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軟組織填充物的制作方法

文檔序號:1220406閱讀:729來源:國知局
專利名稱:軟組織填充物的制作方法
軟組織填充物
本發(fā)明涉及一種軟組織填充,特別涉及一種軟組織填充材料物質(zhì)以及一種可 注射的軟組織填充材料混合物。
本發(fā)明的第一個方面 一種含有多顆粒的軟組織填充材料,每個顆粒由圓形
聚合物殼組成,聚合物殼界定一內(nèi)腔體,其最大外部尺寸為50nm-250pm,并界 定殼體內(nèi)的孔或開口,該孔或開口提供進入該腔體的通道,該孔或開口的大小或 尺寸為顆粒外部尺寸的1/10至整個顆粒的外部大小。
本發(fā)明的填充材料適于作為軟組織填充材料用于胃食管反流疾病(GERD)、泌 尿回流疾病、應(yīng)力性尿失禁(SUI)、大便失禁、皮膚異常增大、聲帶麻痹癥中的聲 帶隆乳等等疾病的治愈。該材料在如下文所述的載體介子中懸浮時,可通過注射 方式注入需要填充或擴大的軟組織中。
該內(nèi)腔體被殼包圍,通過孔或開口提供進入腔體的通道。
該顆粒的殼大體為球體狀,其外徑在50pm至250pm之間。換句話說,該微 粒優(yōu)選為空洞形微球體,每個顆粒的殼上有單個主要的大孔或開口。典型的微球 體的直徑大約為100pm。
該顆粒的孔的直徑從顆粒直徑的1/10到整個顆粒大小,呈圓形。開口的直徑 約在20pm至lOO(im之間。舉例說,開口直徑可以為60|am。
至少有部分顆粒的殼具有微孔,該微孔為的尺寸〈10^im,例如直徑〈10(im。
至少有部分顆粒的殼具有大孔,該大孔具有10)jm…5(^m的尺寸,例如直徑。
在本發(fā)明的一個實施方式中,顆粒殼體的小于20%的外表面區(qū)域,即不包括 有任何微孔或大孔存在的內(nèi)表面積,被大孔所占據(jù),即微球體可具有有限的宏觀 孔隙。
該殼可含有作為與聚合物形成復(fù)合材料或者與之吸附或附著的至少一種添加 劑,其選自磷酸鈣化合物、對比劑、治療劑、生長因子、自體富血小板血槳、正 常人體細(xì)胞或自體干細(xì)胞。
本發(fā)明的第二方面提供一種可注射的軟組織填充材料混合物,其包含如下
(i) 一種如前描述的軟組織填充材料及
(ii) 一種能相容的載體介子,填充材料顆粒懸浮其中,其成份具有適合將其注 射入軟組織的濃度。該載體介子可含有從溶解于溶劑中的載體介子材料,該材料選自膠原、殼聚 糖、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯浣酮、硅油、明膠、脂肪、透明質(zhì)酸、鹽水、水、血 漿、水溶液、乙二醇、中鏈甘油三酯、甘油酯、甘油、B-葡聚糖和瓊脂糖溶液、 乳酸乙酯、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆或聚N-異丙基丙烯酰胺或其衍生物。
載體介子材料與溶劑的比例約為1: l到200: l(載體介子材料(mg)與溶劑(mC) 的比)。
任何適合的溶劑皆可選用,如水、酸或堿,具體根據(jù)所使用的載體介子材料 而定。當(dāng)使用膠原作為載體介子時,溶劑可以用乙酸。當(dāng)使用藻酸鹽作為載體介 子時,可以選擇堿例如氫氧化鈉作為溶劑。
載體介子也可以是溶于水的假塑性液體,如溶于水的玻璃酸(最好使用非動物 源材料),在相對高剪力下,如注射時,能具有降低的粘度,而在注射后具有能穩(wěn) 定和懸浮所注射材料的較卨粘度。作為替代的,載體介子可在室溫條件下為液體, 當(dāng)被注射入軟組織中,即在人體環(huán)境下,可適合發(fā)生相變,例奴從液體變?yōu)槟z體。 特別是,該載體介于可以有溫度和/或PH響應(yīng),以在人體溫度和/或人體PH下, 即注射入人體軟組織后,發(fā)生從液體變?yōu)槟z體的相變。優(yōu)選地,使用高純化戊二 醛交聯(lián)牛膠原蛋白作為載體介子。典型的如美國加利福尼亞加州圣巴巴拉的 INAMED Aesthetics制造的膠原蛋白,并由美國新澤西州C.R.Bard Murray Hill出

