰基)苯氧基]己基(三苯基)溴化鏻合成。產(chǎn)率72％，熔點(diǎn)53-56℃。1H NMR分析，是Z∶E(81∶19)的混合物。HPLC-MS(方法1)m/z 334[M+H]+，Rt＝4.80分鐘。
方案5(a)Br(CH2)nBr(n＝5，8)K2CO3，CH3CN，60℃；(b)乙炔化鋰乙二胺絡(luò)合物[LiC≡CH(H2NCH2CH2NH2)]，DMSO，室溫
3-[(7-溴庚基)氧基]苯羧酰胺。

根據(jù)方法D合成。HPLC-MS(方法1)m/z 314[M]+，316[M+2H]+，Rt＝4.37分鐘。
實(shí)施例653-(8-壬炔氧基)苯羧酰胺。

(方法F)將乙炔化鋰乙二胺絡(luò)合物(305mg，3.3mmol，1.1當(dāng)量)置于三頸燒瓶中，脫氣，吹送N2并懸浮在DMSO(2ml)中。在N2和室溫下，向攪拌的懸浮液中，慢慢地逐滴滴加3-[(7-溴庚基)氧基]苯羧酰胺(943mg，3mmol，1當(dāng)量)的DMSO(2ml)溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。之后，用1N HCl溶液稀釋并用EtOAc(x3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)至干。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用EtOAc/己烷20％洗脫，得到白色固體形式的所需化合物(100mg，13％)，熔點(diǎn)82-83℃。HPLC-MS(方法1)m/z 260[M+H]+，Rt＝4.26分鐘。
3-[(7-溴癸基)氧基]苯羧酰胺。

根據(jù)方法D合成。產(chǎn)率32％，熔點(diǎn)114-116℃，HPLC-MS(方法1)m/z 356[M]+，358[M+2H]+，Rt＝5.15分鐘。
實(shí)施例663-(11-十二炔氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法F，由3-[(7-溴癸基)氧基]苯羧酰胺合成；熔點(diǎn)106-108℃，HPLC-MS(方法1)m/z 302[M+H]+，Rt＝5.02分鐘。
方案6(a)乙炔化鋰乙二胺絡(luò)合物[LiC≡CH(H2NCH2CH2NH2)]，DMSO，室溫；(b)對(duì)甲苯磺酸，EtOH，回流；(c)3-羥基苯羧酰胺，PPh3-PS，DIAD，Et3N，THF，室溫
10-十一炔-1-醇
(方法G)在室溫和N2下，將市售2-[(8-溴辛基)氧基]四氫-2H-吡喃(1.0g，3.4mmol，1當(dāng)量)的DMSO(5ml)溶液緩慢逐滴滴加到攪拌的乙炔化鋰乙二胺絡(luò)合物(350mg，3.8mmol，1.1當(dāng)量)的DMSO(5ml)懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)并用正戊烷(50ml)稀釋。將有機(jī)相用1NHCl溶液(2×20ml)和水(2×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)至干。將殘留物(無(wú)色液體，570mg，產(chǎn)率70％)溶解在95％EtOH(20ml)和對(duì)甲苯磺酸(150mg)中，將混合液回流加熱2.5小時(shí)。冷卻后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用EtOAc/己烷(10％-30％梯度)洗脫，得到無(wú)色油形式的所需化合物(240mg，總產(chǎn)率48％)。
實(shí)施例673-(9-癸炔氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法C，方案3，由3-羥基苯羧酰胺和10-十一炔-1-醇合成；熔點(diǎn)111-112℃，HPLC-MS(方法1)m/z 274[M+H]+，Rt＝4.61分鐘。
方案7(a)SOCl2，甲苯，回流；(b)水性NH3；(c)n-壬-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(d)10-十一炔醇，PPh3-PS，DIAD，Et3N，THF，室溫
2-氯-5-羥基苯羧酰胺。

依據(jù)方法A，方案1，由市售2-氯-5-羥基苯羧酸合成。產(chǎn)率28％，熔點(diǎn)159-161℃，HPLC-MS(方法1)m/z 170[M-H]-，Rt＝1.48分鐘。
實(shí)施例682-氯-5-(壬氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2-氯-5-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率80％，HPLC-MS(方法1)m/z 339[M+H+CH3CN]+，Rt＝5.29分鐘。
實(shí)施例692-氯-5-(10-十一炔氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法C，方案3，由2-氯-5-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率13％，HPLC-MS(方法1)m/z 322[M+H]+，Rt＝4.94分鐘。
方案8(a)BBr3，CH2Cl2，室溫；(b)R1-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(c)R2-OH，PPh3-PS，DIAD，Et3N，THF，室溫
2-氟-5-羥基苯羧酰胺。

(方法H)在室溫和N2下，將三溴化硼溶液(1.0M在CH2Cl2中，23.6ml，23.6mmol，2當(dāng)量)緩慢逐滴滴加到攪拌的2-氟-5-甲氧基苯羧酰胺(2.0g，11.8mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2(60ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物溶解在水(120ml)中并用EtOAc(4×100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(2×100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾。將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到灰色固體形式的所需化合物(1.50g，82％)。
實(shí)施例70-75(表C) 根據(jù)方法B，方案2，由2-氟-5-羥基苯羧酰胺合成實(shí)施例70-72，根據(jù)方法C，方案3，由2-氟-5-羥基苯羧酰胺合成實(shí)施例73-75。



產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例70-75 方案9(a)SOCl2，甲苯，回流；(b)水性NH3；(c)BBr3，CH2Cl2，室溫；(d)n-壬-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃。

6-氯-2-氟-3-甲氧基苯羧酰胺。

根據(jù)方法A，方案1，由市售6-氯-2-氟-3-甲氧基苯羧酸合成。產(chǎn)率85％，熔點(diǎn)154-156℃，HPLC-MS(方法1)m/z 245[M+H+CH3CN]+，Rt＝2.37分鐘。
6-氯-2-氟-3-羥基苯羧酰胺。

根據(jù)方法H，由6-氯-2-氟-3-甲氧基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率90％。
實(shí)施例766-氯-2-氟-3-(壬氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由6-氯-2-氟-3-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率73％，熔點(diǎn)75-77℃，HPLC-MS(方法1)m/z 316[M+H]+，Rt＝5.27分鐘。
方案10(a)BBr3，CH2Cl2，室溫；(b)R-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃。

2-氯-6-氟-3-羥基苯羧酰胺。

根據(jù)方法H，由市售2-氯-6-氟-3-甲氧基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率78％。
實(shí)施例772-氯-6-氟-3-(己氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2-氯-6-氟-3-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率30％，熔點(diǎn)66-68℃，HPLC-MS(方法1)m/z 274[M+H]+，Rt＝2.78分鐘。
實(shí)施例782-氯-6-氟-3-(壬氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2-氯-6-氟-3-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率15％，熔點(diǎn)64-66℃，HPLC-MS(方法1)m/z 316[M+H]+，Rt＝5.13分鐘。
方案11(a)SOCl2，甲苯，回流；(b)水性NH3；(c)BBr3，CH2Cl2，室溫；(d)n-己-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃。

2，4，6-三氟-3-甲氧基苯羧酰胺。

根據(jù)方法A，方案1，由市售2，4，6-三氟-3-甲氧基苯羧酸合成。產(chǎn)率85％，熔點(diǎn)102℃，HPLC-MS(方法1)m/z 206[M+H]+，Rt＝2.40分鐘。
2，4，6-三氟-3-羥基苯羧酰胺。

根據(jù)方法H，由2，4，6-三氟-3-甲氧基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率100％，HPLC-MS(方法1)m/z 190[M-H]-，Rt＝1.07分鐘。
實(shí)施例792，4，6-三氟-3-(己氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2，4，6-三氟-3-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率54％，熔點(diǎn)89-90℃，HPLC-MSm/z 276[M+H]+，Rt＝4.36分鐘。
方案12(a)BBr3，CH2Cl2，室溫；(b)n-己-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃。

2，4-二氟代-3-羥基苯羧酰胺。

根據(jù)方法H，由市售2，4-二氟代-3-甲氧基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率98％，HPLC-MS(方法1)m/z 172[M-H]-，Rt＝1.03分鐘。
實(shí)施例802，4-二氟代-3-(己氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2，4-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率51％，熔點(diǎn)86-87℃。
方案13(a)SOCl2，甲苯，回流；(b)水性NH3；(c)BBr3，CH2Cl2，室溫；(d)R1-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(e)R2-OH，PPh3-PS，DIAD，Et3N，THF，室溫
2，6-二氟代-3-甲氧基苯羧酰胺。

根據(jù)方法A，方案1，由市售2，6-二氟代-3-甲氧基苯羧酸合成。產(chǎn)率84％，熔點(diǎn)167-169℃，HPLC-MS(方法1)m/z 188[M+H]+，Rt＝2.00分鐘。
2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺。

根據(jù)方法H，由2，6-二氟代-3-甲氧基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率78％。HPLC-MS(方法1)m/z 172[M-H]-，Rt＝1.25分鐘 實(shí)施例81-87(表D) 根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成實(shí)施例81-83。根據(jù)方法C，方案3，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成實(shí)施例84-88。



產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例81-88 方案14(a)K2CO3，DMF，室溫；(b)NaOH，H2O/IPA，回流；(c)n-己-Br，K2CO3，DMF，70℃。

2-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸甲酯
將2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺(1.2g，7mmol，1當(dāng)量)、K2CO3(2.87g，21mmol，3當(dāng)量)和溴乙酸甲酯(.69ml，7.35mmol，1.05當(dāng)量)的DMF(30ml)混合液在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合液用水稀釋?zhuān)肊tOAc(4×80ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。產(chǎn)物不作處理即用于下一步驟。HPLC-MS(方法1)m/z 246[M+H]+，Rt＝2.08分鐘。
2-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸。

將2-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸甲酯(7mmol，1當(dāng)量)加入NaOH(1g，25mmol，3.6當(dāng)量)的水(20ml)和異丙醇(5ml)溶液中。將該混合液回流攪拌1.5小時(shí)，用水(40ml)稀釋并用CH2Cl2(40ml)萃取。用濃鹽酸溶液將水相酸化至pH 1。過(guò)濾沉淀的固體，真空干燥，得到所需化合物(130mg，8％)，熔點(diǎn)152-153℃.HPLC-MS(方法1)m/z 312[M-H+2CH3CN]-，Rt＝0.91分鐘。
實(shí)施例892-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸己酯。

將正溴代己烷(0.077ml，0.55mmol，1.05當(dāng)量)加入2-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸(120mg，0.52mmol，1當(dāng)量)和K2CO3(215mg，1.56mmol，3當(dāng)量)在DMF(3ml)的懸浮液中，將該混合液在70℃下攪拌1.5小時(shí)。室溫下冷卻之后，將混合液傾倒到水(25ml)中，過(guò)濾沉淀的固體，用水(2×20ml)洗滌。干燥后，通過(guò)在己烷(10ml)中攪拌來(lái)研制該粗品固體，過(guò)濾并用己烷(3×10ml)洗滌，得到白色固體形式的所需化合物(99mg，60％)，熔點(diǎn)108℃。HPLC-MSm/z 316[M+H]+，Rt＝4.09分鐘。
方案15(a)乙炔化鋰乙二胺絡(luò)合物[LiC≡CH(H2NCH2CH2NH2)]，DMSO，室溫；(b)對(duì)甲苯磺酸，EtOH，回流；(c)ClCH2COCl，CH2Cl2，室溫；(d)K2CO3，NaI，DMF，60℃。

7-辛炔-1-醇。

根據(jù)方法G，由市售2-[(8-溴己基)氧基]四氫-2H-吡喃合成?？偖a(chǎn)率55％，無(wú)色油。
7-辛炔基2-氯乙酸酯。

5℃下，將氯代乙酰氯(0.16ml，2.0mmol，1當(dāng)量)加入攪拌的7-辛炔-1-醇(300mg，2.4mmol，1.2當(dāng)量)的CH2Cl2(6m-)溶液中。將該反應(yīng)混合物升高至室溫，攪拌4小時(shí)。減壓除去溶劑，并將殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用EtOAc/己烷(10％)洗脫，得到淡黃色液體形式的所需化合物(450mg，100％)。
實(shí)施例907-辛炔基2-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸酯。

根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率13％，熔點(diǎn)130-132℃，HPLC-MS(方法1)m/z 340[M+H]+，Rt＝3.93分鐘。
方案16(a)ZnEt2，CH2I2，甲苯，室溫
實(shí)施例913-[4-(2-乙基環(huán)丙基)丁氧基]苯羧酰胺。

在室溫和N2下，將二乙基鋅溶液(1.1M在甲苯中，1.84ml，2.02mmol，1當(dāng)量)加入到實(shí)施例52(500mg，2.02mmol，1當(dāng)量)的無(wú)水甲苯(1ml)溶液中。緩慢逐滴滴加二碘代甲烷(0.244ml，3.03mmol，1.5當(dāng)量)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天。將混合液用水(40ml)稀釋?zhuān)肅H2Cl2(4×40ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。HPLC-MS分析，粗品殘留物包括起始物質(zhì)(80％)和所需產(chǎn)物(20％)。使用二乙基鋅(1.1M在甲苯中，6.1ml，6.6mmol，3.3當(dāng)量)和二碘代甲烷(0.244ml，3.03mmol，1.5當(dāng)量)，在甲苯(15ml)中以相同方式重復(fù)該反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5天，用水(80ml)稀釋并用CH2Cl2(4×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。通過(guò)在戊烷(15ml)中攪拌來(lái)研制殘留物，過(guò)濾沉淀的固體，用戊烷沖洗，得到196mg白色化合物，熔點(diǎn)104-105℃。HPLC-MS分析，它包括起始物質(zhì)(65％)和所需產(chǎn)物(35％)。HPLC-MS(方法1)m/z 303[M+H+CH3CN]+，Rt＝4.83分鐘。
方案17(a)Br(CH2)9OH，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(b)甲苯磺酰氯，Et3N，CH2Cl2，室溫；(c)NaCN，H2O/EtOH，75℃。

3-[(9-羥基壬基)氧基]苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2合成。產(chǎn)率75％，熔點(diǎn)118-120℃，HPLC-MS(方法1)m/z 280[M+H]+，Rt＝3.50分鐘。
實(shí)施例929-[3-(氨基羰基)苯氧基]壬基4-甲苯磺酸酯。

