專利名稱：鎵(Ⅲ)絡(luò)合物在黑素瘤治療中的應(yīng)用的制作方法
鎵(m)絡(luò)合物在黑素瘤治療中的應(yīng)用本發(fā)明涉及鎵(m)絡(luò)合物在黑素瘤治療中的應(yīng)用。已知簡單的鎵鹽可被用于抗人類腫瘤疾病，如氯化鎵(m)和硝酸鎵。
例如，Collery在US 4， 596， 710中描述了應(yīng)用氯化鎵治療多種人類胂瘤。US 4， 529，593描述了特別是硝酸鎵在腫瘤相關(guān)的高鈣血癥的治療中的應(yīng)用。但這些無機小分子化合物有嚴(yán)重的缺點 一是其口服的生物利用率低下，二是嚴(yán)重的腎毒性使其難以應(yīng)用于人類臨床(Krakoff et al.，Ca腦r 44， 1722-1727， 1997; Senderowicz et al" Urol. Int. 1999，63， 120-125; Fagbemi et al. Seminars in Urologic Oncology, 1998，16， 23-29; Schwartz et al. Anticancer Res. 1984， 4， 317-318)。此外，使用簡單的鎵鹽還觀察到體重減輕、肺炎和肝損害的現(xiàn)象(Hart etal.， J. Natl. Cancer Inst. 47， 1121-1127， 1971)。因此已在尋找簡單的鎵鹽——氯化鎵和硝酸^——的替代物。
GaM (gallium maltolate)是一種無上述缺點的化合物，正在對其進(jìn)^f亍臨床試驗(Lawrence Bernstein, W0 93/09776)。 i亥4匕合物的特點在于具有顯著提高的生物利用度。
同樣，具有含氮配位基的鎵(m)絡(luò)合物也表現(xiàn)出更高的親油性和改
進(jìn)的口服生物利用度，并在動物腫瘤如軟組織肉瘤實驗中表現(xiàn)出抗腫瘤作用 (Collery et al. W0 93/02087; Thiel et al. Relevance of TumourModels for Anticancer Drug Development. Contrib. Oncol. Basel,Karger， 54, 439-442， 1999)。在肺瘤治療中，由于核苷酸還原酶抑制機制，若有可能鎵化合物應(yīng)該長期持續(xù)地給藥，因此對于這種化合物治療腫瘤疾病而言口服是特別有利的給藥方式。
02/074304描述了具有含氮配位基的鎵(HI)絡(luò)合物與其他治療有
效的細(xì)胞生長抑制劑，如多種鉑(n)復(fù)合物相結(jié)合的應(yīng)用。
令人驚訝地，通式(i)代表的鎵(m) ^物特別適用于治療黑素瘤，即使該絡(luò)物不與其他有細(xì)胞毒性的化合物結(jié)合使用也是如此。對于針對
9這種適應(yīng)癥(indication)的有效藥物仍有大量需求。臨床前試驗可表明，通式(I)代表的鎵絡(luò)合物在治療這些肺瘤疾病中表現(xiàn)出高活性。因此本發(fā)明的目的在于治療黑素瘤。
本發(fā)明的目的可通過使用通式(I)代表的化合物及其生理學(xué)相容的加成鹽(addition salt)得以實現(xiàn),
<formula>formula see original document page 10</formula>
(1)
其中R
為一個含N基團(tuán)，選自通式(n)至(vn)表示的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 10</formula>其中
R!為可各自被取代或未被取代的C!-C6-亞烷基、C廣C廣亞環(huán)烷基、C3-C「亞環(huán)烯基、C2-C6-亞烯基、單核或多核的任選為芳族的C6-Cw環(huán)體系或雜環(huán)；
R2和R3為可各自被取代或未被取代的C廣d。-烷基、C3-C「環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、C2-d。-烯基、單核或多核的任選為芳族的C6-C"-環(huán)體系或雜環(huán)，或者為氫；
且Ri和R2，或IU和R3，或R2和R3可形成一個可任選地含有其他氮原子的雜環(huán)；
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中
R4與^含義相同，Rs和R2含義相同，且R4和Rs與N—起可形成一個任選為芳族的環(huán)體系，該體系可含有其它氮原子；
i是一個0到3的整數(shù)，其對應(yīng)于式(m)和/或(vi)的含氮基團(tuán)的總
數(shù)；
Y為鹵素，擬鹵素、HC03或R，C00，其中R，是可各自被取代或未被取代的d-C廠烷基、C廣C廣烯基、C3-C6-環(huán)烷基、C廣C6-環(huán)烯基、芳基，和/或一種生理上相容的陰離子。
