專利名稱：：用于遞送活性成分的粘膜生物粘附緩釋載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及生物粘附緩釋載體，其用于能夠用于粘膜表面的活性成分的延長(zhǎng)釋放和控制釋放。還公開了制備生物粘附系統(tǒng)的過程、將活性成分遞送給哺乳動(dòng)物的方法以及治療、治愈或預(yù)防各種不同醫(yī)學(xué)狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)：
：和相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)粘膜是被上皮覆蓋的源于外胚層的內(nèi)層，并且與吸收和分泌相關(guān)。它們排列在暴露于外部環(huán)境以及內(nèi)臟的不同體腔中，例如鼻孔、嘴唇、耳、生殖區(qū)、消化道和肛門。以粘膜為特征的身體部位包括大部分呼吸道和整個(gè)胃腸道，以及陰道、子宮頸、陰蒂、陰莖頭的覆蓋物和包皮內(nèi)側(cè)。許多上述粘膜分泌粘液，所述粘液是包含諸如溶菌酶和免疫球蛋白的抗菌酶的粘稠的膠體，并且由懸浮在水中的粘蛋白和無機(jī)鹽組成。與用于粘膜的生物粘附藥物遞送系統(tǒng)有關(guān)的一個(gè)問題在于粘膜的光滑特性允許活性物質(zhì)被沖走或稀釋，降低藥物的生物利用度，以至于給予的藥物不能有效地治療當(dāng)前的醫(yī)學(xué)狀態(tài)。另一個(gè)問題在于，在口腔中，吃、喝和說話以及不斷地更換唾液通常會(huì)影響活性物質(zhì)的遞送?？谇徽衬ど镎掣竭f送系統(tǒng)在本領(lǐng)域中也是眾所周知的，并且用來治療各種醫(yī)學(xué)狀態(tài)。這些遞送系統(tǒng)通常由水溶性的卡波姆和不溶性的聚合物組成，其能夠包含作為崩解劑的玉米淀粉和/或作為稀釋劑或粘合劑的乳糖。通常，活性成分的遞送經(jīng)過少于11小時(shí)的時(shí)間。因此，在這些藥物遞送系統(tǒng)中，載體必須每日更換至少兩次。例如，在美國(guó)專利5,643,603中描述了用于藥物給藥的生物粘附持續(xù)遞送載體的組合物，所述組合物由預(yù)膠化淀粉與合成聚合物的混合物(95%)和藥物(0.1%至5%)組成，所述合成聚合物例如聚丙烯酸、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、PVA、PVP和PEG。該生物粘附能夠被粘附到粘膜或牙齒上，并且被認(rèn)為經(jīng)7小時(shí)的時(shí)間遞送藥物。在美國(guó)專利6,248,358中描述了另一生物粘附片劑的形式，其中保護(hù)了活性成分不受水和周圍環(huán)境的影響。該片劑包含5%至50%重量比的羥丙基甲基纖維素、0.5%至25%重量比的玉米淀粉、1%至50%重量比的乳糖、0.5%至10%重量比的水不溶性的交聯(lián)聚卡波非和1%至75%重量比的卡波姆或卡波姆974P。該水合的緩釋片劑能夠通過患者的陰道或口腔將活性成分遞送到血液中。在美國(guó)專利6,303,147中描述了一種生物粘附固體劑型，其包含0.001%至10%的活性成分，80%至98%的預(yù)膠化淀粉，1%至10%的形成親水基質(zhì)的聚合物，例如聚丙烯酸、卡波姆、羥乙基纖維素、HPMC、羧曱基纖維素、PVA或這些親水聚合物的混合物，0.2%至5%的十八烷基延胡索酸鈉和0至1%的助流劑。其能夠用于口、鼻、直腸或陰道給藥。這些片劑的粘附時(shí)間約9小時(shí)。在美國(guó)專利6,916,485中描述了延長(zhǎng)釋放生物粘附治療系統(tǒng)，其包含10mg至2,000mg活性成分，50%重量比的天然蛋白，至少20%重量比的乳蛋白濃縮物，10%至20%重量比的親水聚合物，諸如玉米淀粉、乳糖或多元醇的壓縮賦形劑和3.5%至10%重量比的堿金屬烷基石克酸鹽。該系統(tǒng)是用于遞送到粘膜的粘膜粘附片劑。所有上述已授權(quán)的專利都使用玉米淀粉作為崩解劑或在活性成分的延長(zhǎng)釋放中起作用的試劑。所有的這些專利還公開了在它們的劑型中使用乳糖作為稀釋劑或作為粘合劑。在美國(guó)專利5,643,603、6,303,147和6,916,485中公開了活性成分的遞送為7小時(shí)至13小時(shí)。然而，許多人不能忍受乳糖或者對(duì)玉米過敏。因此，包含乳糖或者玉米的粘膜遞送系統(tǒng)不能用于該人群。另外，在許多以上提到的緩釋生物粘附系統(tǒng)中，難以配制低水溶性或者不溶性的活性成分。不同種類的藥用試劑具有由于其低水溶性或不溶性而難以配制或給藥的成員，所述藥用試劑例如抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗生素和防腐劑。低水溶性的防腐劑的實(shí)例是碘，其被置于水中時(shí)會(huì)結(jié)晶。難以配制的不溶性鎮(zhèn)痛劑的另一實(shí)例是芬太尼堿。大量抗病毒劑和諸如阿昔洛韋的免疫抑制劑也難以配制，經(jīng)皮滲透差，并且由于在pH10-11的強(qiáng)堿性下肌肉注射給藥而產(chǎn)生并發(fā)癥。例如，阿昔洛韋的口服吸收是高度可變的，其生物利用度的范圍為15%至30%。在患者中，全身性治療方案是200mg片劑，一曰五次。另外，經(jīng)口服對(duì)阿昔洛韋全身給藥后，在l-型單純皰滲病毒的半數(shù)抑制劑量的下端的唾液中發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋的峰濃度。由于經(jīng)皮吸收較差，阿昔洛韋作為乳劑的局部治療也較差。該乳劑必須應(yīng)用五日、每日至少五次。由于免疫抑制，治療惡性病或HIV的患者還具有與其特定疾病相關(guān)的口腔并發(fā)癥。例如，感染AIDS的人的某些最常見的口腔表現(xiàn)包括諸如齦-牙周病的細(xì)菌感染、諸如念珠菌病的霉菌感染、諸如愛潑斯坦-巴爾病毒的病毒感染、口腔毛狀白斑、1-型單純皰滲病毒、水痘帶狀皰滲病毒、人乳頭瘤病毒、細(xì)胞巨化病毒、諸如卡波西肉瘤和淋巴瘤的肺瘤以及包括口腔潰瘍和唾液腺脹大的其它口腔損害。口腔痛可與這些并發(fā)癥的每一種都相關(guān)。同樣地，經(jīng)歷化學(xué)治療和頭/頸射線療法的人也具有口腔并發(fā)癥，其包括粘膜炎、感染、唾液腺功能障礙、味覺功能失調(diào)、病毒、真菌和細(xì)菌感染、口腔干燥和由口腔中的次生修飾引起的胃腸道粘膜炎。經(jīng)歷化學(xué)療法的患者中約40%發(fā)生潰瘍性口腔粘膜炎。經(jīng)歷頸部輻射治療的患者中幾乎每一例都會(huì)發(fā)生潰瘍性口腔粘膜炎。因此，亟需在單一藥物遞送系統(tǒng)中提供治療不同醫(yī)療并發(fā)癥的多種藥物以避免不同藥物的多次給藥。此外，當(dāng)給予許多藥物以治療口腔并發(fā)癥時(shí)，其必須非常頻繁地給藥，因?yàn)槠渫ǔ＝?jīng)過約7小時(shí)至13小時(shí)從生物粘附遞送系統(tǒng)中釋放。因此，生物粘附遞送系統(tǒng)必須頻繁地更換，這能夠?qū)е聦?duì)接受這樣治療的哺乳動(dòng)物的額外負(fù)擔(dān)。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中，能夠經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間，且更具體地是20小時(shí)以上，遞送活性成分以治療不同的醫(yī)療并發(fā)癥的粘膜遞送是成問題的。此外，與遞送活性成分相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)也是成問題的，所述活性成分具有低水溶性或者是不溶性的。此外，在本領(lǐng)域中亟需減少服用多種藥物以治療不同的醫(yī)學(xué)狀態(tài)。因此，本發(fā)明的目的在于克服生物粘附遞送系統(tǒng)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。本發(fā)明的目的在于提供用于粘膜遞送至少20小時(shí)活性成分的生物粘附緩釋載體。