專利名稱：：A₃腺苷受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及A3腺苷受體(A3AR)別構(gòu)調(diào)節(jié)劑及其使用?，F(xiàn)有技術(shù)下列文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)列表，它們被視作對(duì)本發(fā)明領(lǐng)域中的現(xiàn)有技術(shù)的描述相關(guān)。此處對(duì)這些文獻(xiàn)的？I用是通過將以下它們的編號(hào)置于括號(hào)中進(jìn)行的。1.FishmanP,etal.EvidenceforinvolvementofWntsignalingpathwayinIB-MECAmediatedsuppressionofmelanomacells.Oncogene.,21:4060-4064(2002).2.FishmanP,etal.TargetingtheA3adenosinereceptorforcancertherapy:inhibitionofProstatecarcinomacellgrowthbyA3ARagonist.AnticancerRes.,23:2077-2083(2003).3.MadiL,etal.A3adenosinereceptoractivationinmelanomacells:associationbetweenreceptorfateandtumorgrowthinhibition.J.Bio.Chem.,278:42121-42130(2003).4.OhanaQetal.InhibitionofprimarycoloncarcinomagrowthandlivermetastasisbytheA3adenosinereceptoragonistIB-MECA.BritishJ.Cancer.,89:1552-1558(2003).5.FishmanP,etal.AnagonisttotheA3adenosinereceptorinhibitscoloncarcinomagrowthinmiceviamodulationofGSK國3pandNF國kB.Oncogene,23:2465-2471(2004).6.USPatentApplicationNo.2004016709Al.7.Szabo,C.,etal.Suppressionofmacrophageinflammatoryprotein(MEP)誦laproductionandcollagen-inducedarthritisbyadenosinereceptoragonists.BritishJ.Pharmacology,125:379-387(1998).8.Mabley,J.,etal.TheadenosineA3receptoragonist,N6國(3-iodobenzyl)-adenosine-5，-N-methyluronamide,isprotectiveintwomurinemodelsofcolitis.Europ.J.Pharmacology,466:323-329(2003).99.Baharav,E.,etal.TheeffectofadenosineandtheA3adenosinereceptoragonistIB-MECAonjointinflammationandautoimmunediseasesmodels.Inter.J.Mol.Med.10(supplement1)pageSI04,abstract499(2002).10.PCTApplication,publicationNo.WO2005/0063246,entitled"MethodforTreatmentofMultipleSclerosis"11.Montesinos,M.Carmen,etal.AdenosineA2AorA3receptorsarerequiredforinhibitionofinflammationbymethotrexateanditsanalogMX-68.Arthritis&Rheumatism,48:240-247(2003).12.MadiL,etal.TheA3AdenosineReceptorisHighlyExpressedinTumorvs.NormalCells:PotentialTargetforTumorGrowthInhibition.ClinicalCancerResearch,10:4472-4479(2004).13.USPatentApplication,publicationNo.20040137477Al,entitled"A3ARasamarkerforadiseasedstate"14.Gessi,S.etal.ElevatedexpressionofA3adenosinereceptorsinhumancolorectalcancerisreflectedinperipheralbloodcellsClinicalCancerResearch10:5895-5901(2004).15.BirdsallNJetal.,AllostericregulationofG-protein-linkedreceptorsbiochemSocTrans23:108-111(1995).16.HolzgrabeUandMohrK,Allostericmodulatorsofligandbindingtomuscarinicacetylcholinereceptors,DrugDiscToday3:214-222(1998).17.BrimsRFandFergusJH,AllostericenhancementofadenosineAlreceptorbindingandfunctionby2-amino-3-benzoylthiophenes,MolPharmacol38:939-949(1990).18.GaoZGandIJzermanAP,AllostericmodulationofA2Aadenosinereceptorsbyamilorideanaloguesandsodiumions,BiochemPharmacol60:669-676(2000).19.GaoZG,JiangQ,JacobsonKA,andIJzermanAP,Site-directedmutagenesisstudiesofhumanA2Aadenosinereceptors.InvolvementofGlul3andHis278inligandbindingandsodiummodulation,BiochemPharmacol60:661-668(2000).20.GaoZG,KinSG,SoltysiakKA,MelmanN,IJzeraianAP,JacobsonA3Adenosinereceptorsbyaseriesofimidazoquinolinederivatives,MolPharmacol62:81-89(2002).
背景技術(shù)：
：G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)種類是細(xì)胞表面受體中最大的家族，其在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。腺苷受體是GPCR類中的一部分，其屬于GPCRs的A類或視紫紅質(zhì)樣的亞家族。腺苷是一種噪呤核普，其通過細(xì)胞表面的腺苷受體產(chǎn)生許多生理作用。這些受體廣泛分布于整個(gè)體內(nèi)并#:分為四個(gè)亞類A"A2A、A2B以及A3受體，后者是最近鑒定的受體。A3腺苷受體(A;jAR)參與多種生理學(xué)過程。受體在各種腫瘤細(xì)胞類型中被高度表達(dá)，而在鄰近的正常組織中表達(dá)相對(duì)較低。通過特定的合成激動(dòng)劑對(duì)受體的激活會(huì)誘導(dǎo)包括Wnt和NF-kB的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)，從而對(duì)腫瘤生長產(chǎn)生抑制(l-5)。在活體內(nèi)的研究表明A3AR激動(dòng)劑抑制結(jié)腸、前列腺和胰腺癌以及黑素瘤和肝細(xì)胞瘤的發(fā)展。還表明八3AR激動(dòng)劑作為抗炎劑在不同的實(shí)驗(yàn)自身免疫才莫型如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和多發(fā)性硬化癥中，通過改善發(fā)炎過程發(fā)揮作用(6-10)。人們還提出A2A和A3受體調(diào)節(jié)甲氨蝶呤的抗炎效果(ll)。與正常細(xì)胞相比，A3腺苷受體(A3AR)的表達(dá)水平在癌癥細(xì)胞提高(12)。因此，A3AR表達(dá)水平被描述為一種用于癌癥診斷的方法(13)。此外，也描述了A;jAR表達(dá)水平在結(jié)直腸癌患者的外周血細(xì)胞中提高(14)。受體的GPCR類中有幾個(gè)受體被報(bào)告受到別構(gòu)調(diào)節(jié)(15),即這些受體在受體上具有不同于激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)(鄰位(orthosteric)位點(diǎn)，鄰位(orthosterically)調(diào)節(jié)地受體)的附加結(jié)合位點(diǎn)，而這些位點(diǎn)能夠調(diào)節(jié)受體的活性。GPCRs的別構(gòu)調(diào)節(jié)已被最廣泛地用于表征蕈毒堿受體(16)，并且提出該別構(gòu)調(diào)節(jié)劑可能比鄰位激動(dòng)劑具有治療上的優(yōu)勢。這種優(yōu)勢可包括更大的亞型選擇性和更少的副作用(15)。腺苷受體為天然的別構(gòu)蛋白，這是因?yàn)橥ㄟ^GPCRs的激動(dòng)劑介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)要求在兩個(gè)拓樸結(jié)構(gòu)不同的結(jié)合位點(diǎn)之間傳輸?shù)氖荏w蛋白中產(chǎn)生構(gòu)象改變，其中兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)中的一個(gè)用于激動(dòng)劑而另一個(gè)用于G蛋白。GPCRs的別構(gòu)位點(diǎn)代表了新的藥物靶，這是因?yàn)閯e構(gòu)調(diào)節(jié)劑比典型的鄰位配體具有很多優(yōu)點(diǎn)，例如在別構(gòu)效應(yīng)的最高水平以及潛在的更大的GPCR亞型的選擇性上。對(duì)A腺苷受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)已有報(bào)道(17)。許多氨芐基噻吩，包括PD81723都是AJ泉苷受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(19)。這些化合物顯示出為Ai腺苷受體的高度亞型選擇性的增強(qiáng)劑(19)，并且相比選擇性的Ai腺苷受體激動(dòng)劑而言，引起受體脫敏以及的下調(diào)的可能性更小。一些1H-咪唑并-[4，5-c]會(huì)啉衍生物被描述為人源A3腺苷受體的選擇性別構(gòu)增強(qiáng)劑(20)。具體地，衍生物顯示加強(qiáng)激動(dòng)劑誘導(dǎo)反應(yīng)的功能并最大化其功效，同時(shí)降低激動(dòng)劑N^-(4-氨基-3-[^I]碘千基)-5'-N-甲基甲酰胺基腺苦從人源A3腺苦受體分離的。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供A3腺苦受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(A3RM)在制備藥物組合物的應(yīng)用，該藥物組合物用于制備用于治療需要A3腺苷受體(A3RR)的所述治療調(diào)節(jié)的疾病，其中所述A3RM具有下述通式(I):Ri表示芳基或烷芳基，其芳環(huán)可選用下述取代基進(jìn)行一次或多次任選地取代C廣do烷基、鹵素、C廣Ck)鏈烷醇、羥基、C廣Ck)酰基、C廣Cu)烷C廣do-烷氧羰基，C廣do烷氧基烷基；C廣d。硫烷氧基；C廣Qo烷基醚，氨基，肼基(hydrazido),d-do烷氨基，吡。定硫基，C2-C1()烯基；C2-C10炔基，硫基，以及C廣do硫代烷基，乙酰胺基，磺酸；或所述取代基可一同形成環(huán)烷基或稠合至所述芳基的環(huán)烯基，該環(huán)烷基或環(huán)烯基可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；前提為所述芳基不是未取代的苯基；-R2表示氫或選自于下述取代基CrC1()烷基，C2-C10烯基;C2-C10炔基，C4-C10環(huán)烷基，C4-C10環(huán)烯基，或5~7元雜環(huán)芳環(huán)，C5-C15橋連或稠合的環(huán)烷基，雙環(huán)芳環(huán)或芳香雜環(huán)；或C廣C!o烷基醚，氨基，肼基，C廣do烷氨基，C廣do烷氧基,Q-do-烷氧羰基，C廣do鏈烷醇，d-C10?；?，C廣C!o硫烷絲吡咬硫基，硫基，以及C廣do硫代烷基，乙酰胺基，磺酸。-以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明還提供一種在研究對(duì)象中調(diào)節(jié)Aa腺苷受體(A3AR)的方法，該方法包括對(duì)所述研究對(duì)象施用一定量的A3腺苦受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(A3RM),施用的量能夠有效調(diào)節(jié)A3AR的活性。根據(jù)再進(jìn)一步的方面，本發(fā)明還提供一種對(duì)研究對(duì)象所患的需要對(duì)A3腺苷受體(A3AR)進(jìn)行治療調(diào)節(jié)的疾病進(jìn)行治療的方法，該方法包括對(duì)所述研究對(duì)象施用一定量的具有上述定義的通式結(jié)構(gòu)的A3腺苦受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(A;jRM),施用的A3RM量能夠有效調(diào)節(jié)A3AR的活性。本發(fā)明還提供一種用于治療需要對(duì)所迷A3腺香受體(八3AR)進(jìn)行治療調(diào)節(jié)的疾病的藥物組合物，該組合物含有活性成份A3腺苷受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(A3RM)，其具有上述定義的通式結(jié)構(gòu)。才艮據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的組合物為適于口服的形式。根據(jù)本發(fā)明，A3RM優(yōu)選用于對(duì)A;AR進(jìn)行增強(qiáng)。本發(fā)明還提供具有上述定義的通式I的咪唑會(huì)啉衍生物，其用作A3AR別構(gòu)增強(qiáng)劑。