將甲苯磺酰氯(410mg，2.15mmol，1.5當(dāng)量)和三乙胺(0.40ml，2.88mmol，2當(dāng)量)加入到3-[(9-羥基壬基)氧基]苯羧酰胺(400mg，1.43mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2(4ml)溶液中，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6天。加入飽和NaHCO3溶液(40ml)，將混合液用CH2Cl2(3×30ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用CH3OH/CH2Cl2(2％)洗脫，得到白色固體形式的所需化合物(428mg，69％)，熔點(diǎn)78-80℃。HPLC-MS(方法1)m/z 434[M+H]+，Rt＝4.90分鐘。
實(shí)施例933-[(9-氰基壬基)氧基]苯羧酰胺。

將氰化鈉(60mg，1.22mmol，1.3當(dāng)量)加入9-[3-(氨基羰基)苯氧基]壬基4-甲苯磺酸酯(407mg，0.94mmol，1當(dāng)量)在水(10ml)和95％EtOH(8ml)的溶液中，將該反應(yīng)混合物在75℃下攪拌2天。室溫下冷卻后，將混合液用水(10ml)稀釋?zhuān)肅H2Cl2(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。將粗品殘余物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用EtOAc/己烷(50％)洗脫，得到白色固體形式的所需化合物(57mg，21％)，熔點(diǎn)96-97℃。HPLC-MS(方法1)m/z 289[M+H]+，Rt＝4.16分鐘。
方案18(a)n-壬-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(b)LiOH，NaOCH3，MeOH，回流。

2-(壬氧基)異煙腈。

根據(jù)方法B，由市售2-羥基異煙腈合成。產(chǎn)率30％，半固體，HPLC-MS(方法2)m/z 288[M+H+CH3CN]+，Rt＝21.46分鐘。反應(yīng)還產(chǎn)生副產(chǎn)物1-壬基-2-氧代-1，2-二氫-4-吡啶腈，產(chǎn)率39％，熔點(diǎn)46-48℃，HPLC-MS(方法1)m/z 288[M+H+CH3CN]+，Rt＝4.94分鐘。
實(shí)施例942-(壬氧基)異煙酰胺。

將2-(壬氧基)異煙腈(250mg，1.0mmol，1當(dāng)量)和甲醇鈉(10mg，0.1mmol，0.1當(dāng)量)的無(wú)水CH3OH(10ml)溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入氫氧化鋰(24mg，1.0mmol，1當(dāng)量)的水(1ml)溶液，并將該反應(yīng)混合物回流加熱3.5小時(shí)。室溫下冷卻后，將混合液倒入水(40ml)中。過(guò)濾沉淀的固體，并在50℃下真空干燥，得到白色固體形式的所需化合物(60mg，23％)，熔點(diǎn)108-110℃。HPLC-MS(方法1)m/z 265[M+H]+，Rt＝5.08分鐘。
方案19(a)Br2，CCl4，(b)K2CO3，CH3CN，60℃，5天，(c)濃H2SO4，H2O，40℃。

1，2-二溴庚烷
在N2下，將溴(1.9ml，37.28mmol，1.05當(dāng)量)緩慢逐滴滴加到冷卻在-10℃的1-庚烯(5ml，35.5mmol，1當(dāng)量)的CCl4(7ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物在CH2Cl2(200ml)和10％偏亞硫酸鈉(sodium metabisulfate)水溶液(200ml)間分配。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)至干，得到無(wú)色油形式的所需化合物(8.94g，98％)。
3-戊基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-腈和2-戊基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-腈。

將1，2-二溴庚烷(5.11g，19.8mmol，1.1當(dāng)量)加入二-羥基芐腈(2.43g，18mmol，1當(dāng)量)和K2CO3(12.4g，90mmol，5當(dāng)量)在CH3CN(100ml)的混合液中。將該反應(yīng)混合物回流加熱4天。冷卻至室溫后，減壓除去溶劑；將殘留物用水(200ml)稀釋?zhuān)肊tOAc(3×150ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)至干。將殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用EtOAc/己烷(5％-10％梯度)洗脫，得到無(wú)色油形式的所需化合物(390mg，9％)；兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物。HPLC-MS(方法1)m/z230[M-H]-，Rt＝5.28分鐘。
實(shí)施例953-戊基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-羧酰胺和2-戊基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-羧酰胺。

將區(qū)域異構(gòu)體3-戊基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-腈和2-戊基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-腈的混合物(50mg，0.22mmol)在濃H2SO4(0.5ml)中劇烈攪拌，并升溫至40℃。逐滴加入水(82mg)，將該混合液在40℃下攪拌45分鐘。將混合液在-5℃下冷卻，劇烈攪拌下快速加入冰(25ml)。將混合液在室溫下再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾沉淀的固體，用水洗滌，并在40℃下真空干燥。在制備型TLC板(Analtech，2mm，20×20)上純化，用甲基叔丁基醚洗脫，得到白色固體形式的所需化合物(50mg，93％)，HPLC-MS(方法1)m/z 291[M+H+CH3CN]+，Rt＝4.14分鐘。
實(shí)施例96-99，101-116，117，119，122，124，128-134，137-139，142，144-154，156-159和161-163(表E) 根據(jù)以下一般過(guò)程，合成實(shí)施例96-99，101-116，117，119，122，124，128-134，137-139，142，144-154，156-159和161-163的化合物在反應(yīng)物(A)的無(wú)水DMF(B)溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺(C)和碳酸鉀(D)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在室溫或25℃下攪拌。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，并將殘留物在硅膠柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，采用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到產(chǎn)物化合物。
表E




























實(shí)施例1003-[4-(2-溴代-5-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(2-溴代-5-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.06g，.0001mol)的6ml乙酸溶液中加入鋅(0.06g，.0001mol)。將反應(yīng)混合物回流30分鐘。使反應(yīng)混合物到達(dá)25℃。將該反應(yīng)混合物在硅藻土濾床上過(guò)濾，向?yàn)V液中加水使產(chǎn)物沉淀。過(guò)濾得到白色固體并干燥(0.006g，12％)。1H NMR(DMSO，400MHz)，3.79(s，3H)，5.59(s，2H)，6.94(dd，1H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，J＝4.0Hz)，7.09-7.15(m，1H)，7.27(d，1H，J-4.0Hz)，7.40-7.43(m，1H)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.89(寬s，1H)，8.11(s，1H)，8.18(s，1H)；MS ES+(455.08和457.08).HPLC(方法5)Rt＝10.21分鐘。
實(shí)施例1182，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-丙基-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-烯丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.02mmol)的5ml無(wú)水甲醇溶液中加入干燥的50mg干Pd-C。氫氣環(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)混合物在硅藻土濾床上過(guò)濾。濾液減壓蒸發(fā)至干并在硅膠柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化殘留物，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.02g，2％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，1.63-1.65(m，2H)，2.8(t，2H，J＝7.6Hz(o-偶聯(lián))，3.79(s，3H)，5.47(s，2H)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.11(m，1H)，7.42(m，1H)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.88(s，1H)，8.16(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))。MS ES+(419.14)，HPLC(方法5)Rt＝16.58分鐘。
實(shí)施例1203-[5-烯丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.0002mol)的5ml無(wú)水DMF溶液中加入烯丙基三丁基錫(0.072g，0.0002mol)，并使反應(yīng)混合物脫氣10分鐘。然后，加入四苯膦鈀(0)(0.025g，0.00002mol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將反應(yīng)混合物在120℃下加熱12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向其中加入100ml水并用乙酸乙酯萃取化合物，將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。將化合物在硅膠柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用甲醇/DCM(2∶98)洗脫，得到棕色固體形式的標(biāo)題化合物(0.120g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.79(s，3H)，5.11-5.14(m，1H)，5.16(s，1H)，5.48(s，2H)，5.57(s，1H)，5.99-6.06(m，1H)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))，7.11(dt，1H，J＝9.2Hz(o-偶聯(lián))，7.36-7.42(m，1H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.88(寬s，1H)，8.16(寬s，1H)。MS ES+(417.06)，HPLC(方法5)Rt＝16.96分鐘。
實(shí)施例1212，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.02mmol)的DMF∶H2O(2∶1)溶液中，加入3-吡啶硼酸(0.054g，0.04mmol)，磷酸鉀(0.056g，0.025mmol)。使該反應(yīng)混合物脫氣10分鐘，然后加入二氯代雙[(三苯膦)-鈀(II)(0.023g，0.003mmol)，再脫氣10分鐘。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱12小時(shí)。蒸餾去除DMF，冷卻至室溫后，將水加入到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。將化合物在硅膠柱二氧化硅(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.050g，50％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.75(s，3H)，5.59(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.14(dt，1H，J＝9.2Hz(o-偶聯(lián))，7.36(d，2H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))，7.45(dt，2H，J＝9.2Hz(o-偶聯(lián))J＝5.2Hz(o-偶聯(lián))，7.79(m，1H)，7.88(寬s，1H)，8.16(寬s，1H)，8.53(d，1H，J＝2.0Hz(m-偶聯(lián))，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)。MSES+(454.10)，HPLC(方法5)Rt＝15.26分鐘。
實(shí)施例1233-(5-溴代-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在5-溴代-2-溴甲基-苯并噻唑(1.1g，0.358mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺(0.620g，0.22mol)和碳酸鉀(1.73g，1.25mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，使化合物析出，過(guò)濾并用乙醚洗滌，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(1.1g，76％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.71(s，2H)，7.11(dt，1H J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.38-7.39(m，1H)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.90(寬s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，8.18(s，1H)，8.26(寬s，1H)。MS ES+(400.9)，HPLC(方法5)Rt＝16.57分鐘。
實(shí)施例1252，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-吡啶-2-基-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.02mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中加入2-三丁基甲錫烷基吡啶(0.081g，0.02mmol)，脫氣10分鐘。將四(三苯膦)鈀(0)(0.026g，0.002mmol)加入反應(yīng)混合物中，再脫氣10分鐘，然后在氮?dú)猸h(huán)境下，在120℃下加熱12小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。將化合物在硅膠柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯(40∶60)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.120g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.80(s，3H)，5.55(s，2H)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.12(dt，1H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.23(d，1H，J＝8.0Hz(o-偶聯(lián))，7.29-7.32(m，1H)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.62(m，1H)，7.69(dt，1H，J＝8.0Hz(o-偶聯(lián))，7.88(寬s，1H)，8.17(寬s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.0Hz)，MSES+(454.18)，HPLC(方法5)Rt＝15.6分鐘。
實(shí)施例1263-(5-烯丙基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-(5-溴代-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.025mol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入烯丙基三丁基錫(0.083g，0.025mol)，使反應(yīng)混合物脫氣10分鐘。加入四(三苯膦)鈀(0)(0.029g，0.0025mol)，再脫氣10分鐘。氮?dú)猸h(huán)境下，將反應(yīng)化合物在120℃下加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫，將水加入反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。將化合物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，產(chǎn)生棕色固體形式的標(biāo)題化合物(0.050g，55％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.52(d，2H，J＝6.4Hz)，5.07-5.13(m，1H)5.68(s，2H)5.98-6.05(m，1H)，7.10(dt，1H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))，7.31(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))，7.38(dt，1H，J＝9.2Hz(o-偶聯(lián))，J＝5.2Hz)，7.83(s，1H)，7.89(寬s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))，8.17(寬s，1H)MS ES+(361.05)，HPLC(方法5)Rt＝16.74分鐘。
實(shí)施例1272，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.2g，0.43mmol)的5ml無(wú)水DMF∶H2O(2∶1)溶液中，加入4-吡啶硼酸(0.108g，0.87mmol)，磷酸鉀(0.112g，0.51mmol)。然后使反應(yīng)混合物脫氣10分鐘，加入二氯代雙[(三苯膦)-鈀(II)(0.046g，0.06mmol)，再脫氣10分鐘。氮?dú)猸h(huán)境下，將反應(yīng)混合物在120℃下加熱12小時(shí)。蒸餾去除DMF，冷卻至室溫后，將水加入到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。將化合物在硅膠柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.045g，49％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.80(s，3H)，5.59(s，2H)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.14(dt，1H)，7.34(d，1H，J＝6.0Hz(o-偶聯(lián))，7.38(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.41-7.45(m，1H)，7.89(寬s，1H)，8.17(s，1H)，8.60(dd，1H)MSES+(454.12)，HPLC(方法5)Rt＝13.55分鐘。
實(shí)施例1352，6-二氟代-3-(5-丙基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
在3-(5-烯丙基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.27mmol)的5ml無(wú)水甲醇溶液中，加入20mg干Pd-C。氫氣環(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物在硅藻土濾床上過(guò)濾。將濾液減壓蒸發(fā)至干，化合物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，產(chǎn)生淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.014g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，1.62-1.68(m，2H)，2.71，2H，J＝7.2Hz)，5.67(s，2H)，7.12(dt，1H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))J＝1.6Hz)，7.32(d，1H，J＝8.4(o-偶聯(lián))，7.38(dt，1H，J＝9.2Hz(o-偶聯(lián))，J＝5.2Hz)，7.83(s，1H)，7.89(寬s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián)).8.17(寬s，1H)。MS ES+(363.08)，HPLC(方法5)Rt＝17.64分鐘。
實(shí)施例1362，6-二氟代-3-[5-(3-羥基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
-78℃下，在2，6-二氟代-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.14g，0.3mmol)的15ml無(wú)水DCM懸浮液中，逐滴加入三溴化硼(0.493g，1.9mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌3小時(shí)。0℃下，在反應(yīng)混合物中加入5ml水。化合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。將化合物在硅膠柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯(40∶60)洗脫，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.020g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.71(s，2H)，6.80(dd，1H，J＝9.6Hz(o-偶聯(lián))，7.11(dt，1H，J＝8.0Hz(o-偶聯(lián))，7.17(dt，1H，J＝8.0Hz(o-偶聯(lián))，7.29(t，1H，J＝8.0Hz(o-偶聯(lián))，7.39-7.43(m，1H)，7.71(dd，1H，J＝9.6Hz)7.89(寬s，1H)，8.18-8.22(m，2H)。MS ES+(413.01)，HPLC(方法5)Rt＝14.95分鐘 實(shí)施例1402，6-二氟代-3-[5-(4-羥基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
將化合物2，6-二氟代-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.095g，0.223mmol)溶解于5ml DCM中，冷卻至-70℃。在該溶液中逐滴加入BBr3(0.1ml 0.156mmol)。滴加完成后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用MeOH淬滅。濃縮反應(yīng)混合物并用柱色譜純化，得到(0.0025g，3％)白色固體形式的化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ5.70(s，2H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))，7.10(m，1H)，7.41(m，2H)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz，(o-偶聯(lián))，7.71(d，2H)，7.89(寬s，1H)，8.13-8.17(m，2H)，9.62(寬s，1H)；MS ES+(413.0)。
實(shí)施例1413-[5-(2-氨基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
氮?dú)猸h(huán)境、室溫下，在化合物3-(5-溴代-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.3g 0.755mmol)的無(wú)水DMF∶H2O(5mL∶2.5mL)溶液中，加入苯基胺-2-硼酸(0.260g，1.5mmol)和K2CO3(0.125g，0.9mmol)。然后將反應(yīng)混合物脫氣半小時(shí)。將二氯代雙[(三苯膦)-鈀(II)加入反應(yīng)混合物(0.080g，0.113mmol)中，再脫氣半小時(shí)，氮?dú)猸h(huán)境下將反應(yīng)混合物在120℃下加熱2小時(shí)。蒸餾去除DMF，冷卻至室溫后，將水加入反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干?；衔镌诠枘z柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.025g，8％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ4.86(寬s，2H)，5.71(s，2H)，6.66(dt，1H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))，6.78(d，1H，J＝7.2Hz(o-偶聯(lián))，7.04-7.13(m，3H)，7.37-7.44(m，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))，J＝1.6Hz(m-偶聯(lián))，7.89(寬s，1H)，8.00(寬s，1H)，8.18(d，2H，J＝4.0Hz)；MS ES+(412.16)，HPLC(方法5)Rt＝15.33分鐘。
實(shí)施例1432，6-二氟代-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
惰性條件、室溫下，在化合物3-(5-溴代-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.300g，0.755mmol)的無(wú)水DMF∶H2O(5mL∶2.5mL)溶液中，加入3-甲氧基苯基硼酸(0.228g，1.5mmol)和K3PO4(0.190g，0.9mmol)，脫氣半小時(shí)。然后在反應(yīng)混合物中加入二氯代雙[(三苯膦)-鈀(II)(0.078g，0.075mmol)，再脫氣半小時(shí)。氮?dú)猸h(huán)境下，將反應(yīng)混合物在120℃下加熱2小時(shí)。蒸餾去除DMF，冷卻至室溫。將水加入反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干?；衔镌诠枘z柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.140g，43％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ3.85(s，3H)，5.72(s，2H)，6.97(t，1H，J＝6.8Hz(o-偶聯(lián))，7.11(t，1H，J＝8.8Hz，(o-偶聯(lián))，7.30(寬s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.40(dd，2H，J＝8.0Hz(o-偶聯(lián))，7.79(d，1H，J＝8.0Hz(o-偶聯(lián))，7.90(寬s，1H)，8.18(寬s，1H)，8.21(d，1H，J＝8.0Hz)；MSES+(427.14)，HPLC(方法5)Rt＝16.48分鐘。
實(shí)施例1552，6-二氟代-3-[4′-(4-甲氧基-苯基)-[2，5′]二噻唑基-2′-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.2mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入2-三丁基甲錫烷基噻唑(0.071g，0.2mmol)，使反應(yīng)混合物脫氣10分鐘。然后加入四苯基膦鈀(0)(0.026g，0.2mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將反應(yīng)混合物在120℃下加熱12小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入100ml水，化合物用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干?；衔镌诠枘z柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯(40∶60)洗脫，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.003g，3％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.82(s，3H)，5.57(s，2H)，7.06(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))，7.13(dt，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz(o-偶聯(lián))，7.52-7.58(m，1H)，7.59-7.86(m，2H)，7.68(d，1H，J＝3.2Hz)，7.84(d，1H，J＝3.2Hz)，7.89(寬s，1H)，8.18(寬s，1H)，9.12(s，1H)；MS ES+(460.01)，HPLC(方法5)Rt＝15.64分鐘。
實(shí)施例1602，6-二氟代-3-[3-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-丙氧基]-苯甲酰胺
3-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-丙-1-醇 在3-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-丙-1-醇(0.219g，1.0mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺(0.173g，1.0mmol)，PPh3(0.262g，1.0mmol)和二異丙基偶氮二羧酸酯(0.202g，1.0mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.050g，13％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.44(寬s，3H)，3.14(t，2H，J＝6.4Hz)，4.35(t，2H，J＝6.4Hz)，7.04(dt，1H，J＝9.2Hz(o-偶聯(lián))，7.22-7.28(m，1H)，7.43-7.49(m，3H)，7.83-7.86(m，3H)，8.10(s，1H)；MS ES+(375.15)，HPLC(方法5)Rt＝10.67分鐘。
實(shí)施例1642，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[5，5′]二噻唑基-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在2，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[5，5′]二噻唑基-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.100g，0.2mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入5-三丁基錫烷基-噻唑-2-羧酸(0.091g，0.2mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.025g，25％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.78(s，3H)，5.57(s，2H)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶聯(lián))，7.13(t，1H)，7.44(d，J＝8.8，(o-偶聯(lián)，3H)，7.89(寬s，1H)，8.05(s，1H)，8.17(寬s，1H)，9.12(s，1H)；MSES+(459.94)，HPLC(方法5)Rt＝15.21分鐘。
實(shí)施例1652-氟-3-己氧基-苯甲酰胺
在2-氟-3-羥基-苯甲酰胺(0.12g，0.774mmol)的20mL DMF溶液中，加入1-溴代己烷(0.13mL，1.0mmol)，碳酸鉀(0.213，1.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在90℃下攪拌4小時(shí)。蒸餾去除DMF，并用EtOAc萃取反應(yīng)混合物。所得粗品化合物在硅膠柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到標(biāo)題化合物。(0.05g，28％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz用D2O)δ0.82-0.99(m，3H)，1.10-1.33(m，6H)，1.67-1.71(m，2H)，3.99-4.15(t，2H，J＝8.0Hz)，7.08-7.24(m，2H)。MSES+(214.33)，HPLC(方法6)Rt＝11.15分鐘。
實(shí)施例1662-羥基-3-己氧基-苯甲酰胺
將2-氟-3-己氧基-苯甲酰胺(0.30g，1.2mmol)、硫酸銅(0.10g，0.4mol)、銅(0.015g，0.2mmol)和NaOH(2.5ml)的混合液在100℃下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)完成后，酸化反應(yīng)混合物，并用EtOAc萃取。所得粗品化合物在硅膠柱(230-400μ)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到黃色標(biāo)題化合物(0.15g，50％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz用D2O)δ3.9(s，3H)，7.11-7.18(m，2H)，7.53-7.58(m，1H)。MS ES+(229.0M+2H加合物)。HPLC(方法7)Rt＝11.16分鐘。
實(shí)施例167合成3-氟-5-己氧基苯甲酰胺
0℃下，在3-氨基-5-己氧基苯甲酰胺(0.9g，3.8mmol)的四氟硼酸(20ml)溶液中，加入亞硝酸鈉(0.315mg，4.6mmol)的水(5ml)溶液，攪拌1小時(shí)。然后讓其到達(dá)室溫，攪拌1小時(shí)，再在60℃下加熱2小時(shí)。然后，用飽和NaOH溶液堿化至pH＝14，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，在硅膠柱(230-400目)上通過(guò)柱色譜純化，二氯甲烷為洗脫液(100mg，11％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz用D2O)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.41(m，4H)，1.72(m，2H)，4.0(t，J＝7.2Hz，2H)，6.97(m，1H)，7.22(m，1H)，7.28(m，1H)，7.52(br s，1H)，8.03(br s，1H)。MS ES+(238.0，239.0)，HPLC(方法7)Rt＝11.34分鐘。
實(shí)施例168合成3-(吡唑-1-基甲氧基)-苯甲酰胺
將3-(吡唑-1-基甲氧基)-苯甲酸甲酯(250mg，1.1當(dāng)量)和5ml氨水置于加壓罐中，110℃下加熱12小時(shí)。然后將反應(yīng)物倒入水(25ml)中，用二氯甲烷(25ml×4)萃取。有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮后得到粗品。產(chǎn)物在230-400目硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用80％EtOAc-DCM洗脫。得到固體粉末形式的純品(50mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz用D2O)δ6.12(s，2H)，6.33(m，1H)，7.25(m，1H)，7.37(m，1H)，7.41(m，1H)，7.51(m，1H)，7.56(m，2H)，7.95(br s，1H)，7.99(m，1H)。
MS ES+(218.0，235.0-銨加合物)，HPLC(方法7)Rt＝9.08分鐘。
實(shí)施例1693-[(2-甲基環(huán)丙基)甲氧基]苯羧酰胺。