本發(fā)明的另一目的在于提供用于可溶性的或者不溶性的活性成分的粘膜遞送的生物粘附緩釋載體。本發(fā)明的又一目的在于提供粘膜遞送生物粘附緩釋載體，其中，活性成分能夠每日一次給藥。本發(fā)明的另一目的在于提供粘膜生物粘附緩釋載體，其中，活性成分能夠立即釋放，然后經(jīng)過20小時(shí)以上的延長(zhǎng)的時(shí)間釋放。本發(fā)明的又一目的在于提供粘膜生物粘附緩釋載體，其能夠包含至少兩種不同的活性成分。本發(fā)明的又一目的在于提供制備不含乳糖或玉米淀粉的粘膜生物粘附緩釋載體的過程。本發(fā)明的另一目的在于提供制備能夠遞送可溶性或不溶性活性成分的粘膜生物粘附緩釋載體的過程。本發(fā)明的又一目的在于將活性成分遞送到哺乳動(dòng)物，特別是免疫抑制的哺乳動(dòng)物的方法。治療、治愈或者預(yù)防不同的醫(yī)學(xué)狀態(tài)和疾病的方法也是本發(fā)明的目的。治療、治愈或者預(yù)防諸如口腔疾病的粘膜病的方法也是本發(fā)明的目的。將粘膜生物粘附緩釋載體用于制備藥物以治療、治愈或者預(yù)防某些疾病也是本發(fā)明的目的。如由發(fā)明概述、優(yōu)選實(shí)施方案說明和權(quán)利要求所證明的，本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了這些和其它目的。發(fā)明概述本發(fā)明提供了粘膜生物粘附緩釋載體，其包含含有至少一種活性成分的潤(rùn)濕劑，包含1%至75%重量比的稀釋劑和1%至10%重量比的堿金屬烷基硫酸鹽，并且還包含0。5%至5%重量比的粘合劑和5%至80%重量比的選自天然聚合物或合成聚合物及其混合物的至少一種生物粘附聚合物，以及5%至80%重量比的至少一種提供持續(xù)釋放活性成分的聚合物，其中所述天然聚合物為多糖或來源于動(dòng)物或來源于植物的天然蛋白。能夠用于本發(fā)明的所述至少一種多糖包括殼聚糖、藻酸鹽、羧曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、鞋丙基纖維素、環(huán)糊精、透明質(zhì)酸鈉和黃多醣膠。能夠用于本發(fā)明的來源于植物或動(dòng)物的所述至少一種天然蛋白包括天然乳蛋白、天然豌豆蛋白質(zhì)、天然大豆蛋白、天然馬鈴薯蛋白、天然小麥蛋白和麥醇溶蛋白。能夠用于本發(fā)明的所述至少一種合成聚合物包括卡波姆、聚乙烯醇和丙烯酸類聚合物。能夠用于本發(fā)明的所述至少一種活性成分包括鎮(zhèn)痛劑、諸如利多卡因的麻醉劑、止痛劑、抗病毒劑、抗炎劑、止吐劑、抗生素和防腐劑。除了上述活性成分外，包含與上述抗病毒劑不同語的抗病毒劑的兩種或多種活性成分，抗真菌劑和催唾液劑(salivaryagent)也能夠在本發(fā)明的生物粘附載體中配制。在另一方面，本發(fā)明還提供了制備粘膜生物粘附緩釋載體的方法，該方法包括a)將至少一種活性成分與堿金屬烷基硫酸鹽、稀釋劑和粘合劑的混合物?；?；b)將所述粒化的混合物與至少一種生物粘附聚合物、至少一種持續(xù)釋放聚合物和至少一種壓縮劑摻合；和c)壓緊在b)中獲得的摻合混合物。在又一方面中，本發(fā)明提供了將活性成分遞送到哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括對(duì)需要所述活性成分的哺乳動(dòng)物粘膜給予生物粘附緩釋載體，所述緩釋載體包括含有至少一種活性成分的潤(rùn)濕劑、1%至75%重量比的稀釋劑和1%至10。/。重量比的堿金屬烷基碌^酸鹽，并且還包括0.5%至5%重量比的粘合劑和5%至80%重量比的選自天然聚合物或合成聚合物及其混合物的至少一種生物粘附聚合物；以及5%至80%重量比的提供持續(xù)釋放活性成分的至少一種聚合物，其中所述天然聚合物為多糖或來源于動(dòng)物或來源于植物的天然蛋白。減輕、治療、預(yù)防或者治愈不同醫(yī)學(xué)狀態(tài)的方法也是本發(fā)明的部分。因此，使用本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體能夠治療以下醫(yī)學(xué)狀態(tài)或疾病，例如口面皰滲-l-型單純皰滲病毒(HSV-l)、生殖器皰滲-2-型單純皰滲病毒(HSV-2)、口腔粘膜炎、諸如念珠菌病的霉菌感染、諸如愛潑斯坦-巴爾病毒的病毒感染、口腔毛狀白斑、水痘帶狀皰滲病毒、人乳頭瘤病毒、細(xì)胞巨化病毒、由人皰滲V8引起的卡波西肉瘤和由人乳頭瘤病毒引起的生殖器疣、和包括口腔潰瘍和唾液腺障礙、改變的口腔菌叢(alteredoralflora)(細(xì)菌菌叢減少)、味覺功能失調(diào)、牙周炎、口腔干燥(唾液腺功能障礙)、引起包括炎癥、衛(wèi)生和飲食完整(dietaryintact)的口腔狀態(tài)的繼發(fā)變化的胃腸道粘膜炎和口腔痛。使用本發(fā)明的粘膜生物粘附載體來減輕、治療、預(yù)防或治愈上述醫(yī)學(xué)狀態(tài)的方法能夠用于治療免疫低下的哺乳動(dòng)物。在本發(fā)明中還提供了將本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體在制備減輕、治療、預(yù)防或治愈粘膜病或口腔疾病或生殖器疾病的藥物上的用途。附圖簡(jiǎn)述圖l是本發(fā)明的過程的圖示。圖2是示出了與US6,916,485中描述的劑型相比，從本發(fā)明劑型中獲得的粒度的篩孔直徑的圖表。圖3是示出了阿昔洛韋經(jīng)若干小時(shí)從本發(fā)明的生物粘附緩釋栽體中溶出的圖表。使用50mg和100mg的劑量。圖4是示出了使用本發(fā)明的生物粘附緩釋載體與使用口服阿昔洛韋片劑相比，阿昔洛韋經(jīng)若干小時(shí)在血漿中的濃度的圖表。圖5是示出了使用本發(fā)明的生物粘附緩釋載體與使用口服阿昔洛韋片劑相比，阿昔洛韋經(jīng)若干小時(shí)在唾液中的濃度的圖表。圖6是示出了使用本發(fā)明的生物粘附緩釋載體與使用口服阿昔洛韋片劑相比，阿昔洛韋經(jīng)若干小時(shí)在唇上的濃度的圖表。圖7是示出了使用不同生物粘附劑的本發(fā)明的生物粘附緩釋載體的粘附力的圖表。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的說明此處使用的術(shù)語"粘膜"包括口服/口腔、陰道、食管、鼻和直腸遞送。術(shù)語"生物粘附"指的是與活組織和/或生物流體連接的任何粘附。術(shù)語"載體"是指能夠運(yùn)輸至少一種活性成分的任何物體。此處使用的術(shù)語"活性成分"、"藥物"和"活性成分"可互換使用。活性成分用于減輕、治療或預(yù)防醫(yī)學(xué)狀態(tài)或疾病。在一些實(shí)例中，能夠使用活性成分來治愈醫(yī)學(xué)狀態(tài)或疾病。"醫(yī)學(xué)狀態(tài)"和"疾病"也可在此處互換使用，并且指的是在哺乳動(dòng)物或其一部位中損害正常機(jī)能的任一狀態(tài)。該損傷可導(dǎo)致以某些癥狀和哺乳動(dòng)物遭受的物理征為特征的疾病(illness)或疾病(sickness)。術(shù)語"哺乳動(dòng)物"包括哺乳動(dòng)物綱的任何不同的溫血脊推動(dòng)物，包括人，其以在皮膚上覆蓋毛發(fā)以及在雌性中用來養(yǎng)育后代的產(chǎn)乳的乳腺為特征。此處使用的術(shù)語"口腔，，表示屬于口的、與口有關(guān)的、涉及口的或4立于口中的。此處使用的術(shù)語"稀釋劑"表示稀釋試劑并且包括不溶性的稀釋劑和可溶性的稀釋劑。當(dāng)在此處使用時(shí)，術(shù)語"粘合劑"涉及任何藥物可接受的膜，該膜能夠用于將載體的活性成分和惰性成分粘合在一起以共同保持粘著的和分離的部分。粘合劑提供基質(zhì)，活性成分逐漸地從所述基質(zhì)中隱藏。此處使用的表達(dá)方式"滯留時(shí)間"指的是置于靶粘膜表面的載體保持基本上完整的時(shí)間。