本發(fā)明還提供選自下述的咪唑全啉衍生物N-(4-甲基-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]查啉-4-胺(31)N-(4-甲氧基-苯基)-2-環(huán)戊基-1H-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(32)N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(33)N-(4-氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]奮啉-4-胺(34)N-(3-曱醇-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(35)N國([3,4-c]茚滿)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]奮啉-4-胺(36)N-(lH-。引唑-6-基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(37)N-(4-曱氧基-千基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(38)N-(lH-口引哚-6-基)-2-環(huán)戊基-1H-咪唑并[4,5-c]壹啉-4-胺(39)N-(芐基)-2-壞戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(40)N-(苯乙基)-2-環(huán)戊基-1H-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(41)N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(42)N-(3,4-二氯-苯基)-2-呋喃基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(43)N畫(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)丁基-lH-咪唑并[4,5-c]全啉-4-胺(44)N誦(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]全啉-4-胺(45)N國(3,4-二氯-苯基)-2-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(46)N-(3,4-二氯-苯基)-2-戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(47)根據(jù)本發(fā)明，這些咪唑p奎啉衍生物也是一些優(yōu)選的A3RM。根據(jù)本發(fā)明，一個(gè)特別優(yōu)選的咪唑喹啉衍生物是N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(45)。為了理解發(fā)明以及觀察其如何可在實(shí)踐中進(jìn)行，下面將僅通過非限制性的實(shí)施例并對(duì)照附圖描述優(yōu)選的實(shí)施方案，其中圖1是咪唑查啉衍生物合成過程的示意圖。圖2A-2B為條形圖，顯示了與對(duì)照相比，咪唑會(huì)啉衍生物No.45對(duì)天然鼠中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC,圖2A)以及嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(圖2B)影響。圖3顯示了與對(duì)照相比，使用咪唑喹啉衍生物45進(jìn)行治療后臨床評(píng)分發(fā)生減少。具體實(shí)施例方式本發(fā)明關(guān)于通過使用咪唑"lr啉衍生物對(duì)A3腺香受體(A3AR)進(jìn)行別構(gòu)調(diào)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)咪唑喹啉衍生物在與受體結(jié)合后，可有效提高受體的效能。如所理解的，盡管在下面的詳細(xì)描述中參照了包括用A3AR的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑治療的治療方法對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但應(yīng)當(dāng)明白本發(fā)明也包括含有八3腺苷受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的藥物組合物、這些A3腺苷受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用，以及發(fā)現(xiàn)特別有效地用作受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的一些新的咪唑查啉衍生物。這里使用的術(shù)語"別構(gòu)調(diào)節(jié)(fl/tos&WcWMw/"/flftVm)"可與術(shù)語"別構(gòu)調(diào)節(jié)(a//<wter/cf"w/fl《iVwi)"相互交換使用，表示通過在與內(nèi)源配體的結(jié)合位點(diǎn)不同的蛋白質(zhì)的別構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)分子，對(duì)酶、受體或其它蛋白質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)(regulation或modulation)。增強(qiáng)蛋白質(zhì)活性的"效應(yīng)物"被稱為"別構(gòu)激活劑"或"別構(gòu)增強(qiáng)劑"，而那些降低蛋白質(zhì)活性的被稱為"別構(gòu)抑制劑"。而且，如在說明書和權(quán)利要求中所用，形式"fl"，"朋"和"狄e"除非文中特別指明，既包括單數(shù)也包括其復(fù)數(shù)。例如，術(shù)語"咪唑會(huì)啉衍生物"表示一種或多種化合物，其與化學(xué)改性的咪唑喚啉相同或不同。此外，這里使用的術(shù)語"含有"意在表示本發(fā)明的方法和組合物可包括所列舉的咪唑會(huì)啉衍生物，但不排除其它的物質(zhì)。用術(shù)語"基本上由......組成"定義方法和組合物，其包括所列舉的組分，但排除了可能對(duì)由咪唑4r啉衍生物對(duì)受體的結(jié)合產(chǎn)生的生物化學(xué)應(yīng)答具有顯著影響的其它組份。例如，基本由作為活性成^f分的咪唑會(huì)啉衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體組成的組合物將不含或僅含有無關(guān)重要的量(對(duì)受體的活性產(chǎn)生無關(guān)重要影響的量)的能夠結(jié)合受體的別構(gòu)位點(diǎn)或結(jié)合位點(diǎn)的其它化合物。因此"由...組成"表示排除多于微量元素的其它組分。由各種這些轉(zhuǎn)變術(shù)語所限定的實(shí)施方式也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，所有的數(shù)值，例如當(dāng)表示組成本發(fā)明組合物的組份的量或范圍時(shí)，是近似值，其可在所述值上下((+)或(-))變化達(dá)20%,有時(shí)達(dá)10%。還應(yīng)當(dāng)明白，即使沒有明確指出，但所有的數(shù)字符號(hào)前面都有術(shù)語"約"。因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供使用A3腺苷受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(A3RM)制備藥物組合物，該組合物用于制備治療需要所述A3腺苷受體(A3RR)進(jìn)行治療調(diào)節(jié)的疾病的藥物組合物，其中所述A3RM具有下述通式(I):》，:、■.-R2式i其中表示芳基或烷芳基，其芳環(huán)上可選用下述取代基進(jìn)行一次或多次任選地取代d-do烷基，卣素，C廣Ck)鏈烷醇，羥基，C廣do?；?，C廣do烷M;Cl-C10-烷氧羰基，C廣Ck)烷氧基烷基；C廣do硫烷氧基；d-C10烷基醚，氨基，肼基(hydrazido),d-Qo烷氨基，吡咬石克基，Q-do烯基；C2-C10炔基，硫基，以及C廣do硫代烷基，乙酰胺基，磺酸;或所述取代基可一同形成環(huán)烷基或稠合至所述芳基的環(huán)烯基，該環(huán)烷基或環(huán)烯基可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；前提為所述芳基不是未取代的苯基；R2表示氫或選自于下述取代基d-do烷基，C2-C1()烯基；C2-C10炔基，CtCk)環(huán)烷基，CrCK)環(huán)烯基，或57元雜環(huán)芳環(huán)，Cs-d5橋連或稠合的環(huán)烷基，雙環(huán)芳環(huán)或芳香雜環(huán)；或d-do烷基醚，氨基，肼基，C廣Ck)烷氨基，C廣do烷氧基，C廣do-烷氧羰基，d-do鏈烷醇，d-C10?；?，Ci-C10硫烷氧基，吡咬硫基，硫基，以及d-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸。以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備一種治療需要所述A3腺苷受體(A3RR)進(jìn)行治療調(diào)節(jié)的疾病的藥物組合物。優(yōu)選地，該組合物用于增強(qiáng)A;jAR活性。這里使用的術(shù)語"烷基"表示直鏈或支鏈的經(jīng)，其具有1~10個(gè)碳原子且更優(yōu)選地具有1~6個(gè)碳原子，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正庚基、辛基和其類似物。類似地，術(shù)語"烯基"和"炔基"表示直鏈或支鏈的烴，其分別具有2~10個(gè)^友原子或3~10個(gè)碳原子且更優(yōu)選具有2~6個(gè)碳原子或3~6個(gè)碳原子，所述烯基或炔基具有至少一個(gè)不飽和鍵。烷基、烯基或炔基取代基可被含雜原子的基團(tuán)取代。因此，應(yīng)當(dāng)明白，盡管沒有明確指出，但在前面以及后面所定義的任何烷基修飾，如硫代烷基、烷氧基、鏈烷醇、烷胺基等包括相應(yīng)的烯基或炔基修飾，如硫代烯基、烯氧基、烯醇基、烯胺基或分別硫代炔基、炔氧基、炔醇基、炔胺基。術(shù)語"芳基"表示具有5~14個(gè)碳原子的不飽和芳香碳環(huán)基團(tuán)，其具有單環(huán)(如苯基)或多個(gè)稠環(huán)(如萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、茚滿基、苯并咪峻。術(shù)語"烷芳基"表示-亞烷基-芳基，其優(yōu)選在亞烷基部分具有1~10個(gè)碳原子并且在芳基部分具有6~14個(gè)碳原子。這癢的烷芳基舉例為苯基、苯乙基和類似物。術(shù)語"取代芳基"表示芳香部分被上述定義的1~3個(gè)取代基所取代。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，多種取代基是可能的。然而，一些優(yōu)選的取代基包括但不限于，卣素、(取代的)氨基、硝基、氰基、烷基、烷氡基、酰氡基或鏈烷醇、磺敞基、亞磺酰基。術(shù)語"卣"或"卣素"表示氟、氯、溴以及碘，優(yōu)選為氯。術(shù)語"?；?，，表示基團(tuán)H-C(O)-以及烷基-C(O)-。術(shù)語"鏈烷醇"表示基團(tuán)-COH以及烷-OH，"烷"表示亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基。這里使用的術(shù)語"烷tt"表示-O-烷基，包括但不限于，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等等。這里使用的術(shù)語"硫代烷基"表示-S-烷基，包括但不限于，曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基等等。這里使用的術(shù)語"烷氧基烷基"表示-烷基-O-烷基，包括但不限于，甲M曱基、乙氧基曱基、正丙氧基曱基、異丙氧基甲基、正丁M甲基、異丁M甲基、叔丁氧基甲基等。這里使用的術(shù)語"環(huán)烷基"表示環(huán)狀的烴基，包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。這里使用的術(shù)語"烷氧羰基"表示-C(O)O-烷基，包括但不限于，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等。這里使用的術(shù)語"稠環(huán)烷基"表示含有至少兩個(gè)脂肪族環(huán)的任何化合物或取代基，其中脂肪族環(huán)在一個(gè)原子處相連(形成螺環(huán)部分)、在兩個(gè)相互結(jié)合的原子處相連或跨過一連串的原子(橋頭)而相連。稠環(huán)可包括任何雙環(huán)、三環(huán)以及多環(huán)部分。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，優(yōu)選使用雙環(huán)取代基。根據(jù)本發(fā)明更具體以及更優(yōu)選的實(shí)施方式，A3RM中的Rl取代基具有下面的通式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(II)其中n為0或任何1~5的整數(shù)；優(yōu)選n為0，1或2;并且-&和X2可以相同或不同，其選自于氫、卣素、烷基、鏈烷醇或者烷氧基、茚滿基、吡咯啉，前提是所述n是O時(shí)，XI和X2不為氫。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述八3RM中的Ri是一個(gè)具有上述式(II)的取代基，其中^或X2可以相同或不同，其選自于氫、氯、甲氧基、曱醇或具有式(IIIa)或(IIIb)的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(IIIa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(IIIb)其中Y選自N或CH。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所迷AsRM中的R2選自于H、d-u)烷基、C4-1()環(huán)烷基，所述烷基鏈可以為直鏈或支鏈或形成47元環(huán)烷基環(huán)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述A3RM中的R2選自于57元雜環(huán)環(huán)芳環(huán)。更加優(yōu)選的R2取代基選自H、正戊基或具有下述式(IV)的5元雜環(huán)環(huán)芳環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(IV)其中Z選自于O,S或NH,優(yōu)選為O。