n卩o
該混合物是由填充材料和載體介子組成的。在向載體介子加入填充材料之前
優(yōu)選將填充材料進行消毒處理??梢杂觅ゑR滅菌以25kGy劑暈進行。也可以在填 充材料加入前對載體介子進行消毒。水基膠原溶液也可使用管線滅菌過濾器過濾 (0.22微米),并通過嚴(yán)格的消毒制備程序。
載體介子可包含如前所述的添加劑,如對比劑、自體富血小板血漿、正常人 體細(xì)胞或自體干細(xì)胞。
軟組織填充材料的制備
(i) 將孔形成劑分散在溶有聚合物的溶劑中,形成一個油相(O)。
(ii) 將油相加入到水相(W)中,水相中包含溶于水的乳化劑/表面活性劑,以形 成一種水包油乳劑(OAV),或者,
(iU)將含有溶于水的乳化劑/表面活性劑的水相(W)加入到油相中,形成乳劑, 然后再將該乳狀液加入到含有乳化劑/表面活性劑的第二油相中,形成油包油包水 乳劑((W/0)/0)。
(iv)在適宜的情況下,在步驟(ii)或步驟(iii)的乳化過程中加入酸,酸同孔 形成劑反應(yīng),形成圓形高分子殼,每個殼界定一內(nèi)腔,同時具有50pm--25(^m的最大外部尺寸,殼上有孔或開口,孔或開口與腔體連通,腔的開口的最大尺寸是 100,,最小尺寸為20,。
作為替代的,該軟組織填充材料的制備可以以如下的方式進行 (V)將包含溶于水的乳化劑/表面活性劑的水相(W)加入到溶有聚合物的溶液組 成的油相(O)中,形成乳劑(W/0),再向該乳劑中加入孔形成劑;其后
(vi) 將該乳劑再加回到包含溶于水的乳化劑凍面活性劑的水相(W)中,并形成
水包油包水乳劑((w/o)/w),隨后
(vii) 如果條件適宜,在((W/0)/W)乳劑中加入酸,酸和孔形成劑反應(yīng),形成圓 形狀高分子殼體,每個殼體界定一個內(nèi)腔體,并具有50^n…25(^m的最大的外形 尺寸,殼體上有孔或開口,孔或開口與內(nèi)腔體相通。腔體的孔或開口的最大尺寸 是100um,最小尺寸是20um。
可以選擇孔形成劑和酸,以便在向乳劑中添加酸時,其與孔形成劑發(fā)生反應(yīng) 產(chǎn)生泡騰或泡沫,并顆粒中孔的形成。
孔形成劑可以為一種固體孔形成劑或致孔劑,其可選自碳酸鈣、碳酸鈉、碳 酸氫鈉、碳酸銨、碳酸氫銨、可體內(nèi)使用的硝酸鹽、氯化鈉、擰檬酸鈉、蔗糖和 葡萄糖。尤其是使用碳酸氫鈉。同時,作為替代方案,惰性液體孔形成劑如全氟 化碳也可以利用。但是致孔劑的使用不受到前述物質(zhì)的限制。
只有在適當(dāng)?shù)那闆r下,向乳劑中添加酸才是重要的,也就是說,當(dāng)使用化學(xué) 惰性液體孔形成劑時,固體或揮發(fā)性有機溶劑孔形成劑或致孔劑自身沒有產(chǎn)生足 夠的氣體,將沒有酸的增加。此外,酸的添加也可與某些固體孔形成劑的使用同 時進行。例如,當(dāng)重碳酸銨被當(dāng)成孔形成劑使用時,是不需要添加酸的,因為重 碳酸銨能滿足成孔反應(yīng)需求的足夠量。在這種情況下,酸是不需要的。
聚合物與孔形成劑的質(zhì)量比為1: 5到2: 1。特別是約2: 1。
當(dāng)使用固體孔形成劑或致孔劑時,顆粒的尺寸范圍為0.01pm - 250pm,特別 是約150pm。
當(dāng)孔形成劑添加到溶液中后,優(yōu)選將致孔劑溶液混合物攪拌或作均質(zhì)化處理 直至獲得均勻的分散體。
在溶液中,聚合物與溶劑的比可以為1:20—1:5(聚合物(g)與溶劑(mf)的比),
特別是約l: 6,根據(jù)聚合物的可溶性限制而定。