類似的，在本文的各處，表達(dá)方式"緩釋"或"持續(xù)釋放"可互換使用，并且表示30分鐘后立即釋放活性成分，然后經(jīng)過延長(zhǎng)到至少15小時(shí)或至少18小時(shí)或至少20小時(shí)或至少24小時(shí)和長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)進(jìn)行釋放。當(dāng)提及活性成分時(shí)，術(shù)語"不溶性的"表示藥物在水介質(zhì)中完全不溶解或者在水介質(zhì)中具有有限的溶解度。"有限的溶解度"表示pH范圍為1,0至7.5時(shí)，活性成分在250ml水中具有10mg/ml以下的溶解度。能夠具有"有限的溶解度"的藥物類別是疏水的藥物或者在生物藥劑學(xué)分類體系(BCS)中分類為類型III或類型IV藥物的那些藥物。更具體地，本發(fā)明涉及粘膜生物粘附緩釋載體，其能夠遞送活性成分至少20小時(shí)和長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)。更具體地，能夠遞送活性成分從30分鐘至15小時(shí)、30分鐘至18小時(shí)、30分鐘至20小時(shí)或30分鐘至24小時(shí)或30分鐘至36小時(shí)。因此，該載體具有如下優(yōu)點(diǎn)該載體為活性成分提供了有效的滯留時(shí)間，因此每日僅需單一劑量。此外，由于增加了活性成分的生物利用度，使用該藥物遞送系統(tǒng)減少活性成分的劑量是可行的，這是因?yàn)?，正如?shí)施例所證明的，活性成分的遞送在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)高于最低抑制濃度。更具體地，本發(fā)明的生物粘附緩釋載體能夠用于預(yù)防、減輕、治愈或治療哺乳動(dòng)物的粘膜病、口、食道或陰道感染。還更具體地，本發(fā)明的生物粘附緩釋載體能夠用于預(yù)防、減輕、治愈或治療1-型口腔單純皰滲(HSV-1)感染，特別是在免疫抑制的哺乳動(dòng)物中，例如患有AIDS或SIV或者接受化學(xué)療法或放射療法的那些哺乳動(dòng)物。本發(fā)明不僅限于治療人類，而且還包括獸醫(yī)應(yīng)用，特別是從動(dòng)物也能夠患有口腔醫(yī)療并發(fā)癥成為眾所周知以后。配制本發(fā)明的生物粘附緩釋載體的過程允許使用活性成分，其在諸如水的水溶液中能夠是可溶性的、不溶性的或具有有限溶解度的。不溶性的或具有有限溶解度的藥物在其配制中造成問題，并且對(duì)遞送系統(tǒng)具有有限的選擇，這是本領(lǐng)域公知的。在許多遞送系統(tǒng)中，存在活性成分的生物利用度降低、從藥物劑型中不完全的釋放，并且存在較高的患者間差異。因此，在許多實(shí)例中，活性成分必須更頻繁地給藥且更嚴(yán)密地監(jiān)控。本發(fā)明克服了這些困難。本發(fā)明的栽體能夠以片劑、微球等形式存在。其能夠配制為任何形狀，例如矩形、圓形、正方形、橢圓等。應(yīng)當(dāng)理解，載體的尺度取決于使用的遞送方式。例如，對(duì)于齒齦遞送，載體具有平坦表面和彎曲表面。載體還能夠^皮下述活性成分包裹。本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體包括至少一種活性成分、稀釋劑、堿金屬烷基硫酸鹽、粘合劑、至少一種生物粘附聚合物和至少一種提供持續(xù)釋放活性成分的聚合物。更具體地，粘膜生物粘附緩釋載體包含含有至少一種活性成分的潤(rùn)濕劑、1%至75%重量比的稀釋劑和1%至10%重量比的堿金屬烷基硫酸鹽，并且還包括0.5%至5%重量比的粘合劑和5%至80%重量比的選自天然聚合物或合成聚合物及其混合物的至少一種生物粘附聚合物，以及5%至80%重量比的至少一種提供持續(xù)釋放活性成分的聚合物，其中所述天然聚合物為多糖或來源于動(dòng)物或來源于植物的天然蛋白。能夠用于本發(fā)明的所述至少一種多糖包括例如殼聚糖、藻酸鹽、羧曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、透明質(zhì)酸鈉、環(huán)糊精和黃多醣膠。能夠用于本發(fā)明的來源于植物或動(dòng)物的所述至少一種天然蛋白包括天然乳蛋白、天然豌豆蛋白、天然大豆蛋白、天然馬鈴薯蛋白、天然小麥蛋白和麥醇溶蛋白。能夠用于本發(fā)明的所述至少一種合成聚合物包括卡波姆、聚乙烯醇和丙烯酸類聚合物。更具體地，并入生物粘附緩釋載體中的活性成分包括抗病毒劑、抗真菌劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛劑、抗炎劑、止吐劑、抗生素和防腐劑。取決于所需的應(yīng)用，能夠使用一種以上活性成分。例如，能夠設(shè)想使用諸如阿昔洛韋的抗病毒劑來治療l-型單純皰瘆，以及在同一生物粘附載體中使用抗炎劑來治療疼痛。能夠用于生物粘附載體的抗病毒劑的實(shí)例包括，例如阿糖腺苷，阿昔洛韋，更昔洛韋，西多福韋，纈更昔洛韋，諸如齊多夫定、去羥肌苦、扎昔他賓、司他夫定、拉米夫定的核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，諸如奈韋拉平和地拉韋啶的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，諸如沙奎那韋、利托納韋、英地綱韋、奈芬納韋、利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、樂瑞沙、達(dá)菲、普拉康納利、噴昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸的蛋白酶抑制劑，諸如IFN-a的干擾素等?？共《緞┮?0mg至200mg的濃度存在于生物粘附載體中。其還能夠以50mg至100mg的濃度存在。應(yīng)當(dāng)理解，取決于治療的哺乳動(dòng)物和哺乳動(dòng)物的醫(yī)學(xué)狀態(tài)，抗病毒劑的量能夠改變。能夠用于生物粘附載體的抗真菌劑的實(shí)例包括，例如聚烯抗真菌藥(polyeneantimycotic)、。米哇和i者^口克霉哇的三哇。生物粘附載體中抗真菌劑的劑量隨利用的抗真菌劑而變化。通常劑量為10mg至150mg。能夠用于生物粘附緩釋載體的抗生素的實(shí)例包括磺胺藥物和葉酸類似物，包括青霉素、萬古霉素、氨千西林和阿莫西林以及頭孢菌素的iS-內(nèi)酰胺類，諸如鏈霉素、卡那霉素、新霉素和慶大霉素的氨基糖苷類，諸如多西環(huán)素的四環(huán)素，大環(huán)內(nèi)酯，林可酰胺，鏈陽性菌素，諸如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的氟代異喹啉，多粘菌素，利福平，莫匹羅星，環(huán)絲氨酸，氨基環(huán)多醇，糖肽和噪唑烷酮類。生物粘附載體中抗生素的劑量隨使用的抗生素而變化。通常，劑量為10mg至150mg。能夠用于生物粘附載體的抗炎劑的實(shí)例包括，阿司匹林、雙水楊酯、二氟苯水揚(yáng)酸、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、吡羅昔康、萘普生、雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、痛滅啶、依托度酸、酮咯酸、奧沙普秦、三水楊酸鹽(trisalicylate)、醋氨沙洛、噻丙吩、皮質(zhì)激素類、塞來考昔和反應(yīng)停。取決于使用的抗炎劑，存在于生物粘附緩釋載體中的所述抗炎劑的劑量為25mg至1，500mg或50mg至500mg。能夠用于本發(fā)明的防腐劑為十二烷基硫酸鈉、載碘化合物、碘、葡萄糖酸氯己定、諸如西氯吡銨的季銨化合物、諸如李斯特靈(Listerine⑧)的酚防腐劑、吡咯烷S同-碘、?？颂嬉?、三氯生、地莫匹醇、salifluor、血才艮堿、堿金屬烷基石克酸鹽和蜂膠。本發(fā)明的生物粘附載體使用0至5%的防腐劑。能夠用來治療惡心和嘔吐的止吐劑，特別是在化學(xué)療法之后治療惡心和嘔吐的止吐劑包括格拉司瓊、昂丹司瓊、地塞米松和曱氧氯普胺、5-羥色胺(血清素)抑制劑、屈大麻酚和丙氯拉嗪和托烷司瓊。這些藥物及其組合能夠用于生物粘附載體。