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，R2包含稠環(huán)，特別是由此而形成雙環(huán)取代基?？捎糜谛纬杀景l(fā)明中取代基的雙環(huán)化合物的非限制性例子包括雙環(huán)[2.2.1]庚烷，雙環(huán)[4丄0]庚烷，雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸，雙環(huán)[3.1.0]庚烷-3-羧酸，雙環(huán)[4丄0]庚烷-2-羧酸，雙環(huán)[3.1.0]庚烷-2-羧酸，以及雙環(huán)P.2.1]庚烷-2-羧酸。根據(jù)本發(fā)明的另一種實(shí)施方式，R2可選自于2-環(huán)己烯和3-環(huán)己烯。根據(jù)本發(fā)明，具體的咪唑喹啉衍生物羅列如下N-(4-曱基-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(31)N-(4-甲氧基-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]奮啉-4-胺(32)N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(33)N-(4-氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(34)N-(3-甲醇-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(35)N-([3,4-c]茚滿)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(36)N-(lH-吲唑-6-基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(37)N-(4-甲氧基-芐基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(38)N-(lH-吲哚-6-基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]壹啉-4-胺(39)N-(芐基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(40)N-(苯乙基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(41)N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(42)N-(3,4-二氯-苯基)-2-呋喃基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(43)N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)丁基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(44)N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]奮啉-4-胺(45)N-(3,4-二氯-苯基)-2-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(46)N-(3,4-二氯-苯基)-2-戊基-lH-咪哇并[4,5-c]喹啉-4-胺(47)一般地，新書f生物31-47如圖1中所述的方案所示合成。鄰氨基苯甲酸鹽酸鹽(l)與硝基乙醛肟(2)縮合反應(yīng)形成2-(3-硝基亞乙基氨基苯甲酸(3)，其在醋酸鉀存在下在乙酸酐中發(fā)生脫水反應(yīng)得到3-硝基-4-羥基喹啉(5)[Bachman,G.B.etal.QuinolineDerivativesfrom3誦Nitro畫4-hydroxyquinoline,J.Am.Chem.Soc.,1947，69,365-371]。使用磷酰氯對(duì)3-硝基-4-羥基奮啉(5)進(jìn)行處理得到3-硝基-4-氯喹啉(6)。用氨將3-硝基-4-氯喹啉(6)轉(zhuǎn)化為3-硝基-4-氨基喹啉(7)，隨后用作為催化劑的木炭上的10%鈀通過催化氫化將其還原成3,4-二氨基會(huì)啉(8)。下一步涉及環(huán)閉合，其可通過三種不同的方法來實(shí)現(xiàn)。例如，將合適的羧酸和3,4-二氨基喹啉(8)在聚磷酸中進(jìn)行環(huán)閉合可制得化合物10[Young,R.C.etal.PurineDerivativesasCompetitiveInhibitorsofHumanErythrocyteMembranePhosphatidylinositol4-Kinase.丄Med.Chem.1990，33，2073-2080]。通過用3,4-二氨基喹啉(8)環(huán)閉合2-呋喃甲酰氯制備化合4勿14[ScammellsP.丄etal.Substituted1,3-dipropylxanthinesasirreversibleantagonistsofAladenosinereceptors.J.Med.Chem.1994,37,2704-2712]。通過在三甲基原甲酸酯中用甲酸環(huán)閉合3,4-二氨基查啉(8)制備化合物9。用3-氯過氧苯甲酸進(jìn)行氧化得到5-氧化物16-22,其隨后用磷酰氯可轉(zhuǎn)變?yōu)?-氯化物23-29。最后，使用適當(dāng)?shù)陌诽幚矸謩e得到期望的化合物30國47[VanGalen，P.J.M.et.al.l誦H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines:NovelNon-XanthineAdenosineAntagonists,丄Med.Chem.1991,34,1202-1206]。意外發(fā)現(xiàn)了在最后一步反應(yīng)中使用微波輻射(短時(shí)間的輻射，最久約為40分鐘)對(duì)VanGalen步驟進(jìn)行改進(jìn)，可顯著降低反應(yīng)所需時(shí)間并且更容易和更直接地純化最終產(chǎn)品。由于并不認(rèn)為微波輻射與該具體反應(yīng)有關(guān)聯(lián)，所以該發(fā)現(xiàn)是未預(yù)料到的。衍生物均顯示出通過它們與A3AR的別構(gòu)結(jié)合而能夠?qū)Λ@得的應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明的咪唑喹啉衍生物已經(jīng)顯示，一方面對(duì)A和A2A,A犯腺苷受體的鄰位結(jié)合位點(diǎn)具有減小的親合力，如果有的話，以及對(duì)八3腺苷受體的鄰位結(jié)合位點(diǎn)具有減小的親合力，而在另一方面，其對(duì)A3腺苷受體的別構(gòu)位點(diǎn)具有高的親合力。就已知的咪唑喹啉衍生物，如！^苯基-2-環(huán)戊基-111-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(30)對(duì)這些受體的鄰位以及別構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)的非特異的親和力而言，該發(fā)現(xiàn)是未預(yù)料到的。這里公開的衍生物的選擇親和力對(duì)表1和2中化合物33,42，44和45特別明顯。如下面表2中進(jìn)一步所示，本發(fā)明特定的咪唑喹啉衍生物顯示增加A3AR活性。因此，4艮據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式，調(diào)節(jié)包括對(duì)A3AR活性的增強(qiáng)。在本文中，A3AM被認(rèn)為是A3AR的激活劑。術(shù)語"增強(qiáng)"表示咪唑會(huì)啉衍生物對(duì)受體的效應(yīng)，表現(xiàn)在通過將唑會(huì)啉結(jié)合到受體的別構(gòu)位點(diǎn)提高至少15%的A3腺苷受體的效能，和/或降低腺苷或八3AR激動(dòng)劑對(duì)鄰位結(jié)合位點(diǎn)的離解率。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供一種調(diào)節(jié)研究對(duì)象中A3腺香受體(A3AR)的方法，該方法包括對(duì)所述研究對(duì)象施用一定量的A3腺苷受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(A3RM)，施用的量有效調(diào)節(jié)A3AR，其中所述A3RM具有上面所定義的通式①。本發(fā)明還提供一種對(duì)研究對(duì)象所患的需姜所述A3腺香受體(A3AR)進(jìn)行治療調(diào)節(jié)的疾病進(jìn)行治療的方法，該方法包括對(duì)所述研究對(duì)象施用一定量的具有上述定義的A3RM，施用的量能夠有效調(diào)節(jié)A3AR的活性。這里使用的術(shù)語"治療"表示施用此處所定義的治療量的咪唑4r啉衍生物，施用可以是單獨(dú)的或與結(jié)合到A3AR鄰位結(jié)合位點(diǎn)的可有效獲得治療效果的配體組合施用，所述治療效果選自于下列中的一個(gè)或多個(gè)改善與疾病相關(guān)的不期望的癥狀、在其出現(xiàn)前防止這些癥狀出現(xiàn)、減緩疾病的進(jìn)展、減緩任何癥狀的惡化、增加發(fā)生緩解時(shí)期、減緩疾病的進(jìn)行性慢性階段所造成的不可逆轉(zhuǎn)的傷害、延遲所述進(jìn)行性階段的出現(xiàn)、降低嚴(yán)重性或治愈疾病、提高存活率或從疾病中更快速地痊愈、預(yù)防疾病發(fā)生或上述兩種或多種的組合。通過對(duì)A3AR進(jìn)行調(diào)節(jié)可治療多種疾病，其取決于咪唑奮啉對(duì)受體的具體效果。當(dāng)所述調(diào)節(jié)包括抑制或降低受體的效能時(shí)，所述疾病可為通過結(jié)合A3腺苷受體拮抗劑進(jìn)行治療的任何疾病。此外，這些疾病包括但不限于，某些惡性腫瘤、某些免疫削弱的病痛以及高眼壓。當(dāng)所述調(diào)節(jié)包括增強(qiáng)或提高受體的效能時(shí)，所述疾病可為通過結(jié)合A3腺苷受體激動(dòng)劑可進(jìn)行治療的任何疾病。此外，這些疾病包括但不限于，過度增生以及特別是所有類型的實(shí)體瘤；皮膚增生疾病(如牛皮癬)；多種良性增殖疾病；炎性疾??；缺血疾病，如心力幾或腎缺血。術(shù)語"實(shí)體瘤"指癌、肉瘤、腺瘤以及神經(jīng)起源的癌癥和實(shí)際上不是起源于造血細(xì)胞的4壬何類型的癌癥且具體涉及癌、肉瘤、腺癌、肝細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、肝母細(xì)胞瘤、4黃紋肌肉瘤、食管癌、甲狀腺癌、神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、rhabdotheliosarcoma、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、腎細(xì)胞癌、血腫、膽管癌、黑素瘤、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、威耳姆氏腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、直腸癌、曱狀腺癌、頭頸癌、腦癌、周邊神經(jīng)系統(tǒng)癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、以及所有上述癌癥的轉(zhuǎn)移。根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)A3AR的增強(qiáng)表達(dá)不僅存在于原發(fā)腫瘤位點(diǎn)而且還存在于其轉(zhuǎn)移腫瘤位點(diǎn)。良性增殖疾病包括但不限于，良性前列腺增生(BPH)，消化道內(nèi)、子宮內(nèi)以及其它位置的非肺瘤息肉。炎性疾病包括但不限于，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、多發(fā)性硬化以及其它。應(yīng)當(dāng)明白本發(fā)明的方法還可以包括將結(jié)合到鄰位結(jié)合位點(diǎn)的配體與A3RM組合施用。當(dāng)調(diào)節(jié)涉及到受體的增強(qiáng)時(shí)，A3RM可以與腺苷或A3ARi敫動(dòng)劑結(jié)合施用。術(shù)語"組合"包括涉及施用至少A3RM以及結(jié)合到鄰位位點(diǎn)的配體的治療方案。治療方案可以是同時(shí)或一起施用兩種有效成分，或在施用之間具有一定的間隔。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，A3RM通過口服施用到研究對(duì)象，然而也可以j吏用其它的施用方式，包括非腸道的(靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、動(dòng)脈內(nèi)的、皮下的、鼻內(nèi)的、通過肺(吸入))。A3RM優(yōu)選與生理上可接受的載體一起使用和施用，從而形成藥物組合物，而后者也為本發(fā)明的一部分。術(shù)語"生理上可接受的賦形劑"表示任何可用于制備藥物組合物或制劑的賦形劑，其通常是安全的、無毒的，并且不是生物學(xué)上的也不是其他方面不期望的，并且包括可接受用于獸醫(yī)使用也可被人類制藥使用的賦形劑。在制備本發(fā)明的組合物過程中，咪唑唾啉衍生物通常與賦形劑進(jìn)行混合，通過賦形劑進(jìn)行稀釋或密封在可為膠囊、香嚢、紙或其它類型容器的載體內(nèi)。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，可以為固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)材料，其充當(dāng)咪唑會(huì)啉衍生物的運(yùn)載體、載體或介質(zhì)。因此，組合物可形成片劑、丸劑、粉劑、錠劑劑、香嚢劑、扁嚢劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、漿、氣溶膠(作為固態(tài)或位于液態(tài)介質(zhì)中)、軟的或硬的明膠膠嚢、栓劑、無菌可注射溶液以及無菌包裝粉末。在藥物組合物中咪唑夸啉衍生物的有效量以及該組合物的單位劑量形式可以變化或調(diào)整很大，這取決于具體的應(yīng)用、方式或?qū)?、具體化合物的效力，以及期望的濃度。有效量通常在恰當(dāng)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)(劑量范圍研究)來確定，并且本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員知道如何正確地進(jìn)行這樣的試驗(yàn)來確定有效量。眾所周知，有效量取決于多種因素，包括咪唑"lr啉衍生物對(duì)別構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)的親和力、在體內(nèi)的分布概貌、多種藥理學(xué)的參數(shù)如體內(nèi)的半衰期、取決于不期望的副作用如果有的話，以及如年齡和性別等因素。