該聚合物可以是合成聚合物選自聚(s-己內(nèi)酯)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙 交酯-聯(lián)-乙交酯、聚(s-己內(nèi)酯)-聯(lián)-乙交酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚
丁內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯、聚碳酸乙二酯、聚對苯二甲酸亞乙酯、聚對二氧環(huán)己酮
(polydioxanone)、聚氨酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯酯和聚(2-羥乙基甲基丙烯酸甲酯)或天然聚合物選自膠原蛋白、透明質(zhì)酸、殼聚糖、纖維和
藻酸鹽。
該溶液是由通過在溶劑中溶解聚合物形成的,例如,使用攪拌和均質(zhì)化。該
溶劑可使用步驟(ii) (iii)或(v)中使用的水相進行預(yù)飽和。
該溶劑可以是可溶于水的有機溶劑,如芳香烴、含氯溶劑(二氯甲垸、氯仿、 CCU等、酒精(苯甲醇,聚丙二醇,正丁醇等)、酉旨(乙酸甲酯,醋酸丁酯,苯甲酸 甲酯,醋酸甲酯等)、或有機酸如醋酸或丙酸等等。
該水相可包括乳化劑/表面活性劑,與去離子水的比例為1: 10至1: IOOO(乳
化劑凍面活性劑(g)與水(me)的比),特別是約l: 50。
在上述步驟(v)禾n(vi)中,使用的水相的組成可以相同。 該乳化劑/表面活性劑可選自聚乙烯醇、明膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、 聚山梨醇酯、聚乙烯吡咯垸酮、泊洛沙姆、 一油酸丙三酯、 一硬脂酸丙三酯、聚 氧乙烯烷基醚、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其混合物。
該水相的制備在向去離子水中加入乳化劑/表面活性劑后,攪拌或均質(zhì)化至 乳化劑/表面活性劑完全溶解。該去離子水可使用如前所述步驟(V)中的溶液中使
用的溶劑預(yù)飽和。
該第二油相含有油和該乳化劑/表面活性劑。第二油相中的油不同于在其它或 第一油相中使用的油,即溶劑。第二油相中的油可以是植物油、礦物油、荷荷芭
油、鱷梨油或棕櫚仁油。在第二油相中,油與乳化劑/表面活性劑的體積比為20: l至2000: l的范圍內(nèi),特別是大約200: 1。
添加了酸的乳劑于是成為一種0/W乳劑,或(w/o)/w乳劑或(w/o)/o乳劑。
該0/W乳劑的形成向水相(W)添加油相(O)并連續(xù)攪拌均勻或?qū)相進行均 質(zhì)化處理而得到的。W相與O相的比例可以是5: l至200: 1 (W相ml與O相 ml的比)。特別是大約20: 1。
該(W/0)/W乳劑的形成向O相中添加W相(最初W相),形成乳劑,然后講 該乳劑加回到W相中,于是(W/0)/W乳劑形成。
該(W/0)/0的形成向O相中加入W相,形成乳劑,然后再向第二油相中加 入該乳劑,于是,(W/0)/0乳劑形成。
在以上的所有情況下,乳化過程可通過磁力攪動、膜乳化、轉(zhuǎn)定子均質(zhì)處理、 高壓均質(zhì)化處理或超聲乳化處理來實現(xiàn)。攪拌/均質(zhì)化要連續(xù)進行,直到完全乳化。 本領(lǐng)域所公知的其他類型的乳化方法也可以使用,如,用于生產(chǎn)顆粒的干噴乳化 法等。乳化攪拌或均質(zhì)化處理時可加入酸。足夠量的酸用以化學(xué)計量地平衡所使用的 致孔劑。該酸可選自冰醋酸、抗壞血酸、水楊酸、磷酸、鹽酸、丙酸及其混合物。
乳劑添加了酸之后得到的混合物可在50 - 1000 mbar下蒸發(fā)溶劑,以促進其中 形成殼和孔。特別是,在約500 mbar的真空條件下蒸發(fā)溶劑,直到酸/致孔劑反應(yīng) 完成為止。