止吐劑通常以lmg至100mg的劑量存在于載體中。除了活性成分之外，生物粘附緩釋載體還具有粘附系統(tǒng)，其允許載體在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)附著于粘膜表面。該粘附系統(tǒng)包含稀釋劑、堿金屬烷基硫酸鹽、粘合劑、至少一種生物粘附聚合物和至少一種持續(xù)釋放聚合物。用于本發(fā)明的稀釋劑能夠是不溶性的或可溶性的。當(dāng)活性成分是可溶性的時(shí)候使用的稀釋劑是不溶性的，當(dāng)活性成分是不溶性的時(shí)候稀釋劑是可溶性的。不溶性稀釋劑的實(shí)例包括微晶纖維素、硅化微晶纖維素、羥曱基纖維素、磷酸二鈣、碳酸鉤、硫酸鈣、碳酸^:、磷酸三鈣等?？扇苄韵♂寗┑膶?shí)例包括甘露醇、葡萄糖、山梨醇、麥芽糖葡聚糖結(jié)合劑(maltosedextrate)、糊精類、右旋糖等。稀釋劑以1%至75%重量比的量存在于生物粘附緩釋載體中。堿金屬烷基硫酸鹽也是本發(fā)明的生物粘附載體的成分。該堿金屬硫酸鹽作為增溶劑增加了活性成分的?；?。能夠用于該劑型中的堿金屬烷基硫酸鹽包括十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鉀、十二烷基硫酸鈉和磺基丁二酸二乙酯鈉鹽。通常，其以1%至10%重量比或2%至10%重量比的濃度存在于生物粘附載體中。本發(fā)明中使用的粘膜生物粘附緩釋載體允許活性成分立即局部釋放，以及活性成分的延長(zhǎng)釋放。本發(fā)明中使用的粘合劑能夠選自羧基乙烯基聚合物、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。粘合劑以0.5%至5%重量比的量存在于生物粘附緩釋載體中。生物粘附聚合物選自天然高分子、多糖、殼聚糖、藻酸鹽、羧曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、環(huán)糊精、透明質(zhì)酸鈉、黃多醣膠、來源于植物或動(dòng)物的天然蛋白、天然乳蛋白、天然豌豆蛋白、天然大豆蛋白、天然馬鈴薯蛋白、天然小麥蛋白、麥醇溶蛋白、合成聚合物、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸類聚合物及其混合物。其以5%至80%重量比的濃度存在于生物粘附載體中。其還能夠以10%至40%重量比的量存在。關(guān)于天然乳蛋白質(zhì)類，這些在EP0542824中描述。其能夠從用巴氏法滅菌的生牛乳中獲得，并且包含全乳蛋白、酪蛋白濃縮物和乳清蛋白濃縮物。在超濾后從脫脂乳中回收全乳蛋白。通過在酪蛋白的等電點(diǎn)時(shí)降低酪蛋白在乳中的溶解度以及進(jìn)一步的清洗和干燥酪蛋白而獲得酪蛋白產(chǎn)物。在用酶使乳酪凝固并分離出黃綠色液體殘?jiān)螳@得乳清蛋白濃縮物，所述殘?jiān)侨榍?。然后，通過超濾、離子交換色語法或熱沉降反應(yīng)進(jìn)一步濃縮乳清。乳蛋白的實(shí)例是那些用滴定法測(cè)量的最低85%的蛋白，例如由ArmorProteins銷售的ProsobelL85、1180、1380或1395或Promilk852A或者來自NZMP(巴黎，法國(guó))的Alaplex系列(4850、1180、1380或1395)。關(guān)于植物蛋白，它們能夠從豌豆、大豆、馬鈴薯、小麥或麩朊中獲得。在WO2007/017571中描述了產(chǎn)生豌豆蛋白的方法。豌豆蛋白的實(shí)例是那些用滴定法測(cè)量的最小85%蛋白質(zhì)，例如由Roquette(法國(guó))銷售的Nutralys。能夠用于生物粘附載體的所述持續(xù)釋放聚合物包括包含諸如纖維素醚類、黃多醣膠、小核菌葡萄聚糖、豆角膠、阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠、角豆膠、海藻酸、藻酸鹽、角菜酸酯、瓊脂和瓜爾膠的單獨(dú)的多糖或其混合物的親水聚合物。能夠用于本發(fā)明的其它聚合物包括基于纖維素的聚合物，例如單獨(dú)的羥丙基曱基纖維素、醋酸纖維素、纖維素酯、纖維素二糖、纖維素樹脂或其混合物。所述持續(xù)釋放聚合物以5%至80%重量比的濃度存在。其還能夠以10%至40%重量比的量存在。所述堿金屬烷基硫酸鹽以1%至10%重量比存在。其還能夠以2%至6%重量比的量存在。還能夠加入諸如匹魯卡品和氨基曱酰曱基膽堿的催唾液劑及調(diào)味劑。調(diào)味劑包括檸檬酸鈣，黃樟素和諸如阿司帕坦、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、糖精和木糖醇的甜味劑。此外，還能夠?qū)⒅T如助流劑的壓縮賦形劑和潤(rùn)滑劑在摻合階段加入生物粘附緩釋載體中，所述壓縮賦形劑包括滑石、膠體二氧化硅、硅溶膠，所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇。這些額外的試劑能夠以所述載體中的成分的總重的0.1%至10%重量比濃度范圍加入到載體中。在一實(shí)施方案中，生物粘附緩釋栽體旨在預(yù)防和治療HSV-1、HSV-2、水痘帶狀皰滲病毒(VZV)、愛潑斯坦-巴爾病毒、人皰療病毒8、禽流感、腮腺炎、HIV、呼吸道合胞體病毒、流行性感冒、副流感和細(xì)胞巨化病毒感染。優(yōu)選的活性成分是來自核苷類抗病毒劑譜的化合物，所述核苷類抗病毒劑優(yōu)選阿昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋或齊多夫定。因此，在一方面，用于生物粘附的核苷抗病毒化合物是以每個(gè)載體10mg至200mg的劑量存在的阿昔洛韋。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及粘膜生物粘附緩釋載體，所述緩釋載體包含含有10mg至200mg的選自阿昔洛韋、伐昔洛韋、丙氧鳥普和齊多夫定的抗病毒劑的潤(rùn)濕劑，1%至75%重量比的微晶纖維素的稀釋劑和2%至10%重量比的十二烷基硫酸鈉，并且還包含0.5%至5%重量比的聚乙烯吡咯烷和10%至40%重量比的選自天然乳蛋白及其混合物的至少一種生物粘附聚合物；以及10%至40%重量比的羥丙基曱基纖維素。此外，且特別是在治療兩種不同的醫(yī)學(xué)狀態(tài)的情況下，能夠使上述的活性成分與抗病毒劑、抗真菌劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛劑、止吐劑、催唾液劑、防腐劑、抗炎劑、抗生素及其混合物結(jié)合。例如，如果患者患有l(wèi)-型單純皰滲病毒和疼痛，將阿昔洛韋與諸如布洛芬的鎮(zhèn)痛劑結(jié)合使用是特別有利的，因?yàn)镠SV-1感染有時(shí)伴隨唇或口力空的疼痛。因此，本發(fā)明提供粘膜生物粘附緩釋載體，所述緩釋載體包含含有選自以下至少兩種活性成分的潤(rùn)濕劑抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛劑、抗炎劑、止吐劑、抗生素類、防腐劑、抗病毒劑、抗真菌劑、催唾液劑，1%至75%重量比的稀釋劑和1%至10%重量比的堿金屬烷基硫酸鹽，并且還包括0.5%至5%重量比的粘合劑和5%至80%重量比的選自天然聚合物或合成聚合物及其混合物的至少一種生物粘附聚合物，以及5%至80%重量比的至少一種提供持續(xù)釋放活性成分的聚合物，其中所述天然聚合物為多糖或來源于動(dòng)物或來源于植物的天然蛋白。在治療由于對(duì)口腔組織的直接致死和亞致死損傷的由化學(xué)療法和頭頸射線療法產(chǎn)生的口部并發(fā)癥時(shí)，至少兩種活性成分的結(jié)合也是重要的。此外，許多患者的免疫系統(tǒng)減弱，導(dǎo)致在口腔組織的治愈中存在問題。因此，經(jīng)歷化學(xué)治療和輻照治療的患者發(fā)生的并發(fā)癥包括口腔粘膜炎、口腔病毒、細(xì)菌和霉菌感染、唾液腺功能障礙、改變的口腔菌叢、味覺功能失調(diào)、口腔干燥和胃腸道粘膜炎，所述胃腸道粘膜炎引起包括味覺、衛(wèi)生和飲食完整的口腔狀態(tài)的繼發(fā)變化。