專利名稱：：適用于治療對(duì)血清素5HT₆受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥的雜環(huán)化合物的制作方法適用于治療對(duì)血清素5HT6受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥的雜環(huán)化合物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物。這些化合物具有有價(jià)值的治療性質(zhì)，更具體而言適用于治療對(duì)血清素(Serotonine)5-HT6受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病。血清素(5-羥色胺，5HT)為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和局部激素，其通過色氨酸羥化和脫羧形成。其最大濃度發(fā)現(xiàn)在胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞中，其余主要存在于血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。5HT牽涉大量的生理和病理生理學(xué)路徑。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)，它收縮許多肌肉且引起內(nèi)皮依賴性血管舒張。在CNS，據(jù)認(rèn)為它涉及廣泛范圍的功能，包括控制食欲、情緒、焦慮、幻覺、睡眠、嘔吐和疼痛感覺。分泌5HT的神經(jīng)元一皮稱為血清素能神經(jīng)元。5HT發(fā)揮功能取決于其與具體的(血清素能)神經(jīng)元的相互作用。到現(xiàn)在為止，已經(jīng)鑒定的5HT受體有7種類型5HT"亞型有5HT1A、5HT1B、5HT1D、5HT化和5HT1F)、5HT2(亞型有5HT2A、5HT犯和5HT1C)、5HT3、5HT4、5HTs(亞型有5HT1A和5HTn3)、5HT6和5HT力。這些受體大多數(shù)與影響腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶Cy活性的G蛋白結(jié)合。人類5HT6受體確實(shí)與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合。他們分布在大腦的整個(gè)邊緣，紋狀體和皮層區(qū)域且對(duì)抗精神病藥物顯示出高親和性。通過適合物質(zhì)調(diào)節(jié)5HT6受體可望改善某些病癥，所述病癥包括認(rèn)知功能障礙，例如尤其是與阿爾茨海默氏病、年齡相關(guān)性認(rèn)知能力減退和輕度認(rèn)知缺損相關(guān)的記憶、i人知和學(xué)習(xí)缺陷；注意力缺陷病癥/多動(dòng)綜合征；人格障礙，如精神分裂癥，尤其是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷；情感障礙，如抑郁、焦慮和強(qiáng)迫性障礙(obsessiveCompulsivedisorder);運(yùn)動(dòng)(motion)或原動(dòng)力(motor)障石尋如帕金森病和癲癇癥；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律障礙)；進(jìn)食障礙(feedingdisorders),如厭食癥和貪食癥；某些胃腸道病癥如應(yīng)激性腸綜合癥；與神經(jīng)退4亍性病變相關(guān)的疾病，如中風(fēng)；脊推或頭部創(chuàng)傷和頭部損傷，如腦積水；藥物成癮和肥胖。涉及CNS的其它神經(jīng)遞質(zhì)為多巴胺。多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括例如精神分裂癥、抑郁和帕金森氏病。這些疾病和其他疾病可用與多巴胺受體相互作用的藥物來進(jìn)行治療。多巴胺受體劃分成兩個(gè)家族。一方面為D2族，由D2、Dg和D4受體組成，和另一方面為Di族，由Di和Ds受體組成。Di和D2受體是廣泛分布的，而D3受體似乎是區(qū)域選擇性表達(dá)的。因此，這些受體優(yōu)先在邊緣系統(tǒng)以及中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的突出區(qū)域，尤其是伏核中發(fā)現(xiàn)，但在其它區(qū)域例如杏仁核中也有發(fā)現(xiàn)。因?yàn)檫@種相對(duì)區(qū)域選擇性表達(dá)，D3受體被視為副作用很少的靶標(biāo)，并且假定，當(dāng)選擇性D3配體具有已知抗精神病藥物的性質(zhì)時(shí)，其將不會(huì)具有它們的多巴胺D2受體介導(dǎo)的一申經(jīng)昏H乍用(P.Sokoloff等，LocalizationandFunctionoftheD3DopamineReceptor,Arzneim.Forsch./D聰Res.42(l),224(1992);P.Sokoloff等.MolecularCloningandCharacterizationofaNovelDopamineReceptor(D3)asaTargetforNeuroleptics,Nature'347,146(1990))。對(duì)多巴胺D3受體有親和性的化合物已在許多場(chǎng)合下描述于現(xiàn)有技術(shù)中，例如在WO95/04713、WO96/23760、WO97/45503、WO99/58499以及未公布的國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2005/011106中。對(duì)5HT6受體有親和性的化合物亦已描述于現(xiàn)有技術(shù)中，例如在WO2005/037830、WO2005/026125、WO00/05225和WO98/27081中。然而，他們對(duì)5HT6受體的親和性和選擇性或其藥理學(xué)性質(zhì)尚未令人滿意。本發(fā)明的目的在于提供化合物，所述化合物對(duì)5HT6受體具有高親和性和選擇性以及任選對(duì)多巴胺D3受體具有高親和性和選擇性(特別是與D2比車支)，A人而允i午治療與5HT6受體相關(guān)的或受其影響的病癥。對(duì)兩種受體具有親和性的化合物預(yù)期適用于治療與5HT6受體和D3受體相關(guān)的或受它們影響的病癥，乂人而允許治療個(gè)體病癥的多方面。這些化合物也有良好的藥理性質(zhì)，例如良好的大腦血漿比率、良好的生物利用度、良好的代謝穩(wěn)定性、或減少的線粒體呼吸抑制。發(fā)明概述本發(fā)明基于提供作為5HT6受體配體的化合物為目的。該目的令人驚訝地通過式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽得以實(shí)現(xiàn)D—A—IOII—S—ArIIO(I)^巾D為式B或C的基團(tuán)RR」NFTBFTR1—N,NR4FTCn為O、1或2;G為CH2或CHR3;R1為H、d-C6-烷基、被Cg-C6-環(huán)烷基取代的CrCV烷基、d-C6-羥基烷基、氟代d-C6-烷基、C3-CV環(huán)烷基、氟代C3-(V環(huán)烷基、C3-C6-烯基、氟代C3-(V烯基、甲?；⒁阴；?、丙?；蚯Щ?；R2、R2'、R3、R4和R4'彼此獨(dú)立為H、曱基、氟代曱基、二氟曱基、或三氟甲基；A為2,4-吡啶亞基、3,5-吡啶亞基或2,6-吡啶亞基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、d-CV烷基、CrCr烷氧基、氟代CrGr烷基和氟代d-C4-烷氧基；E為NR5或CH2,其中R5為H或d-CV烷基；Ar為選自以下的環(huán)狀基苯基，包含l、2或3個(gè)作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，和與飽和的或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)稠合的苯基環(huán)，其中雜環(huán)包含l、2或3個(gè)作為環(huán)成員的選自N、0和S的雜原子和/或1、2或3個(gè)各自獨(dú)立地選自服8的含雜原子的基團(tuán)，其中RS為H、d-(V烷基、氟代C廣CV烷基、C廣CV烷基羰基或氟代d-Cr烷基羰基，且其中環(huán)狀基Ar可以攜帶1、2或3個(gè)取代基ra;各個(gè)Ra獨(dú)立地為卣素、羥基、d-CV烷基、氟代CrCV烷基、d-C6-羥基烷基、C!-C6-烷氧基-d-C6-烷基、c2-C6-烯基、氟代CrC6-烯基、C3-C6畫環(huán)烷基、氟代(VC6-環(huán)烷基、d-CV烷氧基、d-O羥基烷氧基、d-c6-烷氧基-c廣C6-烷氧基、氟代d-CV烷氧基、d-C6-烷基硫基、氟代crc6-烷基硫基、d-Q-烷基亞磺酰基、氟代Cr(V烷基亞磺酰基、d-CV烷基磺?；?、氟代CrCV烷基磺酰基、苯基磺?；?、吡啶基磺?；?、苯曱氧基、苯基一(其中在最后5個(gè)所述基團(tuán)中的苯基和吡啶基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自d-CV烷基、氟代d-Cr烷基和卣素的取代基)、CN、硝基、CrC6-烷基羰基、氟代d-CV烷基羰基、Cr(V烷基羰基氨基、氟代d-(V烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-d-CV亞烷基、0-NR6R7—(其中r6和R7各自獨(dú)立地選自h、d-c4-烷基、氟代d-Cr烷基或d-Cr烷氧基或可以與N—起形成4-,5-或6-元飽和的或不飽和的環(huán))、R"-CO-NR、CrC6-亞烷基(其中W如上定義且r"為d-C4-烷基或苯基，其中苯基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自d-(V烷基、氟代d-Cr烷基和卣素的取代基)、ch2-吡啶基(其中吡啶基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自d-Cr烷基、氟代CVCV烷基和卣素的取代基)；或?yàn)轱柡偷幕虿伙柡偷姆甲寤蚍欠甲宓?-至7-元雜環(huán),其中所述雜環(huán)包含1、2、3或4個(gè)作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個(gè)選自其中119具有118指定的一種含義的NR9、SO、s02和CO的含雜原子的基團(tuán)，且其中所述雜環(huán)可以攜帶1、2或3個(gè)選自以下的取代基羥基、鹵素、d-CV烷基、氟代d-CV烷基、d-Q;-烷氧基、氟代d-CV烷氧基、d-(V烷基硫基、氟代CrCV烷基硫基、其中116和R定義如上的NI^R:d-C6-亞烷基、羧基和d-Cr烷氧基羰基。本發(fā)明因此涉及通式I的化合物和涉及其生理學(xué)上可耐受的酸加成在化合物I的具體實(shí)施方案中，R1為H、d-CV烷基、被C3-CV環(huán)烷基取代的d-C6-烷基、CrC6-羥基烷基、氟代C!-CV烷基、C3-CV環(huán)烷基、氟代C3-CV環(huán)烷基、C3-C6-烯基、氟代C3-CV烯基、甲?；?、乙?；虮；缓蚏a為鹵素、C廣C6-烷基、氟代C廣CV烷基、C廣(V羥基烷基、d-C6-烷氧基-C!-CV烷基、C2-CV烯基、氟代C2-C6-烯基、C3-Q-環(huán)烷基、氟代CrC6-環(huán)烷基、d-C6-烷氧基、CrC6-羥基烷氧基、d-C6-烷氧基-d-(V烷氧基、氟代d-CV烷氧基、CrCV烷基硫基、氟代d-CV烷基硫基、CrCV烷基亞磺?；⒎鷇-C6-烷基亞磺?；?、CrO烷基磺酰基、氟代d-CV烷基磺?；?、苯基磺酰基、苯甲氧基、苯氧基一(其中在最后3個(gè)所述基團(tuán)中的苯基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自d-Q-烷基、氟代CrCr烷基和卣素的取代基)、CN、硝基、d-CV烷基羰基、氟代CrQr烷基羰基、CrQs-烷基羰基氨基、氟代d-Qr烷基羰基氨基、J^、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7岡CrC6畫亞烷基、0-服6尺7—(其中W和R7各自獨(dú)立地選自H、d-Cr烷基、氟代d-Cr烷基或d-Cr烷氧基或可以與N—起形成4-,5-或6-元飽和的或不飽和的環(huán))；或?yàn)轱柡偷幕虿伙柡偷姆甲寤蚍欠甲宓?-至7-元雜環(huán),其中雜環(huán)包含l、2、3或4個(gè)作為環(huán)成員的選自N、0和S的雜原子和/或1、2或3個(gè)選自其中R9具有RS指定的一種含義的NR9、SO、S02和CO的含雜原子的基團(tuán)，且其中雜環(huán)可以攜帶1、2或3個(gè)選自羥基、鹵素、d-CV烷基、氟代C廣C6-烷基和d-CV烷氧基的取代基。本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含適當(dāng)時(shí)與生理學(xué)上可接受的載體和/或輔助物質(zhì)在一起的至少一種式I化合物和/或至少一種式I的生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽。本發(fā)明還涉及對(duì)5HT6受體拮抗劑或5HT6激動(dòng)劑的影響起反應(yīng)的病癥的治療方法，所述方法包括給有此需要的受試者施用有效量的至少一種式I化合物和/或至少一種式I的生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療對(duì)用5HT6受體配體治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥。發(fā)明詳述下面就本發(fā)明優(yōu)選的方面進(jìn)行了陳述，例如化合物I中的變量的優(yōu)選含義、優(yōu)選的化合物I和根據(jù)本發(fā)明方法和用途優(yōu)選的實(shí)施方案，在各種情況下它們可以獨(dú)自或組合地應(yīng)用。對(duì)5HT6受體拮抗劑或激動(dòng)劑的影響有反應(yīng)的疾病尤其包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥和疾病，尤其為認(rèn)知功能障礙，例如尤其是與阿爾茨海默氏病、年齡相關(guān)的i/v知能力減退和輕度認(rèn)知缺損相關(guān)的記憶、認(rèn)知和學(xué)習(xí)缺陷；注意力缺陷病癥/多動(dòng)綜合征；人格障礙，如精神分裂癥，尤其是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷；情感障礙，如抑郁、雙相型障礙、焦慮和強(qiáng)迫性障礙；運(yùn)動(dòng)或原動(dòng)力障礙如帕金森病和癲癇癥；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律障礙)；進(jìn)食障礙，如厭食癥和貪食癥；某些胃腸道病癥如應(yīng)激性腸綜合癥；與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的疾病，如中風(fēng)；脊推或頭部創(chuàng)傷和頭部損傷，如腦積水；藥物成癮和肥胖。根據(jù)本發(fā)明，至少一種具有開始所述含義的通式I的化合物用于治療上述適應(yīng)癥。如果給定結(jié)構(gòu)的式I化合物可以存在不同的空間排列，例如，如果它們具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心、多取代環(huán)或雙鍵，或者作為不同的互變異構(gòu)體，則也能應(yīng)用對(duì)映體混合物，特別是外消旋體，非對(duì)映體混合物以及互變異構(gòu)體混合物，然而，優(yōu)選應(yīng)用式I化合物的基本上純的各個(gè)對(duì)映體、非對(duì)映體以及互變異構(gòu)體和/或其鹽。特別地，攜帶基團(tuán)A的含氮環(huán)D中的碳原子可以具有(S)或(R)構(gòu)型。然而，優(yōu)選為(S)構(gòu)型。此外，基團(tuán)A相對(duì)于任一個(gè)R2、R或RA取代基(如果這些中至少一個(gè)不是氬)可以為順式或反式構(gòu)型。然而，優(yōu)選為順式位置。同樣能應(yīng)用式I化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽，尤其是用生理耐受性酸所形成的酸加成鹽。合適的生理耐受性有才幾和無才幾酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、d-Cr烷基磺酸如曱磺酸、芳族磺酸如苯磺酸和甲苯磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲f復(fù)。其它可4吏用的酉臾4苗述在FortschrittederArzneimittelforschung[Advancesindrugresearch],Volume10,pages224ff.,BirkhauserVerlag,BaselandStuttgart,1966中。在上述變量的定義中提及的有機(jī)部分(如術(shù)語囟素)為個(gè)體基團(tuán)成員單獨(dú)列出的共同性術(shù)語。前綴Cn-Cm在各個(gè)情況下表示基團(tuán)中碳原子可能的數(shù)目。術(shù)語面素在各個(gè)情況下表示氟、溴、氯或碘，尤其氟、氯或溴。d-C4烷基為具有1-4個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基。烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基或叔丁基。d-C2烷基為甲基或乙基，C!-C3烷基加上正丙基或異丙基。CrQs烷基為具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基。實(shí)例包括如上所述的d-C4烷基以及戊基、l-甲基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、2,2-二曱基丙基、l-乙基丙基、己基、1,1-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二曱基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二曱基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三曱基丙基、1,2,2-三甲基丙基、l-乙基-l-甲基丙基和l-乙基-2-甲基丙基。氟代d-C6烷基為具有1-6個(gè)、尤其1-4個(gè)碳原子(=氟代CrGj烷基)、特別為1-3個(gè)碳原子(=氟代d-Cs烷基)的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個(gè)例如1、2、3、4個(gè)或全部氳原子被氟原子取代，例如在氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、(R)-l-氟乙基、(S)-l-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、U，2,2-四氟乙基、(R)-l-氟丙基、(S)-l-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、(R)-2-氟-l-曱基乙基、(S)-2-氟-l-甲基乙基、(R-2,2-二氟-l-曱基乙基、(S)-2,2-二氟-l-曱基乙基、(R)-l,2-二氟-l-甲基乙基、(S)-l,2-二氟-l-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟-l-曱基乙基、(S)-2,2,2隱三氟-l-曱基乙基、2-氟-l-(氟甲基)乙基、l-(二氟曱基)-2,2-二氟乙基、l-(三氟甲基)-2,2,2-三氟乙基、l-(三氟曱基)-l,2,2,2-四氟乙基、(R)-l-氟丁基、(S)-l-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、1,1-二氟丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三氟丁基等中。支鏈CVC6烷基為具有3-6個(gè)碳原子且至少一個(gè)為仲或叔碳原子的烷基。實(shí)例為異丙基、叔丁基、2-丁基、異丁基、2-戊基、2-己基、3-曱基戊基、1,1-二曱基丁基、1,2-二曱基丁基、l-甲基-l-乙基丙基。氟代支鏈CVC6烷基為具有3-6個(gè)碳原子且至少一個(gè)為仲或叔碳原子的烷基，其中至少一個(gè)例如1、2、3、4個(gè)或全部氫原子,支氟原子取代。d-C6烷氧基為具有1-6個(gè)、尤其1-4個(gè)碳原子。d-C4烷氧基)的直鏈或支鏈烷基，其經(jīng)由氧原子連接分子的剩余部分。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、異-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-曱基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-曱基丁氧基、2,2-二曱基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-曱基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-曱基戊氧基、4-曱基戊氧基、1,1-二曱基丁氧基、1,2-二曱基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二曱基丁氧基、3,3-二曱基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三曱基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、l-乙基-l-曱基丙氧基和l-乙基-2-曱基丙氧基。氟代d-C6烷氧基為具有1-6個(gè)、尤其1-4個(gè)碳原子(氟代d-C4烷氧基)的直鏈或支鏈烷氧基，其中至少一個(gè)例如l、2、3、4個(gè)或全部氫原子被氟原子取代，例如在氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、(R)-l-氟乙氧基、(S)-l-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、(R)-l-氟丙氧基、(S)-l-氟丙氧基、(R)-2-氟丙氧基、(S)-2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、(R)-2-氟-l-甲基乙氧基、(S)-2-氟-l-甲基乙氧基、(R)-2,2-二氟-l-曱基乙氧基、(S)-2,2國(guó)二氟-l-甲基乙氧基、(R)-l,2-二氟-l-曱基乙氧基、(S)-l,2-二氟-l-甲基乙氧基、(R)畫2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三氟畫l-甲基乙氧基、2誦氟-l-(氟曱基)乙氧基、l-(二氟曱基)-2,2-二氟乙氧基、(R)-l-氟丁氧基、(S)-l-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1,1-二氟丁氧基、2,2-二氟丁氧基、3,3-二氟丁氧基、4,4-二氟丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基等中。(VC6羥基烷基為具有1-6個(gè)尤其1-4個(gè)碳原子(=d-Q羥基烷基)、特別為l-3個(gè)碳原子。d-C3羥基烷基)的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)氳原子被羥基取代,例如在2-羥基乙基或3-羥基丙基中。CrC6-烷氧基-CrCV烷基為具有1-6個(gè)、尤其1-4個(gè)碳原子、特別為1-3個(gè)碳原子的的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)氬原子被d-CV烷氧基取代，例如在甲氧基曱基、2-甲氧基乙基、乙氧基曱基、3-曱氧基丙基、和3-乙氧基丙基等中。d-C6-烷氧基-d-CV烷氧基為具有1-6個(gè)、尤其1-4個(gè)碳原子、特別為1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)氬原子被d-C6-烷氧基取代，例如在2-曱氧基乙氧基、乙氧基曱氧基、2-乙氧基乙氧基、3-曱氧基丙氧基、和3-乙氧基丙氧基等。C廣(V烷基羰基為為具有1-6個(gè)、尤其1-4個(gè)碳原子、特別為1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)氫原子被羰基(CO)取代，例如在乙酰基和丙?；?。氟代d-CV烷基羰基為具有l(wèi)-6個(gè)、尤其l-4個(gè)碳原子(=氟代C廣C4烷基羰基)、特別為1-3個(gè)碳原子(=氟代d-C3烷基羰基)的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)氳原子被羰基(CO)取代且其中至少一個(gè)例如1、2、3、或4個(gè)剩余氫原子^皮氟原子取代，例如在三氟乙?；?,3,3-三氟丙?；?。