此外，的雜環(huán)優(yōu)選地是含一個或多個氮原子的單核或多核的堿性的雜環(huán)。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R:為可各自被取代或未被取代的C廠C6-亞烷基、C3-C6-亞環(huán)烷基、C3-C6-亞環(huán)烯基、C廣C廣亞烯基、C6-C14-亞芳基或雜環(huán)，且
R2和R3為可各自被取代或未被取代的C廣d。-烷基、C3-Ce-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烯基、C2-d。-烯基、C「CH-芳基或雜環(huán)，或者為氬。FU優(yōu)選地是
d-C廣亞烷基，如亞正丁基或亞正戊基，特別是C廣C3-亞烷基，如亞曱基、亞乙基、亞正丙基或亞異丙基；C2-C5-亞烯基，如亞丁烯基或亞戊烯基，特別是C2-C廣亞烯基，如亞乙烯基或亞丙烯基；
C廣C6-亞環(huán)烷基，如亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基，特別是C3-C廣亞環(huán)烷基，如亞環(huán)丙基或亞環(huán)丁基；C3-C6-亞環(huán)烯基，特別是C5-C6-亞環(huán)烯基，如亞環(huán)戊烯基或亞環(huán)己烯基；C廣d。-亞芳基，特別是亞苯曱基。R2和R3優(yōu)選地是
C廣C6-烷基，如正丁基、正戊基或正己基，特別是C廣C廠烷基，如甲基、乙基、正丙基或異丙基；
C2-C6-烯基，如丁烯基、戊烯基，特別是C廠C3-烯基，如乙烯基或丙烯基；
C廠C廣環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基，特別是C廣C6-環(huán)烷基，如環(huán)丙基或環(huán)丁基；
C3-C6-環(huán)烯基，特別是Cs-C廣環(huán)烯基，如環(huán)戊烯基或環(huán)己蹄基；C「d。-芳基，特別是苯曱基。在一個優(yōu)選的實施方案中R4和Rs形成一個芳環(huán)。在優(yōu)選的實施方案中Rh R2和/或R3被下列基團(tuán)取代羥基、氨基、-S03H、鹵素、C廣C廣烷基、C2-C4-烯基、C3-C廣環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烯基、C廣C4一烷氧基、C-C4—烷氧基一C廣C4—辨基、C「C4—烷基5i基、d-C4-烷基巰基-d-C廣烯基、甲?；?、C廣C4-烷氧基羰基、d-C4-烷氧基
羰基-C廣C4-烯基、二-c廣c廣烷基氨基、二-c廣c廣烷基氨基-c廣c廣烯基、
二-C廣C廣烷基氨基羰基、二-C廣C廣烷基氨基羰基-d-C4-烯基。
此外，通式(n)的基團(tuán)優(yōu)選地選自式(vm)和(ix)，
,R2
和
(尺6)p
(vin)
(ix〉
其中
R2、 R3 如上所定義，
R6為可各自取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，
p 為0到4，
m和m， 為0到2，特別是l。
此外，如果p等于2，兩個鄰位的取代基R6可形成一個任選為芳族的環(huán)。
在優(yōu)選的實施方案中，R6以與如上定義的Ri， R2和/或R3相同的方式被取代。
通式(m)的基團(tuán)優(yōu)選地選自式(X)和(XI)，
和
(尺6)P
(X)
(XI)
其中R2、 R3、 R6、 p、 m、 m，如上定義。
通式(IV)的基團(tuán)優(yōu)選地選自式(XII)和(XIII),
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中
R2、 R3、 R6、 p、 m、 m， 如上定義。
通式(V)的基團(tuán)優(yōu)選地選自式(XIV)和(X V)，
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中
R6同上,
R7為可各自取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，
卣素、磺?；?，
q為0到3，
r為0到2，且
n為0到2，特別是l。
此外，如果q或r等于2，兩個鄰位的取代基IU可形成一個任選為芳族的環(huán)。
通式(VI)的基團(tuán)優(yōu)選地選自式(X VI)和(XVII)，<formula>formula see original document page 14</formula>和
其中
R6、 R7、 q、 r、 n如上所定義。
通式(VII)的基團(tuán)優(yōu)選地選自式(XVffl)和(XDO
(R6)q
(XV川)'
f 、f、和z、
、>、J
其中
R6、 R7、 q、] 如上所定義,
在另一個優(yōu)選的實施方案中，通式(I)中Y為氯。
特別優(yōu)選地，式(XIV)、 (XV)、 (XVI)、 (XVH)、 (XYffl)和(XDO 中的q和r為0。