對比劑可以是水溶性的也可以是非水溶性的,可以添加在O相中,以便結(jié)合 進入聚合體的殼體和/或加入載體介子。水溶性對比劑的例子包括甲泛葡胺、碘帕 醇、異泛影鈉、iodomide sodium及甲葡胺。非水溶性對比劑包括鉭、氧化二卑、 金、鎢、鉑、全氟化碳和鋇。通過熒光鏡、X光照相、超聲波光學(xué)相干斷層掃描 和/或其它視覺成像設(shè)備,這些添加劑可使注射該成分的人體可見注射中軟組織范 圍的增加,提供更可控程序。
治療物劑如抗生素或消炎藥可以添加到W相中,使其結(jié)合入聚合物的殼中和/ 或加入到載體介子中。
刺激初期血管形成和新組織形成的生長因子可結(jié)合到聚合物殼和/或載體介子中。
可使用的生長因子包括肝素、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-a、轉(zhuǎn)化生長因子 -(3、血小板衍生生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、結(jié)締組織激活肽、P-血小板球 蛋白、胰島素類生長因子、腫瘤壞死因素、白細(xì)胞介素、集落刺激因子、促紅細(xì) 胞生成素、神經(jīng)生長因子、干擾素、成骨素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白。
如有必要,自體富血小板血漿(PRP)也能結(jié)合到聚合物的殼以及載體介子體 中。這樣一種添加劑如同豐富資源的各種相關(guān)生長因子的雞尾酒,能刺激新組織 和血管在初期階段的形成。
有關(guān)的正常人體細(xì)胞和/或自體干細(xì)胞將進一步刺激新生組織和血管的形成, 它們也可結(jié)合到聚合物的殼體和/或載體介子中。這些可包括成人的或預(yù)分化的脂 肪源性干細(xì)胞、成肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞、 平滑肌細(xì)胞,優(yōu)選成人脂肪源性千細(xì)胞和正常人血管平滑肌和上皮細(xì)胞。干細(xì)胞 可預(yù)先在體外進行分化。
由此,本發(fā)明的填充混合物可以用于軟組織的填充,通過對要求填充的軟組 織進行軟組織注射達到此一目的。混合物的注射可以通過cytoscopically、胃鏡或 腹腔鏡有效完成。
如上文所述,軟組織施用可包括治療胃食管反流病(GERD)、尿液反流疾病、 壓力性尿失禁(SUI)、大便失禁、真皮不規(guī)則的擴大、和治療聲帶麻痹癥中的聲帶 擴大。以下將結(jié)合附圖進一步描述本發(fā)明的細(xì)節(jié),其中


圖1顯示根據(jù)本發(fā)明第一實施方式的軟組織填充材料顆粒的三維視圖; 圖2顯示根據(jù)本發(fā)明第二實施方式的軟組織填充材料的類似三維視圖; 圖3顯示根據(jù)本發(fā)明第三實施方式的軟組織填充材料的類似三維視圖; 圖4顯示根據(jù)本發(fā)明第四實施方式的軟組織填充材料的類似三維視圖; 圖5為實施例1獲得的軟組織填充材料顆粒掃描電子顯微照片; 圖6為實施例2獲得的軟組織填充材料顆粒掃描電子顯微照片; 圖7顯示為實施例1獲得的微粒上培養(yǎng)的細(xì)胞的掃描電子顯微照片。 在本附圖中,類似的特征標(biāo)記為相同的參照數(shù)字。
參見圖1,參照數(shù)字10普遍表示根據(jù)本發(fā)明第一實施方式的軟組織填充材料顆粒。
該顆粒IO包含固體的球型殼12,即是非多孔聚合物。該殼12典型地具有約 100)im的外直徑。該聚合物典型地為U-己內(nèi)酯)。 該球型殼12界定一中心閉合的圓形腔體14。 殼12是典型有l(wèi)pm至10(_im厚度的墻體。
在殼12中提供一單一主孔,由參照數(shù)字16表示。該孔的典型直徑約60pm。 該孔16為腔體14提供外部通道。
參見圖2,參照數(shù)字20普遍表示根據(jù)本發(fā)明的第二實施方式的軟組織填充材 料顆粒。
在顆粒20的情況下,殼12提供微孔,其直徑Sl(^m。