CrO烷基羰基氨基為具有l(wèi)-6個(gè)、尤其1-4個(gè)碳原子^d-C4烷基羰基氨基)、特別為l-3個(gè)碳原子^d-C3烷基羰基氨基)的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)氫原子被羰基氨基(CO-NH-)取代，例如在乙酰胺基(乙酰氨基)(CH3CONH-)和丙酰胺基(CH3CH2CONH-)中。氟代CVCV烷基羰基氨基為具有1-6個(gè)、尤其1-4個(gè)碳原子(=氟代C廣C4烷基羰基氨基)、特別為1-3個(gè)碳原子(=氟代d-C3烷基羰基氨基)的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)氫原子被羰基氨基(CO-NH-)取代且其中至少一個(gè)例如l、2、3、或4個(gè)剩余氫原子,皮氟原子取^^,例如在三氟乙酰氨基和3,3,3-三氟丙酰氨基中。(VC6烷基硫基(也稱作d-CV烷基石危烷基)(或分別的d-Q-烷基亞磺?；騞-(V烷基磺?；?為具有1-6個(gè)碳原子例如1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其經(jīng)由硫原子(或分別在烷基亞磺?；闆r下的S(O)O或烷基磺酰基情況下的S(0)20)在烷基的任何鍵位上連接分子的剩余部分。CrC4烷基硫基的實(shí)例包括曱硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、和正丁基硫基。d-Cr烷基亞磺?；膶?shí)例包括曱基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、丙基亞石黃?；惐鶃喪S?；⒑驼』鶃喪S?；-C4-烷基磺?；膶?shí)例包括曱基磺酰基、乙基磺?；?、丙基磺?；惐酋；⒑驼』酋；７鶦rC6烷基硫基(也稱作氟代CVCV烷基硫烷基)為具有1-6個(gè)、尤其1_4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基硫基，其中至少一個(gè)例如l、2、3、4個(gè)或全部氫原子被氟原子取代。氟代CrC6烷基亞磺酰基為具有1-6個(gè)、尤其l-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基亞磺酰基，其中至少一個(gè)例如l、2、3、4個(gè)或全部氪原子被氟原子取代。氟代d-C6烷基磺酰基為具有l(wèi)-6個(gè)、尤其1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基磺酰基，其中至少一個(gè)例如l、2、3、4個(gè)或全部氳原子一皮氟原子取代。CVC6環(huán)烷基為具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)脂肪族基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。環(huán)烷基可以是未被取代的或者可以攜帶1、2、3和4個(gè)d-C4烷基優(yōu)選甲基。一個(gè)烷基優(yōu)選位于環(huán)烷基的l-位上，例如1-甲基環(huán)丙基和1-曱基環(huán)丁基。氟代CVC6環(huán)烷基為具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)脂肪族基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基，其中至少一個(gè)例如1、2、3、4個(gè)或全部氫原子被氟原子取代，例如在l-氟環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、(S)-和(R)-2,2-二氟環(huán)丙基、1,2-二氟環(huán)丙基、2,3-二氟環(huán)丙基、五氟環(huán)丙基、l-氟環(huán)丁基、2-氟環(huán)丁基、3-氟環(huán)丁基、2,2-二氟環(huán)丁基、3,3-二氟環(huán)丁基、1,2-二氟環(huán)丁基、1,3-二氟環(huán)丁基、2,3-二氟環(huán)丁基、2,4-二氟環(huán)丁基、或1,2,2-三氟環(huán)丁基中。CVC6-烯基為具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的個(gè)別不飽和的烴基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-l-基)、l-丙烯-l-基、2-丙烯-2-基、和曱代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-l-基)等。C3-CV烯基尤其為烯丙基、1-曱基丙-2-烯-l-基、2-丁烯-l-基、3-丁烯-l-基、甲代烯丙基、2-戊雄-l-基、3-戊烯一1_基、4-戊烯-l-基、l誦甲基丁-2隱烯-l國(guó)基或2-乙基丙-2-烯-l畫基。氟代CVC6-烯基為具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的個(gè)別不飽和的烴基，其中至少一個(gè)例如1、2、3、4個(gè)或全部氳原子纟皮氟原子取^f戈，例如在l-氟乙烯基、2-氟乙烯基、2,2-氟乙烯基、3,3,3-氟丙烯基、1,1-二氟-2-丙烯基、和l-氟-2-丙燁基等。d-CV亞烷基為具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的橋連烴基，像亞甲基、亞乙基、1,2-和1,3-亞丙基、和1,4-亞丁基等。5-或6-元雜芳基的實(shí)例包括2-、3-、或4-吡咬基，2-、4-或5-嘧啶基，吡嗪基，3-或4-噠嗪基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、3-或5-噹唑基，3-、4-或5-異哺唑基，2-、3-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基,3-、4-或5-吡唑基，2畫,4國(guó)或5-咪唑基，2-或5匪[1,3,4]喁二唑基，4-或5-[l,2,3]-喁二唑基，3-或5-[l,2,4]-嚅二唑基，2-或5-[1,3,4]-噻二唑基，2-或5-[l,3,4]-噻二唑基，4-或5-[l,2,3]噻二唑基，3-或5-[1,2,4]-噻二唑基，IH-、2H-或3H-l,2,3-三唑-4-基，2H-三唑-3-基，IH-、2H-、或4H-l,2,4-三唑基，和lH-或2H-四唑基，其可以是未取代的或者其可以攜帶l、2或3個(gè)前述基團(tuán)Ra。與飽和的或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)稠合的苯基環(huán)的實(shí)例包括茚基、茚滿基、萘基、1,2-或2,3-二氫萘基、四氳萘、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、卩引哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并喁噻唑基、苯并嚅二唑基、苯并噻二唑基、苯并噹嗪基、二氫苯并《嗪基、喹啉基(chinolmyl)、異喹啉基、四氬異喹啉基、色烯基、苯并二氫吡喃基等，其可以是未取代的或者其可以攜帶1、2或3個(gè)前述基團(tuán)Ra。稠合系統(tǒng)可以經(jīng)由苯基部分的碳原子或經(jīng)由與苯基稠合的環(huán)的環(huán)原子(C-或N-原子)連接分子的剩余部分(更精確而言磺?；?。飽和的或不飽和的3-至7-元雜環(huán)(如基團(tuán)R"的實(shí)例包括飽和的或不飽和的芳族或非芳族的雜環(huán)。因此實(shí)例除上述定義的5-或6-元雜芳基之夕卜，還包括吖丙啶基(aziridyl)、二氮雜環(huán)丙基(diaziridinyl)、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烯基、二-和四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哺唑啉基、嚅唑烷基、氧代-喁唑烷基、異嚅唑啉基、異嚅唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氧代硫代嗎啉基、和二氧代硫代嗎啉基等。如果RS和Rj與N—起形成4-、5-或6-元環(huán)，這種類型基團(tuán)的實(shí)例除上述定義的含至少一個(gè)N原子作為環(huán)成員的5-或6-元雜芳基之外，還包括氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噶唑啉基、噹唑烷基、哌啶基、哌溱基、和嗎啉基等在式I化合物中，n優(yōu)選為0或l;即含氮環(huán)B為氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基；特別地n為l,這意謂在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，含氮環(huán)B為p比咯烷基環(huán)。優(yōu)選地，基團(tuán)R^選自H、d-CV烷基、被CrC6-環(huán)烷基或羥基取代的d-Cr烷基、氟代CrQ-烷基和C2-Cr烯基。更優(yōu)選指定為H、丙基、環(huán)丙基亞甲基、氟代乙基如2-氟乙基、氟代丙基如3-氟丙基、羥基丙基如3-羥基丙基、丙?；拖┍８鼉?yōu)選地，W選自H、丙基、乙基、曱基、環(huán)丙基亞甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、3-羥基丙基、和烯丙基。更加優(yōu)選地，W選自H、丙基、環(huán)丙基亞曱基、2-氟乙基、3-氟丙基、3-羥基丙基、和烯丙基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，W為H、正丙基或烯丙基，尤其為H或正丙基和特別為H。優(yōu)選地，R2、R2'、R3、114和114'均為H。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，D為式B的基團(tuán)。在替代選擇性優(yōu)選的實(shí)施方案中，D為式C的基團(tuán)。如果基團(tuán)A為取代的，優(yōu)選的取代基選自卣素尤其氟、甲基、二氟曱基、三氟曱基，甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。更優(yōu)選的取代基選自囟素尤其氟、曱基和甲氧基。特別地，取代基為曱氧基。實(shí)例包括2_甲氧基_3,5-吡啶亞基、4-甲氧基-3,5-吡啶亞基、3-甲氧基-2,4-吡啶亞基、5-甲氧基-2,4-吡啶亞基、6-甲氧基-2,4-吡啶亞基、3-甲氧基-2,6-吡啶亞基、4-曱氧基-2,6-吡啶亞基、2-氟-3,5-吡啶亞基、4-氟-3,5-吡啶亞基、3-氟-2,4-吡咬亞基、5-氟-2,4-吡啶亞基、6-氟-2,4-p比啶亞基、3-氟-2,6-吡啶亞基、4-氟-2,6-吡啶亞基、2-曱基-3,5-吡啶亞基、4-曱基-3,5-吡啶亞基、3-曱基-2,4-吡啶亞基、5-曱基-2,4-吡啶亞基、6-曱基-2,4-吡啶亞基、3-曱基-2,6-吡啶亞基、4-曱基-2,6-吡啶亞基。在具體實(shí)施方案中，A為2，4-或3,5-吡啶亞基，所述吡啶亞基被取代或被曱氧基取代。A相對(duì)于1-位氮原子為2,4-吡啶亞基、3,5-吡啶亞基或2,6-吡啶亞基。這相應(yīng)于以下連接位置2,4(a)2,4(b)3,52,6優(yōu)選地，A為2,4-吡啶亞基(優(yōu)選(a))或3,5-吡啶亞基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、d-Cr烷基、CVCV烷氧基、氟代C廣C4-烷基和氟代d-CV烷氧基的取代基取代。優(yōu)選地，所述取代基選自卣素尤其氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基，甲氧基、二氟曱氧基和三氟甲氧基。更優(yōu)選的取代基選自卣素尤其氟、曱基和曱氧基。更優(yōu)選地，A為2,4-吡啶亞基(優(yōu)選(a))或3,5-吡啶亞基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、C廣CV烷基、d-C4-烷氧基、氟代d-CV烷基和氟代d-CV烷氧基的取代基取代。優(yōu)選地，所述取代基選自卣素尤其氟、甲基、二氟曱基、三氟曱基，曱氧基、二氟甲氧基和三氟曱氧基。更優(yōu)選的取代基選自卣素尤其氟、甲基和甲氧基。特別地，A為2,4-或3,5-吡啶亞基，所述吡啶亞基^R取代或被甲氧基取代。在具體實(shí)施方案中，A為3,5-吡啶亞基，所述吡啶亞基被取代或被甲氧基取代?；鶊F(tuán)E優(yōu)選為NR更優(yōu)選為NH或NCH3和尤其為NH?；鶊F(tuán)Ar優(yōu)選的環(huán)狀基為苯基、2-或3-噻吩基尤其2-噻吩基、咪唑基尤其4-咪唑基、異噶唑基尤其4-異喁唑基、噻唑基尤其2-噻唑基、三唑基尤其3-[1,2,4]三唑基、噻二唑基尤其3-和5-[l,2,4]噻二唑基以及2-[l,3,4]噻二唑基、2-,3-或4-吡啶基、2-和5-嘧啶基、l-,2-,3-,4-或5-茚滿基、2-,3-,4-或5-苯并吹喃基、喹啉基尤其8-喹啉基、異喹啉基尤其5-異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基尤其7-l,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、苯并噻吩基尤其2-苯并噻吩基、苯并噻唑基尤其6-苯并噻唑基、苯并喁二唑基尤其4-[2,l,3]苯并嚅二唑基、苯并噻二唑基尤其4-[2,l,3]苯并噻二唑基、苯并喁嗪和二氳苯并P惡嗪。編號(hào)指示Ar連接磺酰基的位置。更優(yōu)選的基團(tuán)Ar為苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-茚滿基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基和2,3-二氫苯并呋喃-2-基。還更優(yōu)選的基團(tuán)Ar為苯基、噻吩基尤其2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-茚滿基、苯并呋喃基-2-基、2-苯并噻吩基和2,3-二氫苯并呋喃-2-基。尤其優(yōu)選的基團(tuán)Ar為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基尤其2-噻吩基、和2-苯并噻吩基，尤其為苯基、噻吩基尤其2-噻吩基、和2-苯并噻吩基。特別地，Ar為苯基或噻吩基尤其2-噻吩基，和更特別地，Ar為苯基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)狀基Ar為未取代的或被1、2或3個(gè)取代基Ra取代，所述Ra選自卣素、d-CV烷基、d-Q;-羥基烷基、氟代C!-Cr烷基、d-CV烷氧基、氟代d-CV烷氧基、d-Q-烷氧基-d-C4-烷氧基、C2-Cr烯基、氟代C2-Qr烯基、NR6R7、ONR6R7、CrC6-亞烷基-NR6R7—(其中W和R7各自獨(dú)立地選自H、C!-Cr烷基或C!-CV烷氧基)、脲基(NHCONH2)、C3-C6-環(huán)烷基、氟代Cg-C6-環(huán)烷基、乙酰基、羧基、羥基、氰基、硝基、苯甲氧基、甲基硫烷基、氟曱基硫烷基、二氟曱基硫烷基、三氟曱基硫烷基、甲磺?；鸵环N上述飽和的或不飽和的3-至7-元雜環(huán)，其可以如上規(guī)定被取代。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ra選自鹵素、d-C6-烷基、氟代d-Cr烷基、C廣Cr烷氧基、OCF3、OCHF2、OCH2F、C2-C4-烯基、C3-C6-環(huán)烷基、氟代C3-C6-環(huán)烷基、脲基、乙?；Ⅳ然?、羥基、氰基、苯甲氧基、三氟曱基硫烷基、甲基磺?；?、氮雜環(huán)丁烷-l-基、2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-氧代-口比咯烷-l-基、2-氧代^惡唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-氟哌啶-l-基、2,2-二氟哌啶_1_基、嗎啉_4-基、以及含l、2、3或4個(gè)雜原子或含選自O(shè)、S、N和NR9(其中尺9定義如上)的雜原子基團(tuán)的5-或6-元雜芳環(huán)，其可以如上規(guī)定被取代。這樣的5-或6-元雜芳環(huán)的實(shí)例為吡咯基諸如吡咯-l-基、吡咯-2-基、或吡咯-3-基，呋喃基諸如2-呋喃基、或呋喃-3-基，噻吩基諸如噻吩-2-基、p塞吩-3-基、或5-丙基逸吩-2-基，吡唑基諸如吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、l-曱基吡唑-4-基、l-乙基吡唑-4-基、或4-氟吡唑-l-基，咪唑基諸如咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、或咪唑-5-基，^惡唑基諸如^惡唑-2-基、喁唑-4-基、或嚅唑-5-基，異嗜唑基諸如異嗜唑-3-基、異噹唑_4-基、或異嚅唑-5-基，噻唑基諸如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基p塞唑-4-基、或2-甲基噻唑-5-基，異噻唑基諸如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、或異噻唑-5-基，三哇基諸如[l,2，3]-lH-三哇-l-基、[1,2,3]-lH-三唑-4-基、[1,2,3]國(guó)lH-三哇醒5-基、[1,2,4]-lH-三哇-l-基、[1,2,4]-lH-三唑-3-基、[1,2,4]-lH-三唑-5-基、[1,3,4]-lH-三唑-l-基、[1,3,4]-lH-三唑-2-基、[1,3,4]-lH-三唑-5-基、[1,2,3]-2H-三唑-2-基、[1,2,3]-2H-三唑-4-基、和[l,2,3]-2H-三唑-5-基，喁二唑基諸如[l,2,3f惡二哇-4-基、[1,2,3]嚅二唑-5-基、[1,2,4]喁二唑-3-基、[1,2,4]喁二唑-5-基、[1,3,4]哺二唑-2-基、和[l,3,4]喁二唑-5-基，噻二唑基諸如[1,2,3]噻二唑-4-基、[1,2,3]噻二唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基、[1,3,4]遙二唑-2-基、和[l,3,4]p塞二唑-5-基，四唑基，卩比咬基諸如吡咬-2-基、吡吱-3-基、吡啶-3-基，嘧啶基諸如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基，吡嗪基和噠嗪基。更加優(yōu)選地，Ra選自卣素、C-CV烷基、氟代CrCr烷基、d-Cr烷氧基、OCF3、OCHF2、OCH2F、。2-。4-烯基、。3-(:6畫環(huán)烷基、氟代C3-CV環(huán)烷基、脲基、乙酰基、羧基、羥基、苯曱氧基、三氟甲基硫烷基，氮雜環(huán)丁烷-l-基、2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、3，3-二氟吡咯烷-l-基、2-氧代』比咯烷-l-基、2-氟哌啶-l-基、2,2-二氟。底吱-1-基、嗎啉_4-基、吡咯-l-基、呋喃-2-基、吡唑-l-基、l-甲基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、嚙唑-5-基、異嚅唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基噻唑-4-基、2-曱基噻唑-5-基、和4-[l,2,3]噻二唑基。如果Ar為雜芳環(huán)，在這種情況下Ra尤其選自鹵素、d-C6-烷基、氟4戈d-C4-》克基、d畫C4-;t克氧基、OCF3、〇CHF2、OCH2F、。2-。4-丈?；?、苯基、苯基磺?；?、吡啶基磺?；?、吡啶基曱基一(其中在最后2個(gè)所述基團(tuán)中的吡啶基可以按照以上規(guī)定取代)、氨基甲基、乙?；被谆?、苯甲酰基氨基曱基一(其中在最后所述基團(tuán)中苯環(huán)可以按照以上規(guī)定取代)、和對(duì)于R"為3-至7-元雜環(huán)時(shí)以按照以上規(guī)定取代的5-或6-元雜芳環(huán)。更優(yōu)選地，在這種情況下Ra尤其選自鹵素、CV(V烷基、氟代d-Cr烷基、C!-Cr烷氧基、OCF3、OCHF2、OCH2F和以按照以上規(guī)定取代的5-或6-元雜芳環(huán)。優(yōu)選的5-或6-元雜芳環(huán)Ra選自吡咯基諸如吡咯-l-基、吡咯-2-基、或吡咯-3-基，吹喃基諸如呋喃-2-基、或呋喃-3-基，噻吩基諸如噻吩-2-基、或p塞吩-3-基，吡唑基諸如吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、或吡唑-5-基，咪唑基諸如咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、或咪唑-5-基，嚅唑基諸如嗜唑-2-基、嚅唑-4-基、或嚅唑-5-基，異P惡唑基諸如異喁唑-3-基、異噹唑-4-基、或異嚙唑-5-基，噻唑基諸如噻唑-2-基、噻唑4-基、或噻唑-5-基，異噻唑基諸如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、或異噻唑-5-基，三唑基諸如[l,2,3]-lH-三唑-l-基、[1,2,3]-lH-三唑-4-基、[1,2,3]-lH-三哇-5隱基、[1,2,4]-lH-三哇-l隱基、[1,2,4]國(guó)lH-三唑-3-基、[1,2,4]-111-三唑國(guó)5-基、[1,3,4]-lH-三唑-l-基、[1,3,4]-lH-三唑-2-基、[1,3,4]-lH-三唑-5-基、[1,2,3]-2H-三唑-2-基、[1,2,3]-2H-三唑-4-基、和[l,2,3]-2H-三唑-5-基，喁二唑基諸如[l,2,3]嚅二唑-4-基、[1，2,3p惡二唑-5-基、[1,2,4]嚅二唑-3-基、[1,2,4]嚅二唑-5-基、[1,3,4]嚅二唑-2-基、和[l,3,4]喁二唑-5-基，噻二唑基諸如[l,2,3]噻二唑-4-基、[1,2,3]噻二唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]p塞二唑-5-基、[1,3,4]噻二唑-2-基、和[l,3,4]噻二唑-5-基，四唑基，吡啶基諸如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-3-基，嘧啶基諸如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡。秦基和噠嗪基。優(yōu)選地，5-或6-元雜芳環(huán)Ra含有一個(gè)作為環(huán)成員的N原子(在5-元環(huán)中也可能為基團(tuán)NR9的形式)和任選另外一個(gè)或兩個(gè)作為環(huán)成員的選自O(shè)、N和S的雜原子，例如吡咯基諸如吡咯-l-基、吡咯-2-基、或吡咯-3-基，吡唑基諸如吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、或吡唑-5-基，n末唑基諸如咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、或咪唑-5-基，噹唑基諸如貸惡哇-2-基、哺唑-4-基、或噹唑-5-基，異嚅唑基諸如異嗜唑-3-基、異嗜唑-4-基、或異噹唑-5-基，p塞唑基諸如噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，異噻唑基諸如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、或異噻唑-5-基，三唑基，嗜二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基諸如吡啶-2-基、吡，定-3-基、他咬-3-基，嘧啶基諸如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基，吡。秦基和噠嗪基。更優(yōu)選地，雜芳環(huán)Ra為5-元雜芳環(huán)。優(yōu)選的5-元雜芳環(huán)含有一個(gè)作為環(huán)成員的N原子(也可能為基團(tuán)NR9的形式)和任選另外一個(gè)或兩個(gè)作為環(huán)成員的選自O(shè)、N和S的雜原子，例如吡咯基諸如吡咯-l-基、吡咯-2-基、或吡咯-3-基，吡唑基諸如吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、或p比哇-5-基，咪唑基諸如咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、或咪唑-5-基，喁唑基諸如喁唑-2-基、嗜唑-4-基、或嗜唑-5-基，異嚅唑基諸如異嗜唑-3-基、異喁唑-4-基、或異嚅唑-5-基，噻唑基諸如噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，異噻唑基諸如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、或異噻唑-5-基，三唑基，哺二唑基和噻二唑基。特別優(yōu)選的5-元雜芳環(huán)為噻唑基，諸如噻唑-2-基、噻唑-4-基、或尤其噻唑-5-基。優(yōu)選地，5-或6-元雜芳環(huán)Ra為未取代的或攜帶1、2或3個(gè)優(yōu)選1個(gè)選自以下的取代基卣素、d-Or烷基、氟代CVCV烷基、CrCr烷氧基、氟代d-C4-烷氧基、d-Cr硫代烷基、氟代d-C4-硫代烷基、和氨基-C廣C2-亞烷基。