通式(I)中的R極特別優(yōu)選地為式(XV)表示的基團(tuán)，且q-O。
本發(fā)明還涉及通式(I)表示的鎵(m) M物在制備治療黑素瘤的藥 物中的應(yīng)用。
陶
o—w
一 +/.
14可使用通式(I)表示的鎵絡(luò)合物治療的黑素瘤可為無黑素性惡性黑
素瘤(amelanotic melanoma)、惡性小痣黑素瘤(lentigo maligna melanoma)、肢端著色斑性黑素瘤(acral lentiginous melanoma)、 類上皮細(xì)胞組織細(xì)胞黑素瘤(epitheloid cell melanoma)、結(jié)節(jié)性黑素 瘤(nodular melanoma)、與誇有關(guān)的黑素瘤、表面擴散的黑素瘤或梭 形細(xì)胞黑素瘤(spindle cell melanoma)。這些腫瘤向其他器官的轉(zhuǎn)移也 可以用通式(I)的鎵^物治療。
為治療上述癌性疾病，通式(I)的鎵絡(luò)合物特別優(yōu)選地為口服的方式 給藥，但也可以通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下的方式給藥。外用或 局部使用亦可。優(yōu)選的給藥方式為口服。
本發(fā)明的鎵(in)絡(luò)合物可以任何適合的制劑使用，只要能確保形成
或維持有效成分的足夠的水平。例如可以通過口服或非經(jīng)腸給藥的方式 按合適的劑量使用。有利地，活性成分的藥物制劑應(yīng)為適合于所需給藥 方式的單位劑量形式。單位劑量可為例如片劑、糖衣片、膠嚢、栓劑， 或足夠量的粉劑、顆粒劑、溶液劑、乳劑或懸浮劑。
本發(fā)明意義下的"單位劑量，，應(yīng)理解為物理意義上限定的單位，其 含有單獨量的活性成分及藥物載體物質(zhì)，并且其中活性成分的含量為治 療單次劑量的分?jǐn)?shù)或倍數(shù)。單次劑量優(yōu)選地含有一次給藥所用的活性成 分的量，并且通常情況下對應(yīng)一天劑量、半天劑量、三分之一天劑量或 四分之一天的劑量。只要單次治療給藥需要單位劑量的分?jǐn)?shù)，如單位劑 量的一半或四分之一，則應(yīng)將單位劑量優(yōu)選地制成可分的形式，如制成 具有分割點的片劑。
如果本發(fā)明的鎵(m)絡(luò)合物在適合的藥物中的應(yīng)用通過制成單位劑
量實現(xiàn)并準(zhǔn)備使用例如對人使用，則合適的藥物應(yīng)含活性成分約0.1 mg 到3000 mg,優(yōu)選為10 mg到2000 mg，特別是30 mg到1500 mg。活性 成分可一次給藥，也可以長期持續(xù)給藥。對于口服治療可使用近似的劑量。
將本發(fā)明的鎵(m)絡(luò)合物在藥物中用于治療可每天給藥i到4次， 給藥時間可固定也可靈活掌握，如在每次飯前和/或在晚上給藥。但是， 根據(jù)被治療者的類型、體重、和年齡，以及疾病的種類和嚴(yán)重程度，以 及藥物制劑方法和使用的方式，以及給藥的時期或間隔的不同，可能需
15要偏離所述劑量。例如，在某些情況下可能使用少于上述量的活性成分 就足夠了，而在其他情況下則需要增加活性成分的量。這在藥物是僅一 次給藥或是數(shù)天間隔給藥時可能是有利的。
每個本領(lǐng)域的專業(yè)人員都能根據(jù)其專業(yè)知識確定鎵(m)絡(luò)合物必需 的最佳劑量和使用方式。
本發(fā)明的鎵(m)絡(luò)合物的使用可以是如下藥物的形式，其一般包括 鎵(m)絡(luò)合物和無毒的藥學(xué)可接受的藥物載體，該載體在如固體、半固 體或液體形式中作為摻合物或稀釋液使用，或在如膠嚢、片劑包衣、治 療活性成分的袋或其他容器的形式中作為包衣劑使用。栽體物質(zhì)可以例 如作為身體吸收藥物的媒介、作為制劑賦形劑、甜味劑、矯味劑、顏料 或防腐劑。
片劑、包衣劑、軟硬膠嚢——諸如凝膠軟硬膠嚢、可分散粉末、顆 粒劑、水和油懸浮液、乳劑、溶液或糖漿都可例如用于口月良。
片劑可以是惰性稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉或乳糖；?；?br> 劑和分散劑，如玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或藻酸鹽；粘合劑，如淀粉、 凝膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、滑石粉或硅油。 它們還可具有可以延遲藥物制劑在胃腸道中溶解和再吸收的包衣，以獲 得例如改善的耐藥性、延長或延遲。膠嚢所含有的藥物可混合有固體稀 釋劑，如碳酸鈣或高嶺土；或油類稀釋劑，如橄欖、花生或石蠟油。