參見圖3,參照數(shù)字30普遍表示根據(jù)本發(fā)明的第三實施方式的軟組織填充材 料顆粒。
顆粒30的殼12提供大孔32,其直徑在lO)iim至50pm之間。
參見圖4,參照數(shù)字40普遍表示根據(jù)本發(fā)明的第四實施方式的軟組織填充材 料顆粒。
顆粒40具有有限的大孔結(jié)構(gòu),即大孔32所占的總開放面積小于總微殼外表面積的
20%。
顆粒10、 20、 30和40制備和合成如下文所述。
軟組織填充混合物及軟組織填充材料的可注射量約為0.5-20mE,根據(jù)軟組織 填充需求量的不同而定。聚合物的微殼典型地占據(jù)總注射體積的10-20%。因此, 每次內(nèi)窺鏡治療注射的高分子微殼量大約為0.5-4mE。如下所述,合成步驟產(chǎn)生的 高分子微殼的量約為lmE。
實施例1: O/W步驟lX(w/v)的聚乙烯醇(PVA)溶液溶于150m£的蒸餾水中(W)。在10m£的二氯 甲烷中溶解15克聚(e-己內(nèi)酯)(PCL)形成0相。將3克碳酸氫鈉(粒徑25 - 40pm) 作為致孔劑加入到O相中。輕輕對油-致孔劑進行磁攪拌一分鐘。將油相加入PVA 溶液(W相)中,在300rpm下均質(zhì)2分鐘。然后在800rpm及20°C的溫度下磁攪拌 2小時,至溶劑蒸發(fā)完成。在攪拌一小時候后加入2.4m《的乙酸。使發(fā)泡反應(yīng)發(fā)生。 使用適當(dāng)網(wǎng)目尺寸的過濾器過濾溶液,除去多余的水,得到得理想尺寸范圍內(nèi)的 顆粒,得到體積推導(dǎo)80%的顆粒滿足理想尺寸。同樣的過濾程序也適用于如下的 例2至例4中。真空干燥顆粒以及分離使用典型的凝固步驟,以得到根據(jù)本發(fā)明 的軟組織填充材料。顆粒的平均體積,根據(jù)激光光散射的測定為185pm,具體可 參見圖5,圖5顯示的是根據(jù)本發(fā)明顆粒的掃描電子顯微照片。
實施例2: W/0/W步驟
將1.5克PCL溶解于10m[的二氯甲垸(DCM)中形成油相(O)。將0.5mE的 P/。(w/v)聚乙烯醇(PVA)溶液(W)加入油相中。磁攪拌形成第一乳劑(W/0)。在第一 乳劑中加入3克碳酸鈣CaCCb(顆粒大小為100-150nm)作為致孔劑。將第一乳劑加 入150m[的l%PVA(w/v) (W/0/W)。在800rpm的條件下磁攪拌該混合物形成第二 乳劑,并繼續(xù)攪拌至溶劑蒸發(fā)完為止。攪拌一小時后再加入2.4 m£的乙酸。使泡 沫形成反應(yīng)發(fā)生。用蒸餾水沖洗球體三次。過濾溶液,真空烘干顆粒,并用典型 的凝固程序分離顆粒,得到微殼,即本發(fā)明中的軟組織填充材料。在激光散射測 定下,顆粒的體積為196pm,參見圖6,圖6是根據(jù)本發(fā)明顆粒的掃描電子顯微照 片。
實施例3: W/0/0步驟
在5m[的蒸餾水中混合0.33。/。(w/v)的聚乙烯醇(PVA) (W),將1克聚(s-己內(nèi) 酯)加入到10m£的二氯甲垸中形成第一油相(OD,在第一油相中加入3克碳酸氫鈉 (顆粒直接為150-212pm)作為致孔劑,并輕輕磁攪拌添加有孔形成劑的第一乳劑 (W/0,)1分鐘。第二油相(02)由200 m[的植物油和P/。失水山梨醇單硬脂酸酯(Span 60)(V/V)形成。Span 60 (商標(biāo))是商業(yè)可獲得的山梨醇酐單硬脂酸酯,即一種表 面活性劑/乳化劑。將第一乳劑加入第二油相(W/0,/02)中,并在2000rpm的條件下 攪拌2小時形成乳化,并繼續(xù)攪拌至溶劑完全蒸發(fā)。過濾最后的乳劑,用去離子 水沖洗三遍。用適合的溶劑清除微粒上的油跡。真空烘干顆粒,用典型的凝固程 序進行分離處理后得到本發(fā)明的軟組織填充材料。
實施例4:液體致孔劑的歩驟(0/W)