如果Ar為稠合系統(tǒng)，其優(yōu)選為非取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基優(yōu)選卣素、d-Cr烷基和氟代d-C4-烷基。如果Ar為與雜芳環(huán)稠合的苯基環(huán)，其優(yōu)選經(jīng)由雜芳環(huán)的碳原子與S02基團(tuán)連接。在上述5-元雜芳基中，Ar優(yōu)選為未取代的或在5-位(相對(duì)2-位的S02-基團(tuán))攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自鹵素尤其氟或氯的基團(tuán)。優(yōu)選地，苯基和上述6-元雜芳基Ar在2-、3-或4-位,優(yōu)選3-或4-位(相對(duì)1-位的S02-基團(tuán))攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自以下的基團(tuán)鹵素尤其氟、d-C4-烷基尤其曱基,d-Cr烷氧基尤其甲氧基、氟代d-Cr烷基尤其CHF2或CFg、和氟代d-CV烷氧基尤其OCHF2或OCF3。如果D為基團(tuán)C，A為未取代的2,4-、2,6-或3,5-吡啶亞基且Ar為苯基或一種上述的6-元雜芳基，則優(yōu)選Ar在3-或4-位、更優(yōu)選在3-位(相對(duì)1-位的S02-基團(tuán))攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自以下的基團(tuán)卣素尤其氟、d-C4-烷基尤其曱基,d-C4-烷氧基尤其曱氧基、氟代d-Cr烷基尤其CHF2或CF3、和氟代d-Cr烷氧基尤其OCHF2或OCF3。在D為基團(tuán)C且Ar為苯基或一種上述的6-元雜芳基情況下，也優(yōu)選地，Ar在3-或4-位、更優(yōu)選在3-位(相對(duì)1-位的S02-基團(tuán))攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自以下的基團(tuán)卣素尤其氟、d-Cr烷基尤其曱基,CVC4-烷氧基尤其曱氧基、氟代d-Cr烷基尤其CHF2或CFg、和氟代CrCV烷氧基尤其OCHF2或OCFg。在本發(fā)明非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為苯基，其在苯基環(huán)的4-位攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自以下的基團(tuán)鹵素尤其氟、CrCr烷基尤其甲基,CrC4-烷氧基尤其曱氧基、氟代d-Cr烷基尤其CHF2或CF3、和氟代CrCr烷氧基尤其OCHF2或OCF3。如果在這種情況下，且A為未取代的未取代的2,4-、2,6-或3,5-吡啶亞基，則優(yōu)選D不為基團(tuán)C。替代選擇地，在本發(fā)明非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為苯基，其在苯基環(huán)的3-位攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自以下的基團(tuán)卣素尤其氟、d-Cr烷基尤其甲基,CrC4-烷氧基尤其甲氧基、氟代d-Qr烷基尤其CHF2或CF3、和氟代d-Cr烷氧基尤其OCHF2或OCF3。替代選擇地，在本發(fā)明非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為2-吡啶基(相對(duì)吡啶基l-位的氮原子)，其在吡啶基環(huán)的4-或6-位攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自以下的基團(tuán)卣素尤其氟、C廣CV烷基尤其甲基,d-Cr烷氧基尤其曱氧基、氟代d-Cr烷基尤其CHF2或CF3、和氟代CrO烷氧基尤其OCHF2或OCF3。替代選擇地，在本發(fā)明非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為2-吡啶基(相對(duì)吡啶基l-位的氮原子)，其在吡啶基環(huán)的5-位攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自以下的基團(tuán)囟素尤其氟、C!-CV烷基尤其甲基,CrCr烷氧基尤其曱氧基、氟代CrCr烷基尤其CHF2或CF3、和氟代d-Cr烷氧基尤其OCHF2或OCF3。如果在這種情況下，且A為未取代的未取代的2,4-、2,6-或3,5-吡啶亞基，則優(yōu)選D不為基團(tuán)C。替代選擇地，在本發(fā)明非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為3-吡啶基(相對(duì)吡吱基l-位的氮原子)，其在吡啶基環(huán)的5-位攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自以下的基團(tuán)卣素尤其氟、d-Cr烷基尤其甲基,CVCr烷氧基尤其曱氧基、氟代d-C4-烷基尤其CHF2或CF3、和氟代CrCp烷氧基尤其OCHF2或OCF3。替代選擇地，在本發(fā)明非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為3-吡啶基(相對(duì)吡啶基l-位的氮原子)，其在吡啶基環(huán)的6-位攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自以下的基團(tuán)鹵素尤其氟、d-Or烷基尤其甲基,d-C4-烷氧基尤其甲氧基、氟代d-Cr烷基尤其CHF2或CF3、和氟代d-Cp烷氧基尤其OCHF2或OCF3。如果在這種情況下，且A為未取代的未取代的2,4-、2,6-或3,5-吡啶亞基，則優(yōu)選D不為基團(tuán)C。替代選擇地，在本發(fā)明非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為4-吡啶基(相對(duì)吡啶基l-位的氮原子)，其在吡啶基環(huán)的2-位攜帶一個(gè)基團(tuán)Ra和任選一個(gè)或兩個(gè)另外選自以下的基團(tuán)卣素尤其氟、d-Cr烷基尤其甲基,d-Cr烷氧基尤其曱氧基、氟代C廣CV烷基尤其CHF2或CF3、和氟代d-CV烷氧基尤其OCHF2或OCF3。替代選擇地，在本發(fā)明非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為2-或3-噻吩基、優(yōu)選2-p塞吩基(相對(duì)瘞吩基l-位的硫原子)，其為未取代的或攜帶l、2或3個(gè)取代基RRa優(yōu)選的含義是上述Ar為雜芳環(huán)時(shí)所定義的含義。如果p塞吩基環(huán)Ar攜帶1取代基Ra，優(yōu)選在5-位連接。優(yōu)選地，Ra選自卣素、C廣CV烷基、氟代d-CV烷基、d-CV羥基烷基、d-C6-烷氧基國(guó)CVC6-烷基、C2-CV烯基、C3-CV環(huán)烷基、氟代C3-C6-環(huán)烷基、d-Qr烷氧基、CrC6-烷氧基-d-CV烷氧基、氟代d-CV烷氧基、氟代CrCV烷基硫基、d-CV烷基磺?；?、苯基磺?；⒈郊籽趸?、苯氧基、CN、硝基、乙酰基、三氟乙酰基、乙酰胺基、羧基、NH-C(0)-NH2、NR6R7、NR6R7-d-(V亞烷基、0-NR6R7—(其中116和R7各自獨(dú)立地選自H、(VO烷基、氟代d-CV烷基或d-Cr烷氧基)、和飽和的或不飽和的3-至7-元雜環(huán),其中雜環(huán)包含1、2、3或4個(gè)作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個(gè)選自其中119具有RS指定的一種含義的NR9、SO、S02和CO的含雜原子的基團(tuán)，且其中雜環(huán)可以攜帶l、2或3個(gè)選自以下的取代基羥基、鹵素、C-Q-烷基、氟代(VCV烷基和d-CV烷氧基。優(yōu)選地，飽和的或不飽和的3-至7-元雜環(huán)Ra選自氮雜環(huán)丁烷-l-基、2-甲基氮雜環(huán)丁烷基、3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷基、3-氟氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、2隱和3-曱基吡咯烷-l-基、l-甲基吡咯烷-2-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-l-基、2-氧代-他咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-嚅唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-曱基哌啶-l-基、哌嗪-l-基、4-曱基哌漆小基、嗎啉_4-基、硫代嗎啉-4-基、l-氧代硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、l-甲基吡咯-2-基、l-甲基吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、p塞吩-2-基、噻吩-3-基、5-丙基遙吩-2-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1-曱基吡唑-4-基、l-曱基吡唑-5-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、l-曱基咪唑-2-基、嚅唑-2-基、嗜唑-4-基、嗜唑-5-基、異喁唑-3-基、異^惡哇_4-基、異嚿唑-5-基、p塞唑-2-基、瘞唑-4-基、噻唑-5-基、2-甲基噻唑-4-基、[1,2,3]-lH-三唑-l-基、[1,2,3]-lH-三唑-4-基、[1,2,3]-lH-三哇-5-基、[1,2,3]-2H-三唑-2-基、[1,2,4]-lH-三唑-l-基、[1,2,4]-lH-三唑-3-基、[1,2,4]-lH-三唑-5-基、4-甲基-[l,2,4]三峻-3-基、2-甲基-[l,2，3]三唑-4-基、[1,3,4]-嚅二唑-2-基、[1,2,4]-喁二唑-3-基、[1,2,4]-喁二唑-5-基、[1,2,3]-嗜二唑-5-基、[1,3,4]-嚅二唑-2-基、5-曱基-[l,3,4]-嚅二唑-2-基、5-甲基陽[l,2,4]-喁二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、[1,2,3]噻二唑-5-基、[1,2,4]口塞二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基、[1,3,4]噻二唑-2-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、l-甲基四唑-5-基、p夫咱-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-曱基嘧啶-4-基。更優(yōu)選地，飽和的或不飽和的3-至7-元雜環(huán)Ra選自含氮環(huán)，諸如氮雜環(huán)丁烷-l-基、2-甲基氮雜環(huán)丁烷基、3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷基、3-氟氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷畫3-基、2國(guó)和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷國(guó)1-基、2-和3-曱基吡咯烷-l-基、l-甲基吡咯烷-2-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟曱基吡咯烷-l-基、2-氧代-嚅唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、哌嗪-l-基、4-曱基哌。秦-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、l-氧代硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-甲基吡咯-2-基、l-甲基吡咯-3-基、吡哇誦l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、l-甲基咪唑-2-基、喁唑-2-基、嚅唑-4-基、嚅峻-5-基、異哺唑-3-基、異P惡唑-4-基、異哺唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、，塞唑-5-基、2-甲基噻唑-4-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,4]三哇國(guó)1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4誦曱基-[l,2,4]三哇-3-基、2-甲基-[l,2,3]三唑-4-基、[1,3,4]-嚿二唑-2-基、[1,2,4]-嚅二唑-3-基、[1,2,4]-嗜二唑-5-基、[1,2,3]-喁二唑-5-基、[1,3,4p惡二唑-2-基、5-曱基-[l,3,4p惡二唑-2-基、5-甲基-[l,2,4]-嚅二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-曱基四唑-5-基、l-甲基四唑-5-基、p夫咱-3-基、吡咬畫2-基、吡咬-3漏基、吡咬-4-基、嘧咬畫2畫基、嘧口定-4畫基、嘧口定-5畫基和2-甲基嘧啶-4-基。更加優(yōu)選地，飽和的或不飽和的3-至7-元雜環(huán)Ra選自含氮環(huán)，所述氮環(huán)經(jīng)由其氮原子連接基團(tuán)Ar的苯基或吡啶基環(huán)，諸如氮雜環(huán)丁烷-l-基、2-甲基氮雜環(huán)丁烷-l-基、3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷-l-基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-l-基、3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、2-和3-氟吡咯烷-l國(guó)基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2畫和3-曱基吡咯烷-1-基、2,2-二曱基p比咯烷-l-基、3,3-二曱基吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-和3-三氟曱基吡咯烷-l-基、2-氧代-嚅唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、哌嗪-l-基、4-曱基哌嗪-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1_氧代硫代嗎啉_4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基、p比咯-1-基、吡唑國(guó)l-基、咪唑-l-基、[1，2,3]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-甲基-[1,2,4]三唑-3-基、2-曱基-[1,2,3]三p坐-4-基、四峻-l畫基和四口坐國(guó)2誦基。在另一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，飽和的或不飽和的3-至7-元雜環(huán)Ra為5-或6-元雜芳環(huán)，其中5-或6-元雜芳環(huán)優(yōu)選為吡咯基諸如吡咯-1-基、吡咯-2-基、或吡咯-3-基，呋喃基諸如吹喃-2-基、或呋喃-3-基，噻吩基諸如噻吩-2-基、或p塞吩-3-基，吡唑基諸如吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡峻-4-基、或吡唑-5-基，咪唑基諸如n米唑-l-基、，來唑-2-基、咪唑-4-基、或咪唑-5-基，嚙唑基諸如嚙唑-2-基、哺唑-4-基、或哺唑-5-基，異哺唑基諸如異嚅唑-3-基、異嚅唑-4-基、或異^惡唑-5-基，噻唑基諸如噻唑-2-基、瘞唑_4-基、或噻唑-5-基，異噻唑基諸如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、或異噻唑-5-基，三唑基諸如[l,2，3]-lH-三唑-l-基、[1,2,3]-lH-三唑-4-基、[1,2,3]-lH-三唑-5-基、[1,2,4]-lH-三唑-l-基、[1,2,4]-lH-三唑-3-基、[1,2,4]-lH-三哇-5畫基、[1,3,4]畫lH-三唑-l-基、[1,3,4]國(guó)lH-三唑-2畫基、[1,3,4]-lH-三唑-5-基、[1,2,3]-2H-三唑-2-基、[1，2,3]-2H-三唑-4-基、和[1,2,3]-2H畫三唑-5-基，P惡二唑基諸如[l,2,3]噶二唑畫4-基、[1,2,3]喁二唑-5畫基、[1,2,4]嚅二唑-3-基、[1,2,4]喁二唑-5-基、[1,3,4]喁二唑-2-基、和[1,3,4]嚅二唑-5-基，噻二唑基諸如[l,2,3]噻二唑-4-基、[1,2,3]噻二唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基、[1,3,4]噻二唑-2-基、和[1,3,4]p塞二唑-5-基，四唑基，吡口定基諸如吡咬-2-基、吡咬國(guó)3-基、吡啶-3畫基，嘧啶基諸如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基，吡嗪基和。達(dá)嗪基。優(yōu)選地，5-或6-元雜芳環(huán)Ra含有一個(gè)作為環(huán)成員的N原子(在5-元環(huán)中也可能為基團(tuán)NR9的形式)和任選另外一個(gè)或兩個(gè)作為環(huán)成員的選自O(shè)、N和S的雜原子，諸如吡咯基如吡咯-l-基、吡咯-2-基、或吡咯-3國(guó)基，p比口坐基如吡p坐-l曙基、p比口坐隱3-基、p比p坐畫4-基、或p比p坐-5-基，口米p坐基如咪唑小基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、或咪唑-5-基，嗜唑基如喁唑-2-基、噹唑_4_基、或噹唑-5-基，異喝唑基如異哺唑-3-基、異P惡唑-4-基、或異^惡哇-5-基，p塞唑基如p塞唑-2-基、瘞唑-4-基、或p塞唑-5-基，異噻唑基如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、或異噻唑-5-基，三唑基，哺二唑基，噻二唑基，四唑基，吡咬基如吡口定畫2畫基、吡啶-3國(guó)基、吡p定畫3-基，嘧咬基如嘧咬-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基，吡漆基和噠療基.更優(yōu)選地，雜芳環(huán)Ra為5-元雜芳環(huán)。優(yōu)選的5-元雜芳環(huán)含有一個(gè)作為環(huán)成員的N原子(在5-元環(huán)中也可能為基團(tuán)NR9的形式)和任選另外一個(gè)或兩個(gè)作為環(huán)成員的選自O(shè)、N和S的雜原子，諸如吡咯基如吡咯-1-基、p比p各畫2-基、或p比p各-3-基，p比口坐基如p比口坐-1-基、p比p坐隱3隱基、p比p坐國(guó)4-基、或p比口坐-5-基，口米口坐基如口米口坐-l-基、口米口坐-2-基、口米峻-4畫基、或口米口坐-5-基，喁唑基如喁唑-2-基、喁唑-4-基、或嚅唑-5-基，異嚅唑基如異嚅唑-3-基、異嚅唑-4-基、或異w惡唑-5-基，噻唑基如噻唑-2-基、噻唑-4-基、或p塞唑-5-基，異p塞唑基如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、或異噻唑-5-基，三唑基，噹二唑基，和噻二唑基。特別優(yōu)選的5-元雜芳環(huán)為噻唑基，諸如瘞唑_2-基、瘞唑-4-基、或尤其噻唑-5-基。優(yōu)選地，5-或6-元雜芳環(huán)Ra為未取代的或攜帶1、2或3個(gè)優(yōu)選1個(gè)選自以下的取代基卣素、d-CV烷基、氟代d-CV烷基、d-(V烷氧基、氟代C廣C4-烷氧基、C廣C4-硫代烷基、氟代C!-C4-硫代烷基、和氨基-C!國(guó)C2-亞烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ra選自卣素、d-CV烷基、C廣CV羥基烷基、氟代d-Or烷基、d-CV烷氧基、氟代d-Cr烷氧基、C廣C4-烷氧基-d-ar烷氧基、C2-CV烯基、氟代C2-CV烯基、NR6R7、ONR6R7、C廣C6-亞烷基-NRSr—(其中RS和R7各自獨(dú)立地選自h、C廣Cr烷基、或d-Cr烷氧基)、脲基(NHCONH2)、(VC6-環(huán)烷基、氟代C3-(V環(huán)烷基、乙酰基、羧基、羥基、氰基、硝基、苯甲氧基、甲基硫烷基、氟甲基硫烷基、二氟曱基硫烷基、三氟曱基硫烷基、甲磺酰基和一種上述飽和的或不飽和的3-至7-元雜環(huán)，其尤其為氮雜環(huán)丁烷-l-基、2-曱基氮雜環(huán)丁烷基、3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷基、3-氟氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷-l畫基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-l-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2隱和3-曱基吡咯烷-l-基、1-曱基吡咯烷-2-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二甲基吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-嚅唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、哌嗪-l-基、4-曱基哌嗪-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、l-氧代硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、l-甲基吡咯-2-基、l-曱基吡咯-3-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、l-甲基吡唑-4-基、咪唑-l-基、咪哇-2畫基、1-甲基咪唑-2-基、嚅唑-2-基、，惡唑-4-基、嚅唑-5-基、異喁唑-3-基、異噹哇-4-基、異哺唑_5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-甲基蓬哇-4-基、[1,2,3]三唑-l-基、[1,2,4]三哇隱1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑_4-基、4-曱基-[l,2,4]三唑-3-基、2-甲基-[l,2,3]三唑-4-基、[1,3,4]-嚅二唑-2-基、[1,2,4]』惡二唑-3-基、[1,2,4]J惡二唑-5-基、[1,2,3]-嚅二唑-5-基、[1,3,4]-嚅二唑-2-基、5-甲基-[l,3,4]-嚅二唑-2-基、5-甲基-[l,2,4]-嚅二p生-3-基、[1,2,3]p塞二唑-4-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-曱基四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、吹咱-3-基、吡啶-2-基、吡咬-3-基、p比。定-4-基、嘧咬-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-甲基嘧啶-4-基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ra選自卣素、d-C6-烷基、氟代d-CV烷基、C!-Gr烷氧基、OCF3、OCHF2、OCH2F、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、C2-C4-烯基、C3-Q-環(huán)烷基、氟代C3-CV環(huán)烷基、脲基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羥基、氰基、硝基、苯曱氧基、三氟曱基硫烷基、甲基磺?