水懸浮液可含有懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基 纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠(gum tragacanth)或阿拉 伯膠；分散劑和濕潤劑，如聚氧乙烯硬脂酸酯、十七亞乙基氧十六醇 (heptadecaethyleneoxycatanol )、聚氧乙烯單油酸脫水山梨糖醇酉旨或 卵磷脂；防腐劑，如對幾基苯曱酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；調(diào)味劑、 甜味劑，如蔗糖、乳糖、甜蜜素、葡萄糖和轉(zhuǎn)化糖漿。
油性懸浮液可含有例如花生油、橄欖油、芝麻油、椰子油或石蠟油， 以及增稠劑，如蜂蠟、固體石蠟或十六醇；另外還可含有甜味劑、調(diào)味 劑和抗氧化劑。
在水分散的粉末和顆粒中，本發(fā)明的鎵(m)^物可與例如分散劑、 濕潤劑和懸浮劑，例如上述相應(yīng)物質(zhì)混合使用，并含有甜味劑、調(diào)味劑 和顏料。乳液除乳化劑之外還可含有例如橄欖油、花生油或石蠟油，如阿拉 伯膠、黃蓍膠、磷脂、單油酸脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯單油酸脫水山 梨糖醇酯，以及甜味劑和調(diào)味劑。
水溶液可含有防腐劑，如羥基苯曱酸曱酯或羥基苯甲酸丙酯；增稠 劑；調(diào)味劑；甜味劑，如蔗糖、乳糖、甜蜜素、葡萄糖和轉(zhuǎn)化糖漿；以 及調(diào)p未劑和顏料。
無菌可注射水溶液，等滲鹽溶液或其他溶液可用于藥物的非經(jīng)腸給藥。
下面將通過參考實施例來解釋本發(fā)明。 實施例
分析化合物三(鞋基會啉)合鎵(m) ( tris (hydroxyquinolinolato) gallium(m))在細(xì)胞培養(yǎng)中對得自人類腫瘤的黑素瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性。
y molar濃度級別的該化合物表現(xiàn)出高活性 SK-MEL-50.76 SK-MEL-28 35
1權(quán)利要求
1. 通式(I)表示的化合物在黑素瘤治療中的應(yīng)用，其中R是一種含N基團(tuán)，選自通式(II)到(VII)表示的基團(tuán)其中R1為可各自被取代或未被取代的C1-C6-亞烷基、C3-C8-亞環(huán)烷基、C3-C8-亞環(huán)烯基、C2-C6-亞烯基、單核或多核的任選為芳族的C6-C14環(huán)體系或雜環(huán)；R2和R3為可各自被取代或未被取代的C1-C10-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、C2-C10-烯基、單核或多核的任選為芳族的C6-C14-環(huán)體系或雜環(huán)，或者為氫；且R1和R2，或R1和R3，或R2和R3可形成一個可任選地含有其他氮原子的雜環(huán)；和其中R4與R1含義相同，R5和R2含義相同，且R4和R5與N一起可形成一個任選為芳族的環(huán)體系，該環(huán)體系可含有其它氮原子；或者i是一個0到3的整數(shù)，其對應(yīng)于式(III)和/或(VI)的含氮基團(tuán)的總數(shù)；Y為鹵素，擬鹵素、HCO3或R’COO，其中R’是可各自被取代或未被取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烯基、芳基，和/或一種生理上相容的陰離子；以及該化合物的生理學(xué)相容的加成鹽。
2. 權(quán)利要求l的化合物的應(yīng)用，其中R是或者其中Re為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，且p為0到4。
3. 權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R是其中R6為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，且 p為0到4。
4. 權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R是<formula>formula see original document page 4</formula>其中l(wèi)為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，且 p為0到4。
5. 權(quán)利要求2-4之一的化合物的應(yīng)用，其中p=0。
6. 權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R是<formula>formula see original document page 4</formula>其中l(wèi)為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，且 m和m，為0到2。