術(shù)語"單位劑量形式，，是指適合用作人研究對(duì)象和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理離散單位每個(gè)單位含有預(yù)先定量的、經(jīng)過計(jì)算能夠產(chǎn)生期望的治療效果的活性材料，其與適合的藥物賦形劑聯(lián)合。在這種單位劑量形式中治療活性化合物的量可以在約0.5mg~500mg之間變化。在該情況下，本發(fā)明組合物的基本上在一段連續(xù)時(shí)間內(nèi)以單日劑量、每天幾次劑量、用作單劑量以及在幾天內(nèi)等施用。治療時(shí)間通常與疾病的進(jìn)展過程的長短和具體的咪唑奮啉衍生物的有效性以及被治療的患者種類相稱。一些示例性實(shí)施方式材料和方法儀器和分析.在帶有EmrysTMOptimizer軟件的EmrysTMOptimizer儀器上進(jìn)行微波輔助的化學(xué)反應(yīng)。反應(yīng)使用2-5mL容積的圓底小瓶。使用BrukerAC200或BrukerDMX600分光計(jì)在200MHz下測定^-NMR光鐠。在50或150MHz下測定13C-NMR光譜。以ppm(S)給出^和"C相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四曱基硅烷(TMS)的化學(xué)位移，以Hz給出偶聯(lián)常數(shù)。使用Btichi毛細(xì)管熔點(diǎn)裝置測定熔點(diǎn)并不做校正。由GorlaeusLaboratories,LeidenUniversity(TheNetherlands)分4斤部門對(duì)新輩巴4匕合物進(jìn)行燃燒分析，除非另外指明，在理論值0.4%以內(nèi)?；瘜W(xué)合成2-fi-硝基亞乙基氨基苯曱酸(化合物3)如其它地方所描述制備化合物3[Bachman,GB.etal.QuinolineDerivativesfrom3-Nitro-4-hydroxyquinoline,J.Am.Chem.Soc.,1947,69,365-371]。簡而言之，將水中的NaOH(13,4g)溶液(26.8ml)進(jìn)行冷卻并攪拌。滴加硝基甲烷(6.7g,5.9ml,110mmol),保持溫度在25-30。C。然后將混合物加熱到40°C并再次冷卻，并在攪拌時(shí)在40-45°C下慢'f曼加入另一部分的硝基甲烷(6.7g,5.9ml,110mmol)。維持該溫度直至所有的固體溶解并得到澄清的紅色溶液。然后將溶液加熱到50-55。C保持2-5分鐘并最后冷卻到30°C，在碎水(30g)上灌注并使用濃HC1(30ml)進(jìn)行酸化。然后將所得硝基乙醛肟2溶液立即加入到鄰氨基苯酸1(13.7g,100mmol)和濃HCl(9.2ml)的水溶液(200ml)。形成黃色的沉淀物，在室溫下靜置12-18h。過濾出沉淀物并用水清洗。將濾餅切成薄片并干燥。產(chǎn)量18.40g(89%)。Mp.:1960-1970C.&NMR(DMSO-d6):S6.76(d,2H,J=6.6Hz,CH2);7.24(t,1H,J=6.6Hz,N=CH);7.54-7.82(m，2H,Ar);8.02-8.12(m，2H:Ar);12.09(s,1H,COOH).3-硝基-4-羥基奮啉(化合物5)如其它地方所描述的那樣制備得到化合物5[Bachman,G.B.etal.QuinolineDerivativesfrom3畫Nitro誦4勿droxyquinoline,J.Am.Chem.Soc.,1947,69,365-371]。簡而言之，將2-fi-硝基亞乙基tt苯甲酸3(10.4g,50mmol)和工業(yè)用乙酸酐(50ml)的混合物加入到至少具有100mL容積的裝有溫度計(jì)、磁攪拌器以及回流冷凝裝置的三頸燒瓶中。攪拌并加熱至100-105。C直到得到澄清的溶液。然后停止加熱并在攪拌下快速加入無水乙酸鉀(5.0g,51mmol)。溫度自動(dòng)升高至34-138。C。當(dāng)溫度開始降低時(shí)(5~10分4申)，使用外部加熱并且在強(qiáng)烈攪拌條件下讓混合物回流15分鐘，然后j曼'隄冷卻至室溫。過濾出產(chǎn)品并用水醋酸沖洗直至洗液無色。然后懸浮于水(50ml)中并在80。C下進(jìn)行真空干燥。產(chǎn)量6.93g(49%).Mp.:>300°C.&NMR(DMSO-de):S7.54(t，1H,J=7.3Hz,Ar);7.76-7.86(m,2H,Ar);8.27(d,1H,J=8.0Hz,Ar);9.21(s,1H,Ar).3-硝基-4-氯會(huì)啉(化合物6)如其它地方所描述的那樣制備得到化合物6[VanGalen,P.J.M.et.al.l-H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines:NovelNon-XanthineAdenosineAntagonists.J.Med.Chem.1991,34,1202-1206]。即，將3-硝基-4曙羥基會(huì)啉5(5.7g,30mmol)在攪拌下加入到磷酰氯(70.0g,41.2ml,450mmol)中。讓混合物回流30分鐘。冷卻后在攪拌的同時(shí)將溶劑倒到碎水上。1小時(shí)后將形成的固體過濾出來，用冷水沖洗并溶解在乙酸乙酯中。用水冷的NaOH(1M)對(duì)溶液進(jìn)行萃取直到pH=8-9并用MgS04進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)并對(duì)殘留物進(jìn)行千燥。產(chǎn)量5.05g(81%).Mp.:118。-119°C.^NMR(DMSO國d6):57.94-8.11(m,2H，Ar);8.25(d,1H，J=8.0Hz,Ar);8.47(d,1H,J=9.5Hz,Ar);9.42(s,1H,Ar).3-硝基-4-氨基會(huì)啉(化合物7)如其它地方所描述的那樣制備得到化合物7[VanGalen,P.J.M.et.al.(1991)ibid.]。即，在攪拌的同時(shí)將氨氣通入甲苯(95ml)和丙醇(15ml)中的3-硝基-4-氯會(huì)啉6(7.0g,30mmol)溶液直到產(chǎn)物形成。在反應(yīng)過程中，溫度逐漸升高至70。C。冷卻后，通過過濾分離出固體并依次用甲苯/2-丙醇C70:30)、醚以及冷水進(jìn)行洗滌直至檢測不到CI-。過濾出固體并在80。C下干燥。產(chǎn)量6.1g(95%).Mp.:255-257°C&NMR(DMSO-de):S7.50-7.66(m,1H,Ar);7.81-7.92(m,2H,Ar);8.59(d,1H,J=8.0Hz，Ar);9.03(broads,2H,NH2);9.18(s，1H,Ar)3，4-二氨基喹啉(化合物8)如其它地方所描述的那樣制備得到化合物8[VanGalen,P.J.M.et.al.(1991)ibid.]。即，向無水乙醇(60ml)中的3-硝基-4-絲會(huì)啉7(3.2g,20mmol)混合物中加入吸附在木炭(0.17g)上的10%釔。在2.5-3.5壓力下對(duì)混合物進(jìn)行氫化直至產(chǎn)物形成并隨后通過Hyflo進(jìn)行過濾。對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)并在真空條件下對(duì)殘留物進(jìn)行逐步固化和干燥。產(chǎn)量2.66g(98%).Mp.:183-185。C.MS(ESI)m/z161.0(M+1)+.&NMR(DMSO-de):54.73(broads，2H,NH2);5,88(s,2H，NH2);7.16-7.37(m,2H,Ar);7.64-7.70(m,1H，Ar);7.98-8.03(m,1H,Ar);8.22(s,1H,Ar).1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物9-13)的一般步驟如其它地方所描述的那樣制備得到iH-咪唑并[4,5-c]奮啉[Young,R.C.etal.PurineDerivativesasCompetitiveInhibitorsofHumanErythrocyteMembranePhosphatidylinositol4-Kinase.J.Med.Chem.1990,33,2073-2080]。即，將多磷酸(1.3ml/mmol)加入到3,4-二氨基喹啉8以及合適的羧酸(1.2eq.)中。將混合物在100。C下攪拌5小時(shí)。然后冷卻到0。C并緩慢加入NH40H直到pH二8-9。然后使用乙酸乙酯對(duì)混合物進(jìn)行萃取(3次15ml),隨后用水、鹽水以及再次用水沖洗并用MgS04進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)并對(duì)殘留物進(jìn)行干燥。1H-咪唑并[4,5-c]唾啉(化合物9)如其它地方所描述的那樣制備得到化合物9[VanGalen,P.J.M.et.al.(1991)ibid.]。即，在將化合物8(1.4g,8.71mmol)與三甲基原曱酸酯(23.8ml)進(jìn)行攪拌的同時(shí)進(jìn)行加熱。向澄清的溶液中小心加入蟻酸(0.45ml)后溶液中出現(xiàn)固態(tài)沉淀。讓混合物回流1小時(shí)。隨后冷卻到40。C,加入乙醚(3.1ml)和無水乙醇(0.36ml)并將混合物在水上冷卻1小時(shí)。將形成的固體過濾出來，用乙醚洗滌后再用乙酸乙酯洗滌并進(jìn)行干燥。產(chǎn)量0.44g(81%),Mp.:263-265°C.、HNMR(DMSO-dg):S7.67-7.72(m,2H,Ar);8.18(s，1H,Ar);8.29-8.34(m,1H,Ar);8.61-8.65(m,1H,Ar);8.93(s,1H,Ar).2-環(huán)丁基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉(化合物10)26稱量6.2mmol.柱層析的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚=1:1。產(chǎn)量0.88g(63%)。Mp.:191-192°C.MS(ESI)m/z223.6(M+1)+.、HNMR(CD3OD):S1.95-2.32(m,2H,CH2);2.44-2.66(m,4H,2CH2);3.82-4.01(m,1H,CH);7.58-7.71(m,2H,Ar);8.01-8.11(m,1H,Ar);8.32-8.38(m,1H,Ar);9.01(s,lH，Ar).2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉(化合物11)稱量4.0mmol.柱層析的洗脫液為含有5%的甲醇二氯甲烷。產(chǎn)量0.77g(81%).Mp.:192。C.}HNMR(CDCB):S1.70-1.88(m,6H,3CH2);2.03-2.22(m,2H,CH2);3.39-3.56(m,1H,CH);7.27(s,1H,Ar);7.53-7.66(m,2H,Ar);8.21(d,2H,J=8.0Hz,Ar);9.18(s,1H,NH).2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉(化合物12)稱量6.3mmol.柱層析的洗脫液為含有1-5%的曱醇二氯曱烷。產(chǎn)量0.60g(38%).Mp.:205-206。C.MS(ESI)m/z251.7(M+1)+.&NMR(CDC13):S1.12-1.39(m,4H,2CH2);1.66-1.77(m,4H,2CH2);2.16-2.21(m,2H,CH2);3.01-3.13(m,1H,CH);7.41-7.60(m,2H，Ar);8.19(d,1H,J=8.8Hz,Ar);8.31(d,1H,J=8.0Hz,Ar);9.16(s,lH,Ar).2-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,S-c]查啉(化合物13)稱量6.3mmol.柱層析的洗脫液為含有1-5%的甲醇二氯曱烷。產(chǎn)量0.45g(27%).Mp.:225-226。C.MS(ESI)m/z266.3(M+1)+.&NMR(CDC13):S1.25-1.24(m,12H,6CH2);3.20-3.32(m,1H,CH);7.42-7.62(m,2H,Ar);8.20(d,1H,J=8.0Hz,Ar);8.33(d,1H,J=8,0Hz,Ar);9.19(s,1H,Ar).2-呋喃基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(化合物14)將干二氯甲烷(15ml)中的2-呋喃甲酰氯(1.1g,0.8ml,8.1mmol)在氮?dú)鈼l件下滴加到千嘧啶(6.2ml)中的3,4-二氨基喹啉8(1.0g，6.0mmol)的溶液中。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水(15ml)以猝滅反應(yīng)并將溶劑在減壓條件下進(jìn)行蒸發(fā)以得到桔黃色固體。將在2NNaOH(15ml)中的該粗制的固體回流2小時(shí)。在水上冷卻后使用濃HCl將pH調(diào)節(jié)到7。將沉淀的固體過濾出來并用水和乙醚進(jìn)行洗滌。然后使用乙酸乙酯(3次15ml)進(jìn)行萃取并用水(3次15ml)進(jìn)行洗滌后再用MgS04千燥。將溶劑蒸發(fā)并對(duì)殘留物進(jìn)行干燥。柱層析的洗脫液為含有1-5%甲醇的二氯甲烷。產(chǎn)量0.62g(44%).Mp.:236-238°C.!HNMR(DMSO-de):56.74(s,1H，Ar);7.35(d,1H，J=3.7Hz,Ar);7.69-7.73(m，2H,Ar);7.83(s,IH,Ar);8.09(s,IH,Ar);8.46(s,IH,Ar);9.09(s,IH,Ar).13CNMR(DMSO-de):5111.4,112,6,120.7，121.8,126.5,127.2,129.5，138.2,143.6,144.3,145.1,147.2,155.4.2-苯基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉(化合物15)如制備呋喃基化合物所述使用己酰氯(1.75g,13mmol)制備化合物15。柱層析的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚1:4~4:1。產(chǎn)量0.85g(41%):mp142-143。C.HNMR(DMSO-de):30.91(t,3H,J=6,CH3),1.37-1.39(m,4H,2xCH2),1.83-1.91(m,2H,CH2),1.93-2.30(t,2H,J=8,CH2),7.64-7.69(m，2H,Ar);8.08-8.13(m,IH,Ar);8.28-8.42(m,IH,Ar);9.12(s,IH,Ar).2-取代-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-氧化物(化合物16-22)的一般程序?qū)⒃?9-15)幾乎完全溶解(通過加熱)在氯仿(2.5ml/mmol)、二氯甲烷(2.5ml/mmol)以及甲醇(0.25ml/mmol)中。