；⒌s環(huán)丁烷-l-基、2-曱基氮雜環(huán)丁烷基、3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷基、3-氟氮雜環(huán)丁烷基、2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟p比咯烷-l-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2畫和3-曱基吡咯烷-l-基、1-曱基吡咯烷-2-基、2,2-二曱基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟曱基吡咯烷-l-基、2-氧代-哺唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-曱基哌啶-l-基、2-氟派咬-l-基、2,2-二氟哌啶-1-基、哌嗪-l-基、4-曱基哌嗪-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、l-氧代硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-甲基吡咯-2-基、l-曱基吡咯-3-基、吡峻-l-基、吡峻-3-基、吡唾-4-基、1-曱基吡哇-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、l-甲基咪唑-2-基、噹哇-2-基、噹唑-4-基、噶唑-5-基、異哺唑-3-基、異喁唑-4-基、異喁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基噻唑-4-基、2-曱基噻唑-5-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-甲基-[l,2,4]三唑-3-基、2-曱基-[l,2,3]三唑-4-基、[1,3,4]-喁二唑-2-基、[1,2,4]-喁二唑-3-基、[1,2，4]-"惡二唑-5-基、[1,2,3]-喁二唑-5-基、[1,3,4]-噹二唑-2_基、5-曱基-[1,3,4]-嗜二唑-2-基、5-曱基-[1,2,4]-惡二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、[1,2,3]噻二唑-5-基、[1,2,化塞二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基、[1,3,4]噻二唑-2-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-曱基四唑-5-基、l-曱基四唑-5-基、吹咱-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3國(guó)基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-甲基嘧啶-4-基。在替代選擇性優(yōu)選實(shí)施方案中，Ra具有式Ra'的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>Y為N、CH或CF,R"和R"彼此獨(dú)立地選自d-C2-烷基尤其曱基、氟代CVC2-烷基尤其氟甲基、二氟甲基或三氟曱基，條件是Y為CH或CF時(shí)，基團(tuán)Ral或R"之一也可為氫或氟，或R"和R"—起形成基團(tuán)(CH2)m,其中1或2個(gè)氬原子可以被氟取代，且其中m為2、3或4,尤其為CH2-CH2、CHF-CH2、CF2-CH2、CH2-CH2-CH2、CHF-CH2-CH2、CF2-CH2-CH2、CH2-CHF-CH2、CH2-CF2-CH2。在Ral和Ra2彼此不同的情況下，前述式Ra的基團(tuán)相對(duì)于Y-部分可以具有(R)-或(S)-構(gòu)型。式Ra'基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括異丙基、(R)-l-氟乙基、(S)-l-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、(R)-l-氟丙基、(S)-l-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、l-氟環(huán)丙基、(S)-和(R)-2,2-二氟環(huán)丙基和2-氟環(huán)丙基。在式Ra'基團(tuán)之中，優(yōu)選攜帶l、2、3或4個(gè)，尤其l、2或3個(gè)氟原子的那些基團(tuán)。Ar優(yōu)選的實(shí)例尤其如下3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-丙基苯基、3-異丙基苯基、3-仲丁基苯基、3-異丁基苯基、3-叔丁基苯基、3-(l,l-二甲基丙基)-苯基、3-乙烯基苯基、3-異丙烯基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-(氟曱基)苯基、3-(二氟曱基)苯基、3-(三氟曱基)苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、3-(l-氟乙基)-苯基、3-((S)-l-氟乙基)-苯基、3-((R)-l-氟乙基)-苯基、3-(2-氟乙基)-苯基、3-(l,l-二氟乙基)-苯基、3-(2,2-二氟乙基)-苯基、3-(2,2,2-三氟乙基)-苯基、3-(3-氟丙基)-苯基、3-(2-氟丙基)-苯基、3-((S)-2-氟丙基)-苯基、3-((R)-2-氟丙基)-苯基、3-(3,3-二氟丙基)-苯基、3-(3,3,3-三氟丙基)-苯基、3-(l-氟-l-曱基乙基)-苯基、3-(2-氟-l-曱基乙基)-苯基、3-((S)-2-氟-l-曱基乙基)-苯基、3-((R)-2-氟-l-甲基乙基)-苯基、3-(2,2-二氟-l-甲基乙基)-苯基、3-((S)-2,2-二氟小曱基乙基)-苯基、3-((R)-2,2-二氟-l-甲基乙基)-苯基、3-(2,2,2-三氟-l-甲基乙基)-苯基、3-((S)-2,2,2-三氟-l-曱基乙基)-苯基、3-((11)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)-苯基、3-(2-氟-l-氟曱基乙基)-苯基、3-(l-二氟甲基-2,2-二氟乙基)-苯基、3-(l,l-二甲基-2-氟乙基)-苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-丙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、3-丁氧基苯基、3-(氟甲氧基)-苯基、3-(二氟曱氧基)-苯基、3-(三氟甲氧基)-苯基、3-(2-氟乙氧基)-苯基、3-(2,2-二氟乙氧基)-苯基、3-(2，2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-(l,l,2,2-四氟乙氧基)-苯基、3-環(huán)丙基苯基、3-環(huán)丁基苯基、3-環(huán)戊基苯基、3-(2,2-二氟環(huán)丙基)-苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-溴-3-氟苯基、3-溴-2-氟苯基、2-溴-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴-2,5-二氟苯基、4-溴-2,5-二氟苯基、5-溴-2,4-二氟苯基、3-溴-2,4-二氟苯基、4-氯-3-(三氟曱基)-苯基、2-氯-5-(三氟曱基)-苯基、2-氟-5-(三氟甲基)-苯基、4-氟-3-(三氟曱基)-苯基、3-氟-5-(三氟甲基)-苯基、4-溴-3-(三氟甲基)-苯基、3-溴-5-(三氟甲基)-苯基、2-溴-5-(三氟曱基)-苯基、5-溴-2-曱氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、3-溴-4-(三氟甲氧基)-苯基、3,5-二溴-4-(2國(guó)氟乙氧基)-苯基、2-氟-3-異丙基苯基、4-氟-3-異丙基苯基、3-(l-羥基-l-甲基乙基)-苯基、3-(2-羥基-2-曱基丙基)-苯基、3-乙?；交?-乙?；被交?、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-硝基苯基、3-羥基苯基、3-(0-千基)-苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、3-(CH2-N(CH3)2)-苯基、3-(NH-CO-NH2)-苯基、3-(曱基硫烷基)-苯基、3-(氟甲基硫烷基)-苯基、3-(二氟曱基硫烷基)-苯基、3-(三氟曱基硫烷基)-苯基、3-(曱基磺?；?-苯基、3-(N-曱氧基-N-曱基-氨基)-苯基、3-(曱氧基氨基)-苯基、3-(乙氧基氨基)-苯基、3-(N-甲基氨基氧基)-苯基、3-(N,N-二甲基氨基氧基)-苯基、3-氰基苯基、2,5-二曱基苯基、2,5-二-(三氟甲基)-苯基、3,5-二-(三氟甲基)-苯基、2,5-二甲氧基苯基、2-曱氧基-5-甲基苯基、2-曱氧基-5-(三氟曱基)-苯基、3-(氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(2-甲基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-曱基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-曱基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基、3-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基、3-(吡咯烷-l-基)-苯基、3-(吡咯烷-2-基)-苯基、3-((S)-吡咯烷-2-基)-苯基、3-((R)-吡咯烷-2-基)-苯基、3-(吡咯烷-3-基)-苯基、3-((3)-吡咯烷-3-基)-苯基、3-((R)-吡咯烷-3-基)-苯基、3-(吡咯烷-l-基)-5-(三氟曱基)-苯基、5-(吡咯烷-l-基)-2-曱氧基苯基、3-(吡咯烷-l-基)-4-曱氧基苯基、5-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基、3-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基、3-(2-氟吡咯烷-1-基)-苯基、3-((S)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-苯基、3-(2-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-((S)-l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-((R)-l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-(l-甲基吡咯烷-3-基)-苯基、3-((S)-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯基、3-((R)-l-曱基吡咯烷-3-基)-苯基、3-(2,2-二曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3,3-二甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-3-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-氧代吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-氧代-嗜唑烷-3-基)-苯基、3-(哌啶-l-基)-苯基、3-(2-甲基哌啶-l-基)-苯基、3-((S)-2-甲基哌啶-l-基)-苯基、3-((R)-2-曱基哌啶-l-基)-苯基、3-(2-氟哌咬_1_基)_笨基、3-((S)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((R)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟哌啶-l-基)-苯基、3-(哌嗪-l-基)-苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基、3-(嗎啉-4-基)-苯基、3-(嗎啉-4-基)-5-(三氟甲基)-苯基、5-(嗎啉陽4陽基)-2-曱氧基苯基、3-(嗎啉-4-基)-4-甲氧基苯基、5-(嗎啉-4-基)-2,4-二氟苯基、3-(嗎啉-4-基)-2,4-二氟苯基、3-(硫代嗎啉-4-基)-苯基、3-(1-氧代-硫代嗎啉-4-基)-苯基、3-(l,l-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-苯基、3-(吡咯-1-基)-苯基、3-(吡咯-2-基)-苯基、3-(吡咯-3-基)-苯基、3-(l-曱基吡咯-2-基)-苯基、3-(l-曱基吡咯-3-基)-苯基、3-(吹喃-2-基)-苯基、3-(呋喃-3-基)-苯基、3-(噻吩-2-基)-苯基、3-(噻吩-3-基)-苯基、3-(5-丙基噻吩-2-基)-苯基、3-(他唑-l-基)-苯基、3-(吡唑-3-基)-苯基、3-(吡唑-4-基)-苯基、3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-苯基、3-(l-乙基-lH-吡唑-4-基)-苯基、3-(l-曱基-lH-p比峻-5-基)-苯基、3-(4-氟吡唑-l-基)-苯基、3-(lH-咪唑-2-基)-苯基、3-(咪哇誦l畫基)-苯基、3-(l-曱基咪唑-2-基)-苯基、3-C惡唑-2-基)-苯基、3-(喁唑-4-基)-苯基、3-(喁唑-5-基)-苯基、4-氟-3f惡唑-4-基)-苯基、3-(異嚅唑-3-基)-苯基、3-(異嚅唑-4-基)-苯基、3-(異嚅唑-5-基)-苯基、3-(噻唑-2-基)-苯基、3-(噻唑-4-基)-苯基、3-(噻唑-5-基)-苯基、3-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基、3-(2-曱基噻唑-5-基)-苯基、3-([l,2,3]-三唑-l-基)-苯基、3-([1,2,4]-三唑-1-基)-苯基、3-([l,2,3]-三唑-2-基)-苯基、3-(4H-[l,2,4]-三唑-3-基)-苯基、3國(guó)([l,2,4]-三唑-4-基)-苯基、3-(2H-[l,2,3]-三唑-4-基)-苯基、3-(4-曱基-411-[1,2,4]-三唑-3-基)-苯基、3-(2-曱基-2H-[l,2,3]-三唑-4-基)-苯基、3-([l,3,4]-嚅二唑-2-基)-苯基、3-(5-甲基-[l,3,4]-嚅二唑-2-基)-苯基、3-([l,2,4p惡二唑-3-基)-苯基、3-(5-曱基-[l,2,4K惡二唑-3-基)-苯基、3-([l,2,4]-夢(mèng)惡二唑-5-基)-苯基、3-([l，2,3]-嗜二唑-4-基)-苯基、3-([l,2,3]-伊惡二唑-5-基)-苯基、3-([l,2,3]-噻二唑-4-基)-苯基、3-(lH-四唑-5-基)-苯基、3-(四唑-l-基)-苯基、3-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-苯基、3-(1-曱基-111-四哇-5-基)-苯基、3-呋咱-3-基-苯基、3-(吡啶-2-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3々比啶_4-基)-苯基、3-(嘧啶-2-基)-苯基、3-(嘧啶-4-基)-苯基、3-(2-甲基嘧啶-4-基)-苯基、3-(嘧啶-5-基)-苯基、5-溴吡啶-3-基、3-溴-2-氯吡啶-5-基、4-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、4-(三氟甲基)-吡啶-2-基、6-(三氟曱基)-吡啶-2-基、5-(三氟甲基)-吡啶-3-基、5-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、3-(吡咯烷-l-基)-2-氯吡啶-5-基、3-(嗎啉-4-基)-2-氯吡啶-5-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-仲丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-異丁基苯基、4-(l,l-二曱基丙基)-苯基、4-乙烯基苯基、4-異丙烯基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-(氟甲基)苯基、4-(二氟曱基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二(三氟曱基)苯基、4-(l-氟乙基)-苯基、4-((S)-l-氟乙基)-苯基、4-((R)-l-氟乙基)-苯基、4-(2-氟乙基)-苯基、4-(l,l-二氟乙基)-苯基、4-(2,2-二氟乙基)-苯基、4-(2，2，2-三氟乙基)-苯基、4-(3-氟丙基)-苯基、4-(2-氟丙基)-苯基、4-((S)-2-氟丙基)-苯基、4-((R)-2-氟丙基)-苯基、4-(3,3-二氟丙基)-苯基、4-(3,3,3-三氟丙基)-苯基、4-(l-氟-l-曱基乙基)-苯基、4-(2-氟-l-甲基乙基)-苯基、4-((S)-2-氟-l-甲基乙基)-苯基、4-((R)-2-氟-l-曱基乙基)-苯基、4-(2,2-二氟-l-曱基乙基)-苯基、4-((S)-2,2-二氟-l-甲基乙基)-苯基、4-((R)-2,2-二氟-l-曱基乙基)-苯基、4畫(2,2,2-三氟-l-甲基乙基)-苯基、4-((S)-2,2,2-三氟-l-甲基乙基)-苯基、4-((R)-2,2,2-三氟-l-甲基乙基)-苯基、4-(2-氟-l-氟曱基乙基)-苯基、4-(1-二氟甲基-2,2-二氟乙基)-苯基、4-(l,l-二甲基-2-氟乙基)-苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-(氟曱氧基)-苯基、4-(二氟曱氧基)-苯基、4-(三氟甲氧基)-苯基、4-(2-氟乙氧基)-苯基、4-(2,2-二氟乙氧基)-苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、4-(l，l，2,2-四氟乙氧基)-苯基、4-環(huán)丙基苯基、4-環(huán)丁基苯基、4-環(huán)戊基苯基、4-(2,2-二氟環(huán)丙基)-苯基、3,4-二氟苯基、4-溴-2-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、4-溴-2,5-二氟苯基、5-溴-2,4-二氟苯基、3-溴-2,4-二氟苯基、3-氯-4-(三氟甲基)-苯基、4-氟-3-(三氟甲基)-苯基、3-氟-5-(三氟曱基)-苯基、3-溴-4-(三氟甲基)-苯基、5-溴-3-(三氟甲基)-苯基、5-溴-2-(三氟甲基)-苯基、2-溴-5-曱氧基苯基、4-溴-3-曱氧基苯基、3-氟-2-異丙基苯基、3-氟一4-異丙基苯基、4-(l-羥基-l-甲基乙基)-苯基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯基、4-乙?；交?-乙?；被交?、4-羧基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-羥基苯基、4-(0-千基)-苯基、4-(2-曱氧基乙氧基)-苯基、4-(CH2-N(CH3)2)-苯基、4-(NH-CO-NH2)-苯基、4-(甲基硫烷基)-苯基、4-(氟甲基硫烷基)-苯基、4-(二氟曱基硫烷基)-苯基、4-(三氟曱基硫烷基)-苯基、4-(曱基磺?；?-苯基、4-(N-曱氧基-N-甲基-氨基)-苯基、4-(甲氧基氨基)-苯基、4-(乙氧基氨基)-苯基、4-(N-甲基氨基氧基)-苯基、4-(N，N-二甲基氨基氧基)-苯基、4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、4-(2-曱基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基、4-((S)-2-曱基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、4-((R)-2-曱基氮雜環(huán)丁烷小基)-苯基、4-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、4-(3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基、4-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、4-(吡咯烷-l-基)-苯基、4-(吡咯烷-2-基)-苯基、4-((S)-吡咯烷-2-基)-苯基、4-((R)-吡咯烷-2-基)-苯基、4-(p比咯烷-3-基)-苯基、4-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基、4-((R)-吡咯烷-3-基)-苯基、4-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-苯基、4々比咯烷-1-基)-2-曱氧基苯基、4々比咯烷-l-基)-34-曱氧基苯基、4-(吡咯烷-l-基)-2,5-二氟苯基、4-(吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基、4-(2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、4-((S)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、4-((R)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、4-(3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、4-((S)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、4-((R)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、4-(2,2-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、4-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、4-(2-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、4-((S)-2-甲基吡咯烷-l-基)-苯基、4-((R)-2-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、4-(3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、4-((S)-3-甲基吡咯烷-l-基)-苯基、4-((R)-3-甲基吡咯烷-l-基)-苯基、4-(l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、4-((S)-l-曱基吡咯烷-2-基)_苯基、4-((R)-l-甲基吡咯烷-2-基)-苯基、4-(l-曱基吡咯烷-3-基)-苯基、4-((S)-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯基、4-((R)-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯基、4-(2，2-二甲基吡咯烷-l-基)-苯基、4-(3,3-二甲基吡咯烷-l-基)-苯基、4-(2-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、4-((S)-2-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、4-((R)-2-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、4-(3-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、4-((S)-3-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、4-((R)-3-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、4-(2-氧代吡咯烷-l-基)-苯基、4-(2-氧代-嚅唑烷-3-基)-苯基、4-(哌啶-l-基)-苯基、4-(2-甲基哌啶-l-基)-苯基、4-((S)-2-甲基哌啶-l-基)-苯基、4-((R)-2-甲基哌啶-l-基)-苯基、4-(哌嗪-l-基)-苯基、4-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯基、4-(嗎啉-4-基)-苯基、4-(嗎啉-4-基)-5-(三氟甲基)-苯基、4-(嗎啉-4-基)-2-甲氧基苯基、4-(嗎啉-4-基)-3-曱氧基苯基、4-(嗎啉-4-基)-2,5-二氟苯基、4-(嗎啉-4-基)-2,6-二氟苯基、4-(硫代嗎啉-4-基)-苯基、4-(l-氧代-硫代嗎啉_4-基)-苯基、4-(l,l-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-苯基、4-(吡咯-l-基)-苯基、4-(吡咯-2-基)-苯基、4-(吡咯-3-基)-苯基、4-(l-甲基吡咯-2-基)-苯基、4-(1-曱基吡咯-3-基)-苯基、4-(呋喃-2-基)-苯基、4-(呋喃-3-基)-苯基、4-(噻吩-2-基)-苯基、4-(噻吩-3-基)-苯基、4-(5-丙基噻吩-2-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡唑-3-基)-苯基、4-(吡唑-4-基)-苯基、4-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-苯基、4-(l-乙基-lH-吡唑-4-基)-苯基、4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)-苯基、4-(lH-咪唑-2-基)-苯基、4-(咪唑-l-基)-苯基、4-(l-曱基咪唑-2-基)-苯基、4-(噹唑-2-基)-苯基、4f惡唑-4-基)-苯基、4-(嗜唑-5-基)-苯基、4-(異嗜唑-3-基)-苯基、4-(異嘈、唑-4-基)-苯基、4-(異喁唑-5-基)-苯基、4-(噻唑-2-基)-苯基、4-(噻唑-4-基)-苯基、4-(噻唑-5-基)-苯基、4-(2-曱基噻唑-4-基)-苯基、4國(guó)([l,2,3]-三唑-l-基)-苯基、4-([l,2,4]-三唑-l-基)-苯基、4-([l,2,3]畫三唑-2-基)-苯基、4-(4H-[l,2,4]-三唑-3-基)-苯基、4-([l,2,4]-三唑-4-基)曙苯基、4-(2H-[l,2,3]-三唑-4-基)-苯基、4-(4-甲基-4H-[l,2,4]-三唑-3-基)-苯基、4-(2-甲基-2H-[l,2,3]-三唑-4-基)-苯基、4-([1,3,4]-嚅二唑-2-基)國(guó)苯基、4-(5-曱基-[l,3,4]-噶二唑-2-基)-苯基、4-([l,2,4]-喁二唑-3-基)-苯基、4-(5-甲基-[l,2,4]-嚅二唑-3-基)-苯基、4-([l,2,4p惡二唑-5-基)-苯基、4-([l,2,3]J惡二唑-4-基)-苯基、4-([l,2,3]-嚅二唑-5-基)-苯基、4-([l,2,3]國(guó)噻二唑-4-基)-苯基、4-(lH-四唑-5-基)-苯基、4-(四唑-l-基)-苯基、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基、4-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基、4-呋咱-3-基-苯基、4-(吡啶-2-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(嘧啶-2-基)-苯基、4-(2-曱基嘧啶-4-基)-苯基、4-(嘧啶-4-基)-苯基、4-(嘧啶-5-基)-苯基、4-溴-2-氯吡啶-5-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、4-(吡咯烷-1-基)-2-氯吡啶-5-基、4-(嗎啉-4-基)-2-氯吡咬-5-基、2-(嗎啉-4-基)-吡啶-5-基、2-苯氧基吡啶-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-氯噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4,5-二氯噻吩-2-基、4,5-二溴噻吩-2-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基、3-溴-5-氯噻吩-2-基、5-曱基p塞吩-2-基、5-乙基噻吩-2-基、5-丙基噻吩-2-基、5-三氟甲基噻吩-2-基、5-苯基噻吩-2-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基、5-(苯基磺酰基)-噻吩-2-基、4-(苯基磺酰基)-噻吩-2-基、5-(吡啶-2-基磺酰基)-噻吩-2-基、5-(3-氯-5-三氟-p比啶-2-基磺酰基)-噻吩-2-基、5-(苯曱?