根據(jù)方法C，方案3合成。產(chǎn)率27％，熔點(diǎn)119-121℃，HPLC-MS(方法1)m/z 206[M+H]+，Rt＝3.47分鐘。
實(shí)施例1703-[(5-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯羧酰胺。

將N-溴琥珀酰亞胺(2.13g，12mmol)，然后是α，α’-偶氮異丁腈(16mg，0.1mmol)加入3，5-二甲基吡啶(1.14ml，10mmol)的CCl4(40ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物回流攪拌2小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾除去琥珀酰亞胺，并將濾液蒸發(fā)至較小體積(10ml)。向該濾液中，加入3-羥基苯羧酰胺(550mg，4mmol)和K2CO3(830mg，6mmol)在DMF(5ml)中的混合液，將新生成的反應(yīng)混合物在60℃下攪拌24小時(shí)。用CH2Cl2(100ml)稀釋后，用Na2CO3溶液(40ml)和水(40ml)洗滌溶液，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)至干。棕色油殘留物用Et2O(2×10ml)研制萃取，從Et2O萃取物過(guò)濾沉淀的固體并用戊烷洗滌，得到70mg(7.2％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。熔點(diǎn)152-154℃，HPLC-MSm/z 243[M+H]+，Rt＝2.28分鐘。
實(shí)施例1713-[(3-溴代芐基)氧基]苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2合成。產(chǎn)率54％，熔點(diǎn)129-131℃，HPLC-MS(方法1)m/z 347[M+H+CH3CN]+，Rt＝3.99分鐘。
方案20(a)KOH水性，(CH3CO)2O；(b)3-羥基苯羧酰胺，PPh3，DIAD，Et3N，THF，室溫；(c)K2CO3，MeOH，H2O。

3-(羥甲基)苯基乙酸酯
室溫下，在攪拌的3-羥基芐醇(1.0g，8mmol，1當(dāng)量)的6.4N KOH溶液(1.86ml，12mmol，1.5當(dāng)量)中，加入冰(4g)，再加入乙酸酐(0.95ml，10mmol，1.25當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入水(50ml)，將混合液攪拌30分鐘，然后用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)至干。澄清的油殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用EtOAc/己烷(1∶2)洗脫，得到澄清油形式的所需產(chǎn)物(714mg，54％產(chǎn)率)。HPLC-MS(方法1)m/z 165[M-H]-.Rt＝2.52分鐘。
實(shí)施例1723-[3-(氨基羰基)苯氧基]甲基苯基乙酸酯
根據(jù)方法C，方案3合成。產(chǎn)率32％，HPLC-MS(方法1)m/z 286[M+H]+。Rt＝3.44分鐘。
實(shí)施例1733-[(3-羥基芐基)氧基]苯羧酰胺。

將K2CO3(500mg，3.62mmol，5.75當(dāng)量)的水(5ml)溶液加入3-[3-(氨基羰基)苯氧基]甲基苯基乙酸酯(180mg，0.63mmol，1當(dāng)量)的溶液，N2下，將混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合液用10％HCl溶液酸化至pH 1，用EtOAc(2×30ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)至干，得到澄清油殘留物，用Et2O研制，固化形成白色固體(70mg，46％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)122-123℃，HPLC-MS(方法1)m/z 244[M+H]+。Rt＝2.92分鐘。
方案21(a)己醇，3當(dāng)量NaH，100-120℃；(b)SOCl2，甲苯，回流；(c)水性NH3。

3-氯-2-(己氧基)異煙酸。

將氫化鈉(60％在礦物油中，600mg，15.0mmol，3當(dāng)量)的己醇(10ml)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。加入2，3-二氯-異煙酸(960mg，5.0mmol，1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌16小時(shí)。將混合液用水(100ml)和戊烷(300ml)稀釋?zhuān)蛛x兩相。水相用1N HCl溶液中和至pH 6.0，用EtOAc(3×80ml)萃取。將合并的EtOAc萃取物干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘留物用戊烷研制，0℃下冷卻，過(guò)濾沉淀的固體，得到410mg白色化合物(產(chǎn)率32％)。1H-NMR分析，包含約80％的所需產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。HPLC-MSm/z 256[M-H]-，Rt＝2.94分鐘。
實(shí)施例1743-氯-2-(己氧基)異煙酰胺。

根據(jù)方法A，從3-氯-2-(己氧基)異煙酸合成。產(chǎn)率85％(粗品)；通過(guò)制備型TLC進(jìn)一步純化，熔點(diǎn)75-77℃，HPLC-MSm/z 298[M+H+CH3CN]+，Rt＝4.16分鐘。
2-氟-3-羥基苯羧酰胺。

根據(jù)方法H，從市售2-氟-3-甲氧基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率82％，熔點(diǎn)196-197℃，HPLC-MS(方法1)m/z 154[M-H]-，Rt＝1.24分鐘。
實(shí)施例175-178(表F) 實(shí)施例175-178從2-氟-3-羥基苯羧酰胺合成。實(shí)施例175，176和178根據(jù)方法B，方案2合成，實(shí)施例177根據(jù)方法C，方案3合成。


產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例175-178 方案22(a)4-溴代丁烯酸甲酯，K2CO3，DMF，室溫；(b)NaOH，IPA/H2O，回流；(c)n-BuBr，K2CO3，DMF，50℃；(d)H2，5％Rh/C，BuOH，室溫
實(shí)施例1794-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸甲酯
根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率41％，熔點(diǎn)122-123℃，HPLC-MS(方法1)m/z 272[M+H]+，Rt＝2.80分鐘。
4-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸。

將4-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸甲酯(1.25g，4.61mmol，1當(dāng)量)和NaOH(0.75g，18.44mmol，4當(dāng)量)在異丙醇(10ml)和H2O(20ml)中的溶液回流加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，用濃HCl將混合液酸化至pH1。過(guò)濾白色沉淀的固體，用Et2O(50ml)洗滌，得到568mg，48％產(chǎn)率，熔點(diǎn)187-188℃，HPLC-MS(方法1)m/z 258[M+H]+，Rt＝0.98分鐘。1H-NMR分析，是E∶Z(3∶2)的異構(gòu)體混合物。
水相用Et2O(2×50ml)萃取，將合并的萃取物干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)至干，得到淺橙色固體，418mg，35％產(chǎn)率，熔點(diǎn)127-128℃，HPLC-MS(方法1)m/z 258[M+H]+，Rt＝0.99分鐘。1H-NMR分析，是E∶Z(3∶40)的異構(gòu)體混合物。
實(shí)施例1804-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸丁酯。