胃腸道粘膜炎引起惡心和嘔吐。這些并發(fā)癥需要用一種以上的藥物來治療。例如，能夠使用在治療劇烈的抵抗疼痛特別是與癌癥有關(guān)的疼痛中非常重要的止痛劑芬太尼堿、枸櫞酸芬太尼或舒芬太尼以及止吐劑來治療惡心和嘔吐。應(yīng)當(dāng)理解，所使用的不同活性成分的結(jié)合基于患者/哺乳動(dòng)物具有的醫(yī)學(xué)狀態(tài)和必需的治療。因此，本發(fā)明提供了能夠用于治療由于化學(xué)治療或輻照治療而導(dǎo)致的口腔并發(fā)癥的生物粘附緩釋載體，其包含含有選自以下至少兩種活性成分的潤(rùn)濕劑抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛劑、抗炎劑、止吐劑、抗生素類、防腐劑、抗病毒劑、抗真菌劑、催唾液劑；1%至75%重量比的稀釋劑和1%至10%重量比的堿金屬烷基硫酸鹽，并且還包括0.5%至5%重量比的粘合劑和5%至80%重量比的選自天然聚合物或合成聚合物及其混合物的至少一種生物粘附聚合物，以及5%至80%重量比的至少一種提供持續(xù)釋放活性成分的聚合物，其中所述天然聚合物為多糖或來源于動(dòng)物或來源于植物的天然蛋白。粘膜生物粘附緩釋載體的獨(dú)特性質(zhì)是歸因于其配制。通常，本發(fā)明的過程涉及在其配制中使用濕法?；夹g(shù)。在現(xiàn)有技術(shù)的方法中，通常在配制過程的初始步驟中使用潤(rùn)濕劑，例如乳糖。在本發(fā)明的過程中沒有使用乳糖。相反地，在所述過程中，活性成分、稀釋劑和堿金屬烷基硫酸鹽的組合作為潤(rùn)濕劑。在一方面，本發(fā)明還提供了制備粘膜生物粘附緩釋載體的方法，包括a)將至少一種活性成分與堿金屬烷基硫酸鹽、稀釋劑和粘合劑的混合物粒化；b)將所述?；幕旌衔锱c至少一種生物粘附聚合物、至少一種持續(xù)釋放聚合物和至少一種壓縮劑摻合；和c)壓緊在b)中獲得的摻合混合物。另一方面，本發(fā)明還涉及制備生物粘附載體的方法，該方法包括a)將至少一種活性成分與堿金屬烷基硫酸鹽和稀釋劑混合以形成混合物；b)用粘合劑潤(rùn)濕所述混合物；c)千燥和校準(zhǔn)所述混合物；d)?；龌旌衔镆孕纬沙跫?jí)顆粒；e)將所述初級(jí)顆粒與至少一種生物粘附聚合物和至少一種持續(xù)釋放聚合物和至少一種壓縮劑摻合；和f)壓緊在e)中獲得的摻合混合物。更具體地，首先將活性成分、稀釋劑和堿金屬烷基硫酸鹽分別稱重、過篩和在混合器中預(yù)混合。稱重粘合劑并用凈化水溶解。然后，將溶解的粘合劑加入包含活性成分的混合物中并攪拌形成濕的顆粒。使用合適的藥物混合器或制粒機(jī)以?；旌衔?，例如行星式混合器或高剪切混合器，然后干燥和校準(zhǔn)。將生物粘附聚合物、持續(xù)釋放聚合物和壓縮賦形劑稱重和過篩。然后，將這些成分加入到初級(jí)粒化的混合物中以形成最終的摻合混合物，然后使用諸如旋轉(zhuǎn)壓力機(jī)(rotativepress)的合適的壓片機(jī)來進(jìn)一步壓縮最終的摻合混合物。能夠用于本發(fā)明方法的活性成分以及用于本發(fā)明方法的具體的稀釋劑、粘合劑、堿金屬烷基硫酸鹽、生物粘附聚合物和持續(xù)釋放聚合物如上所述。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備生物粘附載體的方法，該方法包括a)將至少一種活性成分與1%至10%重量比的堿金屬烷基疏酸鹽和1%至75%重量比的稀釋劑混合，所述至少一種活性成分選自抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗生素、防腐劑、止吐劑及其混合物；b)用溶解的0.5%至5%重量比的粘合劑潤(rùn)濕所述混合物；c)干燥和校準(zhǔn)所述混合物；d)?；龌旌衔镆孕纬沙跫?jí)顆粒；e)將所述初級(jí)顆粒與5%至80%重量比的選自天然聚合物或合成聚合物及其混合物的至少一種生物粘附聚合物和5%至80%重量比的至少一種提供持續(xù)釋放活性成分的聚合物和至少一種壓縮劑摻合，所述天然聚合物例如多糖或來源于動(dòng)物或來源于植物的天然蛋白；和f)壓緊在e)中獲得的摻合混合物。在又一方面，本發(fā)明涉及將根據(jù)本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體用于制備治療粘膜病的藥物。在這方面，粘膜病能夠是口腔疾病，包括1-型單純皰滲病毒(HSV-1)、單純皰?cǎi)げ《?HSV-2)、口腔粘膜炎、口腔念珠菌病、口腔毛狀白斑、口腔潰瘍、唾液腺障礙、改變的口腔菌叢(減少的細(xì)菌菌叢)、味覺功能失調(diào)、牙周炎、口腔干燥、引起包括發(fā)炎、衛(wèi)生和飲食完整的口腔狀態(tài)的繼發(fā)變化的胃腸道粘膜炎、以及口腔痛。這些疾病能夠用至少一種活性成分或至少兩種不同的活性成分來治療。在本發(fā)明的又一方面，粘膜疾病能夠是生殖器疾病，包括2-型單純皰滲病毒(HSV-2)、l-型單純皰疹病毒(HSV-l)或人乳頭瘤病毒。這些疾病能夠用至少一種活性成分或至少兩種不同的活性成分來治療。在又一方面，本發(fā)明涉及將根據(jù)本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體用于制備藥物以治療l-型單純皰滲病毒(HSV-l)、2-型單純皰滲病毒(HSV-2)、愛潑斯坦-巴爾病毒、人乳頭瘤病毒、細(xì)胞巨化病毒、水痘帶狀皰滲病毒、由人皰滲V8引起的卡波西肉瘤和由人乳頭瘤病毒引起的生殖器疣。在另一方面，本發(fā)明提供將至少一種活性成分遞送到需要所述活性成分的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括本發(fā)明的生物粘附緩釋載體的給藥，如上文所詳述。在又一方面，本發(fā)明提供了治療需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物的粘膜病的方法，所述方法包括本發(fā)明的生物粘附緩釋載體的給藥，如上文所詳述。粘膜病如上所述。已描述了本發(fā)明的很多實(shí)施方案。然而，應(yīng)理解，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以做出多種修改。實(shí)施例實(shí)施例1-本發(fā)明的生物粘附緩釋栽體的制備在混合器中預(yù)混合之前，稱取100mg阿昔洛韋、15%重量比的微晶纖維素和45。/。重量比的十二烷基辟b酸鈉，并用0.7mm至2mm的篩子過篩，以提供"初始混合物"。同時(shí)，將0.4%重量比的聚乙烯吡咯烷酮溶解于凈化水中。將所得溶液加入到初始混合物中并進(jìn)一步攪拌。然后，使用諸如行星式混合器或高剪切混合器的藥物混合器或制粒機(jī)將潤(rùn)濕的混合物粒化并干燥，然后校準(zhǔn)至500/mi。所得小球形成"初級(jí)顆粒"。將20%乳蛋白濃縮物、15%羥丙基曱基纖維素、1%硬脂酸鎂和0.4%硅溶膠稱重，并用500/mi的篩子過篩。然后，將這些成分加入初級(jí)顆粒以形成"最終摻合"混合物。然后，使用諸如旋轉(zhuǎn)壓力機(jī)的壓片機(jī)壓縮最終摻合混合物來產(chǎn)生本發(fā)明的壓縮載體。所述片劑為約10mm直徑的大小。選擇尺寸以適合犬齒窩。上述方法適于產(chǎn)生2kg至23kg的壓縮載體批次。實(shí)施例2-初級(jí)顆粒的粒度分布從實(shí)施例1的步驟中經(jīng)?；?、干燥、校準(zhǔn)后獲得的初級(jí)顆粒接著通過基于歐洲藥典中描述的步驟的篩析來評(píng)價(jià)。還進(jìn)行分析以測(cè)定在?；牟煌糠只蛉款w粒中的阿昔洛韋的含量。用pH6的磷酸鹽緩沖液測(cè)定顆粒中阿昔洛韋的含量。比較兩種不同的劑型。第一種劑型與從本發(fā)明的實(shí)施例1中獲得的劑型相對(duì)應(yīng)，"對(duì)照劑型"是美國(guó)專利6,916,485中公開的劑型以獲得其中圖l所示的"初始顆粒"。結(jié)果如圖2所示。