；被谆?-噻吩-2-基、5-((4-氯苯甲?；?氨基曱基)-噻吩-2-基、5-(乙?；被鶗趸?-p塞吩-2-基、5-(吡唑-l-基)-漆吩-2-基、5-(吡唑-3-基)-p塞吩-2-基、5-(吡唑-4-基),塞吩-2-基、5-(吡唑-5-基)-塞吩-2-基、5-(4-氟吡唑-1_基)_噻吩_2-基、5-(l-曱基-5-三氟甲基-(lH)-吡唑-3-基)-p塞吩-2-基、5-(l-曱基-3-三氟曱基-(lH)-吡唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(4-羧基-l-甲基-5-甲硫基-(lH)-吡唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(4-氨基曱基-1-曱基-5-曱硫基-(111)-吡唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(異噹唑-3-基)-p塞吩-2-基、5-(異嚙唑-4-基)-p塞吩-2-基、5-(異喁唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(5-三氟曱基異"惡唑-3-基)-噻吩-2-基、5f惡唑-2-基)-噻吩-2-基、5-(喁唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(嗜唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(2-甲基嚯唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(2-曱基噹唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(異噻唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(異噻唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(異噻唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(5-三氟甲基異噻唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(噻唑-2-基)-噻吩-2-基、5々塞唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(p塞唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(2-甲基瘞唑一4-基)-噻吩-2-基、5-(2-甲基噻唑-5-基)-噻吩-2-基、5-([1,2,3]-嚅二唑國(guó)4-基)-漆吩-2-基、5-([l,2,3]-噻二唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(嘧啶-2-基)-噻吩-2-基、5-(嘧啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(嘧啶-5-基)-噻吩-2-基、5-(2-曱硫基嘧啶-4-基)-噻吩-2-基、5-([l,3]-二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-2-基、3-([l,3]-二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-2-基噻吩-2-基、5-((3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-曱基)-噻吩-2-基、5-[3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基磺?；鵠-噻吩-2-基、2-氯噻吩-3-基、4-氯噻吩-3-基、5-氯噻吩-3-基、2-溴噻吩-3-基、4-溴鑾吩-3-基、5-溴噻吩-3-基、2,5-二氯噻吩-3-基、2,5-二溴噻吩-3-基、2,4,5-三氯p塞吩-3-基、4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基、2-氯-5-甲基磺?；绶?3-基、2,5-二甲基噻吩-3-基、4-羥基噻吩-3-基、2-苯基噻吩-3-基、4-苯基-5-(三氟甲基)-噻吩-3-基、2-曱氧基羰基-4-苯基-5-(三氟甲基)-噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基和5-溴-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基。特別優(yōu)選的化合物I為式I.a.l、I.a.2、I.a.3、I.a.4、I.a.5、I.a.6、I.a.7、I.a.8、I.a.9、I.a.lO、I.a.ll、I.a.l2、I.a.l3、La.l4、I.a.l5、I.a.l6、I.b.l、I.b.2、I.b.3、I.b.4、I.b.5、I.b.6、I.b.7、I.b.8、I.b.9、I.b.lO、I.b.ll、I.b.l2、I.b.l3、I.b.l4、I.b.l5、I.b.l6、I.c.l、I.c.2、I.c.3、I.c.4、I.c.5、I.c.6、I.c.7、Lc.8、I.d.l、I.d,2、I.d.3、I.d.4、I.d.5、I.d.6、I.d.7、I.d.8、I.d.9、I.d.lO、I.d.ll、I.d.l2、Ld.l3、I.d.l4、I.d.l5、I.d.l6、I.d.l7、I.d.l8、I.d.l9、I.d.20、I.d.21、I.d.22、I.d.23、和I.d.24的那些化合物，其中R^和Ar具有上述定義的含義。優(yōu)選的R1和Ar的含義如上所規(guī)定。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>式I.a.l、I.a.2、I.a.3、I.a.4、I.a.5、I.a.6、I.a.7、I.a.8、I.a.9、I.a.lO、I.a.ll、I.a.l2、I.a.l3、I.a.l4、I.a.l5、I.a.l6、I.b.l、I.b.2、I.b.3、I.b.4、I.b,5、Lb.6、I.b.7、I.b.8、I.b.9、I.b.lO、I.b.ll、I.b.l2、I.b.l3、I.b.l4、I.b.l5、I.b.l6、I.c.l、I.c.2、Lc.3、I.c.4、I.c.5、I.c,6、I.c.7、I.c.8、I.d.l、I.d.2、I.d.3、I.d.4、I.d.5、I.d.6、I.d.7、I.d.8、I.d.9、I.d.lO、I.d.ll、I.d.l2、I.d,13、I.d.l4、I.d.l5、I.d.l6、I.d.l7、I.d.l8、I.d.l9、I.d.20、I.d.21、I.d.22、I.d.23、和l.d.24其中Ar和W具有表A中一行所指定的含義'表A<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>200780013474.8說明書第60/216頁690.乙基3-(吡咯烷-2-基)-苯基<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>691.乙基3-((S)-吡咯烷-2-基)-苯基692.乙基3-((R戶比咯烷-2-基)-苯基693.乙基3-(吡咯烷-3-基)-苯基694.乙基3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基695.乙基3-((R)-吡咯烷-3-基)-苯基696.乙基3々比咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-苯基697.乙基5-(吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基698.乙基3-(吡咯烷-1-基)-4-曱氧基苯基699.乙基5-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基700.乙基3-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基701.乙基3-(2-氟吡咯烷-1-基)-苯基702.乙基3-((S)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基703.乙基3-((R)-2-氟吡咯烷-1-基)-苯基704.乙基3-(3-氟吡咯烷-l-基)-苯基705.乙基3-((S)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基706.乙基3-((R)J-氟吡咯烷-l-基)-苯基707.乙基3-(2,2-二氟吡咯烷-l-基)-苯基708.乙基3-(3，3-二氟吡咯烷-l-基)-苯基709.乙基3-(2-曱基p比咯烷-l-基)-苯基710.乙基3-((S)-2-曱基吡咯烷-1-基)-苯基711乙基3-((R)-2-曱基吡咯烷-1-基)-苯基712.乙基3-(3-甲基p比咯烷-l-基)-苯基713.乙基3-((S)-3-甲基吡咯烷-l-基)-苯基714.乙基3-((R)-3-甲基p比咯烷-l-基)-苯基715.乙基3-(1-曱基吡咯烷-2-基)-苯基716.乙基3-((S)-1-曱基吡咯烷-2-基)-苯基717.乙基3-((R)-1-曱基魂咯烷-2-基)-苯基718.乙基3-(l-曱基口比咯烷-3-基)-苯基719.乙基3-((S)-l-曱基吡咯烷-3-基)-苯基720.乙基3-((R)-l-曱基p比咯烷J-基)-苯基68<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table>途徑A在途徑A中，氨基化合物(II-1)與適用的磺酸衍生物起反應(yīng)，得到磺酰胺(I-1)(E-NH)。適用的磺酸衍生物例如為磺酰氯C1-S02-Ar。磺化反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下，按照本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)操作進(jìn)行。在上述方案l描述的反應(yīng)中，磺化分別是在通常制備芳基磺酰胺化合物或芳基磺酸酯的反應(yīng)條件下進(jìn)行的，所述條件描述于例如J.March,AdvancedOrganicChemistry,第三版，JohnWiley&Sons,NewYork,1985第444頁以及其中引用的文獻(xiàn)，EuropeanJ.Org.Chem.2002(13),pp.2094-2108,Tetrahedron2001,57(27)pp.5885-5895,BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2000,10(8),pp.835-838和Synthesis2000(1),pp.103-108中。該反應(yīng)通常是在惰性溶劑中進(jìn)行的，例如在醚諸如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃，卣代烴諸如二氯甲烷，脂肪烴或環(huán)脂烴例如戊烷、己烷和環(huán)己烷，芳香烴例如甲苯、二甲苯、枯烯等中，或在上述溶劑的混合物中。與Cl-S02-Ar的反應(yīng)通常是在輔助的堿存在下進(jìn)行。適宜的堿是無機(jī)堿如碳酸鈉或碳酸鉀、或者碳酸氫鈉或碳酸氳鉀，和有機(jī)堿例如三烷基胺諸如三乙胺、或吡咬化合物例如吡咬、盧剔咬等。較后的化合物可以同時(shí)用作溶劑。基于胺化合物(II-1)計(jì)，輔助性堿通常以至少等摩爾量使用。在碌化反應(yīng)之前，基團(tuán)NH2可以轉(zhuǎn)化為基團(tuán)NR5',其中y具有不同于R、方案1中沒有顯示)所指定氫的含義。如果在得到的磺酰胺(I'-1)中R'不是預(yù)期的基團(tuán)W而是其前體，則化合物可按照以下概述改性，以獲得預(yù)期的取代基R1。前體是可以輕易除去且易被預(yù)期的基團(tuán)R/置換的基團(tuán)，或被改性得到W的基團(tuán)。前體也可以為N-保護(hù)基團(tuán)。如果R'為烯丙基，則所述烯丙基可被分開，以得到其中R'為氬的化化合物的鈀化:物(例如二氯化鈀、四(三苯^膦)4《0)或三(k亞節(jié)基丙酮)二鈀(0))存在下，有利地與膦配體(例如三芳基膦(如三苯基膦)、三烷基膦(如三丁基膦)和環(huán)烷基膦(如三環(huán)己基膦)結(jié)合，尤其與膦螯合配體(如2,2'-雙(二苯基膦基)-l,l'-聯(lián)萘或1,4-雙(二苯基膦基)丁烷)結(jié)合，應(yīng)用文獻(xiàn)已知方法(關(guān)于在巰基苯甲酸存在下消除N-烯丙基，參見WO94/24088;關(guān)于在1,3-二甲基巴比妥酸存在下的消除，參見J.Am.Chem.Soc.2001,123(28),第6801-6808頁和J.Org.Chem.2002,67(11),第3718-3723頁),通過化合物(I'-l)[R1=烯丙基]與烯丙基捕獲劑(如巰基苯甲酸或1,3-二曱基巴比妥酸)起反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)烯丙基的解離。替代選擇地，在銠化合物如三(三苯基膦)氯合銠(I)存在下，應(yīng)用由文獻(xiàn)(參見J.Chem.Soc.,PerkinTransactionI:OrganicandBio-OrganicChemistry1999(21),第3089-3104頁和TetrahedronAsymmetry1997,8(20)，第3387-3391頁)已知的方法，進(jìn)行反應(yīng)也可實(shí)現(xiàn)N-烯丙基的解離。如果R'為千基，該取代基也可被分開，以得到其中R'為H的化合物(I'-1)。該裂解反應(yīng)條件是本領(lǐng)域已知的。一般地，千基在合適的Pd催化劑諸如Pd/碳或氫氧化鈀存在下通過氬化反應(yīng)除去。R'也可以為保護(hù)基。該保護(hù)基可以被除去以得到其中R'為H的化合物(I'-1)。適用的保護(hù)基是本領(lǐng)域已知的，例如選擇叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(Cbz)、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基曱基(Trt)和硝基苯亞磺?；?Nps)。優(yōu)選的保護(hù)基為boc。保護(hù)基可通過已知的方法除去，例如用酸(如氳卣酸諸如HC1或HBr或三氟乙酸)處理受保護(hù)的胺，或任選在Pd催化劑存在下通過氫化作用除去。所合成的其中R'為H的化合物然后可以以已知的方式，通過烷基化作用與化合物rLx起反應(yīng)。在此化合物中，r1為d-Cr烷基、C3-C6-環(huán)烷基、d-CV卣代烷基、d-Cr烷氧基-d-Cr烷基或C3-CV環(huán)烷基-d-Cr烷基和X為親核性可置換的離去基團(tuán)，例如卣素、三氟乙酸根、烷基磺酸根(alkylsulfonate)、芳基磺酸根(arylsulfonate)、和烷基硫酸根(alkylsulfate)等。烷基化所要求的反應(yīng)條件已經(jīng)充分公開在例如BioorganicandMedicinalChemistryLett.2002,12(7),pp.2443-2446以及2002,12(5),pp.1917-1919中。烷基化也可以通過還原胺化作用將其中R=H的化合物(I'-1)與適當(dāng)?shù)耐蛉┰谶€原劑存在下起反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)，例如在硼氫化物諸如硼氬化鈉、氰硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氬化鈉存在反應(yīng)。還原胺化所要求的反應(yīng)條件是4支術(shù)人員熟悉的，例如參見BioorganicandMedicinalChemistryLett.2002,12(5),pp.795-798和12(7)pp.1269-1273。在R'為氫的情況下，所合成的石黃酰胺(I'-l)可以進(jìn)一步與酰鹵反應(yīng)，得到其中W為d-CV烷基羰基的式I化合物。這些化合物中的羰基可以用二硼烷還原，得到其中W為C2-Cr烷基的通式I化合物。羰基也可以與氟化劑起反應(yīng)，得到其中W為1,1-二氟烷基的化合物I。?；瓦€原作用可通過標(biāo)準(zhǔn)方法而實(shí)現(xiàn)，這7>開于JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,第三版.J.Wiley&Sons,NewYork1985,p.370和373(?；?和p.1099f.以及該出版物中引用的文獻(xiàn)(關(guān)于?；?，亦見Synth.Commun.1986,16,p.267,關(guān)于還原亦見J.Heterocycl.Chem.1979,16,p.1525)。途徑B在途徑B中，溴取代的化合物(II-2)與適當(dāng)?shù)幕酋０稟rS02NHR5起反應(yīng)，得到^黃酰胺(I'-1)。該反應(yīng)通常在活化條件下進(jìn)行，例如在^:波條件下進(jìn)行。Pd尤其Pd(O)或Cu催化劑也可以用于偶合(例如參見Org.Lett.2000,2,1101;J.Am.Chem.Soc.2002,124,6043;Org.Lett.2003,5,4373;TetrahedronLett.2003,44,3385)。適用Pd(0)催化劑的實(shí)例為四(三苯基膦)鈀(O)和Pd2(dba)3(三(二亞節(jié)基丙酮)-二鈀(0)),其通常在三(取代的)膦例如三芳基膦(如三苯基膦、三曱苯基膦或4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽)、三(環(huán))烷基膦(如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(環(huán)己基膦))存在下應(yīng)用。該途徑在沒有相應(yīng)的磺酰氯可用的情況下尤其有用。替代選擇地，溴取代基可以被氨基取代基代替，例如在鈀(O)化合物諸如三(二亞節(jié)基丙酮)二4巴(0)以及三(取代的)膦例如三芳基膦(如三苯基膦或三甲苯基膦)、三(環(huán))烷基膦(如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(環(huán)己基膦))存在下，優(yōu)選在堿諸如氬化鈉存在下，按照例如J.Org.Chem.,68(2993)pp8274-8276,或J.Org.Chem.2000,65,2612中所述的方法，與二苯曱酮亞胺或與雙(三曱基曱硅烷基)氨基鋰起反應(yīng)。所合成氨基化合物然后可以經(jīng)受A的石黃化反應(yīng)。途徑C在途徑C中，化合物(II-3)在堿諸如氳化鈉或醇鈉存在下與疏基化合物HS-Ar或與其堿土金屬鹽起反應(yīng)，從而產(chǎn)生硫醚化合物。此硫醚部分然后被例如臭氧氧化成￥1部分，產(chǎn)生砜(1'-2)。取代基Ar可通過應(yīng)用不同磺酰氯而變化或通過已知的方法在石黃酰胺(I'-l)或砜(I'-2)形成后將取代基Ar改性而變化。例如，根據(jù)TetrahedronAsym.1999,10,1831中所述的才喿作，溴取4戈的Ar基團(tuán)可以#皮N-連接的吡咯烷基替換。Pd-介導(dǎo)的偶合通?？捎糜谒泻碾s環(huán)諸如氮雜環(huán)丁烷基、吡唑烷基、咪哇烷基、哌啶基、哌溱基，和嗎啉基等。該反應(yīng)也可用于攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基諸如囟素、烷基或氟代烷基的雜環(huán)化合物。根據(jù)Stille偶合，溴取代的Ar基團(tuán)可以進(jìn)一步被異丙烯基替換，其中溴化合物在適當(dāng)?shù)腜d偶合催化劑例如四(三苯基膦)鈀(O)存在下與烯基三丁基錫酸酯(alkenyltributylstannate)起反應(yīng)(例如參見Tetrahedron,2003,59(34),6545和Bioorg.Med.Chem.1999,7(5),665)。此異丙烯基然后通過已知的氳化方法可以轉(zhuǎn)化異丙基。式(n)(n-i、n-2和n-3)的化合物可以通過如下所示合成。i.其中d為基團(tuán)B的式(n-i)化合物的合成方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>在方案2中，A、G、n和R'定義如上。通過1"列^口JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第三版，第348頁及其以下各頁中所述標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，進(jìn)行酸(III)轉(zhuǎn)化成其甲酯(IV)。例如，該酸例如通過將其與SOCl2反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；取Ｈ缓笤撀韧ㄟ^與曱醇反應(yīng)轉(zhuǎn)化成酯。步驟(ii)中的還原適合在羧酸酯轉(zhuǎn)化成醇的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條4牛禾口還原劑4笛述在例^口JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第三版，第1093頁及其以下各頁中。通常還原劑為金屬氬化物和復(fù)合氫化物。適用的金屬氫化物的實(shí)例包括適合存在于配位溶劑(complexingsolvent)諸如四氬吹喃和二乙醚中的BH3、9國(guó)BBN、A1H3和AlH(i-Bu)2(DIBAL-H)。復(fù)合氳化物例如為NaBH4、LiAlH4和LiAlH(OR)3,其中R為C廣Cr烷基諸如曱基、乙基、異丁基或叔丁基。優(yōu)選的還原劑為L(zhǎng)iAlH4。該還原適合在配位溶劑諸如開鏈和環(huán)狀的醚如四氫呋喃、二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚和曱基丁基醚中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑為四氬p夫喃。在曱磺酰化步驟(iii)中，醇官能度轉(zhuǎn)化成較好的離去基團(tuán)。甲磺?；跇?biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如將該醇在堿存在下與曱磺酰氯反應(yīng)。其中合適的堿為烷基胺如二乙基胺、三乙胺和乙基二異丙基胺。在這個(gè)步驟中，代表較好的離去基團(tuán)的其它官能度如三氟醋酸根、其它烷基磺酸根、芳基磺酸根如甲苯磺酸根、和烷基硫酸根等甲苯磺酸根，可被引入以代替甲磺?；鶊F(tuán)。在環(huán)化步驟(iv)中，化合物(VI)或其適宜衍生物與伯胺NH2R'起反應(yīng)。在伯胺為液體的情況下，其亦可用作溶劑，因而不需要另外的溶劑。如果該胺為粘性的(visquous)或固體，該反應(yīng)在適宜溶劑中進(jìn)行是有利的。