加入3-氯過氧苯曱酸(2,5eq.)并對(duì)'溶液進(jìn)行回流。30分鐘后加入Na2C03(0.04g/mmol)并將混合物再回流l小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水浴中冷卻并將溶劑蒸發(fā)掉。需要柱層析進(jìn)行純化并去除3-氯過氧苯甲酸。1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-S-氧化物(化合物16)稱量8.3mmo1.柱層析的洗脫液為含有2%曱醇的二氯甲烷。產(chǎn)量0.55g(36%)。Mp.:290-295。C,HNMR(CD30D):S7.4卜7.61(m,1H,Ar);7.87-7.96(m,2H,Ar);8.45-8.53(m,1H,Ar);8.75-8.80(m,1H,Ar);9.16(s,1H,Ar).2-環(huán)丁基-lH-咪唑并[4,5-c]查啉-5-氧化物(化合物17)稱量1.8mmol.柱層析的洗脫液為含有2%(增加到6%)曱醇的二氯甲烷。產(chǎn)量0.18g(42%)。Mp.:123-130。C.〗HNMR(DMSO-de):51.95-2.22(m,2H,CH2);2.38-2.59(m,4H,2CH2);3,41-3.93(m,1H,CH);7.72-7.93(m,2H,Ar);8.39-8.41(m,1H,Ar);8.65-8.99(m,1H,Ar);11.52(s,lH，Ar).2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉-5-氧化物(化合物18)稱量0.8mmol.柱層析的洗脫液為含有5。/。曱醇的二氯甲烷。產(chǎn)量0.19g(95%)。Mp.:155-157。C.!HNMR(CD3OD):S1.74-2.13(m,6H,3CH2);2.18-2.39(m,2H,CH2);3.38-3.54(m,IH,CH);7.29-7.42(m,2H，Ar);7.83-7.92(m,2H,Ar);9.03(s,IH,Ar).2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-氧化物(化合物19)稱量2.4mmol.柱層析的洗脫液為含有5-10%曱醇的二氯曱烷。產(chǎn)量0.59g(92%)。Mp.:160-165。C.^NMR(CD30D):S1.17-2.19(m,10H,5CH2);2.97-3.12(m,IH,CH);7.79-7.93(m,2H,Ar);8.42-8.46(m,IH,Ar);8.69-8,77(m，IH,Ar);9.03(s,IH,Ar).13CNMR(CD3OD):S26.6,26.8,32.5,39.7,120.8，123.1,128.6,129.9,130.1,130.3,132.5,138.0,142.6,164.1,166.0,170.9,173.8.2-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-氧化物(化合物20)稱量2.0mmoL柱層析的洗脫液為含有3-8%甲醇的二氯曱烷。產(chǎn)量0.22g(39%)。Mp.:115-120。C.!HNMR(CD3OD):S1.67-2.11(m,12H,6CH2);3.05-3.31(m,IH,CH);7.78-7.90(m,2H，Ar);8.28-8.48(m,IH,Ar);8.62-8.73(m,IH,Ar);9.00(s,IH,Ar).13CNMR(CD30D):S25.0,26.4,32.1,39.2,117.4，118.2,120.6,126.2,127.4,127.8,128.2,130.0,130.6,132.3,132.6,135.2,162.7，166.5.2-呋喃基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-氧化物(化合物21)稱量2.2mmol.柱層析的洗脫液為含有1-10%甲醇的二氯曱烷。產(chǎn)量0.36g(66%)。Mp.:>280。C.HNMR(CD30D):S6.74-6.77(m,IH,Ar);7.37-7.47(m，2H,Ar);7.87-7.96(m,2H,Ar);8.55-8.60(m,IH,Ar);8.74-8.79(m,lH,Ar);9.07(s,lH,Ar).2-環(huán)戊基-111-咪唑并[4,5《]會(huì)啉-5-氧化物(化合物22)稱量3.34mmol.柱層析的洗脫液為含有1-5%甲醇的二氯曱烷。產(chǎn)29量0.12g(14%):&NMR(CD30D):S0.88-0.94(t,3H,CH3,J=6Hz);1.26-1.39(m,4H,2xCH2);1.81-1.88(m,2H,CH2，)2.88-2.95(t,2H,CH2,J=8Hz);7.44-7.58(m,2H,Ar);7.90-8.09(m,2H,Ar);9.03(s,1H,Ar).4-氯-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉(化合物23-29)的一般程序甲苯(0.45ml/mmol)和二甲基甲酰胺(0.90ml/mmol)的混合物在水浴中進(jìn)行冷卻后并加入磷酰氯(2.6eq.)。在IO分鐘后加入適當(dāng)?shù)?H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-氧化物并將溶液在室溫下攪拌10分鐘。隨后在蒸氣浴中將溶液加熱到100°C后持續(xù)30分鐘。一冷卻后，就蒸發(fā)掉溶劑并將得到的漿在攪拌的同時(shí)倒入到碎水上。然后將混合物加熱到室溫并使用固體NaHC03小心調(diào)節(jié)pH到6-7。2小時(shí)后將形成的固體過濾出來，用水和二異丙醚沖洗并隨后干燥。4-氯-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物23)稱量3.5mmo1.柱層析的洗脫液為含有2%曱醇的二氯甲烷。產(chǎn)量0.31g(44%)。Mp.:257-258°C.MS(ESI)m/z203.8(M+1)+,206.0(M+3)+.!HNMR(CDC13):58.46-8.56(m,2H,Ar);8.82-8.87(m,1H,Ar);9.14-9.19(m,1H,Ar);9.35(s,1H,Ar);10.16(broads,1H,NH).4-氯-2-環(huán)丁基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉(化合物24)稱量0.6mmol.產(chǎn)量0.16g(99。/。)。Mp.:142-145。C.&NMR(CDC13):S2.06-2.24(m，2H,CH2);2.52-2.66(m,4H,2CH2);3.87-4.00(m,1H,CH);7.56-7.68(m,2H，Ar);802-8.06(m,1H,Ar);8.30-8.32(m,1H,Ar).4-氯-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]唾啉(化合物25)稱量12.7mmol.產(chǎn)量2.65g(75%)。Mp.:>265°C.力NMR(CD3OD):S1.81-2.22(m,6H,3CH2);2.25-2.31(m,2H,CH2);3,40-3.51(m,1H,CH);7.63-7.74(m,2H，Ar);8.00-8.03(m,1H,Ar);8.33-8.38(m,1H，Ar).4-氯-2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉(化合物26)稱量2.2mmol.產(chǎn)量0.65g(97%)。Mp.:245-250°C.MS(ESI)m/z285.9(M+1)+,288.0(M+3)+.&NMR(CD3OD):S1.37-2.17(m,10H,5CH2);3.03-3.18(m,1H,CH);7.68-7.71(m,2H，Ar);8.00-8.08(m,1H,Ar);8.32-8.40(m,lH,Ar).4-氯-2-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉(化合物27)稱量0.8mmol.產(chǎn)量0.38g(86%)。Mp.:195-200。C.MS(ESI)m/z299.9(M+1)+,301.7(M+3)+.&NMR(CD3OD):S1.73-2.13(m,12H，罪2);3.21-3,40(m,1H,CH);7.63-7.79(m，2H,Ar);7.97-8.05(m,1H,Ar);8.29-8.38(m,lH,Ar).4-氯-2-呋喃基-lH-咪唑并[4，5-c]奮啉(化合物28)稱量1.4mmol.柱層析的洗脫液為石油醚乙酸乙酯=75:25.產(chǎn)量0.1g(26%)。Mp.:235-238。C.MS(ESI)m/z269.8(M+1)+,272.1(M+3)+.NMR(CD3OD):6.72-6.75(m,1H,Ar);7.40-7.43(m,1H，Ar);7.63-7.75(m,2H,Ar);7.83-7.88(m,1H,Ar);7.98-8.01(m,]H,Ar);8.36-8,40(m，1H,Ar).4-氯-2-戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉(化合物29)稱量0.45mmol.產(chǎn)量0.052g(41%):mp236-237。C;MS(ESI)m/z273.9(M+1)+,&NMR(CDC13):50.65-0.72(t,3H，CH3,J=6Hz);1.14-1.21(m,4H,2^<CH2);1.61-1.72(m,2H,CH2);2.76-2.84(t,2H,CH2,J=8Hz);7.33-7.47(m,2H,Ar);7.76-7.80(m,1H,Ar);7.95-8.15(m,1H,Ar).N-取代-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(化合物30-47)的一般程序這些化合物是通過微波輔助的化學(xué)方法來制備。將無水乙醇(2.5-3.0ml)加入到適量的4-氯-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉以及適量的苯胺(2-3eq.)中。條件預(yù)攪拌60秒，溫度120。C,時(shí)間2400秒，正常樣品吸收，固定的保持時(shí)間。在反應(yīng)完成后蒸發(fā)掉溶劑并使用柱層析對(duì)剩佘的產(chǎn)品進(jìn)行純化并進(jìn)行重結(jié)晶。N-(苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(30)如其它地方所描述的那樣制備得到化合物30[VanGalen,P.J.M.et.al.(1991)ibid.]。31稱量0.8mmol.柱層析的洗脫液為含有2.5-10%甲醇的二氯曱烷。產(chǎn)量40mg(15%)。該產(chǎn)物從甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶。Mp.:155-157。C.MS(ESI)m/z328.9(M+1)+.&NMR(CDC13):51.80-2,27(m,8H,4CH2);3.31-3.55(m,1H,CH);7.00-7.09(m,1H,Ar);7.15-7.29(m，4H,Ar);7.49-7.56(m，1H,Ar);7.78(d,1H，J=6.6Hz,Ar);7.96-8.09(m,2H,Ar).13CNMR750MHz(CDC13):S24.9,31.7,38.9,114.7,117.9,118.1,118,3,119.2,119.8,120.9,121.9,123.6,124.1，126.2,126.4,126.5,26.7,128.1,128.2,128.9,133.5，140.5,143.3,146.6,156.3,159.1.Anal.(C21H20N4-0.7H20)C,H，N.N-(4-曱基-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(化合物31)稱量0.7mmol.柱層析的洗脫液為含有1%甲醇的二氯甲烷。產(chǎn)量80mg(35%)。該產(chǎn)物從曱醇中進(jìn)行重結(jié)晶。Mp.:125-126。C.MS(ESI)m/z342.7(M+1)+,343.8(M+2)+.'HNMR(CDC13):S1.55-2.15(m,8H,4CH2);2.24(s,3H,CH3);3.21-3.33(m,1H，CH);7.07(d，2H,J=8.0Hz,Ar);7.21-7.28(m,1H,Ar);7.46(t,1H,J=7.3Hz,Ar);7.74-7.87(m,4H,Ar).13CNMR400MHz(CDC13):S20.7,24.4,29.7,32.4,39.6,62.5，115.8,120.7,122.6,126.7,127.3,129.4,132.4,137.1.143.8,147.5,157.1.Anal.(C22H22N4-1.7H20)C,H,N.N-(4-甲氧基-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(化合物32)稱量0.7mmol.柱層析的洗脫液為含有1%曱醇的二氯甲烷。產(chǎn)量90mg(38%)。該產(chǎn)物從曱醇中進(jìn)行重結(jié)晶。Mp.:106-107。C;MS(ESI)m/z358.8(M+1)+.&NMR(CDC13):S1.71-2.29(m，8H,4CH2);3.22-3.38(m,1H,CH);3.65(s,3H,OCH3);6.80-6.84(m,2H，Ar);7.26(t,1H，J=8.0Hz,Ar);7.46(t,1H,J=7.3Hz,Ar);7.76-7.93(m,4H,Ar).13CNMR400MHz(CDC13):S25.5,32.5,39.6,53,4,55.4,114.2,114.8,116.5,120.4,122.1,122.4,127.0，127.2,133.1,144.0,147.8,155.4,156.7.Anal.(C22H22N4O.CH3OH)C:H,N.N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]奮啉-4-胺(化合物33)稱量0.7mmol.用于柱層析的洗脫液為二氯甲烷。用甲醇將極性緩慢增加至2%。產(chǎn)量150mg(54%)。該產(chǎn)物從甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶。Mp.:114-115°C.MS(ESI)m/z396.5(M+1)+,398.5(M+2)+,400.5(M+3)+.&NMR(CDC13):S1,68-2.29(m,8H,4CH2);3.29-3,43(m,1H,CH);7.33(t,2H,J=8.8Hz,Ar);7.54(t,1H,J=8.0Hz,Ar);7.78(t,2H，J=8.0Hz,Ar);7.99(d,1H，J=8.0Hz,Ar);8,44(s,1H,Ar);9.62(broads,1H,NH).Anal.(C21H18C12N4.2.2H20)C,H,N.N-(4-氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(化合物34)稱量l.Ommol.