將4-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸(E∶Z(3∶2)的異構(gòu)體混合物)(526mg，2mmol，1當(dāng)量)溶解于無(wú)水DMF(5ml)中。加入K2CO3(850mg，6mmol，3當(dāng)量)和正丁基溴(0.23ml，2.1mmol，1.05當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在50℃下加熱70小時(shí)，室溫下1.5小時(shí)。室溫下冷卻之后，將混合物用H2O(50ml)稀釋?zhuān)肊tOAc(3×40ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用H2O(6×30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。油狀殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用CH2Cl2和MeOH/CH2Cl2(1％)洗脫，得到364mg，57％產(chǎn)率，熔點(diǎn)＜40℃。HPLC-MS(方法1)m/z 314[M+H]+，Rt＝3.88分鐘。1H-NMR分析，是E∶Z(5∶7)的異構(gòu)體混合物。對(duì)酸的E∶Z(3∶40)異構(gòu)體混合物進(jìn)行相同的反應(yīng)，所得產(chǎn)物是E∶Z(1∶4)的異構(gòu)體混合物。
實(shí)施例1814-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]丁酸丁酯。

在H2、室溫下，將4-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸(100mg，0.32mmol)與5％Rh/C(5mg)在丁醇(5ml)中攪拌21小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土濾墊過(guò)濾，用CH2Cl2(3×5ml)沖洗。將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到88mg所需產(chǎn)物，產(chǎn)率87％，熔點(diǎn)53-55℃。HPLC-MS(方法1)m/z316[M+H]+，Rt＝3.49分鐘。
實(shí)施例182-197(表G) 實(shí)施例182-197由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成實(shí)施例182，190，192，193和195根據(jù)方法B，方案2合成，實(shí)施例183-189，191，194和196-197根據(jù)方法C，方案3合成。





產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例182-197 方案23(a)n-BuLi，Et2NH，THF；(b)NaIO4，MeOH；(c)NaBH4，MeOH；(d)PPh3，DIAD，Et3N，THF，室溫
實(shí)施例1982，6-二氟代-3-[(2-甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯羧酰胺。

根據(jù)方法C，方案3，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成。所需構(gòu)建嵌段4-羥甲基-2-甲基吡啶則根據(jù)文獻(xiàn)所述方法合成，如方案23所示(Ragan，J.A.，Jones，B.P.，Meltz，C.N.，Teixeira J.J.Jr.；Synthesis 2002，483-486.產(chǎn)率34％，熔點(diǎn)185-186℃，HPLC-MS(方法1)m/z 279[M+H]+，Rt＝2.50分鐘。
實(shí)施例1992，6-二氟代-3-([1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率8％，熔點(diǎn)180-181℃，HPLC-MS(方法1)m/z 306[M+H]+，Rt＝2.30分鐘。
實(shí)施例2002，6-二氟代-3-(2-喹啉基甲氧基)苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率48％，熔點(diǎn)216-218℃，HPLC-MS(方法1)m/z 315[M+H]+，Rt＝3.43分鐘。
實(shí)施例2013-(1-苯并噻吩-5-基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成。所需的構(gòu)建嵌段5-(氯甲基)-1-苯并噻吩則通過(guò)用亞硫酰氯氯化處理市售1-苯并噻吩-5-基甲醇來(lái)合成。產(chǎn)率10％，熔點(diǎn)146-148℃，HPLC-MS(方法1)m/z 320[M+H]+，Rt＝3.95分鐘。
實(shí)施例202-207(表H) 實(shí)施例202-207根據(jù)方法C，方案3，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成。


產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例202-207 [5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇。

將吡啶(0.37ml，4.72mmol，1.5當(dāng)量)，然后是氰尿酰氟(0.53ml，6.3mmol，2當(dāng)量)加入攪拌的市售5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-羧酸(776mg，3.15mmol，1當(dāng)量)在CH2Cl2(16ml)的溶液中，在N2、-20到-10℃下保存。產(chǎn)生氰尿酸沉淀，并隨著反應(yīng)的進(jìn)行逐漸增加?；旌衔镌?20到-10℃下攪拌2小時(shí)后，加入冰水和100ml CH2Cl2。過(guò)濾除去未溶解的固體；從濾液分離有機(jī)相，水層再用CH2Cl2(50ml)萃取一次。合并的有機(jī)層用冰水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮至較小體積(15ml)。一次性加入NaBH4(240mg，6.3mmol，2當(dāng)量)，然后在室溫下15分鐘內(nèi)逐滴加入MeOH(6.5ml)。反應(yīng)混合物用1N H2SO4中和，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留物用EtOAc(80ml)和水(40ml)提??；分離有機(jī)層，水層用EtOAc(2×60ml)萃取。合并的有機(jī)層用1N H2SO4和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用EtOAc/己烷(10-20％梯度)洗脫，得到400mg白色固體形式的所需產(chǎn)物(54.6％產(chǎn)率)。HPLC-MS(方法1)，給出一個(gè)峰，Rt＝4.02分鐘，但是無(wú)電離。
實(shí)施例2082，6-二氟代-3-[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲氧基苯羧酰胺。

根據(jù)方法C，方案3，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺和[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇合成。產(chǎn)率3％，熔點(diǎn)150-152℃，HPLC-MS(方法1)m/z 386[M-H]-，Rt＝4.39分鐘。
實(shí)施例209-217(表I) 實(shí)施例209-217根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成。



產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例209-217 5-氯-2-(氯甲基)-1，3-苯并噻唑。

將4-氯-2-氨基-苯并硫醇(benzothiol)(4.05g，25.4mmol，1當(dāng)量)和2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(5.0ml，37mmol，1.45當(dāng)量)在60℃下攪拌加熱2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，用乙醚(10ml)研制。過(guò)濾未溶解的固體并用Et2O和戊烷沖洗，得到1.54g(28％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。將母液蒸發(fā)至干，將橙色固體殘留物溶解于Et2O(50ml)中，連續(xù)地用1N HCl(25ml)、水(25ml)、5％NaHCO3溶液(25ml)和鹽水(25ml)沖洗。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至較小體積。將沉淀的固體過(guò)濾并用Et2O和戊烷洗滌，得到第二部分的所需產(chǎn)物1.88g(34％產(chǎn)率)?？偖a(chǎn)率62％，熔點(diǎn)102-104℃，HPLC-MS(方法1)m/z 260[M+H+CH3CN]+，Rt＝4.52分鐘。
實(shí)施例218-221(表J) 根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺和5-氯-2-(氯甲基)-1，3-苯并噻唑合成實(shí)施例218-221。


產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例218-221 方案24(a)K2CO3，NaI，DMF，60℃；(b)濃H2SO4，H2O，40℃。

2-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]異煙腈。

將2-羥基-4-氰基-吡啶(240mg，2mmol，1當(dāng)量)溶解于DMF(6ml)中，加入K2CO3(415mg，3mmol，1.5當(dāng)量)和NaI(60mg，0.4mmol，0.2當(dāng)量)，混合液在室溫下攪拌10分鐘。加入5-氯-2-(氯甲基)-1，3-苯并噻唑(436mg，2mmol，1當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌3小時(shí)，室溫下過(guò)夜。加入H2O，沉淀出棕色固體，過(guò)濾，用H2O沖洗，干燥并用CH3CN重結(jié)晶。產(chǎn)量280mg(46％)，熔點(diǎn)224-227℃，HPLC-MS(方法1)m/z 302[M+H]+，Rt＝3.80分鐘。13C-NMR分析鑒定，是N-烷基化衍生物(方案24)。將DMF-H2O母液減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用EtOAc/己烷(10％-100％梯度)洗脫，得到45mg(7.5％產(chǎn)率)棕色固體，HPLC-MS(方法1)m/z 302[M+H]+，Rt＝4.86分鐘。13C-NMR分析鑒定，是所需的O-烷基化衍生物(方案24)。
實(shí)施例2222-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]異煙酰胺。

將2-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]異煙腈(40mg，0.13mmol)溶解于濃H2SO4(0.36ml)中并在劇烈攪拌下將該溶液在40℃下加熱。逐滴加入水(50mg)，混合液在40℃下攪拌3小時(shí)。-5℃下冷卻之后，劇烈攪拌下快速加入碎冰(25ml)，混合液在室溫下再攪拌2小時(shí)。加入氨水(pH 10)，將沉淀的固體過(guò)濾，用H2O沖洗，干燥。棕色固體通過(guò)制備型TLC純化，用EtOAc洗脫，得到20mg(47％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)220-222℃，HPLC-MS(方法1)m/z 320[M+H]+，Rt＝3.76分鐘。
方案25(a)KOH，2-甲氧基-乙醇∶H2O(1∶1)，回流；(b)ClCH2C(OCH3)3；(c)K2CO3，NaI，DMF，60℃。

2-(氯甲基)-4-乙基-1，3-苯并噻唑。

(方法J)N2下，將4-乙基-1，3-苯并噻唑-2-胺(1.0g，5.6mmol，1當(dāng)量)和KOH(7.4g，112.2mmol，20當(dāng)量)在2-甲氧基-乙醇(9ml)和H2O(9ml)中的溶液回流攪拌20小時(shí)。室溫下冷卻之后，將混合液倒入水(150ml)中，用CH2Cl2(2×40ml)萃取。水相用濃HCl中和，用CH2Cl2(3×70ml)再次萃取。合并的中性萃取物用水(2×60ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)至干。將黃-綠色半固體殘留物(790mg)與2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(1.62g，10.4mmol)混合，將混合物在N2、60℃下攪拌4小時(shí)。減壓蒸發(fā)去除揮發(fā)性物質(zhì)，棕色液體殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用CH2Cl2/己烷(10％和50％)洗脫，得到黃色液體(406mg，兩步的產(chǎn)率34％)。HPLC-MS(方法1)m/z 212[M+H]+，Rt＝5.00分鐘。
實(shí)施例2233-[(4-乙基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]-2，6-二氟苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺和2-(氯甲基)-4-乙基-1，3-苯并噻唑合成。產(chǎn)率17％，熔點(diǎn)184-186℃，HPLC-MS(方法1)m/z 349[M+H]+，Rt＝4.16分鐘。
2-(氯甲基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑
根據(jù)方法J，方案25，由市售6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺合成。直接用于下一步驟。
實(shí)施例2242，6-二氟代-3-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺和2-(氯甲基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑合成。產(chǎn)率19％，熔點(diǎn)190-192℃，HPLC-MS(方法1)m/z 351[M+H]+，Rt＝3.50分鐘。
方案26(a)BrCH2CN，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(b)KOH，2-甲氧基-乙醇∶H2O(1∶1)，回流。

實(shí)施例2253-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成。產(chǎn)率86％，熔點(diǎn)122-123℃，HPLC-MS(方法1)m/z 213[M+H]+，Rt＝1.97分鐘。
實(shí)施例2263-[(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]-2，6-二氟苯羧酰胺。

(方法K)將KOH(15.15g，270mmol，20當(dāng)量)的H2O(25ml)溶液加入到4-氯-1，3-苯并噻唑-2-胺(2.5g，13.5mmol，1當(dāng)量)的2-甲氧基-乙醇(25ml)溶液中，將該反應(yīng)混合物回流加熱過(guò)夜。室溫下冷卻之后，將混合液用H2O(200ml)稀釋?zhuān)?N HCl溶液酸化至pH 4，用CH2Cl2(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮至干，得到1.5g(70％產(chǎn)率)。將167mg該粗品殘留物(假定1.05mmol)與3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺(150mg，0.7mmol)混合，混合液在預(yù)先加熱的油浴中，N2下，120℃下攪拌2小時(shí)。加入EtOH(2ml)，將反應(yīng)混合物再加熱2小時(shí)。室溫下冷卻之后，過(guò)濾固體，用EtOH洗滌，用EtOAc/戊烷重結(jié)晶，得到淡黃色固體形式的所需產(chǎn)物，62mg(第二步的產(chǎn)率25％)。HPLC-MS(方法1)m/z 355[M+H]+，Rt＝3.75分鐘。
實(shí)施例2273-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]-2，6-二氟苯羧酰胺。

根據(jù)方法K，方案26，由6-氯-1，3-苯并噻唑-2-胺和3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺合成。產(chǎn)率38％(第二步)，熔點(diǎn)190-191℃，HPLC-MS(方法1)m/z 355[M+H]+，Rt＝3.85分鐘。
實(shí)施例2282，6-二氟代-3-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯羧酰胺。

根據(jù)方法K，方案26，由4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺和3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺合成。產(chǎn)率36％(第二步)，熔點(diǎn)201-202℃，HPLC-MS(方法1)m/z 335[M+H]+，Rt＝3.79分鐘。
實(shí)施例2292，6-二氟代-3-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯羧酰胺。

根據(jù)方法K，方案26，由6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺和3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺合成。產(chǎn)率17％(第二步)，HPLC-MS(方法1)m/z 335[M+H]+，Rt＝3.70分鐘。
實(shí)施例2302，6-二氟代-3-[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甲氧基苯羧酰胺。

根據(jù)方法K，方案26，由6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-胺和3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺合成。產(chǎn)率34％(第二步)，熔點(diǎn)174-175℃，HPLC-MS(方法1)m/z 405[M+H]+，Rt＝4.14分鐘。
6-丙基-1，3-苯并噻唑-2-胺。

在＜25℃下，將Br2(3.8ml，74mmol，2當(dāng)量)的冰醋酸(18.5ml)溶液逐滴加入到攪拌的4-丙基胺(5.0g，37mmol，1當(dāng)量)和硫氰酸銨(5.63g，74mmol，2當(dāng)量)的冰醋酸(110ml)溶液中。將所得混合液在室溫下攪拌2小時(shí)，用H2O(700ml)稀釋?zhuān)肊tOAc(2×250ml)萃取。水層用氨水堿化至pH 10，用EtOAc(3×300ml)萃取。合并的堿性萃取物用H2O(2×200ml)洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)至干，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物，2.34g(33％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)120-122℃。HPLC-MS(方法1)m/z 193[M+H]+，Rt＝3.92分鐘。
實(shí)施例2312，6-二氟代-3-[(6-丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯羧酰胺。