7. 權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R是<formula>formula see original document page 4</formula>其中R6為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，且 m和m，為0到2。
8. 權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R是 <formula>formula see original document page 5</formula>其中Rs為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，且 m和m，為0到2。
9. 權(quán)利要求6-8之一的化合物的應(yīng)用，其中m和m，為l,
10. 權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R是<formula>formula see original document page 5</formula>其中Rs為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基， q為0到3, r為0到2，且 n為O至iJ 2。
11. 權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R是<formula>formula see original document page 5</formula>其中Rs為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基， q為O至iJ 3， r為0到2，且 n為0到2。
12. 權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R是其中Re為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基， q為0到3， r為0到2，且 n為0到2。
13. 權(quán)利要求10-12之一的化合物的應(yīng)用，其中n為l。
14. 權(quán)利要求l的化合物的應(yīng)用，其中R是其中R7為可各自被取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基, 鹵素、磺?；?q為0到3。
15. 權(quán)利要求l的化合物的應(yīng)用，其中R是
16. 權(quán)利要求l的化合物的應(yīng)用，其中R是
17. 權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R是+H(R7)q (R7)q其中 ， R7為可各自被取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基， 鹵素、磺酰基，且q為0到3。
18. 權(quán)利要求l的化合物的應(yīng)用，其中R是
19. 權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R是
20. 權(quán)利要求l的化合物的應(yīng)用，其中R是<formula>formula see original document page 8</formula>其中R7為可各自被取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基， 卣素、磺酰基，且 q為0到3。
21. 權(quán)利要求l的化合物的應(yīng)用，其中R是
22.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用其中R是<formula>formula see original document page 0</formula>
23. 權(quán)利要求1-22中至少一項的化合物的應(yīng)用，其中Y為氯。
24. 權(quán)利要求14、 17或20之一的化合物的應(yīng)用，其中q等于O。
25. 三(羥基喹啉)合鎵(m)在治療黑素瘤中的應(yīng)用。
26. 權(quán)利要求1-25之一的化合物在治療黑素瘤轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用。
27. —種藥物，其含有權(quán)利要求l-26中至少一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及鎵(III)絡(luò)合物在黑素瘤治療中的應(yīng)用。
文檔編號A61K33/24GK101466387SQ200780012745
公開日2009年6月24日 申請日期2007年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月13日
發(fā)明者B·開普勒 申請人:尼基制藥公司