柱層析的洗脫液為含有.5-2°/0甲醇的二氯甲烷。產(chǎn)量120mg(33%)。該產(chǎn)物從甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶。Mp.:189-190。C.MS(ESI)m/z362.7(M+1)+,365.0(M+3)+.!HNMR(CDC13):51.67-2.25(m,8H,4CH2);3.28-3,43(m,1H，CH);7.27-7.39(m,3H,Ar);7.49-7.59(m,1H,Ar);7.71-7.79(m,1H,Ar);7.97(t,3H,J=8.0Hz,Ar);8.46(broads,1H,NH).Anal.(C21H19C1N4.1.5H20)C,H,N.N-(3-甲醇-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(35化合物)稱量0.4mmol.柱層析的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚50:50~70:30，隨后分別增加到70:30。產(chǎn)量33mg(25%)。將該產(chǎn)物從甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶后得到白色晶體。Mp.:228-230。C.MS(ESI)m/z359.0(M+1)+.'HNMR(CDC13/CD3OD):S1.63-2.16(m,8H，4CH2);3.23-3.24(m,1H,CH);3.95-4.05(q,2H,J=7.3Hz,CH2);6.93(d,1H，J=8.0Hz,Ar);7.18-7.28(m,3H,Ar);7.39(t,1H,J=7.3Hz,Ar);7.72-7.92(m,3H,Ar,OH).Anal.(C22H22N4O0.5CH3OH)C,H,N.N-([3,4-c]茚滿)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(化合物36)稱量0.4mmol.柱層析的洗脫液為含有1%曱醇的二氯曱烷。產(chǎn)量120mg(81%)。將該產(chǎn)物從甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶后得到淡棕色晶體。Mp.:142-145。C.MS(ESI)m/z369.0(M+1)+.&NMR(CDC13):51.15-1.34(m,2H,CH2);1.65-2.19(m,8H，4CH2);2.76(t,4H,J=7.3Hz,2CH2);3.24-3.27(m,1H,CH);7,06(d,1H,J=8.0Hz，Ar);7.22-7.29(m,1H,Ar);7.40-7.49(m,2H,Ar);7.73(s,1H,Ar);7.85-7.96(m,2H,Ar).Anal.(C24H24N4'1.2H20)C,H,N.33N-(lH-吲唑-6-基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]奮啉-4-胺(化合物37)稱量0.4mmol.柱層析的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚=80:20。產(chǎn)量110mg(74%)。將該產(chǎn)物從乙酸乙酯:石油醚=50:50中進(jìn)行重結(jié)晶后得到白色晶體。Mp.:235-236。C.MS(ESI)m/z368.8(M+1)+.&NMR(CD3OD):S1.70-2.38(m,8H,4CH2);3.23-3.50(m,1H,CH);7.31-7.38(m,1H,Ar);7.47-7.60(m,2H,Ar);7.71-7.75(m,1H,Ar);7.82-7.86(m,1H,Ar);8.01-8.08(m,2H,Ar);8.68(s，1H,Ar).Anal.(C22H20N6.1.5H20)C,H，N.N-(4-甲氧基-卡基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(化合物38)稱量0.4mmol.用于柱層析的洗脫液為二異丙醚。產(chǎn)量33mg(22%)。將該產(chǎn)物從曱醇中進(jìn)行重結(jié)晶后得到白色晶體。Mp.:245-247°C.MS(ESI)m/z372.9(M+])+.N證(CD3OD):S1.72-2.30(m,8H,4CH2);3.26-3,41(m，1H,CH);3.77(s,3H,OCH3);4.76(s,2H,CH2);6.87-6.92(m,2H,Ar);7.23-7.49(m,4H,Ar);7.78(d,1H,J=8.8Hz,Ar);8.00(d,1H，J=7.3Hz,Ar).Anal.(C23H24N40)C,H,N.N-(lH-吲哚-6-基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(化合物39)稱量0.4mmol.柱層析的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚=20:80,增加到30:70。產(chǎn)量30mg(20%)。將該產(chǎn)物從甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶后得到淡灰色晶體。Mp.:260-261。C.MS(ESI)m/z368.0(M+1)+.^NMR(CD3OD):51.79-2.29(m,8H，4CH2);3.30-3,46(m,1H,CH);6.45(d，1H,J=2.9Hz,Ar);7.23-7.50(m，5H,Ar);7.77(d,1H,J=7.8Hz,Ar);8.01(d,1H,J=8.0Hz:Ar);8.20(s,1H,Ar).Anal.(C23H21N5)C，H,N.N-(芐基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,S-c]喹啉"4-胺(化合物40)稱量0.8mmol.柱層析的洗脫液為含有2%甲醇的二氯甲烷。產(chǎn)量0.07mg(25%)。該產(chǎn)物呈油狀。'HNMR(CDC13):S1.50-2.11(m,8H,4CH2);3.14-3.31(m,1H,CH);4.85(s，2H,CH2);6.25(broads,2H，2NH);7.08-7.20(m,6H,Ar);7.38(t,1H，J=8.8Hz,Ar);7.87(d,1H,J=8.8Hz,Ar);8.09(d,1H，J=8.0Hz,Ar).13CNMR(CDC13):S25.3,32.3,39.7,45.4,116.1,121.3,122.2,125.3,127.0,127.4,128.1,138.1,143.3,144.0,149.7,157.4,)C,H,N.N-(苯乙基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(化合物41)稱量0.8mmol.柱層析的洗脫液為含有1%甲醇(增加到4%)的二氯甲烷。產(chǎn)量160mg(56%)。將該產(chǎn)物從純甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶后得到白色晶體。mp95-97°C;MS(ESI)m/z356.9(M+1)+,357.7(M+2)+,359.0(M+3)+.丄HNMR(CD3OD):S1.75-2.21(m,8H,4CH2);3.02(t,2H,J=8.0Hz,CH2);3,30-3.38(m,1H,CH);3.89(t,2H,J=8.0Hz,CH2);7.15-7.45(m,7H，Ar);7.76(d,1H,J=8.8Hz,Ar);7.97(d,1H,J=6.3Hz，Ar).13CNMR(CD3OD):S27.6,29.0,34.9,41.6,116.8,119.1,121.1,121.6，124.2,125.1,128.2,128.3,131.2,133.3,141.7,144.4,147.3,160.1.Anal.(C23H24N4)C,H,N.N-(3，4-二氯-苯基)-2-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]壹啉-4-胺(化合物42)稱量0.8mmol.柱層析的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚=70:90,增加到100%乙酸乙酯。產(chǎn)量164mg(50%)。將該產(chǎn)物>火曱醇中進(jìn)行重結(jié)晶后得到白色晶體。Mp.:236-238。C.MS(ESI)m/z424.9(M+1)+,426.8(M+2)+,428.1(M+3)+.HNMR(CDC13/CD30D9/1,v/v):S1.62-2.00(m,10H,5CH2);2.17-2.24(m,2H，CH2);3.09-3.23(m,1H,CH);7.32-7.39(m，2H,Ar);7.50-7.58(m,1H,Ar);7.71-7.85(m,2H,Ar);7.98(d,1H,J=8.0Hz,Ar);8.41(s,m,Ar).13CNMR(DMSO國dg):S26.2,27.7,33,4,40.2,115.2,119.3,120.2，121.0,122.0,122.9,127.0,128.3,130.1,130.6,134.2,141.6,142.7，146.8,158.6.Anal.(C23H22C12N4.1.3H20)C,H,N.N-(3,4-二氯-苯基)-2-呋喃基-1H-咪唑并[4,5-c]全啉"4-胺(化合物43)稱量0.4mmol.柱層析的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚=20:80。產(chǎn)量96mg(64%)。將該產(chǎn)物從曱醇中進(jìn)行重結(jié)晶后得到橙色晶體。Mp.:135-138。C.MS(ESI)m/z394.7(M+1)+,396.7(M+3)+.&NMR(CD3OD):S6.64-6.67(m,1H，Ar);7.10(d,1H,J=3.7Hz,Ar);7.21-7.44(m,4H,Ar);7.65-7.72(m,2H,Ar);7.95(d,1H,J=8.0Hz,Ar);8.43-8.44(m,1H,Ar).13CNMR(DMSO-de):S110.6,112.6,115.3,119.5,120.4,121.5,122.2,123.2,127.1,127.6,128.2,130.1,130.3,130.6,134.6,141.5,142.3,143.2,35144.7,145.1,146.9.Anal.(C20H12Cl2N4O.0.5H20)C,H,N.N-(3,4-二氯-笨基)-2-環(huán)丁基-lH-咪唑并[4,5-c]奮啉-4-胺(化合物44)稱量0.7mmol.柱層析的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚=20:80。產(chǎn)量121mg(48%)。將該產(chǎn)物從甲醇乙酸乙酯=20:80中進(jìn)行重結(jié)晶后得到白色晶體。Mp.:131-134。C.MS(ESI)m/z382.8(M+1)+.N皿(CD3OD):52.00-2.22(m,2H,CH2);2.42-2.56(m,4H,2CH2);3.72-3.89(m,1H,CH);7.26-7.33(m,2H,Ar);7.47-7.54(m,1H，Ar);7.64-7.69(m,1H,Ar);7.88-7.96(m,2H,Ar);8.30(s，1H,Ar).Anal.(C20H16C12N4-1.0MeOH)C,H，N.N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺(化合物45)稱量0.9mmol.柱層析的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚=15:85,增加到30:70。產(chǎn)量160mg(44%)。將該產(chǎn)物從曱醇乙酸乙酯=1:99中進(jìn)行重結(jié)晶后得到白色晶體。Mp.:237-240。C.MS(ESI)m/z410.8(M+1)+，412.7(M+2)+,414.7(M+3)+.力NMR(CD3OD):51.40-2.00(m,8H,4CH2);2.15-2.28(m,2H,CH2);2.95-3.07(m,1H,CH);7.34-7.56(m,4H,Ar);7.77-7.88(m,2H，Ar);8.52(s,1H,Ar).13CNMR(DMSO-A):525.6,31.6,38.2,115.5,119.2.120.1,121.1，122.0,123.0,127.0,130.1,130.6,134.1，141.6,142.7,146.7,153.2,157.5.Anal.(C22H20C12N4-2.1H20)C,H，N.N-(3,4-二氯-苯基)-2—lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(化合物46)稱量l.Ommol.柱層析的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚=20:80。產(chǎn)量160mg(50%)。將該產(chǎn)物從乙酸乙酯:石油醚=30:70中進(jìn)行重結(jié)晶后得到白色晶體。Mp.:167-172。C.MS(ESI)m/z328.9(M+1)+,331.0(M+2)+,332.0(M+3)+.&NMR(CDC13):57.23-7.36(m,2H,Ar);7.39-7.43(m,1H,Ar);7.62-7.72(m,1H,Ar);7.65-7.95(m,3H,Ar);8.32(s,1H，Ar).Anal.(C16H1()C12N41.1H20)C,H,N.N-(3,4-二氯-苯基)-2-戊基-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物47)稱量0.2mmol.用于柱層析的洗脫液為二氯甲烷。產(chǎn)量44mg(73%)。將該產(chǎn)物從乙酸乙酯:石油醚=50:50中進(jìn)行重結(jié)晶后得到白色晶體。Mp.:195-200。C.MS(ESI)m/z398.9(M+1)+,400.8(M+3)+.&NMR(CDC13):S0.82-0.97(m,3H,CH3);1.39-1.51(m,2H,CH2);1.81-(m,4H,2CH2);2.98(t,2H,J=8.0Hz,CH2);7.33-7.41(m,2H,Ar);7.52-7.60(m,1H,Ar);7.74-7.81(m,2H,Ar);7.99(d,IH,J=8.0Hz,Ar);8.48(s,1H,Ar).Anal.(C21H20C12N4)C,H,N.表1概述了上面所描述制備的咪唑p奎啉衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及物理化學(xué)特性表1:化學(xué)結(jié)構(gòu)以及物理化學(xué)特性<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>2000Ci/mmol),[3H]R-PIA(R-N6-[苯基異丙基]腺苷，34Ci/mmol),[3H]CGS21680(2-[p-(2-羧乙基)苯基乙胺基]-5'-N-乙基甲酰氨基-腺苷，47Ci/mmol)以及[3司環(huán)AMP(40Ci/mmol)均來自于PharmaciaBiotech(Buckinghamshire,UK)。