步驟(v)的反應(yīng)在芳基硝化反應(yīng)的通常反應(yīng)條件下進(jìn)行，這描述在例^口JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第三版，第468頁及其以下各頁中，Tetrahedron1999,55(33),第10243-10252頁中，J.Med.Chem.1997,40(22),第3679-3686頁和SyntheticCommunications,1993,23(5),第591-599頁中。例如，化合物(VII)與濃硝酸或硝酸鹽諸如硝酸鉀或硝酸鈉在濃石危酸存在下起反應(yīng)。所合成的產(chǎn)物(VIII)可以為不同的區(qū)域異構(gòu)體的形式(如果A為苯基或6-元雜芳基時(shí)，例如鄰位、間位或?qū)ξ?。在A為苯基或6-元雜芳基的情況下，對(duì)位硝基化合物通常是占優(yōu)勢(shì)的。然而，一些鄰位產(chǎn)物也可以得到，而間位產(chǎn)物一點(diǎn)也沒有產(chǎn)生或只有可忽視的數(shù)量。經(jīng)由方案2所示反應(yīng)途徑，經(jīng)分離鄰位和對(duì)位產(chǎn)物，可得到其中A為1,4-鍵連苯基的式1化合物。在步驟(VI),式(VIII)中硝基被還原為基團(tuán)NH2。繼后基團(tuán)NH2可轉(zhuǎn)化為基團(tuán)-NR5'，其中W具有不同于115所指定氬的含義。步驟(VI)所需要的反應(yīng)條件相應(yīng)于芳香族硝基還原的常規(guī)條件，這廣泛地描述于文獻(xiàn)(1列^口參見J.March,AdvancedOrganicChemistry,第三片反，J.Wiley&Sons,New-York,1985,p.1183以及該參考的引用文獻(xiàn))中。例如通過將硝基化合物VII與金屬如鐵、鋅或錫在酸性反應(yīng)條件下起反應(yīng)實(shí)現(xiàn)還原，即應(yīng)用初生態(tài)氳或應(yīng)用復(fù)合氪化物諸如氫化鋁鋰或硼氳化鈉，優(yōu)選在過渡金屬化合物鎳或鈷諸如NiCl2(P(苯基)3)2或CoCl2(參見Ono等，Chem.Ind.(London),1983p.480)存在下，或應(yīng)用NaBH2Sg(參見Lalancette等,Can.試劑可進(jìn)行這些還原。替代選^^地，在過:度金屬催化劑存在下用氳，例如在基于鉑、4巴、鎳、釕或銠的催化劑存在下應(yīng)用氫，可進(jìn)行該還原反應(yīng)。催化劑可以含有過渡金屬的元素形式或者過渡金屬的鹽或氧化物的復(fù)合化合物形式，出于修改活性的目的，有可能使用常用的助配體，例如有機(jī)膦化合物如三苯膦、三環(huán)己基膦或三正丁基膦或者亞>#酸鹽(酯)。催化劑的通常用量以催化劑金屬計(jì)為0.001至1摩爾/每摩爾硝基化合物。在優(yōu)選的變型中，還原反應(yīng)使用氯化錫(II)進(jìn)4亍，類似于BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2002，12(15),1917-1919頁和丄Med.Chem.2002,45(21),4679-4688頁所述方法。VII與氯化錫(II)的反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑、優(yōu)選醇如曱醇、乙醇、異丙醇或丁醇中進(jìn)行。技術(shù)人員將會(huì)理解，方案2中所述的合成也適用于化合物(II)的制備，因此其中R2、R和R4不同于H的化合物(I)例如由相應(yīng)取代的化合物(III)開始合成。這同樣用于對(duì)映體純(I)的合成，其可由相應(yīng)對(duì)映體(m)開始合成。2.化合物(II-2)的合成式(II-2)化合物可通過在方案2的步驟(v)中用卣化代替硝化進(jìn)行合成。吡啶基的卣化反應(yīng)為普及的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如公開在JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第三版，第476頁及其以下各頁中3.化合物(II-3)的合成這些化合物的合成也屬于標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)方法，可通過甲基取代的吡咬基化合物的甲基基團(tuán)的單卣化進(jìn)行合成。4.對(duì)映體純化合物I的合成除第l條所述方法之外，對(duì)映體純化合物(I)也可以通過對(duì)其適用前體應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)拆分技術(shù)獲得。例如，其中R'為適宜保護(hù)基團(tuán)諸如千基的化合物vni(參見以上方案2)或化合物(n-2)或(n-"(參見以上方案i)，可以與酒石酸(tartricacid)或其衍生物(例如酒石酸二乙酯、酒石酸二丙酯、酒石酸二異丙酯等)起反應(yīng)，得到兩種非對(duì)映體鹽。這些物質(zhì)可以以常規(guī)的方式例如通過萃取或色譜方法或優(yōu)選通過分次結(jié)晶法得到分離。然后通過將這些鹽與適宜堿起反應(yīng)，以提供化合物VIII、II-2或II-3的S-或R-對(duì)映體，分離后的非對(duì)映體鹽因而可以轉(zhuǎn)化為對(duì)映體純的化合物VIII、n-2或n-3。適用的》咸例如為石咸金屬氳氧化物如氬氧化鉀和氳氧化鈉，堿土金屬氬氧化物如氫氧化鎂和氳氧化釣，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀，》咸土金屬^灰酸鹽如碳酸4美和^暖酸釣，；咸金屬氧化物如氧化鈉和鉀氧化氮，和堿土金屬氧化物如氧化鎂和氧化鈣；有機(jī)堿諸如醇鹽(alkoholates)如甲醇鈉、乙醇鈉或味又丁醇鈉，胺如二甲胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、二丙胺、三丙胺、二異丙胺、和二異丙基乙胺等，以及含氮堿性雜環(huán)化合物如吡啶、甲基吡啶和二曱基吡啶。5.具體合成5.1化合物I及其前體的合成，其中D為基團(tuán)B且n為l(吡咯烷基磺酰基衍生物)5.1.1方案3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage203</formula>在方案3中，A和R3定義如上。通過非穩(wěn)定的偶氮曱堿內(nèi)镥鹽對(duì)烯基吡啶衍生物(IX)(例如2-,3-或4-乙烯吡啶,R3=H)的[3+2]偶極環(huán)化加成，也可以得到吡咯烷環(huán)。這種操作一4殳描述在J.Org.Chem1987,52,235中。內(nèi)镲鹽的前體，胺N(CH2Rb)(CH2SiMe3)(CH2OCH3)(X),是商業(yè)上可得到的或可以由NH2(CH2Rb)、Me3SiCH2Cl和HCHO在甲醇存在下合成制得。烯基吡啶化合物(IX)可合成制得，例如通過含卣吡啶如溴代吡啶(2-,3_或4-溴代吡啶)與相應(yīng)的烯基三丁基錫酸酯如乙烯基或異丁烯基三丁基錫酸酯在適當(dāng)?shù)腜d偶合催化劑如四(三苯基膦)4巴(0)存在下的Stille偶合反應(yīng)(例如參見，Tetrahedron,2003,59(34),6545和Bioorg.Med.Chem.1999,7(5),665)。通過選擇特異Stille異構(gòu)體(例如順式-或反式-異丁烯基三丁基錫酸酯)，可選擇性制得相應(yīng)的順式-或反式烷基吡啶基他咯烷。替代選擇地，烯基吡啶化合物(IX)可通過相應(yīng)的吡啶基醛與Wittig試劑諸如PPh3K:HR(R為H或d-C3-烷基)進(jìn)行Wittig反應(yīng)而合成。Wittig反應(yīng)的條件是本領(lǐng)域眾所周知的，例如論述于JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley，第三版，第845頁及其以下各頁中。有利地，烯基吡啶化合物(IX)還攜帶硝基或另一個(gè)含卣取代基(X=N02或卣素),優(yōu)選在適當(dāng)?shù)奈恢?2-烯基吡咬優(yōu)選在4-或6-位被X取代，3-烯基吡咬優(yōu)選在3-位被X取代和4-烯基吡咬優(yōu)選在2位被X取代)。在這種情況下，繼后的反應(yīng)步驟可以如途徑A或B中所述進(jìn)4亍。如果X二H,A環(huán)可以首先如方案2步驟(v)中所述硝4乜，然后經(jīng)受途徑A中方案2步驟(vi)和方案1的反應(yīng)；或環(huán)A可以被卣代，然后經(jīng)受途徑B的操作。前體胺的基團(tuán)CH2Rb有利地符合最終化合物I所預(yù)期的基團(tuán)R1,或替代選擇地為可裂離基團(tuán)諸如千基，其可以被除去以得到N-未取代的吡咯烷。后者可接著如上所述官能化(參見途徑A)。吡。定基吡咯烷的合成描述在例如Chem.Pharm.Bull.,1985,33,2762-66;J.HeterocyclicChemistry,1996,1995-2005;丄HeterocyclicChemistry,2001,38,1039-1044;TetrahedronLetters,1992,33,44,6607-10;Heterocycles,1998,48,12,2535-2541。<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table>在置換催化劑如Gmbbs催化劑存在下，在N-保護(hù)的二烯丙基胺的置換反應(yīng)(metathesisreaction)反應(yīng)中，可以合成p比咯啉。通過將N-保護(hù)的3-氧代吡咯烷與金屬化硝基吡啶起反應(yīng)，將所合成的醇脫水，然后將吡咯啉環(huán)的雙4建氬化，也可以制得吡啶基吡咯烷。通過將卣代硝基吡啶如2-溴-4-硝基吡啶或4-溴-2-硝基吡啶或3-溴-5-硝基吡啶，在Grignard反應(yīng)或鋰化(lithiations)的標(biāo)準(zhǔn)條件下與MgBr2或優(yōu)選與正丁基鋰起反應(yīng)，可以獲得金屬化硝基吡啶。通過商業(yè)上可得的3-氧代吡咯烷與預(yù)期的保護(hù)基團(tuán)(如富馬酸氯曱酯、氯化千、氯化丙烯、Cbz-酸酐或Boc-酸酐)起反應(yīng)，可以獲得N-保護(hù)的3-氧代吡咯烷。5.2化合物I及其前體的合成，其中D為基團(tuán)B且n為O(N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-磺酰胺)化合物I，其中n為O(氮雜環(huán)丁烷化合物)可以如下合成方案5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage206</formula>在方案5中，A和W定義如上。X和Y彼此獨(dú)立地為CH或N。反應(yīng)從l-二苯曱基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇開始，Pd-介導(dǎo)的胺脫保護(hù)(Tet-rahedron2002,58,9865-9870),氨基曱酸酯的形成以及繼后的卣化，產(chǎn)生經(jīng)Zn插入的中間體(Tetrahedron1987,43,2203-2212;J.Org.Chem.1988,53,2390-2392)。因此合成的有機(jī)鋅種類可以與適當(dāng)?shù)?-囟代-硝基-環(huán)起反應(yīng)(Synlett1998,4,379-380;J.Am.Chem.Soc.2003,125,12527-12530),得到硝基-芳基-氮雜環(huán)丁烷核心。如果應(yīng)用2-鹵代-卣代-環(huán)，也有可能實(shí)現(xiàn)芳基氮雜環(huán)丁烷卣化物和適當(dāng)?shù)幕酋０分g的直接偶合(Org.Lett.2000,2,1101-1104;J.Am.Chem.Soc.2002,124,6043-6048;Org.Lett.2003,5,4373-4376;TetrahedronLett.2003,44，3385-3386)。胺可以通過氨基甲酸酯的裂解而再生(例如在Boc氨基曱酸酯的情況下用三氟乙酸)，隨后通過與適當(dāng)?shù)孽Ｂ绕鸱磻?yīng)而轉(zhuǎn)化為酰胺。硝基可以經(jīng)由氯化錫或催化氫化(例如Pd-C)還原為胺，然后在堿諸如吡啶存在下通過與適當(dāng)?shù)氖S酰氯起反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為預(yù)期的石黃酰胺。酰胺最后經(jīng)由硼氬化反應(yīng)還原而提供最終化合物。當(dāng)然，反應(yīng)也用于其中連接在氮雜環(huán)丁烷基團(tuán)的(雜)芳環(huán)為5-元雜環(huán)基例如瘞吩基的化合物。5.3化合物I及其前體的合成，其中D為基團(tuán)B且n為2(N-(哌啶-3-基)-磺酰胺)上述合成(途徑A、B和C)外，化合物I,其中n為2且E為NR、。底啶-3-基磺酰胺)，可以由商業(yè)上可得到的3-芳基或3-雜芳基哌啶開始制得。這些原料化合物然后可以轉(zhuǎn)化為氨基-取代的或卣代的衍生物，然后再經(jīng)歷途徑A或B的合成^各徑。5.4化合物I及其前體的合成，其中D為基團(tuán)C(N-(哌,-4-基)-磺酰胺)通過Pd-介導(dǎo)的N-單保護(hù)的哌溱與卣代硝基吡啶(例如與3-溴-5-硝基p比咬、3-溴-2-曱氧基-5-硝基吡啶、2-溴-4-硝基吡啶、4-溴-2-硝基吡啶、或4-溴-5-曱氧基-2-硝基吡啶)偶合，得到相應(yīng)哌溱基-取代的硝基吡啶，根據(jù)上述方案A進(jìn)行硝基還原及磺化反應(yīng)，可以制備哌。秦基吡啶化合物I。適用的N-保護(hù)基團(tuán)為以上所述的基團(tuán)。技術(shù)人員容易理解，式I化合物還可以通過官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化而由結(jié)構(gòu)類似的化合物制得。特別地，N連接的基團(tuán)Ra被引入到式I化合物中，這通過在堿存在下還優(yōu)選在4巴催化劑存在下，依據(jù)Buchwald-Hartwig反應(yīng)將相應(yīng)的卣素化合物即式I化合物，其代替Ra攜帶卣素原子特別是溴或石典原子，與伯胺或仲胺進(jìn)行反應(yīng)。如果沒有另外說明，上述反應(yīng)通常在溶劑中，于室溫-所用溶劑的沸點(diǎn)溫度之間的溫度進(jìn)行。替代選擇地，可使用微波將反應(yīng)所需的活化能引入到反應(yīng)混合物內(nèi)，其中微波已被證明是有價(jià)值的，特別是在過渡金屬催化反應(yīng)的情形中(關(guān)于應(yīng)用微波的反應(yīng)，參見Tetrahedron2001,57,第9199頁及其以下各頁、第9225頁及其以下各頁，以及以通常方式，"MicrowavesinOrganicSynthesis",Andr6Loupy(Ed.),Wiley-VCH2002?；酋Ｂ菴l-S02-Ar可以商購獲得，或者可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)合成方法制得。含有氟代基團(tuán)Ra的磺酰氯可以通過不同合成途徑制得，例如通過將合適的羥基前體或氧代前體(例如攜帶羥基或氧代取代基團(tuán)的化合物Cl-S02-Ar)與氟化試劑例如DAST(三氟化二乙基氨基硫)、嗎啉-DAST、脫氧-氟化劑(deoxo-fluor)(三氟化二(2-甲氧基乙基)氨基硫)、Ishikawa試劑(N,N-二乙基-(l,l,2,3,3,3-六-氟丙基)胺起反應(yīng)來制得；JournalofFluorineChemistry,1989,43,371-377)。更常規(guī)地，將攜帶羥基取代基團(tuán)而不是氯磺?；姆甲寤衔锏牧u基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，然后將離去基團(tuán)用氟化物離子取代(J.Org.Chem.,1994,59,2898-22901;TetrahedronLetters,1998,7305-6;J.Org.Chem.,1998,63,9587-9589,Synthesis,1987,920-21))。然后，用氯石黃酸直々妻進(jìn)4亍氯石黃?；?Heterocycles,2001,55,9,1789-1803;J.Org.Chem.,2000,65,1399-1406)或者進(jìn)行兩步驟方法,首先制備磺酸衍生物，然后用例如氯磺酸、五氯化磷(Eur.J.Med.Chem.,2002,36,809-828)將其轉(zhuǎn)化成磺酰氯等，獲得所需磺酰氯(TetrahedronLetters,1991,33,507787-7788)?；酋Ｂ冗€可以這樣制得在酸性條件下用亞硝酸鈉將合適的胺前體Ar-NH2進(jìn)行重氮化，然后在乙酸中與二氧化石克反應(yīng)(方案(iii);J.Org.Chem.,1960,25,1824-26;);通過將合適的雜芳基-硫醇HS-Ar或雜芳基-千基-硫醚C6H5-CH2-S-Ar用氯(Synthesis,1998,36-38;J.Am.Chem.Soc,1950,74,4890-92;)直接氧化成相應(yīng)的磺酰氯。另外的磺酰氯是本領(lǐng)域已知的或者可通過標(biāo)準(zhǔn)方法制^曰付。在下列方案6-8中顯示了幾條合成途徑，這些方案適于制備攜帶氟代丙基的苯磺酰氯。方案6:4-(l,l-二氟丙-2-基)苯-l-磺酰氯中間體可以由市售2-苯基丙酸制得。在第一步驟a)中，通過在酸催化(例如HC1,S02Cl2)下用醇(例如曱醇或乙醇)進(jìn)行酯化，將2-苯基丙酸轉(zhuǎn)化成烷基酯。通過還原劑例如DIBAL(氫化二異丁基鋁)可將該酯還原成相應(yīng)的2-苯基丙醛。通過與合適的氟化試劑反應(yīng)將醛轉(zhuǎn)化成1,1-二氟-2-丙基衍生物，所述氟化試劑是例如DAST(三氟化二乙基氨基硫)、嗎啉-DAST、脫氧-氟化劑(三氟化二0曱氧基乙基)氨基硫)、Ishikawa試劑(N,N-二乙基-(l,l,2,3,3,3-六-氟丙基)胺；JournalofFluorineChemistry,1989,43,371-377)(步驟b)。由此獲得的1,1-二氟-2-苯基丙烷通過下列方法可以轉(zhuǎn)化成4-(l,l-二氟-2-丙基)苯磺酰氯用氯磺酸直接進(jìn)行氯磺?；?Heterocycles,2001,55,9,1789-1803;J.Org.Chem.,2000,65,13"-1406)(步驟c)或者進(jìn)行兩步驟方法，首先制備石黃酸衍生物(步驟d),然后用例如氯磺酸、五氯化磷(Eur.J.Med.Chem.,2002,36,809-828)將其轉(zhuǎn)化成石黃酰氯(步驟e);在酸性條件下用亞硝酸鈉將合適的胺前體進(jìn)4亍重氮化，然后在乙酸中與二氧化石克反應(yīng)(J.Org.Chem.,1960,25,1824-26);將合適的雜芳基-硫醇或雜芳基-千基-硫醚用氯(Synthesis,1998,36-38;J.Am.Chem.Soc,1950,74，4890-92;)直接氧4t成相應(yīng)的石黃酰氯。反應(yīng)方案6中顯示的合成還可以分別應(yīng)用(R)-2-苯基丙酸和(S)-2-苯基丙酸來進(jìn)行，以得到相應(yīng)的手性4-(1,1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯。方案7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage210</formula>4-(l,l,l-三氟丙-2-基)苯-l-磺酰氯中間體可以通過方案7中顯示的合成途徑由市售2,2,2-三氟-1-苯基乙酮制得?？赏ㄟ^以下方法將該酮轉(zhuǎn)化成3,3,3-三氟-2-苯基丙烯與合適的內(nèi)镥鹽例如亞曱基-三苯基膦(通過卣化甲基三苯基磷與合適的堿例如二異丙基氨基鋰或叔丁醇鉀起反應(yīng)而制得)進(jìn)行Wittig反應(yīng)，或者根據(jù)Horner-Emmons反應(yīng)，讓該酮與合適的膦酸酯例如曱基膦酸二乙酯以及合適的堿例如二異丙基氨基鋰或叔丁醇鉀起反應(yīng)。然后可通過催化氫化(例如Pd-C)將所獲得的3,3,3-三氟-2-苯基丙烯還原成飽和的烷烴，隨后通過方案6中描述的方法將其轉(zhuǎn)4b成》黃酰氯。反應(yīng)方案7的合成還可以應(yīng)用用于烯烴氬化的手性催化劑來進(jìn)行，以制備相應(yīng)的手性4-(l,l,l-三氟丙-2-基)苯-l-磺酰氯。方案8:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage210</formula>4-(l,l,l-三氟丙-2-基)苯-l-磺酰氯還可以通過如方案8中所示的四步驟程序由市售1-苯基-乙酮制得。通過與三曱基-三氟曱基-曱硅烷起反應(yīng)，將該酮轉(zhuǎn)化成三氟曱基羥基中間體(JournalofOrganicChemistry,2000,65,8848-8856;JournalofFluorineChemistry,2003,122,243-246),然后可將其轉(zhuǎn)化成三氟曱基溴化物(JournaloftheAmericanChemicalSociety,1987,109,2435-4)。通過催化氬化(例如Pd-C)進(jìn)行脫卣素，然后通過上述方法將其轉(zhuǎn)化成^黃酰氯?？蓱?yīng)用的溶劑的實(shí)例為醚類，如二乙醚、二異丙基醚、曱基叔丁基醚或四氫呋喃；極性非質(zhì)子性溶劑，如二甲基甲酰胺、二曱基亞砜、二曱氧基乙烷和乙腈；芳烴，如甲苯和二曱苯；酮，如丙酮或甲乙酮；鹵代烴，如二氯甲烷、三氯曱烷和二氯乙烷；酯，如乙酸乙酯和丁酸曱酯；羧酸，如乙酸或丙酸；以及醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、2-丁醇和^又丁醇。如需要，為了中和在反應(yīng)中釋放的質(zhì)子可存在堿。合適的堿包括無才幾石咸，如石友酸鈉、碳酸鉀、碳酸氬鈉或石友酸氫鉀；還有醇鹽，如甲醇鈉或乙醇鈉；堿金屬氫化物，如氬化鈉；以及有機(jī)金屬化合物如丁基鋰化合物或烷基鎂化合物；或有機(jī)含氮堿，如三乙基胺或吡啶。較后的化合物可同時(shí)用作溶劑。粗產(chǎn)物通過例如過濾、餾出溶劑或從反應(yīng)混合物中萃取等常規(guī)方式得到分離。所得化合物可以按照常規(guī)方式純化，例如通過從溶劑中重結(jié)晶、色譜或轉(zhuǎn)化為酸加成鹽的方式純化?；衔颕的酸加成鹽按照常規(guī)方式通過將游離堿與相應(yīng)的酸混合，適當(dāng)時(shí)在有機(jī)溶劑例如低級(jí)醇(如甲醇、乙醇或丙醇)、醚(如甲基叔丁基醚或二異丙基醚)、S同(如丙酮或曱乙酮)或酯類(如乙酸乙酯)的溶液中制^曰付。令人驚奇地，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物對(duì)5HT6受體具有高親和性。式I化合物進(jìn)一步為高選擇性多巴胺5HT6受體配體，由于它們對(duì)其他受體(如D!受體、Ds受體、D4受體、al-腎上腺素能和/或cc2-腎上腺素能受體、毒蕈堿受體、組胺受體、阿片受體以及特別是多巴胺D2受體)的低親和性，因此它們比其它選擇性更低的5HT6配體化合物發(fā)生更少的副作用。一些式I化合物顯示對(duì)5HT6受體的高親和性和任選也對(duì)D3受體的高親和性。由于它們對(duì)其他受體(如D!受體、D5受體、D4受體、ocl-腎上腺素能和/或oc2-腎上腺素能受體、毒蕈堿受體、組胺受體、阿片受體以及特別是多巴胺D2受體)的低親和性，它們比其它選擇性更低的化合物如典型的神經(jīng)安定藥(D2受體拮抗劑)發(fā)生更少的副作用。本發(fā)明的化合物可以是包括部分激動(dòng)活性的多巴胺5HTs受體激動(dòng)劑，或包括反相激動(dòng)活性的多巴胺5HT6受體拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)5HT6受體的高親和性反映在極低的體外受體結(jié)合常數(shù)(K《5HT6)值)，該結(jié)合常數(shù)通常小于50nM(nmo1/1)、優(yōu)選小于10nM、尤其小于5nM。3H-LSD的置換可例如用于受體結(jié)合研究中測(cè)定5-HTs受體的結(jié)合親和性。[mi]-碘舒必利(iodosulpride)的置換用于測(cè)定D3受體的結(jié)合親和性。根據(jù)本發(fā)明化合物(其對(duì)多巴胺Dg受體也有高親和性)的D3/D2選擇性，即受體結(jié)合常數(shù)的IQ(D2)/IQ(D3)比率，通常至少為25、優(yōu)選為至少50、甚至更好為至少100。[3H]SCH23390、或[1251]-螺哌隆的置換可例如用于進(jìn)行Di、D2和D4受體的受體結(jié)合研究中。由于它們的結(jié)合特性，所述化合物可以用于治療對(duì)5HTs受體配體和任選對(duì)多巴胺D3受體配體起反應(yīng)(或?qū)τ?HT6受體配體和任選多巴胺D3受體配體治療敏感)的疾病，即它們可有效用于治療其中對(duì)5HT6受體施加影響(調(diào)節(jié))和任選對(duì)多巴胺D3受體施加影響(調(diào)節(jié))導(dǎo)致臨床表現(xiàn)改善或?qū)е录膊≈斡哪切┎“Y或疾病。這些疾病的實(shí)例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病應(yīng)理解為意指影響脊髓且尤其是腦的病癥。在本發(fā)明含義內(nèi)，術(shù)語"病癥，，表示障礙和/或異常,所述障礙和/或異常通常凈皮-現(xiàn)為病理學(xué)狀態(tài)或功能并且本身可以表現(xiàn)為確切的體征、癥狀和/或機(jī)能障礙的形式。盡管根據(jù)本發(fā)明的治療以個(gè)體病癥即異?