在150m[的蒸餾水(W)中加入1% [w/v]的聚乙烯醇(PVA)溶液。將1.5克的聚 合物聚己內(nèi)酯,PCL)溶解在lOmC的二氯甲垸中形成一個O相,形成一個O相。在該O相中加入3克碳酸氫鈉(粒徑為25 - 40pm )作為固體孔形成劑及l(fā)ml全氟化 碳全氟化碳(PFC)作為液體孔形成劑。攪拌油-PFC孔形成劑的混合物一分種。在 PVA溶劑(0/W)加入油相,在300rpm的條件下均質(zhì)化處理2分鐘。然后在800rpm
及20。C的溫度條件下磁攪拌2小時,直到溶劑蒸發(fā)完為止。過濾溶液,真空烘干, 用典型的凝固程序作分離處理后便得到根據(jù)本發(fā)明的軟組織填充材料。
值得重視的是,在完成以上步驟后,每一種情況的軟組織填充材料將包含數(shù) 字編號l, 2, 3和4對應(yīng)的顆粒12, 20, 30和40的混合物。
實施例5:離體平滑肌肉細(xì)胞的生長
為研究實施例1中平滑肌肉細(xì)胞附著在軟組織填充材料上的能力,新生長的 平滑肌肉細(xì)胞已在如上所述的微粒中得以培養(yǎng)。培養(yǎng)方法為經(jīng)典微載體細(xì)胞培養(yǎng) 法。在120小時候后,大多數(shù)的移植細(xì)胞己移植入微粒腔體,并顯示優(yōu)先附著在 聚合物內(nèi)體…參見圖7,其顯示在根據(jù)本發(fā)明的軟組織填充材料上培養(yǎng)細(xì)胞的掃描 電子顯微照片。
本發(fā)明的實施方式僅為例子,本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能找到該具體步驟的各種等 同替換。所有等同步驟應(yīng)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
優(yōu)選使用的載體介子材料是高純戊二醛交聯(lián)牛膠原,最典型的例子是美國膠 原公司(Inamed Corporation)所生產(chǎn)的膠原C.R.Bard。對牛膠原敏感的病人,還 可以采用Restylane TM(Q-Med)制造的透明質(zhì)酸。
盡管本發(fā)明中的混合物,尤其是其填充材料可以從根本上治愈各種失禁癥或 基于逆流的疾病,但相信其對治愈GERD有特別作用,其因短暫放松對下食管括 約肌肉組織(LES)造成的胃酸返流到食道。在其他情況下,GERD是括約肌肌肉 的伸縮性休息減少而導(dǎo)致的。軟組織填充材料通過內(nèi)鏡或腹腔鏡注射到食管下括 約肌中,起到增強作用。填充物從填充材料顆粒的微球體或殼的特殊結(jié)構(gòu)中冒出, 從而使組織向顆粒腔體內(nèi)生長得以實現(xiàn)組織再生。特別是,人們相信顆粒單一主 要的大孔對快速促進的新組織內(nèi)生長提供支持,無需顆粒的機械性整合。希望沒 有受到理論的約束,顆粒中的腔體和主孔向新組織的形成提供一種無壓力的環(huán)境, 因此,形成一個"組織港"并給與細(xì)胞一個真正的三維相互作用環(huán)境。
普遍的觀點認(rèn)為,對新組織的形成提供無壓力環(huán)境或"組織港"能將纖維化(疤 痕)減少到最小,同時最大化組織形成的體積,因而,肌肉的功能得到改善。這將 導(dǎo)致高效率的組織形成。如果顆粒在發(fā)揮功能前與合適的細(xì)胞一起預(yù)培養(yǎng),這一 無壓力的環(huán)境是十分有利的,因為細(xì)胞位于顆粒的內(nèi)部,它將得到避免高剪力的 保護,同時,通過單一大型孔與周圍的組織連通,如果孔、微孔和大孔存在,也 通過其提供養(yǎng)分和氧。人們相信利用本發(fā)明所稱的填充材料治療胃食管反流病具有良好的效果,同時,可避免使用其它方法造成的問題。例如, 一名胃食管反流病患者可避免每天服用藥物以及主要外科手術(shù)。
同時,隨著時間的推移,顆粒會生物降解因而促進組織的再生。