細(xì)胞培養(yǎng)以及膜制備將表達(dá)重組人源ARs(HEK-293細(xì)胞被用于人源AzaAR)的CHO(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞培養(yǎng)在補(bǔ)充有10%牛胎兒血清、100單位/ml青霉素、100pg/ml鏈霉素以及2卩mol/ml谷氨酸鹽的在DMEM和F12(l:l)中。通過胰蛋白酶消化回收細(xì)胞。經(jīng)過均質(zhì)化和懸浮后，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行500g離心10分鐘，并將沉淀再次懸浮在含有10mMMgCl2的50mMTris.HCl緩沖液中(pH7.4)。使用電子均化器對(duì)懸浮液進(jìn)行均質(zhì)化10秒鐘，并在4。C、20,000g條件下下再次離心20分鐘。將得到的沉淀再次懸浮于含有3單位/mL腺苷脫氨酶的緩沖液中，并將懸浮液存儲(chǔ)在-80。C直到進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)。使用Bradford分析測量蛋白質(zhì)濃度。與人源A!和A2aARs的結(jié)合分析為了與人源A!AR結(jié)合，將來自于穩(wěn)定表達(dá)人源A!AR的CHO細(xì)胞的細(xì)胞膜(40ng/管)與卩H]R-PIA(2nM)在25。C下，50mMTris.HCl緩沖液(pH7.4;MgC12,10mM)，總測定體積為200中培養(yǎng)60分鐘。使用10的N^-環(huán)戊基腺香來確定非特異性結(jié)合。對(duì)于人源A2AAR結(jié)合來講，來自于可穩(wěn)定表達(dá)人源A2AAR的HEK-293細(xì)胞的細(xì)胞膜(20ng/tube)與15nM[3H]CGS21680在25。C下，在含10mMMgCl2的200的50mMTris.HCl,pH7.4中培養(yǎng)60分鐘。N-5'-乙基糠醛酰胺腺苷(10nM)用來對(duì)非特異性結(jié)合進(jìn)行定義。使用GF/B過濾器過濾來終止反應(yīng)。與人源A3AR的結(jié)合分析在竟?fàn)幮越Y(jié)合分析中的每個(gè)管中含有100pl細(xì)胞膜懸浮液(20ng蛋白質(zhì))，50nl[125I]I-AB-MECA(0.5nM)以及50^升高了濃度的測試配體，該配體存在于含有10mMMgC12,1mMEDTA的Tris.HCl緩沖液(50mM,pH8.0)中。使用存在于緩沖液中的10nM5'-N-乙基甲酰M腺苷來確定非特異性結(jié)合。在25°C對(duì)混合物溫育60分鐘。使用MT-24細(xì)胞采集器(Brandell，Gaithersburgh,MD,USA)在減壓條件下通過GF/B過濾器過濾來終止結(jié)合反應(yīng)。使用9mL冰冷緩沖液對(duì)過濾器沖洗3次。在Beckman5500BY-計(jì)數(shù)器中測得放射性。來自于人源A3ARs的卩"I]I-AB-MECA的離解動(dòng)力學(xué)[125I]I-AB-MECA的離解測定如下。在25°C使用0.5nM[125I]I-AB-MECA對(duì)細(xì)胞膜(20pg)進(jìn)行預(yù)溫育60分鐘，該過程是在含有10mMMgCl2以及l(fā)mMEDTA的總體積100pl的Tris-HCl緩沖液(50mM,pH8.0)中進(jìn)行。然后通過加入帶有或不帶有別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的3pMC1-IB-MECA來引發(fā)離解反應(yīng)。通過在合適的時(shí)間間隔進(jìn)行的快速過濾來測定整個(gè)結(jié)合的離解時(shí)間。在存在3^VIC1-IB-MECA的條件下溫育60分鐘后測定非特異性結(jié)合。如上面所描述的那樣進(jìn)行進(jìn)一步的測定。環(huán)形AMP累積分4斤使用竟?fàn)幮缘鞍踪|(zhì)結(jié)合方法(NordstedtandFredholm,1990)測定細(xì)胞內(nèi)的環(huán)形AMP水平。使用胰蛋白酶消化來收集對(duì)重組人源A3ARs進(jìn)行表達(dá)的CHO細(xì)胞。在經(jīng)過離心以及重懸浮于培養(yǎng)基后，將細(xì)胞平板接種在含有0.5ml培養(yǎng)基的24孔板中。24小時(shí)后，去除培養(yǎng)基并使用含有50mMHEPES,pH7.4的1mlDMEM將細(xì)胞沖洗3次。然后在存在咯利普蘭(rolipram)(10一)以及腺苷脫氨酶(3units/ml)的下使用激動(dòng)劑和/或測試化合物對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理。45分鐘后將毛喉素(IOpM)加入到培養(yǎng)基中，再持續(xù)培育15分鐘。通過去除上清液來終止反應(yīng)，并且加入200jaL的0.1M冰冷的HC1進(jìn)行細(xì)胞裂解。將細(xì)胞裂解物再次懸浮并儲(chǔ)存在-20。C。為了確定cAMP產(chǎn)量，在K2HP04/EDTA緩沖液(K2HP04,150mM;EDTA,10mM),20jiL的細(xì)胞裂解物以及30)iL0.1MHC1或50jiL環(huán)AMP溶液(用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的0-16pmol/200]LiL用于標(biāo)準(zhǔn)曲線)中將蛋白激酶A(PKA)與[3司環(huán)AMP(2nM)溫育。通過WhatmanGF/C過濾器快速過濾將結(jié)合的放射性物質(zhì)分離出去，并使用冷的緩沖液沖洗一次。使用液體閃爍光譜法測定結(jié)合的》文射性。41統(tǒng)計(jì)分析使用Prism5.0軟件(GraphPAD，SanDiego，CA,USA)計(jì)算結(jié)合參數(shù)以及功能參數(shù)。使用Cheng-Pmsoff等式將竟?fàn)幥€中得到的IC5o值轉(zhuǎn)換為Ki值。數(shù)據(jù)采用平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤來表示。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>表2中列出了咪唑全啉衍生物在所有四種腺苷受體亞家族的鄰位位點(diǎn)的效果，以及它們?cè)谌嗽聪佘誂3受體的別構(gòu)位點(diǎn)的效果。許多化合物對(duì)鄰位結(jié)合位點(diǎn)顯示出的親和力，即使有也是很小，特別在腺苷Ai,A^和A2B受體上，尤其當(dāng)R1=3，4-Cl2-苯基。并且A3受體上的鄰位結(jié)合位點(diǎn)對(duì)咪唑唾啉彩f生物的接納性不好。在化合物45中發(fā)現(xiàn)了鄰位識(shí)別和別構(gòu)識(shí)別之間的最好的分離。因此，該化合物被選擇用于進(jìn)一步活體內(nèi)測定。用作A3AM的咪唑p奎啉f汙生物45效能的活體內(nèi)評(píng)估A.咪唑喚啉衍生物45對(duì)骨髓系統(tǒng)的抑制活性將咪唑喹啉衍生物45溶解在DMSO中制得其儲(chǔ)備溶液。在PBS中作進(jìn)一步稀釋以用于處理。作為對(duì)照，使用等量的溶于PBS的DMSO。為了測試咪唑喹啉衍生物45對(duì)骨髓系統(tǒng)的作用，以劑量100嗎/kg、每日3次對(duì)ICR鼠進(jìn)行口腔施用化合物，連續(xù)服用2天。在最后一次施用藥物24和48小時(shí)后取血液樣品。進(jìn)行血細(xì)月包分類計(jì)數(shù)。在圖2A-2B中給出的結(jié)果顯示咪唑會(huì)啉衍生物45增強(qiáng)了天然鼠的骨髓系統(tǒng)，這表現(xiàn)在用其進(jìn)行治療后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)和嗜中性粒細(xì)胞的增力口。B.咪唑"lr啉衍生物45對(duì)佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎AIA發(fā)展的效果通過使用與弗氏佐劑中結(jié)核桿菌接觸過的乳液對(duì)動(dòng)物進(jìn)行免疫處理從而在大鼠中建立佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎;f莫型(用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的原型)(AnimalModelsforAutoimmuneandInflammatorydisease:AdjuvantArthritisintheRat.CurrentProtocolsinImmunology,Supplement19，page15.4.2.)。在疾病發(fā)作時(shí)開始使用咪唑奮啉衍生物45進(jìn)行治療?？诜溥蜞苌?5每日口服2次,每次劑量為100ng/kg。從疾病發(fā)作到本研究結(jié)束，每天對(duì)疾病進(jìn)展進(jìn)行評(píng)測。每天通過對(duì)每個(gè)腳爪從0-4級(jí)在紅斑、腫脹以及關(guān)節(jié)變形進(jìn)行分級(jí)，對(duì)關(guān)節(jié)炎強(qiáng)度進(jìn)行記分。0=無紅斑或腫脹；1=一個(gè)腳趾或手指輕微紅斑或肺脹；2=多于一個(gè)腳處或手指輕微紅斑或胂脹；3=腳棵或腕關(guān)節(jié)紅斑或腫脹；4=腳趾或手指以及腳棵或腕關(guān)節(jié)完全紅斑或肺脹，并且不能夠彎曲腳棵或腕關(guān)節(jié)。每只大鼠的四條腿的所有得分加在一起產(chǎn)生最大的關(guān)節(jié)炎得分為16。圖3中列出了結(jié)果，其顯示臨床得分在使用咪唑喹啉衍生物45治療后有所降低。上述給出的結(jié)果表明咪唑奮啉衍生物，尤其在具體例子中的咪哇查啉衍生物45可具有雙重作用，一方面可增強(qiáng)骨髓系統(tǒng)，另一方面可作為疾病如RA的醫(yī)藥。權(quán)利要求1.一種具有以下通式(I)的A3腺苷受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(A3RM)式I其中R1表示芳基或烷芳基，其芳環(huán)上可選用下述取代基進(jìn)行一次或多次任選地取代C1-C10烷基，鹵素，C1-C10鏈烷醇，羥基，C1-C10?；?，C1-C10烷氧基；C1-C10-烷氧羰基，C1-C10烷氧基烷基；C1-C10硫烷氧基；C1-C10烷基醚，氨基，肼基，C1-C10烷氨基，吡啶硫基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，硫基，以及C1-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸；或所述取代基可一同形成環(huán)烷基或稠合至所述芳基的環(huán)烯基，該環(huán)烷基或環(huán)烯基可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；前提為所述芳基不是未取代的苯基；R2表示氫或選自于下述取代基C1-C10烷基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，C4-C10環(huán)烷基，C4-C10環(huán)烯基，或5～7元元雜環(huán)芳環(huán)，C5-C15橋連或稠合的環(huán)烷基，雙環(huán)芳環(huán)或芳香雜環(huán)；或C1-C10烷基醚，氨基，肼基，C1-C10烷氨基，C1-C10烷氧基，C1-C10-烷氧羰基，C1-C10鏈烷醇，C1-C10?；?，C1-C10硫烷氧基，吡啶硫基，硫基，以及C1-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸，和其藥學(xué)上可接受的鹽；在制備一種治療需要所述A3腺苷受體(A3RR)進(jìn)行治療調(diào)節(jié)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述R2是選自H，正戊基，或具有下式(IV)結(jié)構(gòu)的五元雜環(huán)芳環(huán)(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Z選自于O,S或NH,優(yōu)選為O。3.權(quán)利要求1或2中所述的組合物，其中所述A3RM是A3腺苷受體激活劑。4.權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中A3RM是一種選自以下物質(zhì)的咪^坐壹啉彩f生物N-(4-甲基-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]唾啉-4-胺N-(4-甲氧基-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺N-(3.4-二氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺N-(4-氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺N-(3-甲醇-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]唾啉-4-胺N-([3，4-c]茚滿)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-(lH-丐l唑-6-基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺N-(4-甲氧基-卞基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺N-(lH-吲唑-6-基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺N-(千基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-(苯乙基)-2-環(huán)戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-呋喃基-lH-咪唑并[4,5-c]喚啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)丁基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)己基-1H-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-lH-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。5.