；虿±頎顟B(tài)為目標(biāo)，但是對(duì)于可以在病因上彼此聯(lián)接而結(jié)合為模式即綜合征的幾種異常也是可能的目標(biāo)，所述綜合征可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療。#4居本發(fā)明可以治療的病癥尤其為對(duì)5HT6受體的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥。它們包括認(rèn)知功能障礙，例如尤其是與阿爾茨海默氏病、年齡相關(guān)的i^知能力減退和輕度i^v知缺損相關(guān)的記憶、〖人知和學(xué)習(xí)缺陷；注意力缺陷病癥/多動(dòng)綜合征；人;^各障礙，如精神分裂癥，尤其是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷；情感障礙，如抑郁、焦慮和強(qiáng)迫性障礙；運(yùn)動(dòng)或原動(dòng)力障礙如帕金森病和癲癇癥；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律障礙)；進(jìn)食障礙，如厭食癥和貪食癥；某些胃腸道病癥如應(yīng)激性腸綜合癥；與神經(jīng)退4亍性病變相關(guān)的疾病，如中風(fēng)；脊推或頭部創(chuàng)傷和頭部損傷，如腦積水；藥物成癮和月巴胖。成癮性疾病包括精神性物質(zhì)如藥物或麻醉劑濫用引起的精神病癥和行為障礙以及其他成癮性疾病，例如賭博成癮(不另分類的沖動(dòng)控制障礙)。成癮性物質(zhì)的實(shí)例為阿片樣物質(zhì)(例如嗎啡、海洛因和可待因)；可卡因；尼古??；酒精；與GABA氯離子通道復(fù)合物相互作用的物質(zhì)、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥和安定劑(例如苯二氮卓類)；LSD;大麻素類；精神性運(yùn)動(dòng)興奮劑(如3,4-亞曱二氧基-N-甲基苯丙胺(迷魂藥)；安非他明和安非他明樣物質(zhì)(如哌醋曱酯)以及包括咖啡因的其他興奮藥。特別值得考慮的成癮性物質(zhì)為阿片類物質(zhì)、可卡因、安非他明或安非他明樣物質(zhì)、尼古丁以及酒精。關(guān)于成癮性疾病的治療，特別優(yōu)選地給予本身無任何促精神效應(yīng)的根據(jù)本發(fā)明式I的那些化合物。這也可在大鼠試驗(yàn)中觀察到，在給大鼠施用根據(jù)本發(fā)明可應(yīng)用的化合物后，大鼠減少了自身施用精神性物質(zhì)如可卡因。對(duì)5HT6受體以及多巴胺D3受體具有高親和性的式I化合物可以有利地用于治療病癥，尤其是具有多巴胺能的和血清素能兩種影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。雖然5HT6受體更多地與認(rèn)知功能相關(guān)，而多巴胺Ds受體相關(guān)于陽性癥狀諸如妄想，幻覺，思維瓦解(disorganizedthinking),i吾言混亂(disorganizedspeaking),混亂的、激動(dòng)的或緊張的4亍為，以及陰性癥狀諸如情感枯竭，語言受損，動(dòng)機(jī)喪失，活力喪失，注意缺陷和社會(huì)退卻。因此，對(duì)5HT6受體以及多巴胺D3受體具有高親和性的式I化合物可以有利地用于治療病癥，諸如阿爾茨海默氏病，特別是具有認(rèn)知功能障礙以及陽性與陰性癥狀特征的精神分裂癥。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物適用于治療其原因至少部分歸因于5HT6受體異?；钚缘牟“Y。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在有利的藥物治療意義內(nèi)，本治療尤其針對(duì)經(jīng)優(yōu)選外源性施用與5HT6受體結(jié)合的配偶體(配體)所能影響的那些病癥。可用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的疾病的特征通常為進(jìn)行性發(fā)展，即上述病癥隨時(shí)間進(jìn)程而變化；通常為嚴(yán)重性增加，且病癥可能纟皮此合并，或也可能出現(xiàn)除已存在的那些病癥之外的其他病癥。根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療大量與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥相關(guān)的體征、癥狀和/或機(jī)能障礙，尤其為上述病癥。這些體征、癥狀和/或枳j能障礙例如包括對(duì)現(xiàn)實(shí)的混亂聯(lián)系，缺乏領(lǐng)會(huì)習(xí)慣性社會(huì)規(guī)范或生活需求的洞察力和能力，氣質(zhì)改變，個(gè)體原動(dòng)力改變?nèi)琊囸I、睡眠、渴感等改變以及心境改變，觀察與聯(lián)合的能力障礙，人格改變尤其為情緒不穩(wěn)定、幻覺、自我紊亂、心煩意亂、矛盾情緒、孤獨(dú)、人格解體與虛假知覺，妄想觀念，吟唱言語(chantingspeech),聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)缺乏，短小步態(tài)(short-stepgait),軀干與四肢的彎曲體位，震顫，面部表情貧乏，言語單調(diào)，抑郁，淡漠，自發(fā)性與決定性受阻，聯(lián)想能力貧乏，焦慮，神經(jīng)激動(dòng)，口吃，社會(huì)恐怖癥，驚慌障礙，與依賴性有關(guān)的戒除癥狀，手形綜合征(maniformsyndrome),興奮與混亂狀態(tài)，煩躁不安，運(yùn)動(dòng)障礙綜合征與抽搐癥如亨廷頓氏舞蹈病和吉勒斯德拉托爾特(Gilles-de-la-Tourette)綜合征，眩暈綜合征如外周性位置性、轉(zhuǎn)動(dòng)性與振動(dòng)性眩暈，憂郁，癔病，和1€病等。在本發(fā)明的含義內(nèi)，治療還包括預(yù)防性治療(預(yù)防)，特別是復(fù)發(fā)預(yù)防或階段預(yù)防，以及治療急性或慢性體征、病癥和/或機(jī)能障礙。所述治療可以是以癥狀為目的，例如癥狀抑制。這可以是短期有-爻的，以中期為目標(biāo)的，或者可以是長(zhǎng)期治療，例如在維持治療的情況下。根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，更優(yōu)選用于治療認(rèn)知功能障礙和尤其用于治療與精神分裂癥或阿爾茨海默氏病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。在治療的范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明所述化合物的應(yīng)用涉及方法。在該方法中，將有效量的一種或多種化合物-通常按照藥學(xué)和獸醫(yī)學(xué)實(shí)踐進(jìn)行配制-施用于被治療的個(gè)體，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人類、生產(chǎn)性動(dòng)物或家畜。是否指明用這樣的治療且以何種形式進(jìn)行，取決于個(gè)體的情況及其所受的醫(yī)學(xué)評(píng)估(診斷)，所述醫(yī)學(xué)評(píng)估考慮現(xiàn)有的體征、病癥和/或機(jī)能障礙，以及發(fā)展為特定體征、病癥和/或機(jī)能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，和其它因素。通常，治療是通過單一或重復(fù)每日給藥而實(shí)現(xiàn)的，在適宜的情況下與其它活性化合物或含有活性化合物的制劑一起或者交替地給藥，以便向所治療的個(gè)體提供下列優(yōu)選的每日劑量，在口服給藥的情況下約0.1-1000mg/kg體重，或者在腸胃外給藥的情況下約0.1-100mg/kg體重。本發(fā)明還涉及藥物組合物的制備，該組合物用于治療個(gè)體、優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人類、生產(chǎn)性動(dòng)物或家畜。因此，這些配體通常以藥物組合物的形式給予，這些組合物包括藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，且在適當(dāng)?shù)那闆r下還包含其他活性化合物。這些組合物例如可通過口月良、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)給藥。合適的藥物劑型的實(shí)例為固體藥物形式，如粉劑、顆粒劑、片劑(特別是薄膜衣片)、錠劑、小袋劑(sachets)、扁膠嚢、糖衣片、膠嚢(如硬明膠膠嚢和軟明膠膠嚢)、栓劑或陰道藥物形式；半固體劑型，如軟膏劑、乳膏劑、水凝膠、糊劑或硬膏劑；以及液體藥物形式，如溶液劑、乳劑(特別是水包油型乳劑)、混懸劑如洗劑，注射制劑和輸注制劑，和滴眼劑和滴鼻劑。植入釋放裝置也可以用于根據(jù)本發(fā)明抑制劑的給藥。此外還可用脂質(zhì)體或微球體。當(dāng)制備組合物時(shí)，根據(jù)本發(fā)明化合物可以任選與一種或多種賦形劑混合或稀釋。賦形劑可以是用作活性化合物的媒介、載體或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。適合的賦形劑列于專業(yè)醫(yī)藥著作中。另外，制劑可以包含藥學(xué)上可接受的載體或常用的輔助物質(zhì)，例如助流劑；濕潤(rùn)劑；乳化劑與懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；包衣輔料；乳劑穩(wěn)定劑；薄膜形成劑；凝膠形成劑；氣味掩蔽劑；矯味劑；樹脂；水膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；擴(kuò)散加速劑；色素；季銨化合物；加脂劑和富脂劑(refattingandoverfattingagents);4欠膏劑、霜?jiǎng)┗蛴蛣┑脑?+;石圭酮書f生物；涂l文輔料；穩(wěn)定劑；殺菌劑；栓劑基質(zhì)；片劑輔料，例如粘合劑、填充劑、助流劑、崩解劑或包衣料；推進(jìn)劑；干燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟類；增塑劑；和白色礦物油。在這一點(diǎn)上，制劑是基于專業(yè)知識(shí)的，例如描述在Fiedler,HP.,LexikonderHilfsstoffefurPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete[Encyclopediaofauxiliarysubstancesforpharmacy,Cosmeticsandrelatedfields],第4版，Aulendorf:ECV-Editio-Kantor國(guó)Verlag,1996中。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了具有多巴胺能的和血清素能兩種影響的病癥也可以通過多巴胺Ds受體配體和5HT6受體配體的組合應(yīng)用得到治療。這種組合令人驚訝地顯示沒有副作用。因此，本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，所述組合物包4舌至少一種對(duì)多巴胺Dg受體具有親和性的化合物和至少一種對(duì)5HT6受體具有親和性的化合物以及任選至少一種生理學(xué)上可接受的載體和/或輔助物質(zhì)。本發(fā)明還涉及至少一種對(duì)多巴胺D3受體具有親和性的化合物與至少一種對(duì)5HT6受體具有親和性的化合物一起或如上所述的藥物組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的或在上述組合物中對(duì)多巴胺D3受體具有親和性的化合物，優(yōu)選對(duì)5HT6受體沒有活性或沒有顯著活性，反之亦然。優(yōu)選地，對(duì)多巴胺D3受體具有親和性的化合物具有對(duì)多巴胺Ds受體結(jié)合常數(shù)IQ最多為150nM,對(duì)5HT6受體具有親和性的化合物具有對(duì)5HT6受體結(jié)合常數(shù)Ki最多為150nM。更優(yōu)選地，對(duì)多巴胺Dg受體具有親和性的化合物具有選擇性，其多巴胺D3受體對(duì)5HT6受體的K《5HT6)/K"D3)至少為10,更優(yōu)選至少為25,且尤其為至少50,以及對(duì)5HT6受體具有親和性的化合物具有選擇性，其5HT6受體對(duì)多巴胺D3受體的IQ(D3)/Ki(5HT6)至少為10,更優(yōu)選至少為25,且尤其為至少50。對(duì)多巴胺D3受體具有親和性的化合物是普遍已知的，且例如描述在以下出版物中WO2006/058753、WO2006/040176、WO2006/040177、WO2006/040178、WO2006/040179、WO2006/0040180、WO2006/008592、WO2006/015842、WO2005/058328、WO2004/89905、WO2004/108706、WO2004/080981、WO2004/069830、WO01/72306、WO00/67847、WO00/42038、WO99/0卯15、WO99/02503、WO97/25324、WO96/002519,在此將這些內(nèi)容全部引入，作為參考。優(yōu)選地，對(duì)多巴胺D3受體具有親和性的化合物是多巴胺D3受體拮抗劑。對(duì)多巴胺5HT6受體具有親和性的化合物也是眾所周知的，且例如描述在以下出版物中WO2006/081322、WO2005/040124、WO2003/080580、WO2002/032863、WO00/05225、WO98/27081和S,H.Zhao等，BioorganicandMedicinalChemistryLetters2007,在此3奪這些內(nèi)容全部引入，作為參考。優(yōu)選地，對(duì)多巴胺5HTs受體具有親和性的化合物是多巴胺5HTs受體4吉4元?jiǎng)?。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)多巴胺5HT6受體具有親和性的化合物為本發(fā)明式I的化合物。更優(yōu)選的化合物為上述優(yōu)選提及的式I化合物。令人驚訝地，對(duì)多巴胺D3受體具有親和性的化合物和至少一種對(duì)5HT6受體具有親和性的化合物之間的組合沒有任何副作用。這可^皮實(shí)施例中所述的實(shí)驗(yàn)(微透析研究)所證實(shí)。更具體而言，對(duì)一種或另一種受體的結(jié)合親和性不會(huì)減少。下列實(shí)施例是解釋本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。如果沒有另外說明，化合物是在d『二甲亞砜或d-氯仿中于400MHz或500MHzNMR裝置(BmkerAVANCE)上經(jīng)由質(zhì)子-NMR來表征，或者通過質(zhì)譜來表征，質(zhì)譜一般是在C18-材料以快速梯度經(jīng)由HPLC-MS記錄(電子噴-離子(ESI)模式)，或通過熔點(diǎn)來表征。核磁共振光譜性質(zhì)(NMR)是指以兆北率(ppm)表示的化學(xué)位移(5)。1HNMR光譜中位移的相對(duì)面積對(duì)應(yīng)于分子中特定功能類型的氳原子數(shù)。就多重性而言，位移性質(zhì)表示為單峰(s)、寬單峰(s.br.)、雙峰(d)、寬雙峰(dbr.)、三重峰(t)、寬三重峰(tbr.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。制備實(shí)施例I.化合物I的制備實(shí)施例13-二氟甲氧基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-4-基]-苯磺酰胺向200mg2-(4國(guó)甲基-哌口秦-l-基)-4-氨基-p比咬(1.04mmol)于5ml吡口定中的溶液中,力口入272mg(1.12mmol)3-二氟甲氧基苯磺酰氯(1.66mmol),在室溫將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶于二氯曱烷。將該混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。粗制品經(jīng)硅膠色譜法用乙基二氯曱烷/甲醇(0-15%)作為洗脫劑純化，得到231mg純化產(chǎn)物。ESI-MS:399.1[M+H]+丄H-NMR(DMSO):5[ppm]7.8(d,1H),7.7(d,1H),7.65(t,1H),7.6(s,1H),7.45(d,1H),7.3(t,1H,OC胸，6.4(d,1H),6.35(s,1H),3.35(寬，4H)，2.4(寬，4H)，2.2(s,3H)。實(shí)施例24-異丙基-N-[5-哌嗪-l-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，鹽酸鹽(xHC1)2.1l-千基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-哌。秦在氮?dú)夥障?，將l-芐基-哌嗪(1.49g,8.44mmol)、3,5-二溴-吡啶(2.00g,8.44mmo1)、和碳酸鉀(1.17g,8.44mmol)于15mlDMF中的混合物，在200。C加熱1小時(shí)。然后將混合物用100ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。將合并后的有才幾層用鹽酸水溶液萃取。將水溶液用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至pH10。在二乙醚萃取后，將合并后的有機(jī)相經(jīng)石危酸鎂千燥，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將如此獲得的油經(jīng)硅膠色譜法用環(huán)己烷乙酸/乙酯(2:l)作為洗脫劑純化，得到0.32g產(chǎn)物。ESI-MS:333.1[M+H]+2.2N-[5-(4-節(jié)基-哌。秦-l-基)-吡啶-3-基]-4-異丙基-苯磺酰胺在氬氣氛下，向l-節(jié)基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-哌嗪(320mg,0.88mmol)于5ml三氟曱基苯中的溶液中，加入Pd2(dba)3(40mg,0.04mmol)和三叔丁基磷烷(27mg,0.13mmo1)。在50°C,向單獨(dú)燒瓶中的4-異丙基苯磺酰胺(175mg,0.88mol)于10ml三氟甲基苯的溶液中，加入氬化鈉(50%,42mg,0.88mmol)。在冷卻至室溫后，向第一種溶液中加入第二種溶液。在150°C,將混合物在微波儀器中(CEM)力口熱1小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑后，將混合物用50ml水稀釋，然后用25ml乙酸乙酯萃取。將合并后的有機(jī)層用鹽酸水溶液萃取。將水溶液用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至pH9。在用乙酸乙酯萃取后，將合并后的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將如此獲得的油經(jīng)硅膠色譜法用環(huán)己烷乙酸/乙酯(3:7)作為洗脫劑純化，得到100mg產(chǎn)物。ESI-MS:451.1[M+H]+2.34-異丙基-N-[5-哌。秦-l-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺xHCl將N-[5-(4-千基哌溱-l-基)-吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺(100mg,0.22mmol)和10%把/炭(10mg)于甲醇(20ml)中的混合物，在大氣壓下氳化，直到氬消耗完成。在過濾和減壓蒸發(fā)溶劑后，將剩余物溶于水和0.5mlINHC1中，然后凍干得到78mg標(biāo)題化合物。ESI-MS:362.1[M+H]+實(shí)施例34-異丙基-N-[5-(4-丙基-哌溱-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺將30mg4-異丙基-N-[5-哌嗪-l-基-p比啶-3-基]-苯磺酰胺(0.08mmol)溶于5ml四氬p夫喃中，然后分份慢慢地加入6.9mg乙酸、4.4mg丙醛(0.08mmol)和32mg三乙酰氧基硼氬化鈉(0.15mmol)。在室溫?cái)嚢?20分鐘后，蒸發(fā)溶劑，加水，將pH調(diào)節(jié)至pH8。水相用二乙基醚萃取三次，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)至干。將剩余物溶于25ml水和0.5mlINHCl中，然后將混合物凍干得到25mg產(chǎn)物。ESI-MS:404.1[M+H]+II.蓋侖給藥形式的實(shí)施例A)片劑以常用方式在壓片機(jī)上壓制下列組成的片劑40mg實(shí)施例8物質(zhì)120mg玉米淀粉13.5mg明膠45mg乳糖2.25mgAerosil⑧(化學(xué)純的硅酸，亞微觀上的細(xì)微分散體)6.75mg馬鈴薯淀粉(6%漿糊)B)糖衣片20mg實(shí)施例8物質(zhì)60mg片芯組合物70mg糖化組合物片芯組合物由9份玉米淀粉、3份乳糖和1份60:40乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物組成。糖化組合物由5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸鈣和l份滑石組成。隨后為以這種方式制備的糖衣片提供抗胃液包衣。III.生物學(xué)研究受體結(jié)合研究將供試物質(zhì)溶于甲醇/Chremophor⑧(BASF-AG)或二曱基亞砜中，然后用水稀釋至所需濃度。人5HT6受體本發(fā)明化合物在結(jié)合測(cè)定和腺苷酸環(huán)化酶功能測(cè)定中對(duì)人5HT6受體的特征這些化合物以10々M或10^M的濃度溶于DMSO。在培養(yǎng)緩沖液中進(jìn)行進(jìn)一步稀釋。結(jié)合測(cè)定結(jié)合測(cè)定操作基于Monsma等MolPharmacol43:320-327中的方法。結(jié)合反應(yīng)在37。C總?cè)萘?.250ml中進(jìn)行60分鐘。在37"C、在多種濃度的測(cè)試化合物存在或不存在下，將穩(wěn)定表達(dá)的人5HT6受體的HEK-293細(xì)胞的膜與2nM3H-LSD—起孵育60分鐘。用100juM血清素(5-HT)確定非特異性結(jié)合。測(cè)定一式雙份進(jìn)行。通過過濾分離結(jié)合的和游離的放射性配體，通過液體閃爍計(jì)數(shù)確定結(jié)合放射性。評(píng)價(jià)按照總結(jié)合量和在過量未標(biāo)記5-HT存在下測(cè)定的非特異性結(jié)合之間的差異定義受體的特異性配體結(jié)合。這些結(jié)果以化合物存在下獲得的對(duì)照特異性結(jié)合的百分?jǐn)?shù)表示。應(yīng)用Hill方程曲線擬合對(duì)竟?fàn)幥€進(jìn)行非線性回歸分析，確定IC50值(引起對(duì)照特異性結(jié)合的半最大抑制濃度)和Hill系數(shù)(nH)。通過ChengPrusoff方程(IQ=IC50/(1+(L/KD))，其中L=測(cè)定中放射性配體的濃度，KD=放射性配體對(duì)受體的親和性)，計(jì)算抑制常數(shù)(KO。腺苷酸環(huán)化酶功能測(cè)定在37。C于HBSS,lmMMgCl2、lmMCaCl2、100MMIBMX,pH7.4中，在測(cè)試化合物存在或不存在下，將穩(wěn)定表達(dá)的人5HTs受體的人Hela細(xì)胞的膜孵育20分鐘。至于激動(dòng)效應(yīng)，將化合物單獨(dú)孵育。至于拮抗效應(yīng)，測(cè)定對(duì)0.3piM血清素(5-HT)誘導(dǎo)cAMP增加的抑制。評(píng)^f介:通過EIA定量法，確定cAMP的累積量。多巴胺D3受體測(cè)試混合物(0.250ml)包括來自~106個(gè)具備穩(wěn)定表達(dá)的人多巴胺Dg受體的HEK-293細(xì)胞的膜、0.1nM[mi]-碘舒必利和培養(yǎng)緩沖液(總結(jié)合)，或者另外包含供試物質(zhì)(抑制曲線)或ljuM螺哌隆(非特異性結(jié)合)。每種測(cè)試混合物重復(fù)進(jìn)行三次。培養(yǎng)緩沖液含有50mMtris、120mMNaCl、5mMKCl、2mMCaCl2、2mMMgCl2和0.1。/。牛血清白蛋白、10jLiM會(huì)諾酮和0.1。/?？箟难?每曰新鮮制備)。用HC1調(diào)節(jié)緩沖液至pH7.4。多巴胺D化受體測(cè)試混合物(lml)包括來自~106個(gè)具備穩(wěn)定表達(dá)的人多巴胺D2L受體的HEK-293細(xì)胞的膜(長(zhǎng)異型體)、0.01nM[^l]-碘螺哌隆和培養(yǎng)緩沖液(總結(jié)合)，或者另外包含供試物質(zhì)(抑制曲線)或lpM氟哌啶醇(非特異性結(jié)合)。每種測(cè)試混合物重復(fù)進(jìn)行三次。培養(yǎng)緩沖液含有50mMtris、120mMNaCl、5mMKCl、2MmCaCl2、2mMMgCl2和0.1。/。牛血清白蛋白。用HC1調(diào)節(jié)緩沖液至pH7.4。