兩種填充機制起到良好的效果,即,源自注射混合物初始體積的早期填充物及由新組織形成及可能的功能修復(fù)產(chǎn)生的后期填充物。
當(dāng)顆粒如前所述含有添加劑時,顯出更進一步的優(yōu)勢。因此,當(dāng)顆粒含有人體細(xì)胞或自體造血干細(xì)胞(可預(yù)分化進入平滑肌肉細(xì)胞中)會將進一步刺激新組織的形成和血管的形成,并可能引導(dǎo)肌肉功能恢復(fù)正常。當(dāng)顆粒含有相關(guān)的生長因子時,這些能加速這些早期階段的新組織的形成。此外,當(dāng)顆粒降解時這些生長[大l子釋放很長一段時間。當(dāng)顆粒含有磷酸三鈣,會增強機械強度并作為鈣的存儲器在一段時間內(nèi)向人體供鈣。磷酸三鈣是一種行之有效的生物活性物質(zhì),將其納入填充材料的顆粒中能增強顆粒的生物活性,從而改善組織內(nèi)生長進入顆粒。此外,鈣參與凝血葉柵,有助于血小板的肉芽組織。
自體富血小板血漿(PRP),提供了豐富的生長因子"雞尾酒",是另一種可能
的添加劑。PRP通常會結(jié)合進入載體介子,而不是進、結(jié)合入顆粒殼,因此,能快速地釋放于人體中,因為載體介子是能被人體快速吸收的。PRP釋放生長因子和鈣,有助于血小板的肉芽生長。
結(jié)合入載體介子中的自體富血小板血漿(PRP)刺激新組織形成,作為PRP的顆粒能根據(jù)自然確定的比率釋放出相關(guān)的生長因子,即依照人體需要。
在有本地鈣供應(yīng)的情況下,相關(guān)生長因子的釋放率可以加快,這是由于磷酸三鈣納與殼結(jié)合或者碳酸鈣作為孔形成劑使用使用帶來的利益。
因此,填充材料的顆粒應(yīng)有一定的規(guī)格是至關(guān)重要的,此處所言規(guī)格即最大的外部尺寸為50pm-25(^m,只有這樣,它們才能有效地被注射入需要填充的部位。在使用內(nèi)窺鏡注射時,大尺寸的的顆粒是不能被迅速地注入的。典型的內(nèi)窺鏡針的最小標(biāo)準(zhǔn)尺寸是23,腹腔鏡針為16。因此,本發(fā)明所稱的顆粒不要求有潛在的造血管功能(但在心臟移植手術(shù)中,要求顆粒有造血管功能),也即是說,本發(fā)明中的顆粒不要求有形成血管的顆粒的尺寸(0.5mm)。同樣,本發(fā)明中的2(^m-100pm的孔允許組織向內(nèi)生長入顆粒的內(nèi)部,同時血管在顆粒內(nèi)形成需要較大的空的開口。本發(fā)明所稱的填充材料顆??梢勒杖缜懊枋龅姆椒ㄟM行生產(chǎn)。另一方面,制造能形成血管的大顆粒的方法,特別是0.5mm-3mm并有大于100pm的孔,特別是200pm或更大,通常情況下是不適合制造根據(jù)本發(fā)明的具有較小尺寸孔的較小的顆粒。
權(quán)利要求
1.一種含有多顆粒的軟組織填充材料,每個顆粒由圓形聚合物殼組成,聚合物殼界定一內(nèi)腔體,其最大外部尺寸為50μm-250μm,并界定殼體內(nèi)的孔或開口,該孔或開口提供進入該腔體的通道,該孔或開口的大小或尺寸為顆粒外部尺寸的1/10至整個顆粒的外部大小。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的填充材料,其中,所述填充材料的顆粒殼體大體 為球形,其外部直徑為50pm…250 pm。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2中所述的填充材料,其中,所述顆粒的入口大體為圓形, 其直徑范圍為顆粒外部大小的1/10至相應(yīng)顆粒的外部大小。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3中所述的填充材料,其中,至少有部分所述顆粒的殼 具有尺寸〈10pm的微孔。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2到4中任一項所述的填充材料,其中,至少有部分所述顆 粒的殼具有大孔,其尺寸在10pm---5(^m之間。