權(quán)利要求所述4的應(yīng)用，其中所述咪唑會(huì)啉衍生物是選自N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]全啉-4-胺；N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]全啉-4-胺；N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)丁基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺；和N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺。6.權(quán)利要求所述4的應(yīng)用，其中所述咪唑喹啉衍生物是N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺。7.權(quán)利要求3~5中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其用于制備用于增強(qiáng)或刺激A3AR的藥物纟且合物。8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述增強(qiáng)是通過以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的發(fā)生表現(xiàn)-.(a)通過將所述A3M結(jié)合至所述A3AR的別構(gòu)位點(diǎn)而使所述A3AR的效力增加至少15%;或(b)降低腺苷或A3AR激動(dòng)劑對(duì)它的結(jié)合位點(diǎn)的離解率。9.權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其用于制備適合口服形式的組合物。10.權(quán)利要求3~9中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其用于制備用于治療疾病的藥物組合物，所述疾病需要A3腺香受體(A3RR)的所迷治療調(diào)節(jié)，其選自一種或多種惡性腫瘤、免疫削弱的痛苦以及與高眼壓相關(guān)的疾病。11.庫又利要求1~10中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所迷A3RM與一配體組合結(jié)合到所述A3R的鄰位結(jié)合位點(diǎn)。12.權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述配體是A3R激動(dòng)劑，所述A3AM是A3腺苷受體別構(gòu)激活劑。13.權(quán)利要求1~12中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其用于制備治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用的藥物組合物。14.權(quán)利要求1~12中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其用于制備治療增強(qiáng)研究對(duì)象的骨髓系統(tǒng)用的藥物組合物。15.調(diào)節(jié)研究對(duì)象中A3腺苷受體(A3AR)的方法，所述方法包括給予研究對(duì)象一定量的A3腺苷受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(A3AR),所述的量有效地調(diào)節(jié)A3AR活性，其中所述A3AR具有以下通式其中表示芳基或烷芳基，其芳環(huán)上可選用下述取代基進(jìn)行一次或多次任選地取代C廣do烷基，卣素，C廣do鏈烷醇，羥基，q-do酖基，C廣Ch)烷絲；C廣do-烷氧羰基，d國do烷tt烷基；d隱do硫烷縫；C廣do烷基醚，氨基，肼基，C廣do烷氨基，吡啶硫基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，硫基，以及d-do石克代烷基，乙酰胺基，磺酸;或所述取代基可一同形成環(huán)烷基或稠合至所述芳基的環(huán)烯基，該環(huán)烷基或環(huán)烯基可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；前提為所述芳基不是未取代的苯基；R2表示氫或選自于下述取代基CrC1Q烷基，C2-C1()烯基；C2-C1()炔基，CrCu)環(huán)烷基，C4-C1G環(huán)烯基，或57元元雜環(huán)芳環(huán)，C5-C！5橋連或稠合的環(huán)烷基，雙環(huán)芳環(huán)或芳香雜環(huán)；或d-do烷基醚，氨基，肼基，CrC10烷氨基，d-do烷氧基，CVd。-烷氧羰基，CrC1Q鏈烷醇，CrC1Q酰基,CrCI0硫烷氧基，吡咬硫基，硫基，以及CrC10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸，和其藥學(xué)上可^^妻受的鹽。16.治療研究對(duì)象疾病的方法，所述疾病需要A3腺苷受體(A3AR)的所述治療調(diào)節(jié)，所述方法包括給予研究對(duì)象一定量的A3腺香受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(A3AR)，所述的量有效地調(diào)節(jié)A3AR活性，其中所述AsAR具有以下通式其中Ri表示芳基或烷芳基，其芳環(huán)上可選用下述取代基進(jìn)行一次或多次任選地取代C廣do烷基，鹵素，d-do鏈烷醇，羥基，d-Qo?；珻廣do烷氧基；C廣do-烷氧羰基，C廣do烷氧基烷基；C廣do硫烷tt;C廣do烷基醚，氨基，肼基，C廣do烷氨基，吡啶硫基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，硫基，以及C廣Cu)硫代烷基，乙酰胺基，磺酸;或所述取代基可一同形成環(huán)烷基或稠合至所述芳基的環(huán)烯基，該環(huán)烷基或環(huán)烯基可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；前提為所述芳基不是未取代的苯基；R2表示氬或選自于下述取代基C廣do烷基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，CtCh)環(huán)烷基，C4-C1G環(huán)烯基，或57元元雜環(huán)芳環(huán)，Cs-d5橋連或稠合的環(huán)烷基，雙環(huán)芳環(huán)或芳香雜環(huán)；或d-C化烷基醚，肼基，CrC10烷氨基，Q-C10烷氧基，d-Cur烷氧羰基，C廣C化鏈烷醇，C廣C化酰基,C廣Cio硫烷氧基，吡吱硫基，硫基，以及C廣Ck)硫代烷基，乙酰胺基，磺酸，和其藥學(xué)上可^妻受的鹽；17.權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述A3AR如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述。18.—種咪唑會(huì)啉f;f生物，選自以下化合物N-(4-曱基-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]全啉-4-胺N-(4-曱氧基-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]奮啉-4-胺N-(4-氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-(3-甲醇-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-([3,4-c]萍滿)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]壹啉-4-胺N-(lH-吲唑-6-基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]奮啉-4-胺N-(4-甲氧基-卞基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-(lH-吲唑-6-基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]唾啉-4-胺N-(節(jié)基)-2-環(huán)戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-(苯乙基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺N-(3，4-二氯-苯基)-2-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-呋喃基-lH-咪唑并[4,5-c]奮啉-4-胺N-(3，4-二氯-苯基)-2-環(huán)丁基-lH-咪唑并[4,5-c]壹啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-lH-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺N-(3,4-二氯-苯基)-2-戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。19.一種咪唑唾啉衍生物，選自以下化合物N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)戊基-lH-咪唑并[4,5-c]喚啉-4-胺；N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)庚基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)丁基-lH-咪唑并[4，5-c]會(huì)啉-4-胺；和N-(3,4-二氯-苯基)-2-環(huán)己基-lH-咪唑并[4,5-c]會(huì)啉-4-胺。20.藥物組合物，含有權(quán)利要求18或19所述的咪唑壹啉衍生物作為活性成分。21.具有如下通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>表示芳基或烷芳基，其芳環(huán)上可選用下迷取代基進(jìn)行一次或多次任選地取代Q-do烷基，卣素，C廣do鏈烷醇，鞋基，C廣do?；珻廣do烷緣；d-Cw-烷氡羰基，d-do烷縫烷基；C廣do硫烷tt;C廣do烷基醚，氨基，肼基，C廣do烷氨基，吡吱硫基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，硫基，以及CVC10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸;或所述取代基可一同形成環(huán)烷基或稠合至所述芳基的環(huán)烯基，該環(huán)烷基或環(huán)烯基可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；前提為所述芳基不是未取代的苯基；R2表示氳或選自于下述取代基C廣do烷基，Crdo烯基；C2-C10炔基，Crd()環(huán)烷基，CrCu)環(huán)烯基，或5~7元雜環(huán)芳環(huán)，C5-C15橋連或稠合的環(huán)烷基，雙環(huán)芳環(huán)或芳香雜環(huán)；或C廣Qo烷基醚，氨基，肼基，C廣Cu)烷氨基，CrC1Q烷氧基，d-d。-烷氧羰基，d-C10鏈烷醇，d-C10?；?Ci-C10硫烷tt,吡咬硫基，硫基，以及C廣Cio硫代烷基，乙酰胺基，磺酸；和其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作八3腺苷受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(八3収)。22.用于治療需要所述A3腺香受體(A3RR)進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病的組合物，含有具有以下通式(I)的A3腺苷受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(A3RM)作為活性成分其中R，表示芳基或烷芳基，其芳環(huán)上可選用下述取代基進(jìn)行一次或多次任選地取代C廣do烷基，卣素，C廣Cu)鏈烷醇，羥基，C廣do酖基，C廣Ck)烷氧基；C廣do-烷氧羰基，CrC10烷氧基烷基；d-C10硫烷氧基；d-C10烷基醚，氨基，肼基，CrC1()烷氨基，吡啶硫基，C2-C1G烯基；C2-C1Q炔基，硫基，以及d-do硫代烷基，乙酰胺基，磺酸;或所述取代基可一同形成環(huán)烷基或稠合至所述芳基的環(huán)烯基，該環(huán)烷基或環(huán)烯基可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；前提為所述芳基不是未取代的苯基；R2表示氫或選自于下述取代基C廣Qo烷基，C2-C!。烯基；C2-C10炔基，CrCu)環(huán)烷基，CrCu)環(huán)烯基，或5~7元雜環(huán)芳環(huán)，C5-C15橋連或稠合的環(huán)烷基，雙環(huán)芳環(huán)或芳香雜環(huán)；或C廣C化烷基醚，氨基，肼基，C廣Cu)烷氨基，C廣do烷氧基，d-do-烷氧羰基，C廣do鏈烷醇，d畫do?；?C廣do硫烷氧基，吡咬硫基，硫基，以及d-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸；和其藥學(xué)上可接受的鹽。22.權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述為A3AR如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述。全文摘要本發(fā)明涉及A₃腺苷受體(A_3AR)的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，并提供了(A₃RM)A₃腺苷受體調(diào)節(jié)劑(A₃RM)的應(yīng)用，其用于制備在研究對(duì)象中對(duì)A₃AR進(jìn)行調(diào)節(jié)的藥物組合物，以及提供了含有其的藥物組合物和治療方法，該方法包括向研究對(duì)象施用一定量的A₃RM，施用量能有效調(diào)節(jié)A₃AR活性。根據(jù)本發(fā)明的A₃RM是1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺衍生物。本發(fā)明還提供了一些新的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺衍生物。文檔編號(hào)A61P37/00GK101410114SQ200780010676公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年1月25日優(yōu)先權(quán)日2006年1月26日發(fā)明者A·P·伊澤曼,安尼可·高伯路斯,約翰尼斯·布魯斯,肯尼思·雅各布森,高占國申請(qǐng)人:美國政府衛(wèi)生與公共服務(wù)部;萊頓大學(xué)