根據(jù)方法K，方案26，由6-丙基-1，3-苯并噻唑-2-胺和3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺合成。產(chǎn)率18％(第二步)，熔點(diǎn)173-175℃。HPLC-MS(方法1)m/z 363[M+H]+，Rt＝4.35分鐘。
方案27(a)NBS，α，α’-偶氮異丁腈，CCl4；(b)K2CO3，DMF，60℃；(c)4-吡啶硼酸，Na2CO3，Pd(PPh3)4，二噁烷。

5-溴代-2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑。

將N-溴琥珀酰亞胺(4.45g，25mmol，1.4當(dāng)量)，然后是α，α’-偶氮異丁腈(110mg，0.7mmol，0.04當(dāng)量)加入到5-溴代-2-甲基-苯并噻唑(4.07g，17.85mmol，1當(dāng)量)的CCl4(110ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物回流攪拌24小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾除去琥珀酰亞胺，并用CCl4(100ml)沖洗。將濾液減壓蒸發(fā)至干，橙色固體殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用CH2Cl2/己烷(20％-70％梯度)洗脫，得到2.15g白色固體形式的所需產(chǎn)物(39％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)116-117，HPLC-MS(方法1)m/z 308[M+H]+，Rt＝4.84分鐘。反應(yīng)還得到1.40g(20％產(chǎn)率)副產(chǎn)物5-溴代-2-二溴甲基-苯并噻唑以及0.89g(22％)未反應(yīng)的起始物質(zhì)。
3-[(5-溴代-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]-2，6-二氟苯羧酰胺。

根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺和5-溴代-2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑合成。產(chǎn)率81％，熔點(diǎn)244-246℃，HPLC-MS(方法1)m/z 399，401[M+H]+，Rt＝3.98分鐘。
實(shí)施例2322，6-二氟代-3-[5-(4-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甲氧基苯羧酰胺。

將3-[(5-溴代-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]-2，6-二氟苯羧酰胺(168mg，0.42mmol，1當(dāng)量)、4-吡啶硼酸(98mg，0.63mmol，1.5當(dāng)量)和2MNa2CO3水溶液(0.42ml，0.82mmol，2當(dāng)量)的混合物懸浮在二噁烷(3.5ml)中，將混合物脫氣并用N2吹掃。加入四(三苯膦)鈀(0)催化劑(37mg，0.031mmol，0.075當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物回流加熱12小時(shí)。室溫下冷卻后，將混合物用H2O稀釋?zhuān)^(guò)濾沉淀的固體，用H2O、IMS、IMS/Et2O和Et2O洗滌。用CH3CN重結(jié)晶，得到47mg灰白色固體形式的所需產(chǎn)物(28％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)255-258℃。HPLC-MSm/z 398[M+H]+，Rt＝3.28分鐘。
實(shí)施例233-241(表K) 根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成實(shí)施例233-241。



產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例233-241 實(shí)施例2422，6-二氟代-3-[3-(4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基苯羧酰胺。

(方法L)在室溫、N2下，將三溴化硼溶液(1.0M，在CH2Cl2中，1.5ml，1.5mmol，2當(dāng)量)緩慢滴加到攪拌的2，6-二氟代-3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基苯羧酰胺(272mg，0.75mmol，1當(dāng)量)在CH2Cl2(5ml)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，倒入水(20ml)中。加入CH2Cl2(10ml)，將兩相混合物在室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾未溶解的白色固體，用水和Et2O洗滌，得到170mg(65％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)209-210℃，HPLC-MS(方法1)m/z 348[M+H]+，Rt＝3.00分鐘。
實(shí)施例243-250(表L) 根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成實(shí)施例243-250。



產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例243-250 方案28(a)(Boc)2O，Et3N，DMAP，THF；(b)K2CO3，NaI，DMF，室溫；(c)4N HCl，二噁烷，室溫
N-4-[5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基氨基甲酸叔丁酯。

在4-[5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯胺(950mg，4.53mmol，1當(dāng)量)、Et3N(0.20ml，5.44mmol，1.2當(dāng)量)和二甲基氨基吡啶(催化劑)的溶液中，分批次加入Boc酐(1.04g，4.75mmol，1.05當(dāng)量)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用Et2O研制，過(guò)濾除去固體。將濾液減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠柱上通過(guò)柱色譜純化，用EtOAc/己烷(20％)洗脫，得到乳膏狀固體，780mg(55％產(chǎn)率)。HPLC-MS(方法1)分析純度約70％m/z 308[M-H]-，Rt＝4.72分鐘。無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
N-[4-(5-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。

室溫下，根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺和N-4-[5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基氨基甲酸叔丁酯合成。產(chǎn)率42％，熔點(diǎn)165-166℃，HPLC-MS(方法1)m/z 447[M+H]+，Rt＝4.10分鐘。
實(shí)施例2513-[3-(4-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基-2，6-二氟苯羧酰胺鹽酸鹽。

將N-[4-(5-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.67mmol，1當(dāng)量)溶解在4N HCl的二噁烷(7ml，28mmol，42當(dāng)量)中，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓去除揮發(fā)性物質(zhì)，殘留物用無(wú)水Et2O研制，過(guò)濾形成的固體并用無(wú)水Et2O沖洗。粗產(chǎn)物(200mg)提取到EtOH(2ml)中，用2N HCl的Et2O溶液(0.3ml)和無(wú)水Et2O研制。過(guò)濾白色固體并用無(wú)水Et2O洗滌，得到110mg所需產(chǎn)物(43％產(chǎn)率).HPLC-MS(方法1)m/z 347[M+H-HCl]+，Rt＝2.98分鐘。
實(shí)施例252-266(表M) 根據(jù)方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羥基苯羧酰胺合成實(shí)施例252，254-256和258-266。根據(jù)方法L，由2，6-二氟代-3-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基苯羧酰胺合成實(shí)施例253和257。






產(chǎn)物化合物的名稱(chēng)列表；實(shí)施例252-266 方案29(a)NH2OH.HCl，NaOH，EtOH；(b)溴乙酰溴，(c)K2CO3，DMF
4-氯代-N-羥基-苯甲酰胺
在4-氯代芐腈(10.0g，73.0mmol)的EtOH(250mL)溶液中加入鹽酸羥胺(5.03g，73.0mmol)和NaOH(2.90g，73.0mmol)。將得到的反應(yīng)混合物回流15小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，濃縮混合液，加入EtOH，過(guò)濾。將濾液真空蒸發(fā)，直接用于下一步驟(粗品產(chǎn)率12.0g，66％)。
5-溴甲基-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑
將溴乙酰溴(1.50mL，17.58mmol)加入4-氯-N-羥基-苯甲酰胺(1.0g，5.86mmol)和K2CO3(3.18g，23.44mmol)中。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱15分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(60-120M，1％EtOAc-己烷)上純化，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(0.44g，28％)。
實(shí)施例267-270(表N) 根據(jù)以下通用方法，合成實(shí)施例267-270的化合物在5-溴甲基-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(A)的2ml無(wú)水DMF溶液中，加入反應(yīng)物(B)和碳酸鉀(C)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(45∶55)洗脫，得到產(chǎn)物化合物。
表N

方案30(a)2-芐氧基-硫代乙酰胺，DMF；(b)BBr3，DCM，(c)PBr3，甲苯(d)相應(yīng)的苯酚
2-芐氧基甲基-4-(4-氯-苯基)-噻唑
在2-芐氧基-硫代乙酰胺(3.0g，16.57mmol)的3ml DMF溶液中加入2-溴代-1-(4-氯-苯基)-乙酮(3.0g，12.87mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在130℃下加熱24小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將粗品殘留物在硅膠(230-400M，2％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(2.0g，49％)。通過(guò)相同的通用方法也可制備對(duì)應(yīng)的氰基衍生物。
[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇
將2-芐氧基甲基-4-(4-氯-苯基)-噻唑(2.0g，6.34mmol)在25ml DCM中的溶液冷卻至-78℃，然后加入BBr3(2.38ml，25.3mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，0℃下加入NaHCO3(20mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將粗品殘留物在硅膠(60-120M，40％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(0.8g，57％)。通過(guò)相同的通用方法也可制備對(duì)應(yīng)的氰基衍生物。
2-溴甲基-4-(4-氯-苯基)-噻唑
在[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇(0.80g，3.55mmol)的10ml甲苯溶液中加入PBr3(0.51ml，5.33mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱20分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(0.17g，17％)。通過(guò)相同的通用方法也可制備對(duì)應(yīng)的氰基衍生物。
實(shí)施例271-276(表O) 根據(jù)以下通用方法合成實(shí)施例271-276的化合物在反應(yīng)物(A)的無(wú)水DMF溶液中加入反應(yīng)物(B)和碳酸鉀(C)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物化合物。
表O



方案31(a)硫代乙酰胺，DMF；(b)NBS，CCl4(c)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF(d)相應(yīng)硼酸，蘇氏(Suzuki)或斯蒂爾(Stille)條件(e)CuCN，吡啶。

4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑
氮?dú)猸h(huán)境下，將硫代乙酰胺(16.0g，213mmol)和2-溴代-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(4.0g，17.5mmol)的混合物在140℃下加熱24小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(230-400M，1％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(2.5g，69％)。
5-溴代-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑
在4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5.0，24.3mmol)的CCl4(20mL)溶液中，加入NBS(7.43g，41.74mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用1％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(3.0g，34％)。
3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在5-溴代-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑(0.50g，1.37mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(0.23g，1.37mmol)和碳酸鉀(0.75g，5.43mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(30∶70)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.30g，48％)。
實(shí)施例277-287(表P) 根據(jù)以下通用方法合成實(shí)施例277-287的化合物在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(A)的5ml無(wú)水DMF和水(2.5ml)溶液中，加入反應(yīng)物(B)和磷酸鉀(C)。使反應(yīng)混合物脫氣10分鐘，然后加入二氯代雙(三苯膦)鈀(II)(D)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱12小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(45％EtOAc-己烷)上純化，得到所需的產(chǎn)物化合物。
表P





實(shí)施例2882，6-二氟代-3-[4′-(4-甲氧基-苯基)-[4，5′]二噻唑基-2′-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.20g，0.043mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入4-三丁基甲錫烷基噻唑(0.16g，0.43mmol)，使該反應(yīng)混合物脫氣10分鐘。然后加入四(三苯膦)鈀(0)(0.05g，0.043mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱12小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(25mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干?；衔镌诠枘z(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.072g，36％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.80(s，3H)，5.56(s，2H)，7.01(d，J＝8.80Hz，2H)，7.13(m，1H)，7.41-7.50(m，4H)，7.90(br s，1H)，8.18(br s，1H)和9.18(s，1H)。MS ES+(460.32)，HPLC(方法II)Rt＝16.37分鐘。
實(shí)施例2893-[5-氰基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.20g，0.43mmol)的吡啶(4.0mL)溶液中加入CuCN(0.19g，2.19mmol)。將該反應(yīng)混合物在150℃下微波加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后，用1N HCl溶液將pH調(diào)節(jié)至3-4，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(60-120M，45％EtOAc-己烷)上純化，得到棕色固體形式的所需產(chǎn)物(0.02g，11％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.79(s，3H)，5.67(s，2H)，7.16(m，3H)，7.42(m，1H)，7.88(br s，1H)，8.03(d，J＝8.80Hz，2H)和8.19(br s，1H).MS ES+(402.07)，HPLC(方法I)Rt＝16.60分鐘。
方案32(a)Zn/乙酸；(b)BBr3/DCM
2，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(2.0g，4.37mmol)的50ml乙酸溶液中，加入Zn粉(2.0g)。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(100mL)，用NaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至8-9，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(0.8g，50％)。
實(shí)施例2902，6-二氟代-3-[4-(4-羥基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
將2，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.20g，0.53mmol)的15ml DCM溶液冷卻至-78℃，然后加入BBr3(0.2ml，2.14mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，0℃下加入NaHCO3(20mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.06g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.55(s，2H)，6.83(d，J＝8.40Hz，2H)，7.13(m，1H)，7.40(m，1H)，7.78(d，J＝8.80Hz，2H)，7.88(br s，1H)，7.91(s，1H)，8.17(br s，1H)和9.64(br s，1H)。MS ES+(363.25)，HPLC(方法I)Rt＝14.57分鐘。
方案33(a)硫代乙酰胺；(b)NBS；(c)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

4-(2-甲基-噻唑-4-基)-芐腈
該化合物根據(jù)4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(方案31)的制備中所述的通用方法進(jìn)行制備。
4-(5-溴代-2-溴甲基-噻唑-4-基)-芐腈
該化合物根據(jù)5-溴代-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑(方案31)的制備中所述的通用方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例2913-[5-溴代-4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在4-(5-溴代-2-溴甲基-噻唑-4-基)-芐腈(0.43g，1.20mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(0.20g，1.20mmol)和碳酸鉀(0.58g，4.20mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(30∶70)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.35g，66％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.57(s，2H)，7.13(m，1H)，7.44(m，1H)，7.89(br s，1H)，8.0(d，J＝8.40Hz，2H)，8.10(d，J＝8.40Hz，2H)和8.17(br s，1H)。MS ES+(450.09)，HPLC(方法I)Rt＝16.127分鐘。
方案34(a)NH2OH.HCl，NaOH，EtOH；(b)溴乙酰溴，(c)K2CO3，DMF。