當(dāng)根據(jù)美國(guó)專利6,916,485中描述的劑型制備顆粒時(shí)(白色柱)，顆粒的粒度分布顯示出強(qiáng)的不均勻性，并且存在顆粒直徑分別為1000/mi以上或125gm以下的兩種主要的極端群體。其進(jìn)一步顯示出具有粒度分布小于125/mi的顆粒中的阿昔洛韋含量是劑量不足的。相反地，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的方法制備顆粒時(shí)(圖2中的黑色柱)，顆粒的主要部分具有小于125jtmi的直徑。其粒度分布與加入到外相中的賦形劑的粒度分布是相似的。此外，根據(jù)上述實(shí)施例1制備的顆粒的流動(dòng)性質(zhì)與壓縮步驟完全相容，并且最終摻合具有良好的壓縮能力。最后，本發(fā)明所得的顆粒包含100%所需要的阿昔洛韋含量以及相應(yīng)的壓縮載體，因此證明了摻合的均勻性和制造過程的可靠性。實(shí)施例3-阿昔洛韋生物粘附緩釋載體的體外評(píng)價(jià)通過溶出度方法檢測(cè)由實(shí)施例1中所述的過程獲得的生物粘附緩釋載體中的阿昔洛韋的釋放。根據(jù)23版美國(guó)藥典第711章(溶出度)第1791-1793頁中描述的當(dāng)前的溶出試驗(yàn)來進(jìn)行該檢測(cè)。更具體地，將樣品管浸沒在37。C的水浴中，樣本在pH6的磷酸鹽緩沖液的適當(dāng)?shù)娜艹鼋橘|(zhì)中，使用與軸連接的"轉(zhuǎn)籃"來攪動(dòng)所述管中的內(nèi)容物，所述桿也與另一軸連接。在計(jì)時(shí)起點(diǎn)，將本發(fā)明的固態(tài)生物粘附緩釋載體放置于填充介質(zhì)的試管中。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，水浴保持在37。C，并且攪拌速度保持在60rpm。在前8小時(shí)中的每一'J、時(shí)，隨后在第10、11、12、15和24小時(shí)，從管中每次取出1ml等分試樣，通過HPLC測(cè)定溶出介質(zhì)中釋放的阿昔洛韋的量。溶出曲線如圖3所示。如該圖所表明的，從本發(fā)明的生物粘附緩釋載體中釋放的阿昔洛韋在24小時(shí)內(nèi)是漸進(jìn)的和持續(xù)的，阿昔洛韋的主要量(80%)在10小時(shí)后釋出。實(shí)施例4-阿昔洛韋生物粘附緩釋栽體的藥代動(dòng)力學(xué)該藥代動(dòng)力學(xué)研究的主要目的在于，在健康志愿受試者的犬齒窩(上牙齦)的水平應(yīng)用生物粘附緩釋載體后，評(píng)價(jià)阿昔洛韋的系統(tǒng)通道(systemicpassage).其它目的是評(píng)1介在唾液中和嘴唇水平中的阿昔洛韋的局部濃度，其中所述唾液代表病毒貯主位點(diǎn)，并且所述嘴唇水平構(gòu)成1-型單純皰滲感染的表達(dá)位點(diǎn)。為了評(píng)價(jià)通過本發(fā)明的新的給藥方式的阿昔洛韋的吸收水平，獲得本發(fā)明的生物粘附緩釋載體的數(shù)據(jù)并與200mg阿昔洛韋片劑的口服給藥相比較。此外，為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的新的生物粘附緩釋載體的治療潛力，將血槳濃度和局部濃度與阿昔洛韋對(duì)HSV-1病毒的最小抑菌濃度(MIC)，22.5ng/ml進(jìn)行比較。使用12名健康受試志愿者進(jìn)行研究，并且該研究是單中心的、隨機(jī)的、交叉的和開放的評(píng)價(jià)。對(duì)^4居實(shí)施例1合成的、含有50mg或100mg阿昔洛韋的兩種阿昔洛韋生物粘附緩釋載體進(jìn)行測(cè)試。在治療給藥前，對(duì)血漿、唾液和唇(嘴唇)樣本進(jìn)行取樣，然后在給藥后24小時(shí)、36小時(shí)和48小時(shí)有規(guī)律地進(jìn)行取樣。通過使用剝離法實(shí)現(xiàn)唇取樣；即，使用吸盤來收集唇的表面細(xì)胞層。為了避免唇被唾液污染，仔細(xì)地擦拭唇后，在唾液取樣之前實(shí)施唇取樣。然后提取阿昔洛韋并且通過HPLC測(cè)定。血漿和唾液樣本的定量限度設(shè)為10ng/ml，而唇樣本的定量限度設(shè)為6.5ng/cm2。實(shí)施例5-阿昔洛韋系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)血漿濃度曲線如圖4所示。與口服給藥的阿昔洛韋對(duì)應(yīng)的對(duì)照片劑顯示出了以快速吸收階段為特征的速釋曲線，在1.5小時(shí)具有254ng/ml的最大濃度。如圖4所示，在14小時(shí)內(nèi)，對(duì)照片劑允許阿昔洛韋的血漿濃度保持高于最小抑菌濃度(MIC)。相反地，本發(fā)明的阿昔洛韋生物粘附緩釋載體顯示出在阿昔洛韋的吸收中具有6小時(shí)延遲的持續(xù)釋放曲線，在12小時(shí)具有45.9pg/ml的最大濃度。在吸收增加的階段后，平均血漿濃度在30.9ng/ml至37.8ng/ml保持恒定8小時(shí)。此外，現(xiàn)在阿昔洛韋的血漿濃度維持在最小抑菌濃度(MIC)以上16小時(shí)。從對(duì)照片劑的結(jié)果能夠計(jì)算生物粘附載體中釋放出的阿昔洛韋的相對(duì)生物利用度。該生物利用度是35%,但是對(duì)照劑量的一半的劑量。當(dāng)用與對(duì)照相同的劑量計(jì)算時(shí)，生物利用度是70%。該實(shí)施例證明了阿昔洛韋的系統(tǒng)轉(zhuǎn)移可能在注入強(qiáng)的血管口腔粘液鏈球菌(vascularoralmucosis)后通過經(jīng)粘膜途徑發(fā)生，或者在吞咽富集溶解的阿昔洛韋的唾液后通過口服途徑發(fā)生。實(shí)施例6-阿昔洛韋唾液濃度的評(píng)價(jià)圖5表明了從對(duì)照片劑或者根據(jù)本發(fā)明的生物粘附緩釋載體中獲得的阿昔洛韋唾液濃度曲線。如圖5所示，當(dāng)給予對(duì)照片劑時(shí)，給藥后約30分鐘在唾液中出現(xiàn)阿昔洛韋，具有與112ng/ml的最大濃度相對(duì)應(yīng)的峰。阿昔洛韋唾液濃度保持高于最小抑菌濃度(MIC)4小時(shí)，但是在給藥10小時(shí)后的所述峰之后迅速降低而變得不可檢測(cè)。相反地，本發(fā)明的生物粘附緩釋載體具有高水平的阿昔洛韋唾液濃度，即使是在給藥后30分鐘采集的第一個(gè)樣品后。例如，在給予50mg生物粘附緩釋載體30分鐘后，阿昔洛韋的唾液濃度估計(jì)為6.8pg/ml，在給予100mg生物粘附緩釋載體30分鐘后，阿昔洛韋的唾液濃度估計(jì)為20/xg/ml。在24小時(shí)至36小時(shí)阿昔洛韋保持很高的濃度，50mg和100mg的生物粘附緩釋載體的最大濃度值分別為387/ig/ml和471^g/ml。這表明了本發(fā)明的生物粘附緩釋載體允許阿昔洛韋迅速釋放(30分鐘)并且在1-型單純皰瘆病毒的位點(diǎn)長(zhǎng)時(shí)間釋放(36小時(shí))。這些濃度比治療1型-單純皰滲病毒所需的阿昔洛韋的最小抑菌濃度(MIC)高很多，因?yàn)樗鼈兎謩e高于所需的最小抑菌濃度(MIC)17,000倍(對(duì)于50mg載體)至21,000倍(對(duì)于100mg)。此外，本發(fā)明的生物粘附載體的AUC/MIC(曲線下面積/最小抑菌濃度)比值在局部唾液中達(dá)到103,000至216,000,而速釋載體^f又提供AUC/MIC比值為8。這些特別高的比值表明了在接近感染部位的唾液中存在非常高的阿昔洛韋，因此，顯著促進(jìn)其局部效率。綜合來看，這些結(jié)果表明了本發(fā)明的阿昔洛韋生物粘附緩釋載體促進(jìn)了阿昔洛韋在病毒貯主位點(diǎn)較早地且持續(xù)地釋放。此外，唾液中的阿昔洛韋的十分重要的量可有助于限制個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的污染，因?yàn)楸娝苤氖牵僖旱牟《举A主潛力在病毒播散中起關(guān)鍵作用。實(shí)施例7-阿昔洛韋唇濃度的評(píng)價(jià)如圖6所公開的，給予對(duì)照片劑后阿昔洛韋在唇樣本中是不可檢測(cè)的。