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5中所述的填充材料,其中,小于20%的所述顆粒殼體的外 表面區(qū)域被大孔所占據(jù)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項所述的填充材料,其中,所述殼體包含作為 與聚合物形成復(fù)合材料或者與之吸附或附著的至少一種添加劑,其選自磷酸鈣化 合物、對比劑、治療劑、生長因子、自體富血小板血漿、正常的人體細(xì)胞和自體 干細(xì)胞中。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項所述的填充材料,其中,至少有部分所述顆 粒的殼具有羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的外表層。
9. 一種軟組織填充注射混合物,包含(i) 如權(quán)利要求1到8中任一項所述的軟組織填充材料,及(ii) 一種能相容的載體介子,填充材料顆粒懸浮其中,其成份具有適合將其注 射入軟組織的濃度。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的成份,其中,所述載體介子包含溶于溶劑中的載體 介子材料,該材料選自膠原、殼聚糖、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硅油、明膠、 脂肪、透明質(zhì)酸、鹽水、水、血漿、水溶液、乙二醇、中鏈甘油三酯、甘油酯、 甘油、B-葡聚糖和瓊脂糖溶液、乳酸乙酯、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆或聚N-異丙基丙烯酰胺或其衍生物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的一種混合物,其中,所述載體介子在室溫條件下 呈液體形態(tài),并在注射入人體軟組織中時,發(fā)生相變成為膠體形態(tài)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求IO或11所述的混合物,其中,所述載體介子包含高純戊二醛交聯(lián)牛皮膚膠原。
13. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的混合物,其中,所述載體介子為一種假塑性液體, 在注射過程中相對高剪力環(huán)境下能具有降低的粘度,而在注射后具有能穩(wěn)定和懸 浮所注射材料的較高粘度。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的混合物,其中,所述載體介子含有溶于水的透明質(zhì)酸。
15. 根據(jù)權(quán)利要求9到14中任一項所述的混合物,其中,所述載體介子包括作 為添加劑的對比劑、自體富血小板血槳、正常人體細(xì)胞和/或自體干細(xì)胞。
全文摘要
一種包含多種顆粒的軟組織填充材料。每種顆粒有圓形的聚合殼體,界定一個內(nèi)腔體,其最大尺寸在50μm-250μm之間。殼體上有開口,開口與腔體相連。開口的大小為顆粒的外部尺寸1/10至顆粒的整個外部大小。
文檔編號A61K9/50GK101495102SQ200780012116
公開日2009年7月29日 申請日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者保羅·威廉·李斯特, 斯陀克·凡·德·麥威, 柯斯齊·萊多 申請人:Csir南非科學(xué)和工業(yè)研究中心
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