三氟甲氧基苯基-N-羥基-苯甲酰胺
在4-三氟甲氧基芐腈(1.0g，5.0mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入鹽酸羥胺(0.365g，5.0mmol)和NaOH(0.212g，5.0mmol)。將得到的反應(yīng)混合物回流15小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，濃縮混合物，加入EtOH，過(guò)濾。將濾液真空蒸發(fā)，直接用于下一步驟(粗品產(chǎn)率12.0g，66％)。
5-溴甲基-3-(三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑
將溴乙酰溴(2.0mL，23.12mmol)加入三氟甲氧基-N-羥基-苯甲酰胺(0.40g，5.86mmol)和K2CO3(0.87g，6.0mmol)中。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱15分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(60-120M，3％EtOAc-己烷)上純化，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(0.25g，43％)。
實(shí)施例2923-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-2-氟-苯甲酰胺
在5-溴甲基-3-(三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑(0.24g，1.0mmol)的2.5ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺(0.18g，1.0mmol)和碳酸鉀(0.516g，3.7mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.090g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.71(s，2H)，7.15(t，J＝7.60Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(brs，1H)，8.15(d，J＝8.40Hz，2H)和8.18(br s，1H)。MS ES+(416.28)，HPLC(方法I)Rt＝16.79分鐘。
方案35
4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑(通用方法)
在1，3二氯代丙酮(0.504g，3.90mmol)的甲苯(5ml)溶液中，加入4-甲氧基苯甲酰胺(0.30g，1.90mmol)。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(230-400M，15％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(0.37g，83％)。
實(shí)施例2932，6-二氟代-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲酰胺
在4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑(0.100g，0.4mmol)的2ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(0.077g，0.40mmol)和碳酸鉀(0.216g，1.50mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.044g，27％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.01(s，3H)，5.12(s，2H)，7.10(m，3H)，7.40(m，1H)，7.85(br s，1H)，7.93(d，J＝8.80Hz，2H)，8.13(br s，1H)和8.25(s，1H)。MS ES+(361.16)，HPLC(方法I)Rt＝15.47分鐘。
實(shí)施例2943-[2-(4-氯-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噁唑(0.20g，0.87mmol)的2ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(0.15g，0.78mmol)和碳酸鉀(0.363g，2.60mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.10g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.149s，2H)，7.12(t，J＝9.20Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.63(d，J＝8.40，2H)，7.85(br s，1H)，8.0(d，J＝8.40Hz，2H)，8.13(br s，1H)和8.36(s，1H)。MS ES+(365.13)，HPLC(方法I)Rt＝16.36分鐘。
實(shí)施例2952，6-二氟代-3-(2-對(duì)甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯甲酰胺
在4-氯甲基-2-對(duì)甲苯基-噁唑(0.10g，0.50mmol)的2ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(0.08g，0.50mmol)和碳酸鉀(0.233g，1.50mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.03g，18％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.37(s，3H)，5.13(s，2H)，7.11(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.88(m，3H)，8.12(br s，1H)和8.29(s，1H)。MS ES+(345.24)，HPLC(方法I)Rt＝16.07分鐘。
方案36
2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-噁唑(通用方法)
氮?dú)猸h(huán)境下，將3-氯-2-丁酮(2.1g，10.0mmol)和4-甲氧基苯甲酰胺(0.30g，1.0mmol)的混合物在115℃下加熱15小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(230-400M，20％EtOAc-己烷)上純化，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(0.17g，42％)。通過(guò)該通用方法也可制備相應(yīng)的氯代衍生物。
4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑
在4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(0.17g，0.80mmol)的乙腈(4.0mL)溶液中，加入NBS(7.43g，41.74mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入2ml水。過(guò)濾所得沉淀，干燥后得到所需產(chǎn)物(0.11g，46％)。通過(guò)相同的通用方法也可制備相應(yīng)的氯代衍生物。
實(shí)施例2962，6-二氟代-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲酰胺
在4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(0.10g，0.35mmol)的2ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(0.061g，0.35mmol)和碳酸鉀(0.171g，1.05mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.117g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.42(s，3H)，3.82(s，3H)，5.06(s，2H)，7.10(m，3H)，7.37(m，1H)，7.86(m，3H)和8.13(br s，1H)。MS ES+(375.12)，HPLC(方法I)Rt＝15.78分鐘。
實(shí)施例2973-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在4-溴甲基-2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(0.12g，0.42mmol)的2ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(0.072g，0.42mmol)和碳酸鉀(0.203g，1.20mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠上(60-120M)通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.01g，6％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.49(s，3H)，5.09(s，2H)，7.11(m，1H)，7.38(m，1H)，7.60(d，J＝8.40Hz，2H)，7.85(br s，1H)，7.95(d，J＝8.40Hz，2H)和8.13(br s，1H)。MS ES+(379.25)，HPLC(方法I)Rt＝16.71分鐘。
方案37(a)PBr3；(b)SnCl2.2H2O；(c)2-苯甲酰氧基乙酰氯；(d)勞森試劑(Lawesson’s reagent)；(e)BBr3；(f)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF；(g)蘇氏(Suzuki)或甲錫烷基條件。

2，5-二溴代-3-硝基-吡啶
在5-溴代-3-硝基-吡啶-2-醇(10.0g，45.66mmol)的70ml甲苯和7mlDMF溶液中，加入PBr3(6.60ml，68.49mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱20分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(10.30g，80.03％)。
2，5-二溴代-吡啶-3-基胺
在2，5-二溴代-3-硝基-吡啶(10.30g，35.47mmol)的100ml乙醇溶液中，緩慢加入SnCl2(24.0g，106.42mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。加入水(250mL)，分離出白色固體，然后用NaOH溶液堿化反應(yīng)混合物。在該混合液中加入250ml乙酸乙酯。過(guò)濾，殘留物用乙酸乙酯洗滌，分層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，得到所需產(chǎn)物(6.20g，67.39％)。
2-芐氧基-N-(2，5-二溴代-吡啶-3-基)-乙酰胺
在2，5-二溴代-吡啶-3-基胺(8.6g，34.12mmol)的50ml DCM溶液中，加入三乙胺(5.3ml，37.53mmol)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃。在該混合液中加入2-芐氧基乙酰氯(7.45g，40.95mmol)的35ml DCM溶液。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.2g，24.17％)。
2-芐氧基甲基-5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶
在2-芐氧基-N-(2，5-二溴代-吡啶-3-基)-乙酰胺(2.5g，6.248mmol)的30ml甲苯溶液中，加入勞森試劑(Lawesson’s reagent)(1.51g，3.74mmol)。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.60g，76.5％)。
5-溴代-2-溴甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶
將2-芐氧基甲基-5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶(1.60g，4.77mmol)的DCM(15mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入BBr3(2.27ml，23.86mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，0℃下加入NaHCO3溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(2.0g，粗品產(chǎn)率)。
實(shí)施例2983-(5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在5-溴代-2-溴甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶(2.0g，6.493mmol)的10ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(1.01g，5.84mmol)和碳酸鉀(3.09g，22.72mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠上(60-120M)通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.80g，69％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.72(s，2H)，7.12(t，J＝7.60Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.90(br s，1H)，8.18(br s，1H)和8.80(m，2H)。MSES+(402.08)，HPLC(方法I)Rt＝15.50分鐘。
3-(5-烯丙基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-(5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.15g，0.37mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入烯丙基三丁基錫(0.26ml，0.86mmol)，使該反應(yīng)混合物脫氣10分鐘。然后加入四(三苯膦)鈀(0)(0.007g，0.0056mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取化合物。將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干?；衔镌诠枘z(100-200M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(60∶40)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.10g，75％)。
實(shí)施例2992，6-二氟代-3-(5-丙基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
在3-(5-烯丙基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.018g，0.049mmol)的5ml無(wú)水甲醇溶液中，加入Pd-C(10％，5mg)，氫氣環(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)混合物在硅藻土濾床上過(guò)濾，濾液減壓蒸發(fā)至干，產(chǎn)生白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.0078g，43％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ0.91(m，3H)，1.65(m，2H)，2.74(m，2H)，5.69(s，2H)，7.12(m，1H)，7.39(m，1H)，7.90(br s，1H)，8.18(br s，1H)，8.27(br s，1H)和8.52(br s，1H)。MSES+(364.11)，HPLC(方法I)Rt＝15.85分鐘。
實(shí)施例3002，6-二氟代-3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-(5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.10g，0.24mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入1-甲基-2-三丁基錫烷基-1H-咪唑(0.120g，0.32mmol)，使反應(yīng)混合物脫氣10分鐘。然后加入四(三苯膦)鈀(0)(0.004g，0.0037mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將反應(yīng)混合物在120℃下加熱12小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取化合物。將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干?；衔镌诠枘z(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脫，得到磚紅色固體形式的標(biāo)題化合物(0.020g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.14(s，3H)，5.67(s，2H)，7.07(m，1H)，7.28-7.37(m，2H)，7.87(m，2H)，8.28(s，1H)，8.53(s，1H)和8.75(br s，1H)。MSES+(402.22)，HPLC(方法I)Rt＝12.05分鐘。
實(shí)施例3012，6-二氟代-3-[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-(5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.10g，0.24mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入1-甲基-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯(0.120g，0.32mmol)，使該反應(yīng)混合物脫氣10分鐘。然后加入四(三苯膦)鈀(0)(0.004g，0.0037mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱12小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取化合物。將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干?；衔镌诠枘z(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脫，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.032g，32％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.73(s，3H)，5.72(s，2H)，6.13(br s，1H)，6.40(br s，1H)，6.97(s，1H)，7.12(m，1H)，7.42(m，1H)，7.90(br s，1H)，8.18(brs，1H)，8.48(s，1H)和8.75(s，1H)。MS ES+(401.26)，HPLC(方法I)Rt＝15.61分鐘。
實(shí)施例3022，6-二氟代-3-(5-苯基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
在3-(5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.20g，0.49mmol)的4ml DMF和水(2.0ml)的溶液中，加入苯基硼酸(0.12g，0.99mmol)和磷酸鉀(0.13g，0.59mmol)。使該反應(yīng)混合物脫氣10分鐘，然后加入二氯代雙(三苯膦)鈀(II)(0.070g，0.099mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(100-200M，60％EtOAc-己烷)上純化，得到米色固體形式的所需產(chǎn)物(0.080g，41％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.74(s，2H)，7.10(m，1H)，7.41-7.56(m，4H)，7.85(m，3H)，8.19(m，1H)，8.71(br s，1H)和8.98(br s，1H)。MS ES+(398.09)，HPLC(方法I)Rt＝16.07分鐘。
方案38
4-氯甲基-2-對(duì)甲苯基-噻唑(代表性實(shí)施例)
在1，3二氯丙酮(0.84g，6.62mmol)的甲苯(5ml)溶液中，加入4-甲硫基苯甲酰胺(0.50g，3.31mmol)，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(230-400M，15％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(0.49g，67％)。通過(guò)相同的通用方法也可制備其他衍生物。
3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-苯酚
在1，3二氯丙酮(0.42g，3.26mmol)的甲苯(5mL)溶液中，加入3-羥基硫代苯甲酰胺(0.25g，1.63mmol)，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入水，用EtOAc萃取(x 3)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(230-400M，10％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(0.14g，38％)。
方案39(a)2-芐氧基乙酰胺，DMF；(b)BBr3，DCM；(c)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

2-芐氧基甲基-4-(4-氯-苯基)-噁唑(代表性方法)
在2-芐氧基-乙酰胺(1.40g，8.56mmol)的4ml DMF溶液中，加入2-溴代-1-(4-氯-苯基)-乙酮(2.0g，8.56mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在130℃下加熱6小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(230-400M，10％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(1.1g，44％)。
2-溴甲基-4-(4-氯-苯基)-噁唑(代表性方法)
將2-芐氧基甲基-4-(4-氯-苯基)-噁唑(1.10g，3.6mmol)的10ml DCM溶液冷卻至-78℃，然后加入BBr3(1.76ml，18.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，0℃下加入NaHCO3(20mL)的溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(0.5g，49％，粗品)。
實(shí)施例303-310(表Q) 根據(jù)以下通用方法合成實(shí)施例303-310的化合物在反應(yīng)物(A)的2ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(B)和碳酸鉀(C)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠上(60-120M)通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到產(chǎn)物化合物。
表Q



方案40(a)乙酰胺；(b)NBS，AIBN，CCl4；(c)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF；(d)Zn/乙酸；(e)BBr3，DCM。

4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑
根據(jù)方案31所述方法制備。
5-溴代-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑
根據(jù)方案31所述方法制備。
3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
根據(jù)方案31所述方法制備。
實(shí)施例3112，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.06g，0.13mmol)的5ml乙酸溶液中，加入50mg Zn粉。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用NaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至8-9，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(0.02g，40％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.77(s，3H)，5.36(s，2H)，6.99(d，J＝8.40Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.37(m，1H)，7.71(d，J＝8.40Hz，2H)，7.87(br s，1H)，8.15(br s，1H)和8.56(s，1H)。MS ES+(361.24)，HPLC(方法I)Rt＝15.41分鐘。
實(shí)施例3122，6-二氟代-3-[4-(4-羥基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
將2，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.20g，0.55mmol)的10ml DCM溶液冷卻至-78℃，然后加入BBr3(0.10ml，2.20mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，0℃下加入NaHCO3(20mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.012g，6％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.35(s，2H)，6.82(d，J＝8.40Hz，2H)，7.14(m，1H)，7.38(m，1H)，7.58(d，J＝8.40Hz，2H)，7.87(br s，1H)，8.15(br s，1H)，8.47(s，1H)和9.63(s，1H)。MS ES+(347.22)，HPLC(方法I)Rt＝14.00分鐘。
方案41(a)硫代乙酰胺；(b)NBS，AIBN，CCl4；(c)CuCN，吡啶；(d)MeOH，干燥(dry)HCl；(e)NBS，AIBN，CCl4；(f)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑
氮?dú)猸h(huán)境下，將硫代乙酰胺(16.0g，213mmol)和2-溴代-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(4.0g，17.5mmol)的混合液在140℃下加熱24小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(230-400M，1％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(2.5g，69％)。
5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑
在5-溴代-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑(5.0g，24.3mmol)的20mlCCl4溶液中，加入NBS(4.32g，24.3mmol)和AIBN(0.4g，2.43mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘余物在硅膠(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用1％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(4.0g，58％)。
4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-腈
在5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(2.0g，7.0mmol)的15ml吡啶溶液中，加入CuCN(3.10g，35.2mmol)，將該反應(yīng)混合物在150℃下微波加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后，用1N HCl溶液將pH調(diào)節(jié)至3-4，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(60-120M，12％EtOAc-己烷)上純化，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(1.5g，92％)。
4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯
0℃下，在4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-腈(0.50g，2.1mmol)的15ml甲醇溶液中，通入干燥HCl氣體1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。加入水(50ml)，用NaHCO3溶液將pH調(diào)節(jié)至7-8，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(0.25g，44％)。
2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯
在4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯(0.25g，0.94mmol)的20ml CCl4溶液中，加入NBS(0.16g，0.94mmol)和AIBN(0.015g，0.094mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(0.078g，24％)。
實(shí)施例3132-(3-氨基甲?；?2，4-二氟代-苯氧基甲基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯
在2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯(0.05g，0.14mmol)的2ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(0.025g，0.14mmol)和碳酸鉀(0.07g，0.50mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠上(60-120M)通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.025g，40％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，5.60(s，2H)，7.01(d，J＝8.40Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.41(m，1H)，7.74(d，J＝8.40Hz，2H)，7.90(br s，1H)和8.18(br s，1H)。MS ES+(435.06)，HPLC(方法I)Rt＝15.86分鐘。
方案42(a)三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)，吡啶，DCM；(b)2，6-二氟代-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二雜氧戊硼烷-2-基(dioxaborolan-2-yl))-1H-茚-2-基甲氧基]-苯甲酰胺，Pd催化劑，磷酸鉀；(c)H2，Pd-C。