相反地，當(dāng)給予本發(fā)明的阿昔洛韋緩釋載體時(shí)，唇上測(cè)定的阿昔洛韋的量高達(dá)lmg/ml的濃度。阿昔洛韋在唇部上的這種高濃度存在保持至少24小時(shí)。因此，此處提出的結(jié)果表明了根據(jù)本發(fā)明的載體促進(jìn)阿昔洛韋在唇上的高量存留，即，在疾病的表達(dá)位點(diǎn)上。這意^木著對(duì)HSV-1病毒施加的壓力增高，特別是在表皮水平，并且提示阿昔洛韋對(duì)唇皰滲具有更高的有效性。實(shí)施例8-采用不同生物粘附聚合物制備生物粘附緩釋栽體在混合器中預(yù)混合之前，稱取50mg阿昔洛韋、15%重量比的微晶纖維素和4.5%重量比的十二烷基硫酸鈉，并用0.7mm至2mm的篩子過篩，以提供"初始混合物"。同時(shí)，將0.4%重量比的聚乙烯吡咯烷酮溶解于凈化水中。將所得溶液加入到初始混合物中并進(jìn)一步攪拌。然后，使用諸如行星式混合器或高剪切混合器的藥物混合器或制粒機(jī)?；瘽?rùn)濕的混合物并干燥，然后校準(zhǔn)至500/xm。所得小球形成"初級(jí)顆粒"。稱取20%的粘膜粘附劑(mucoadhesiveagent)(乳蛋白濃縮物或S宛豆蛋白或卡波泊爾974或殼聚糖)、15%羥丙基甲基纖維素、1%硬脂酸4美和0.4%;圭溶膠，并用500inm的篩子過篩。然后將這些成分加入初級(jí)顆粒以形成"最終摻合，，混合物。然后，使用諸如旋轉(zhuǎn)壓力機(jī)的壓片機(jī)壓縮最終摻合混合物來產(chǎn)生本發(fā)明的壓縮載體。所述片劑為為約8mm直徑的大小。選擇尺寸以適合犬齒窩。上述方法適于產(chǎn)生從2kg至23kg的壓縮載體批次。實(shí)施例9-阿昔洛韋生物粘附緩釋載體的粘附能力的體外評(píng)價(jià)使用稠度測(cè)定儀來測(cè)定實(shí)施例8的生物粘附緩釋載體的粘附能力。將阿昔洛韋載體固定于塑料探針上。探針下降到浸沒的不銹鋼臺(tái)上，停止，然后上升。粘附能力以"粘附力"(g)來表示，其為從不銹鋼中心部件分離固定于探針的片劑所需的最大力量。不同的粘膜粘附劑的粘附力的結(jié)果如圖7所示。該結(jié)果顯示出不同的粘膜粘附劑能夠賦予相似的粘附性質(zhì)。實(shí)施例10-阿昔洛韋生物粘附緩釋栽體的粘附持久性的體內(nèi)評(píng)價(jià)為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的生物粘附緩釋載體的粘附時(shí)間，在12名健康受試志愿者的上唇內(nèi)部施用該阿昔洛韋載體。在不同時(shí)間檢查載體的存在，直至48小時(shí)。僅到施用后的24小時(shí)，在常規(guī)基礎(chǔ)上檢查志愿者的載體損失。該評(píng)價(jià)的結(jié)果示于下表l。表l-粘附時(shí)間(小時(shí))<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>這些結(jié)果表明載體粘附與"每日一次"的給藥方式完全適宜。實(shí)際上，只要載體保持在施用部位，則阿昔洛韋在接近目標(biāo)感染部位局部地釋放。因此，用實(shí)施例1中公開的方法獲得的阿昔洛韋生物粘附緩釋載體現(xiàn)在致使阿昔洛韋"每日一次"的局部給藥成為可能，同時(shí)達(dá)到活性成分相對(duì)于MIC的有效的局部濃度。實(shí)施例11-芬太尼生物粘附緩釋載體的制備在混合器中預(yù)混合之前，稱取2,000/ig枸櫞酸芬太尼、30%重量比的微晶纖維素和2%重量比的十二烷基碌^酸鈉，并用0.7mm至2mm篩子過篩，以提供"初始混合物"。同時(shí)，將0.5%重量比的聚乙烯吡咯烷酮溶解于凈化水中。將所得溶液加入到所述初始混合物中并進(jìn)一步攪拌。然后，使用諸如行星式混合器或高剪切混合器的藥物混合器或制粒機(jī)?；瘽?rùn)濕的混合物并干燥，然后校準(zhǔn)至500/mi。所得小球形成"初級(jí)顆粒"。稱取30%的乳蛋白濃縮物、20%羥丙基甲基纖維素、0。2%硬脂酸鎂和0.2%硅溶膠，并用500/mi的篩子過篩。然后，將這些成分加入初級(jí)顆粒以形成"最終摻合，，混合物。然后，使用諸如旋轉(zhuǎn)壓力機(jī)的壓片機(jī)壓縮所述最終摻合混合物來產(chǎn)生本發(fā)明的壓縮載體。按照與上述相同的步驟來制備800gg劑量的芬太尼。實(shí)施例12-芬太尼生物粘附緩釋載體的粘附持久性的體內(nèi)評(píng)價(jià)為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的生物粘附緩釋載體的粘附時(shí)間，按照與實(shí)施例8相同的步驟，在12名健康受試志愿者的上唇內(nèi)部施用該芬太尼載體。評(píng)價(jià)的結(jié)果示于下表2。表2-粘附時(shí)間(小時(shí))<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例13-使用三種活性成分的生物粘附緩釋載體的制備按照實(shí)施例1，使用70mg阿昔洛韋、80/ig芬太尼和5%重量比的匹魯卡品來制備相似的生物粘附緩釋載體。為了評(píng)價(jià)該載體的粘附，采取與實(shí)施例8相同的步驟。所得的粘附時(shí)間與實(shí)施例IO所得的粘附時(shí)間相合乂。雖然就不同優(yōu)選實(shí)施方案已描述了本發(fā)明，但技術(shù)人員應(yīng)理解，在不偏離其范圍的情況下可以做出多種修改、替換、省略和變更。因此，意在本發(fā)明的范圍由下述權(quán)利要求的范圍所限定，包括其等價(jià)物。權(quán)利要求1.粘膜生物粘附緩釋載體，其包含含有至少一種活性成分的潤(rùn)濕劑、1％至75％重量比的稀釋劑和1％至10％重量比的堿金屬烷基硫酸鹽，并且還包括0.5％至5％重量比的粘合劑和5％至80％重量比的選自天然聚合物或合成聚合物及其混合物的至少一種生物粘附聚合物，以及5％至80％重量比的至少一種提供持續(xù)釋放活性成分的聚合物，其中所述天然聚合物為多糖或來源于動(dòng)物的天然蛋白，例如乳蛋白，或來源于植物的蛋白，例如豌豆蛋白。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述至少一種活性成分選自抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛劑、抗炎劑、抗生素、防腐劑、止吐劑及其混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述堿金屬烷基硫酸鹽是十二烷基硫酸鈉。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一權(quán)利要求所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一權(quán)利要求所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述至少一種粘附聚合物包含從10%至40%重量比濃度的天然乳蛋白。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一權(quán)利要求所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中提供持續(xù)釋放所述至少一種活性成分的所述至少一種聚合物是親水的并且優(yōu)選纖維素聚合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述纖維素聚合物是羥丙基曱基纖維素。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一權(quán)利要求所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述至少一種活性成分是選自如下的抗病毒劑阿昔洛韋，伐昔洛韋、齊多夫定、更昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、膦曱酸、利巴韋林、拉米夫定、金剛烷胺、IFNa、西多福韋或金剛乙胺。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述抗病毒劑是阿昔洛韋。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述阿昔洛韋以10mg至500mg的量存在于所述載體中。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的粘膜生物粘附緩釋栽體，其中所述阿昔洛韋以50mg至100mg的量存在于所述載體中。12.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一權(quán)利要求所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述至少一種活性成分是芬太尼或枸櫞酸芬太尼或舒芬太尼，并且以50pg至1600|ig的量存在于所述載體中。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述芬太尼或枸櫞酸芬太尼或舒芬太尼以200pg至1200pg的量存在于所述載體中。14.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一權(quán)利要求所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述至少一種活性成分是抗炎劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述抗炎劑是腎上腺皮質(zhì)激素。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中的任一權(quán)利要求所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述載體無乳糖和玉米淀粉。17.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一權(quán)利要求所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述至少一種活性成分是對(duì)以下有活性的抗病毒劑單純皰滲病毒(HSV)、水痘帶狀皰滲病毒(VZV)、愛潑斯坦-巴爾病毒、人皰滲病毒8、禽流感、腮腺炎、HIV、呼吸道合胞體病毒、流行性感冒、副流感和細(xì)胞巨化病毒。18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一權(quán)利要求所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述至少一種活性成分與至少兩種另外的選自以下的活性成分相關(guān)抗病毒劑、抗真菌劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛劑、止吐劑、催唾液劑、防腐劑、抗炎劑、抗生素及其混合物。19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述防腐劑是最小濃度為2%至10%重量比的十二烷基硫酸鈉。20.制備粘膜生物粘附緩釋載體的方法，包括a)將至少一種活性成分與堿金屬烷基硫酸鹽、粘合劑和稀釋劑的混合物?；?；b)將所述?；幕旌衔锱c至少一種生物粘附聚合物、提供持續(xù)釋放的至少一種聚合物和至少一種壓縮劑摻合；和c)壓緊在b)中獲得的摻合混合物。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述混合物在校準(zhǔn)之前首先?；透稍?。22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述至少一種活性成分是水溶性的活性成分，并且其中所述至少一種稀釋劑是不溶性的稀釋劑。23.根據(jù)權(quán)利要求20-22中的任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述至少一種活性成分是不溶性的活性成分，并且其中所述至少一種稀釋劑是水溶性的稀釋劑。24.根據(jù)權(quán)利要求20-23中的任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。25.根據(jù)權(quán)利要求20-24中的任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述至少一種生物粘附聚合物包括選自以下的天然蛋白天然乳蛋白、卡波姆、藻酸鹽、殼聚糖、黃多醣膠、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羧曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、透明質(zhì)酸鈉、丙烯酸類聚合物及其混合物。26.根據(jù)權(quán)利要求20-25中的任一權(quán)利要求所述的方法，其中所物。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述的纖維素聚合物是羥丙基曱基纖維素。28.根據(jù)權(quán)利要求20-27中的任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述至少一種活性成分選自抗病毒劑、抗真菌劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛劑、止吐劑、催唾液劑、防腐劑、抗炎劑、抗生素、及其混合物。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述至少一種活性成分與選自以下的另外的活性成分相關(guān)抗病毒劑、抗真菌劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛劑、止吐劑、催唾液劑、防腐劑、抗炎劑、抗生素及其混合物。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粘膜生物粘附緩釋載體在制備治療粘膜病的藥物上的用途。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的用途，其中所述粘膜病是口腔疾病。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其中所述口腔疾病選自1-型單純皰滲綜合征(HSV-1)、生殖器皰瘆(HSV-2)、口腔粘膜炎、口腔念珠菌病、口腔毛狀白斑、口腔潰瘍、唾液腺障礙、改變的口腔菌叢(減少的細(xì)菌菌叢)、味覺功能失調(diào)、牙周炎、口腔干燥、引起包括炎癥和衛(wèi)生和飲食完整的口腔狀態(tài)的繼發(fā)變化的胃腸道粘膜炎、口腔痛。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粘膜生物粘附緩釋載體在藥物制備上的用途，所述藥物用于治療單純皰疹綜合征(HSV-1)、生殖器皰疹(HSV-2)、愛潑斯坦-巴爾病毒、人乳頭瘤病毒、細(xì)胞巨化病毒、水痘帶狀皰滲病毒、由人皰滲V8引起的卡波西肉瘤和由人乳頭瘤病毒引起的生殖器疣。全文摘要包括活性成分并且無淀粉、乳糖的粘膜生物粘附緩釋載體，其能夠釋放活性成分20小時(shí)以上。所述生物粘附載體包含稀釋劑、堿金屬烷基硫酸鹽、粘合劑、至少一種生物粘附聚合物和至少一種持續(xù)釋放聚合物，以及其制備方法。文檔編號(hào)A61K9/22GK101410092SQ200780010574公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年3月23日優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日發(fā)明者卡羅琳·萊馬爾單德,多米尼克·克斯坦迪尼申請(qǐng)人:生物聯(lián)合制藥公司