三氟甲磺酸環(huán)己-1-烯基酯
在環(huán)己酮(5.0g，51mmol)的80ml DCM溶液中，加入吡啶(4.48ml，56.0mmol)，將得到的反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。在該反應(yīng)混合物中，1小時(shí)內(nèi)加入三氟甲磺酸酐(7.40ml，56.0mmol)的30ml DCM溶液。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。殘留物用正戊烷研制，傾倒有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(5.0g，42％)。
實(shí)施例3143-(5-環(huán)己-1-烯基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在2，6-二氟代-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-茚-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.10g，0.20mmol)的3ml無(wú)水DMF和水(1.5ml)的溶液中，加入三氟甲磺酸環(huán)己-1-烯基酯(0.15g，0.60mmol)和磷酸鉀(0.057g，0.20mmol)。將該反應(yīng)混合物脫氣10分鐘，然后加入二氯代雙(三苯膦)鈀(II)(0.02g，0.03mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(230-400M，45％EtOAc-己烷)上純化，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(0.017g，19)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.63(m，4H)，2.20(m，2H)，2.45(m，2H)，5.67(s，2H)，6.29(m，1H)，7.12(m，1H)，7.37(m，1H)，7.57(m，2H)，7.90(br s，1H)，8.03(d，J＝8.40Hz，1H)和8.18(br s，1H)。MS ES+(401.16)，HPLC(方法II)Rt＝14.13分鐘。
實(shí)施例3153-(5-環(huán)己基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-(5-環(huán)己-1-烯基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.01g，0.25mmol)的5ml無(wú)水甲醇溶液中，加入Pd-C(10％，100mg)。氫氣環(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物在硅藻土濾床上過(guò)濾，減壓蒸發(fā)至干，產(chǎn)生白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.01g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ1.40(m，6H)，1.72(m，4H)，2.63(m，1H)，5.66(s，2H)，7.09(m，1H)，7.35(m，2H)，7.83(br s，1H)，7.89(d，J＝8.40Hz，1H)，7.99(d，J＝8.40Hz，1H)和8.18(br s，1H)。MSES+(403.33)，HPLC(方法II)Rt＝18.76分鐘。
方案43(a)三氟甲磺酸酐，吡啶，DCM；(b)2，6-二氟代-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-茚-2-基甲氧基]-苯甲酰胺，Pd催化劑，磷酸鉀；(c)H2，Pd-C。

三氟-甲磺酸環(huán)戊-1-烯基酯
在環(huán)戊酮(5.0g，59mmol)的80ml DCM溶液中，加入吡啶(5.2ml，65.0mmol)，將得到的反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。在該反應(yīng)混合物中，1小時(shí)內(nèi)加入三氟甲磺酸酐(9.2ml，65.0mmol)的30ml DCM的溶液。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。殘留物用正戊烷研制，傾倒有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(2.4g，22％)。
實(shí)施例3163-(5-環(huán)戊-2-烯基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在2，6-二氟代-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-茚-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.25g，0.56mmol)的7ml無(wú)水DMF和水(3.5ml)的溶液中，加入三氟甲磺酸環(huán)戊-1-烯基酯(0.37g，1.70mmol)和磷酸鉀(0.14g，0.60mmol)。使反應(yīng)混合物脫氣10分鐘，然后加入二氯代雙(三苯膦)鈀(II)(0.05g，0.08mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(230-400M，45％EtOAc-己烷)上純化，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(0.14g，65％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.22(m，2H)，2.01(m，2H)，2.88(m，2H)，5.68(s，2H)，6.43(s，1H)，7.01(t，J＝9.20Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.67(d，J＝8.40Hz，1H)，7.89(br s，1H)，7.94(s，1H)，8.07(d，J＝8.40Hz，1H)和8.18(br s，1H)。MSES+(387.15)，HPLC(方法II)Rt＝13.74分鐘。
實(shí)施例3173-(5-環(huán)戊基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-(5-環(huán)戊-1-烯基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.05g，0.10mmol)的5ml無(wú)水甲醇溶液中，加入Pd-C(10％，100mg)。氫氣環(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物在硅藻土濾床上過(guò)濾，減壓蒸發(fā)至干，產(chǎn)生白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.005g，10％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)；δ1.22(m，2H)，1.67(m，4H)，1.80(m，2H)，2.07(m，2H)，3.20(m，1H)，5.67(s，2H)，7.09(m，1H)，7.37(m，2H)，7.87(m，2H)，8.0(m，1H)和8.18(br s，1H)。MS ES+(389.12)，HPLC(方法II)Rt＝18.19分鐘。
實(shí)施例318-333 方案44(實(shí)施例318-320)(a)勞森試劑；(b)取代的溴苯乙酮；(c)LAH，THF；(d)PBr3，甲苯；(e)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

硫代草酸乙酯
在草酸乙酯(10.0g，85.30mmol)的120ml甲苯溶液中，加入勞森試劑(24.15g，59.7mmol)，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱12小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.8g，16％)。
4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-羧酸乙酯(代表性實(shí)施例)
在2-溴代-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(0.50g，0.80mmol)的7ml乙醇溶液中，加入硫代草酸乙酯(0.15g，1.14mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，減壓濃縮反應(yīng)混合物，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(230-400M，2％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(0.21g，76％)。通過(guò)相同的通用方法，也可制備其他衍生物。
[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇
在冰冷的LAH(0.056g，1.40mmol)在8ml無(wú)水THF的懸浮液中，逐滴加入4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-羧酸乙基酯(0.21g，0.71mmol)的5mlTHF的溶液。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用2.5ml水淬滅，然后加入15％NaOH溶液(2mL)，最后4ml水。將所得溶液通過(guò)硅藻土濾床過(guò)濾，減壓濃縮濾出液。加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(0.13g，70％)。通過(guò)相同的通用方法也可制備其他衍生物。
2-溴甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
在[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇(0.13g，0.50mmol)的2ml甲苯溶液中，加入PBr3(0.072ml，0.752mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱20分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(230-400M，1％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(0.04g，25％)。通過(guò)相同的通用方法也可制備其他衍生物。
方案45(實(shí)施例321)(a)MeOH，H2SO4；(b)SnCl2.2H2O，EtOH；(c)2-芐氧基乙酰氯；(d)勞森試劑；(e)BBr3，DCM；(f)PBr3，甲苯-DMF；(g)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯
在4-氯-3-硝基苯甲酸(5.0g，24.81mmol)的50ml甲醇溶液中，加入H2SO4(2ml，37.02mmol)，將該反應(yīng)混合物在70℃下加熱5小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(5.04g，94％)。
3-氨基-4-氯-苯甲酸甲酯
在4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.0g，23.19mmol)的100ml乙醇溶液中，加入SnCl2.2H2O(26.0g，115.96mmol)，將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。加入水(100mL)，用NaOH溶液堿化反應(yīng)混合物，用熱的EtOAc(3×250mL)萃取。合并的有機(jī)相在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(3.0g，69％)。
3-(2-芐氧基-乙?；被?-4-氯-苯甲酸甲酯
將碳酸一芐基酯(3.50g，21.0mmol)的50ml DCM和0.50ml DMF的溶液冷卻到-78℃，然后加入草酰氯(11.79ml，105mmol)。在室溫下攪拌得到的反應(yīng)混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，濃縮得到2-芐氧基乙酰氯(3.0g，96％)。向3-氨基-4-氯-苯甲酸甲酯在10ml DMC中形成的冰冷的溶液中加入三乙胺(2.47ml，17.78mmol)，然后加入在10ml DCM中的2-芐氧基乙酰氯(3.0g，17.78mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.70g，31％)。
3-(2-芐氧基-硫代乙?；被?-4-氯-苯甲酸甲酯
在3-(2-芐氧基-乙?；被?-4-氯-苯甲酸甲酯(1.70g，5.10mmol)的20ml甲苯溶液中，加入勞森試劑(1.03g，2.50mmol)，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.20g，67％)。
2-芐氧基甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲酯
在3-(2-芐氧基-硫代乙?；被?-4-氯-苯甲酸甲酯(1.20g，3.40mmol)的8ml NMP的溶液中，分批次加入NaH(0.12g，5.10mmol)。將該反應(yīng)混合物在160℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物傾倒到150ml冰水中，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(1.07g，56％)。
2-羥甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲酯
將2-芐氧基甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(0.10g，0.32mmol)的2mlDCM冷卻至-78℃，然后加入BBr3(0.06ml，0.64mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，0℃下加入NaHCO3(20mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(0.08g，粗品產(chǎn)率)。
2-溴甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲酯
在2-羥甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(0.08g，0.40mmol)的5ml甲苯和1ml DMF的溶液中，加入PBr3(0.06ml，0.60mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱20分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(0.044g，36％)。
方案46(實(shí)施例322)
苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-腈
在3，4二羥基芐腈(5.0g，37.0mmol)的20ml DMF溶液中，加入二溴甲烷(19.25g，110.0mmol)和碳酸鉀(25.50g，184.90mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將水(50ml)加入到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取化合物。將合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干，產(chǎn)生黃色固體形式的標(biāo)題化合物(5.16g，94.8％)。
N-羥基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲脒(carboxamidine)
向苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-腈(5.0g，33.9mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入鹽酸羥胺(4.68g，67.90mmol)和NaOH(2.71g，67.9mmol)。將得到的反應(yīng)混合物回流12小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，濃縮混合物，加入EtOH，過(guò)濾。將濾液減壓蒸發(fā)，直接用于下一步驟(粗品產(chǎn)率4.8g，78.68％)。
3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-溴甲基-[1，2，4]噁二唑
將溴乙酰溴(0.22g，1.10mmol)加入到N-羥基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲脒(0.40g，0.55mmol)和K2CO3(0.38g，0.78mmol)中。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱15分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(60-120M，5％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(0.05g，31％)。
方案47(實(shí)施例323)(a)溴代丙酮酸乙酯，EtOH；(b)LAH，THF；(c)PBr3，甲苯；(d)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯
在冰冷的4-甲氧基-硫代苯甲酰胺(0.50g，2.98mmol)的乙醇(25ml)溶液中，加入三乙胺(0.41ml，2.98mmol)，然后逐滴加入溴代丙酮酸乙酯(0.56ml，4.40mmol)。將該反應(yīng)混合物在65℃下加熱12小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(60-120M，10％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(0.38g，48％)。
[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇
在冰冷的LAH(0.08g，2.07mmol)的10ml無(wú)水THF的懸浮液中，加入2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯(0.26g，0.98mmol)的5ml THF溶液。將該反應(yīng)混合物加熱至60℃，持續(xù)1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入水(2.0ml)，再加入15％NaOH溶液(2mL)，最后加入4ml水。使所得溶液通過(guò)硅藻土濾床過(guò)濾，減壓濃縮；加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(0.14g，64％)。
4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑
在[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇(0.12g，0.50mmol)的3ml甲苯溶液中，加入PBr3(0.078ml，0.813mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱20分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(0.13g，84％)。
方案48(實(shí)施例324)(a)丙酸酐，K2CO3；(b)NBS，AIBN，CCl4；(c)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

3-(4-氯-苯基)-5-乙基-[1，2，4]噁二唑
將丙酸酐(0.75mL，5.79mmol)加入到4-氯-N-羥基-苯甲酰胺(0.50g，2.89mmol)和K2CO3(2.0g，14.48mmol)中。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱30分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(60-120M，5％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(0.29g，48％)。
5-(1-溴代-乙基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑
在3-(4-氯-苯基)-5-乙基-[1，2，4]噁二唑(0.29g，1.38mmol)的CCl4(10mL)溶液中，加入NBS(0.24g，1.38mmol)和AIBN(0.02g，0.0001mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用1％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(0.12g，30％)。
方案49(實(shí)施例325)(a)PBr3，甲苯；(b)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑
在(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲醇(0.25g，1.30mmol)的10ml甲苯溶液中，加入PBr3(0.53g，1.90mmol)，氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱20分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到黃色固體形式的所需產(chǎn)物(0.30g，90％)。
方案50(實(shí)施例326)(a)CuCN，吡啶；(b)鹽酸羥胺，乙醇；(c)氯乙酰氯，K2CO3；(d)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

噻唑-2-腈
在2-溴代噻唑(1.0g，6.09mmol)的4ml吡啶溶液中，加入CuCN(1.09g，12.19mmol)。將該反應(yīng)混合物在150℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)完成后，用1N HCl溶液將pH調(diào)節(jié)至3-4，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(0.42g，63％)。
N-羥基-噻唑-2-甲脒
在噻唑-2-腈(0.42g，3.80mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入鹽酸羥胺(0.53g，7.60mmol)和吡啶(0.27g，3.40mmol)。將得到的反應(yīng)混合物回流15小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，濃縮混合物，加入EtOH，過(guò)濾。將濾液減壓蒸發(fā)，直接用于下一步驟(粗品產(chǎn)量0.50g，91％粗品產(chǎn)率)。
5-氯甲基-3-噻唑-2-基-[1，2，4]噁二唑
將氯乙酰氯(5.0mL，44.5mmol)加入到N-羥基-噻唑-2-甲脒(0.50g，3.49mmol)和K2CO3(1.0g，7.20mmol)中。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱15分鐘。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(230-400M，10％EtOAc-己烷)上純化，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(0.18g，25％)。
方案51(實(shí)施例327)(a)乙酰氯，Et3N；(b)勞森試劑；(c)Br2，DCM；(d)NBS，AIBN，CCl4；(e)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺
在冰冷的4-苯氧基-苯基胺(1.0g，5.39mmol)的10ml DCM溶液中，加入三乙胺(0.90ml，5.93mmol)，再加入乙酰氯(0.50g，6.47mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水，用DCM(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(1.20g，粗品產(chǎn)率)。
N-(4-苯氧基-苯基)-硫代乙酰胺
在N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺(1.20g，5.28mmol)的10ml甲苯溶液中，加入勞森試劑(1.50g，3.70mmol)。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.78g，60.7％)。
2-甲基-6-苯氧基-苯并噻唑
在冰冷的N-(4-苯氧基-苯基)-硫代乙酰胺(0.78g，3.20mmol)的10mlDCM溶液中，逐滴加入Br2(0.32ml，6.40mmol)。將該反應(yīng)混合物在45℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。用NH4OH溶液堿化殘留物，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。殘留物在硅膠(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(3∶97)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.08g，10.3％)。
2-溴甲基-6-苯氧基-苯并噻唑
在2-甲基-6-苯氧基-苯并噻唑(0.06g，0.24mmol)的5ml CCl4溶液中，加入NBS(0.039g，0.22mmol)和AIBN(0.004g，0.024mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用1％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(0.005g，6.3％)。
方案52(實(shí)施例330)(a)NBS，AIBN，CCl4；(b)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

7-溴甲基-喹啉
在7-甲基喹啉(0.10g，0.70mmol)的5ml CCl4溶液中，加入NBS(0.14g，0.77mmol)和AIBN(0.025g，0.15mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用1％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(0.090g，58％)。
實(shí)施例318-333(表R) 根據(jù)以下通用方法合成實(shí)施例318-333的化合物在反應(yīng)物(A)的無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(B)和碳酸鉀(C)。氮?dú)猸h(huán)境下，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物化合物。
表R







方案53(a)硫代乙酰胺，DMF；(b)NBS，AIBN，CCl4，(c)2，6-二氟代-3-羥基苯甲酰胺，K2CO3，DMF(d)Zn，AcOH(e)BBr3.DCM。

4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑
氮?dú)猸h(huán)境下，將硫代乙酰胺(8.0g，106.0mmol)和2-溴代-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(2.0g，8.81mmol)的混合物在140℃下加熱6小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗品殘留物在硅膠(230-400M，2％EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(1.5g，83％)。
5-溴代-2-溴甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑
在4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(1.50，7.30mmol)的20ml CCl4溶液中，加入NBS(2.60g，14.60mmol)和AIBN(0.12g，0.73mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠(230-400M)上通過(guò)柱色譜純化，用2％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(1.20g，45％)。
3-[5-溴代-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在5-溴代-2-溴甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑(0.80g，2.20mmol)的5ml無(wú)水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羥基-苯甲酰胺(0.38g，2.20mmol)和碳酸鉀(1.06g，7.70mmol)。氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠上(60-120M)通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.50g，49％)。
2，6-二氟代-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.50g，1.10mmol)的10ml乙酸溶液中，加入Zn粉(0.50g，w/w)。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，加入水(50mL)，用NaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至8-9，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(0.22g，53％)。
實(shí)施例3342，6-二氟代-3-[4-(3-羥基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
將2，6-二氟代-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.20g，0.53mmol)的15ml DCM溶液冷卻至-78℃，然后加入BBr3(0.20ml，2.14mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測(cè))，0℃下加入NaHCO3(20mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。殘留物在硅膠(60-120M)上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.065g，33％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.60(s，2H)，6.74(m，1H)，7.10(m，1H)，7.24(m，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.90(br s，1H)，8.10(s，1H)，8.17(br s，1H)和9.55(s，1H)。MSES+(362.99)，HPLC(方法II)Rt＝14.95分鐘。
最小抑制濃度(MIC)試驗(yàn) 通過(guò)在液體介質(zhì)中的易感性試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物的抗微生物活性。根據(jù)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)的規(guī)定(National Committee for ClinicalLaboratory Standards(NCCLS)(NCCLS.2000.需氧菌的抗微生物易感性稀釋方法-第五版，認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)M7-A5.NCCLS，Wayne，Pa.)，采用肉湯微稀釋法測(cè)定化合物對(duì)每種菌株的MIC。
簡(jiǎn)言之，在多孔板中加入試驗(yàn)化合物在100μl 1.6％DMSO中的溶液。將來(lái)自新鮮劃痕板的一些細(xì)菌集落轉(zhuǎn)移到合適的豐富肉湯上，如MuellerHinton。將細(xì)胞懸浮液調(diào)節(jié)至光密度0.09，并用溫?zé)岬?×肉湯以1∶100進(jìn)一步稀釋。將該細(xì)胞懸浮液分配到含化合物的溶液的各孔中，使最終體積為200μl。將板在37℃下孵育過(guò)夜(16-20小時(shí))，通過(guò)肉眼和定量分光光度計(jì)記錄濁度。MIC的定義為抑制可見(jiàn)生長(zhǎng)的最低濃度。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在上述MIC試驗(yàn)中具有抗微生物活性。
結(jié)果 表1顯示了各實(shí)施例對(duì)抗枯草芽孢桿菌168CA的最小抑制濃度(MIC)。如果MIC≤8微克/毫升則活性記為‘A’，如果MIC為16-64微克/毫升則活性記為‘B’，如果MIC大于64微克/毫升則活性記為‘C’。
表1枯草芽孢桿菌MIC 表1(續(xù))枯草芽孢桿菌MIC 表1(續(xù))枯草芽孢桿菌MIC 還測(cè)試了一些實(shí)施例化合物對(duì)抗致病生物體金黃色葡萄球菌ATCC29213的活性。表2顯示了這些實(shí)施例對(duì)抗金黃色葡萄球菌的MIC。同樣如果MIC≤8微克/毫升則活性記為‘A’，如果MIC為16-64微克/毫升則活性記為‘B’，如果MIC大于64微克/毫升則活性記為‘C’。
表2金黃色葡萄球菌MIC 表2(續(xù))金黃色葡萄球菌MIC 表2(續(xù))金黃色葡萄球菌MIC 還測(cè)試了一些實(shí)施例對(duì)抗其他細(xì)菌類(lèi)型的活性。表3顯示了這些實(shí)施例對(duì)抗各種細(xì)菌類(lèi)型的MIC。同樣如果MIC≤8微克/毫升則活性記為‘A’，如果MIC為16-64微克/毫升則活性記為‘B’，如果MIC大于64微克/毫升則活性記為‘C’。
表3抗各種細(xì)菌的MIC

還測(cè)試了一些實(shí)施例抗葡萄球菌臨床隔離群的活性。表4顯示了這些實(shí)施例對(duì)抗各種臨床隔離群的MIC。同樣如果MIC≤8微克/毫升則活性記為‘A’，如果MIC為16-64微克/毫升則活性記為‘B’，如果MIC大于64微克/毫升則活性記為‘C’。
表4抗臨床隔離群的MIC
1S，易感；I，一般；R，耐藥 2Van，萬(wàn)古霉素；LZD，利奈唑胺；Tet，四環(huán)素；MI，米諾環(huán)素；CC，克林霉素，SXT，甲氧芐啶/磺胺甲噁唑；Doxy，多西環(huán)素；iMLS，誘導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯-林肯酰胺-鏈陽(yáng)性菌素B耐藥性；TMP，甲氧芐啶；Rif，利福平 還測(cè)試了各實(shí)施例在小鼠感染金黃色葡萄球菌敗血癥模型中的活性。表5顯示了腹膜內(nèi)接種致死劑量的金黃色葡萄球菌1小時(shí)后，單次腹膜內(nèi)給予100mg/kg各實(shí)施例進(jìn)行治療后，感染小鼠在第7天的存活率。
表5鼠存活率
權(quán)利要求
1.通式(I)的取代的苯甲酰胺或吡啶酰胺化合物或其鹽、水合物或溶劑合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用
式中，R代表氫或1、2或3個(gè)任選的取代基；
W是＝C(R1)-或＝N-；
R1是氫或任選的取代基，R2是氫、甲基或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-，或任一取向的-O-CH2-或-OCH2CH2-；
R3是通式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q的基團(tuán)，其中，
m、p和n獨(dú)立地為0或1，前提是m、p和n中至少一個(gè)是1，
Z是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(＝O)-、-O-(C＝O)-、-C(＝O)-O-或具有3-6個(gè)環(huán)原子的任選取代的二價(jià)單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基；或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的二價(jià)雙環(huán)雜環(huán)基；
Alk1和Alk2是任選取代的C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，它們可任選地以-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-為末端或被其間隔；和
Q是具有3-6個(gè)環(huán)原子的氫、鹵素、腈或羥基或任選取代的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基；或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)雜環(huán)基。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物具有通式(IA)
式中，R4和R5獨(dú)立地是氟或氯，或R4和R5之一是氫而另一個(gè)是氟或氯，R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所限定。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物具有通式(IB)
式中，R2是氫、甲基或氟；R3如權(quán)利要求1中所限定。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，R1和R2是氫。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，p為0，m和/或n為1。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，p為1，Z是具有3-6個(gè)環(huán)原子的任選取代的雜芳基或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)雜芳基，它們通過(guò)環(huán)碳或氮原子連接于R3的-(Alk1)m-部分和R3的-(Alk2)n-Q部分。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述二價(jià)基團(tuán)Z選自以下基團(tuán)，這些基團(tuán)可任選地被取代，采取任一取向
8.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述二價(jià)基團(tuán)Z選自以下基團(tuán)，這些基團(tuán)可任選地被取代，采取任一取向
9.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述二價(jià)基團(tuán)Z選自以下基團(tuán)，這些基團(tuán)可任選地被取代，采取任一取向
10.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，p為1，Z是具有3-6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)非芳香性碳環(huán)或雜環(huán)基或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)非芳香性碳環(huán)或雜環(huán)基，它們通過(guò)環(huán)碳或氮原子連接于R3的-(Alk1)m-部分和R3的-(Alk2)n-Q部分。
11.如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述二價(jià)基團(tuán)Z選自以下基團(tuán)，這些基團(tuán)可任選地被取代，采取任一取向
12.如權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，Q是氫。
13.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，Q是選自權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所限定的任意二價(jià)基的基團(tuán)，其中一個(gè)不飽和化學(xué)價(jià)被氫或任選的取代基飽和。
14.如權(quán)利要求6-13中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，n為0。
15.如權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，m為0。
16.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，基團(tuán)R3的長(zhǎng)度不超過(guò)具有14個(gè)碳原子的無(wú)支鏈飽和烴鏈的長(zhǎng)度。
17.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，基團(tuán)R3的長(zhǎng)度相當(dāng)于具有6-12或9-12個(gè)碳原子的無(wú)支鏈飽和烴鏈的長(zhǎng)度。
18.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，Alk1和Alk2如果存在，則是任選取代的直鏈C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，各自可任選地以-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-NH-，-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-，-C(＝O)-，-O-(C＝O)-，-C(＝O)-O-為末端或被其間隔。
19.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，任何任選的取代基R以及Alk1、A1k2、Z和Q中存在的任何任選的取代基選自甲基、乙基、環(huán)丙基、氧代、羥基、鹵素、氰基、乙?；?、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙?；被被姿狨ズ虲H2OH。
20.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，R2是氫，R3是選自通式A-H的基團(tuán)
式中，Q如權(quán)利要求1所限定，任何未取代的環(huán)碳可任選地被取代。
21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，Q是氫或任選取代的苯基。
22.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，R2是氫，R3是任選取代的喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、噻唑并吡啶-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁二唑-3-基或噁二唑-5-基。
23.如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其特征在于，R3被任選取代的苯基所取代。
24.如權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，R3中任何任選的取代基選自甲基、-OCH3、-CF3、-OCF3、乙基、環(huán)丙基、氧代、羥基、-F、-Cl、-Br、氰基、乙?；?、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙?；被被姿狨?、-CONH2、硝基、-COOH和-CH2OH。
25.一種通式(IC)的取代的苯甲酰胺或吡啶酰胺化合物或其鹽、水合物或溶劑合物
式中，W是＝C(R1)-或＝N-；
R1是氫或任選的取代基，R2是氫、甲基或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-、或任一取向的-O-CH2-或-OCH2CH2-；
R4和R5獨(dú)立地是氟或氯，或R4和R5之一是氫而另一個(gè)是氟或氯；
R3是選自以下通式A-H的基團(tuán)，其中環(huán)上任意空位都可任選地被取代
式中，Q是氫、鹵素、腈、或羥基；或具有3-6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基；或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)雜環(huán)基。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，W是＝CH-，R2是氫。
27.如權(quán)利要求25或26所述的化合物，其特征在于，基團(tuán)R3中的Q是氫或任選取代的苯基。
28.如權(quán)利要求25或26所述的化合物，其特征在于，R3是任選取代的喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁二唑-3-基、噁二唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或噻唑并吡啶-2-基。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，R3被任選取代的苯基所取代。
30.如權(quán)利要求25-29中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R3中任何任選的取代基選自甲基、-OCH3、-CF3、-OCF3、乙基、環(huán)丙基、氧代、羥基、-F、-Cl、-Br、氰基、乙酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙?；被?、氨基甲酸酯、-CONH2、硝基、-COOH和-CH2OH。
31.一種通式(ID)的吡啶酰胺化合物或其鹽、水合物或溶劑合物
式中，R2是氫、甲基或氟；R3如權(quán)利要求25所限定。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其特征在于，R2是氫。
33.如權(quán)利要求31或32所述的化合物，其特征在于，基團(tuán)R3中的Q是氫或任選取代的苯基。
34.如權(quán)利要求31或32所述的化合物，其特征在于，R3是任選取代的喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁二唑-3-基、噁二唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或噻唑并吡啶-2-基。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其特征在于，R3被任選取代的苯基所取代。
36.如權(quán)利要求31-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R3中任何任選的取代基選自甲基、-OCH3、-CF3、-OCF3、乙基、環(huán)丙基、氧代、羥基、-F、-Cl、-Br、氰基、乙?；被?、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、氨基甲酸酯、-CONH2、硝基、-COOH和-CH2OH。
37.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求25-36中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
38.一種抗菌組合物，其包含一定量能有效抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的如權(quán)利要求25-36中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
39.如權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的化合物在治療人體或動(dòng)物體的方法中的應(yīng)用。
40.如權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的化合物在治療細(xì)菌感染中的應(yīng)用。
41.一種治療患感染對(duì)象的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象一定量足以抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的如權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的化合物。
42.一種處理基材細(xì)菌污染的方法，所述方法包括將一定量足以抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的如權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的化合物施加到所述污染部位。
全文摘要
具有抗菌活性的通式(I)的化合物，式中，R代表氫或1、2或3個(gè)任選的取代基；W是＝C(R1)-或＝N-；R1是氫或任選的取代基，R2是氫、甲基或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-，或任一取向的-O-CH2-、-OCH2CH2-；R3是通式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q的基團(tuán)，其中，m、p和n獨(dú)立地為0或1，前提是m、p和n中至少一個(gè)是1，Z是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(＝O)-、-O--(C＝O)-、-C(＝O)-O-或具有3-6個(gè)環(huán)原子的任選取代的二價(jià)單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基；或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的二價(jià)雙環(huán)雜環(huán)基；Alk1和Alk2是任選取代的C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，它們可任選地以-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-為末端或被其間隔；和Q是具有3-6個(gè)環(huán)原子的氫、鹵素、腈(-CN)或羥基或任選取代的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基；或具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)雜環(huán)基。
文檔編號(hào)A61K31/381GK101404989SQ200780009959
公開(kāi)日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2007年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月23日
發(fā)明者D·R·布朗, I·克林斯, L·G·洽普勒斯基, D·J·海登 申請(qǐng)人:普羅利西斯有限公司