測(cè)量和分并斤在25。C下孵育60分鐘后，應(yīng)用細(xì)胞收集器在真空下通過WhatmanGF/B玻璃纖維濾器過濾測(cè)試混合物。應(yīng)用濾器轉(zhuǎn)移系統(tǒng)將濾器轉(zhuǎn)移至閃爍小瓶。加入4mlUltimaGold⑧(Packard)后，將樣品振蕩1小時(shí)，然后在Beta-Counter(Packard,Tricarb2000或2200CA)中計(jì)數(shù)放射活性。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)淬火系列和屬于該儀器的程序?qū)pm值轉(zhuǎn)化為dpm。應(yīng)用與Munson和Rodbard所述"LIGAND"程序相似的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析系統(tǒng)(SAS),借助迭代非線性回歸分析法，分析抑制曲線。受體結(jié)合研究的結(jié)果分別以受體結(jié)合常數(shù)IQ(5HT6)、K《D3)和IQ(D2)表示，如同本文之前所述，并在表6中給出。在這些試驗(yàn)中，根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示非常好的對(duì)5HT6受體的親和性(<50nM,或<10nM,經(jīng)?！?nM)。一些化合物也顯示非常好的對(duì)D3受體的親和性(〈50nM,或〈10nM,經(jīng)常〈5nM),以及與對(duì)D2受體的親和性相比，顯示對(duì)D3受體的選擇性結(jié)合。IV.測(cè)試多巴胺D3和5HT6受體配體的配伍性實(shí)驗(yàn)微透析研究膽堿功能的增加普遍認(rèn)為會(huì)改善認(rèn)知性能，皮質(zhì)細(xì)胞外乙酰膽堿(ACh)的增加可視為潛在性促認(rèn)知效應(yīng)(pro-cognitiveeffects)的生化標(biāo)志o因此，在自由移動(dòng)的大鼠中進(jìn)行微透析研究。已經(jīng)研究了5-HT6受體配體、選擇性D3配體或這兩種物質(zhì)的組合對(duì)乙酰膽堿在中層額葉前皮質(zhì)和在海馬中的釋放影響:將一個(gè)引導(dǎo)插管植入中層額葉前皮質(zhì)(AP=2.5;ML=0.6;DV=-0.2),將第二根插管植入海馬中(AP=-5.5;ML=4.5;DV=-4.5)。在手術(shù)后5~7天，將2根微透析探針(CMA/12，3mm膜長(zhǎng)度)慢慢地放入最終位置。在實(shí)驗(yàn)的第一天，腹膜內(nèi)給予測(cè)試化合物或其媒介物(2ml/kg)。通過與電化學(xué)檢測(cè)結(jié)合的高效液相色譜法，分析微透析液部分(給藥前六個(gè)20-分鐘部分和化合物給予后六個(gè)部分)的乙酰膽堿(關(guān)于方法參見Fox等，J.Phamacol.Exp.Ther.2005,313,176~190及以下詳細(xì)描述)。5—HT6受體配體和選擇性D3受體配體劑量依賴性地增加中層額葉前皮質(zhì)和海馬中的胞外Ach水平。5-HT6受體配體和D3受體配體兩者的組合導(dǎo)致兩種物質(zhì)在中層額葉前皮質(zhì)和海馬中至少有累加效應(yīng)，因此提示這兩種物質(zhì)的組合對(duì)CNS病癥可以才是供有益的治療作用，所述CNS病癥特征為受損的認(rèn)知功能，包括癡呆和精神分裂癥。此外，混合性D3/5-HT6受體配體也增加中層額葉前皮質(zhì)和海馬中的微透析液Ach水平?；趧┝勘容^，兼有分子內(nèi)D3/5-HTs的化合物在增加皮質(zhì)膽堿功能上比"純，，D3受體拮抗劑更加有效。微透析實(shí)驗(yàn)手術(shù)為預(yù)防疼痛，在手術(shù)前施用卡布洛芬(Rimady1)⑧(3mg/kg,i.p.)。各個(gè)雄性Sprague-Dawley大鼠(體重290-320g)用戊巴比妥(60mg/kg,i.p,Narcoren,Rhone-MerieuxGmbH,France)麻醉，然后置于KOPF立體定位架上，將2根微透析引導(dǎo)插管(CMA/12,AxelSemrauGmbH,Germany)植入選定的同樣動(dòng)物的腦區(qū)域?qū)⒁粋€(gè)引導(dǎo)插管植入中層額葉前皮質(zhì)(AP=2.5;ML=0.6;DV=-0.2),將第二根引導(dǎo)插管植入海馬中(AP=-5.5;ML=4.5;DV=-4.5)。引導(dǎo)插管用牙科粘固粉(Technovit粉，ProductNo5071,Technovit聚合起動(dòng)液，ProductNo2060,KulzerGmbH,Germany)固定，將4個(gè)凹形螺絲固定在頭蓋骨。讓大鼠從手術(shù)中恢復(fù)5-7天。在實(shí)驗(yàn)前一天，將每個(gè)動(dòng)物轉(zhuǎn)移至允許自由移動(dòng)的系統(tǒng)(CMA/120AxelSemrauGmbH,Germany,由塑料碗、鐵絲網(wǎng)裝置、托盤天平秤臂、連接探針與灌注泵的入線/出線的旋轉(zhuǎn)裝配組成)。然后，將CMA/12微透析探針(3mm膜長(zhǎng)度)慢慢地放入最終位置。探針用林格液(147mMNaCl,4.0mMKC1和2.4mMCaCl2,含有1juM新斯的明)灌注大約1小時(shí)(CMA/102微透析泵，AxelSemrauGmbH,Germany;1.5ju1/min)。隨后24小時(shí)，將探針在每20分鐘收集微透析液部分前再次灌注至少1小時(shí)。通過伴有電化學(xué)檢測(cè)的HPLC，分析腹膜內(nèi)給予測(cè)試化合物或媒介物的前六個(gè)部分和后六個(gè)部分的樣i透才斤液中的乙酰膽石威水平。微透析液乙酰膽堿水平的測(cè)定應(yīng)用致冷自動(dòng)進(jìn)樣器(HTCPAL雙注射自動(dòng)進(jìn)樣器系統(tǒng)，AxelSemrau，Germany),將10m1各個(gè)微透析液部分注入反相柱(MF-8908AcetylcholineSepStikKit;微孔柱,粒度10jum,530x1.0mm偶聯(lián)固相酶反應(yīng)器50x1.0mm,粒度10jum,含有乙酰膽堿酯酶和膽堿氧化酶；BAS,U.S.A.)。流動(dòng)相由50mmol/1Na2HP04(pH8.5)和5ml/1Kathon(—種異p塞唑啉酮商品名)組成。流速為0.14ml/min(RheosFluxpump,AxelSemrauGmbH,Germany),樣品運(yùn)行時(shí)間小于15分鐘。乙酰膽石成和膽磁^經(jīng)電化學(xué)檢測(cè)器(LC-4C,BAS,U.S.A.)測(cè)量，其中與Ag/AgCl參比電極相比設(shè)定鉑工作電極為+500mV。該系統(tǒng)通過含lpmol/10ju1注射液的標(biāo)準(zhǔn)溶液(乙酰膽堿，膽堿)標(biāo)定。應(yīng)用色譜法軟件(ChromPerfect,version4.4.22,JusticeLaboratorySoftware,U.S.A.),通過外標(biāo)法中乙酰膽堿的保留時(shí)間和峰高，筌定乙酰膽石咸。應(yīng)用GraphPadPrismv4.0軟件，按照Dunnett配對(duì)比較后4企-瞼(Comparisonposthoctest),應(yīng)用單因素方差分析法(ANOVA),評(píng)價(jià)微透析(O-120分鐘的曲線下面積)數(shù)據(jù)的顯著性。權(quán)利要求1.式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽其中D為式B或C的基團(tuán)n為O、1或2；G為CH2或CHR3；R1為H、C1-C6-烷基、被C3-C6-環(huán)烷基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、氟代C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、氟代C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-烯基、氟代C3-C6-烯基、甲?；⒁阴；⒈；蚱S基；R2、R2，、R3、R4和R4，彼此獨(dú)立為H、甲基、氟代甲基、二氟甲基、或三氟甲基；A為2，4-吡啶亞基、3，5-吡啶亞基或2，6-吡啶亞基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟代C1-C4-烷基和氟代C1-C4-烷氧基；E為NR7或CH2，其中R7為H或C1-C3-烷基；Ar為選自以下的環(huán)狀基苯基，包含1、2或3個(gè)作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，和與飽和的或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)稠合的苯基環(huán)，其中所述雜環(huán)包含1、2或3個(gè)作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個(gè)各自獨(dú)立地選自NR8的含雜原子的基團(tuán)，其中R8為H、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基或氟代C1-C4-烷基羰基，且其中環(huán)狀基Ar可以攜帶1、2或3個(gè)取代基Ra；各個(gè)Ra獨(dú)立地為鹵素、羥基、C1-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、氟代C2-C6-烯基、C3-C6-環(huán)烷基、氟代C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羥基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基、氟代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、氟代C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶基磺酰基、苯甲氧基、苯基—“其中在最后5個(gè)所述基團(tuán)中的苯基和吡啶基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基和鹵素的取代基”、CN、硝基、C1-C6-烷基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-C1-C6-亞烷基、0-NR6R7—“其中R6和R7各自獨(dú)立地選自H、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基或可以與N一起形成4-，5-或6-元飽和的或不飽和的環(huán)”、R10-CO-NR6-C1-C6-亞烷基—“其中R6如上定義且R10為C1-C4-烷基或苯基，其中苯基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基和鹵素的取代基”、CH2-吡啶基—“其中吡啶基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基和鹵素的取代基”；或?yàn)轱柡偷幕虿伙柡偷姆甲寤蚍欠甲宓?-至7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含1、2、3或4個(gè)作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個(gè)選自其中R9具有R8指定的一種含義的NR9、SO、SO2和CO的含雜原子的基團(tuán)，且其中所述雜環(huán)可以攜帶1、2或3個(gè)選自以下的取代基羥基、鹵素、C1-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基、氟代C1-C6-烷基硫基、其中R6和R7定義如上的NR6R7-C1-C6-亞烷基、羧基和C1-C4-烷氧基羰基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為H、d-CV烷基、被C3-CV環(huán)烷基取代的d-(V烷基、d-C6-羥基烷基、氟代d-C6-烷基、C3-CV環(huán)烷基、氟代C3-C6-環(huán)烷基、c3-c6-烯基、氟代C3-(V烯基、甲?；⒁阴；虮；?；和Ra為自素、C廣C6-烷基、氟代C廣C6-烷基、C廣C6-羥基烷基、d-C6-烷氧基-CrQr烷基、C2-CV烯基、氟代C2-C6-烯基、Cg-C6-環(huán)烷基、氟代C3-CV環(huán)烷基、C!-C6-烷氧基、d-C6-羥基烷氧基、(^-(^6-烷氧基-(^-(:6-烷氧基、氟代d-(V烷氧基、d-(V烷基硫基、氟代CrCV烷基硫基、CVC6-烷基亞磺?；?、氟代d-CV烷基亞磺酰基、d-C6-烷基磺?；?、氟代CrCV烷基磺?；?、苯基磺?；⒈郊籽趸?、苯氧基一"其中在最后3個(gè)所述基團(tuán)中的苯基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自烷基、氟代d-CV烷基和卣素的取代基"、CN、硝基、d-CV烷基羰基、氟代CrQ-烷基羰基、d-C6-烷基羰基氨基、氟代d-CV烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-d-Qs-亞烷基、0-NR6R7—"其中R6和R7各自獨(dú)立地選自H、d-Cr烷基、氟代C廣Cr烷基或C廣CV烷氧基或可以與N—起形成4-,5-或6-元飽和的或不飽和的環(huán)"；或?yàn)轱柡偷幕虿伙柡偷姆甲寤蚍欠甲宓?-至7-元雜環(huán),其中所述雜環(huán)包含1、2、3或4個(gè)作為環(huán)成員的選自N、0和S的雜原子和/或1、2或3個(gè)選自其中119具有R8指定的一種含義的NR9、SO、S02和CO的含雜原子的基團(tuán)，且其中所述雜環(huán)可以攜帶1、2或3個(gè)選自羥基、鹵素、d-CV烷基、氟代CrQ-烷基和CrCV烷氧基的取代基。3.如權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)所述的化合物，其中n為0或l。4.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中W為氫、甲基、乙基、正丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3-羥基丙基、環(huán)丙基甲基或烯丙基。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中W為正丙基或烯丙基。6.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2、R2'、R3、R4和R4'均為H。7.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中A為2,4-吡啶亞基或3，5-吡啶亞基，其任選^皮一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-Cr烷基、C廣(V烷氧基、氟代CrCr烷基和氟代(VCr烷氧基的取代基取代。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中為3,5-吡啶亞基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-CV烷基、C廣Or烷氧基、氟代d-Cr烷基和氟代CrO烷氧基的取代基取代。9.如前述4又利要求4壬<可一項(xiàng)所述的化合物，其中E為NH。10.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar攜帶一個(gè)如權(quán)利要求1中定義的基團(tuán)Ra和任選另外一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自面素、CrC4-烷基、氟代d-Cr烷基、d-CV烷氧基和氟代d-C4-烷氧基的基團(tuán)。11.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar為苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、異嚅唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噔、嗪基、苯并噻唑基、苯并喁二唑基、苯并噻二唑基或茚滿基，其可以如權(quán)利要求1或9中所述被取代。12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Ar為苯基，其攜帶一個(gè)如權(quán)利要求1中定義的基團(tuán)Ra和任選另外一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素、d-Q-烷基、氟代d-Cr烷基、d-Cr烷氧基和氟代d-O烷氧基的基團(tuán)。13.如權(quán)利要求l-ll中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar為噻吩基，其為未取代的或攜帶一個(gè)如權(quán)利要求1中Ra所定義的基團(tuán)Raa和任選另外一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自卣素、d-CV烷基、氟代d-Cr烷基、C廣Cr烷氧基和氟代CrCV烷氧基的基團(tuán)Rab。14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Raa選自卣素、羥基、d-CV烷基、氟代CrCr烷基、Cr(V烷基磺?；⒎鷇-Cr烷基磺?；?、苯基磺?；?、吡啶基磺酰基、苯基一"其中在最后3個(gè)所述基團(tuán)中的苯基和吡啶基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自d-CV烷基、氟代CrCr烷基和卣素的取代基，，、R氣CO-NR、d-C2-亞烷基、CHr吡啶基一"其中吡啶基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自d-Gr烷基、氟代d-Cr烷基和卣素的取代基"；和飽和的或部分不飽和的或芳族的5-或6-元雜環(huán),其中所述雜環(huán)包含1、2、或3個(gè)作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個(gè)選自NW的含雜原子的基團(tuán)，其中R9為H、d-CV烷基、氟代CrCzr烷基、d-CV烷基羰基或氟代C廣C4-烷基羰基，且其中所述雜環(huán)可以攜帶1、2或3個(gè)選自以下的取代基羥基、卣素、d-CV烷基、氟代d-C6-烷基、d-(V烷氧基、氟代C廣C6-烷氧基、(VCV烷基硫基、氟代d-C6-烷基硫基、NR^R、d-C6-亞烷基、羧基和d-Cr烷氧基羰基，其中R6、117和111()如權(quán)利要求1所定義。15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中Raa選自卣素、d-Cr烷基、氟代d-CV烷基、CrCr烷基磺?；?、氟代CrCV烷基磺?；⒈交酋；?，其中苯基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自C廣CV烷基、氟代d-C4-烷基和卣素的取代基；和5-或6-元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)含有1個(gè)氮原子或1個(gè)基團(tuán)NR"乍為環(huán)成員，其中W為H或d-Cr烷基，和任選另外一個(gè)或兩個(gè)作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子，且其中所述雜芳環(huán)可以攜帶l、2或3個(gè)選自以下的取代基鹵素、d-C6-烷基、氟代d-C6-烷基、CrCV烷氧基、氟代CVCV烷氧基、d-(V烷基硫基和氟代CrCV烷基硫基。16.如權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar為苯并噻吩基，其為未取代的或攜帶一個(gè)如權(quán)利要求1中Ra所定義的基團(tuán)Raa和任選另外一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自囟素、d-Cr烷基、氟代(VCV烷基、d-Cr烷氧基和氟代d-Cr烷氧基的基團(tuán)Rab。17.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar攜帶一個(gè)式Ra'的基團(tuán)Ra<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>Y為N、CH或CF,Ral和R"彼此獨(dú)立地選自d-CV烷基、氟代d-CV烷基和d-CV烷氧基，條件是Y為CH或CF時(shí)，基團(tuán)R"或R"中的一個(gè)也可為氬或氟，或R"和R"—起形成基團(tuán)(CH2)m,其中1或2個(gè)氫原子可以被氟、羥基、d-CV烷基或d-C2-烷氧基取代，其中一個(gè)CH2部分可以被0、S、SO、S02或NRC取代，其中Re為H或d-C2-烷基，且其中m為2、3、4、5或6。18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中Ra'選自異丙基、(R)-l-氟乙基、(S)-l-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基，(R)-l-氟丙基、(S)-l-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氟環(huán)丙基、2_氟環(huán)丙基、(8)-2,2-二氟環(huán)丙基和(11)-2,2-二氟環(huán)丙基。19.如權(quán)利要求17或18任何一項(xiàng)所述的化合物，其中基團(tuán)Ra'攜帶1、2、3或4個(gè)氟原子。20.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar為苯基，其在苯基環(huán)的3-或4-位攜帶基團(tuán)Ra。21.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中攜帶基團(tuán)A的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型為Cs;)。22.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中3-至7-元雜環(huán)『選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氧代-噹唑烷基、哌咬基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1,1-二氧代疏代嗎啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、嚅唑基、異嚅唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、嚅二唑基、呋咱基、噻二唑基、和四唑基，其中這些雜環(huán)基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自鹵素、d-Cr烷基、氟代d-Cr烷基、d-Cr烷氧基和羥基的取代基。23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中3-至7-元雜環(huán)Ra選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氧代-，譜唑烷基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喁唑基、異P惡唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基，其中這些雜環(huán)基可以為未取代的或可以攜帶1至3個(gè)選自鹵素和d-C4-烷基的取代基。24.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra選自Ra'、d-CV烷氧基和氟代OCV烷氧基。25.藥物組合物，其包含至少一種前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物和任選至少一種生理學(xué)上可接受的載體和/或輔助物質(zhì)。26.對(duì)用5HT6受體配體治療壽丈感的醫(yī)學(xué)病癥的治療方法，所述方法包括給有此需要的受試者施用至少一種有效量的權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)所述的化合物。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中醫(yī)學(xué)病癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。28.如權(quán)利要求27所述的方法，用于治療認(rèn)知功能障礙。29.如權(quán)利要求28所述的方法，用于治療與阿爾茨海默病和精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。30.權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療對(duì)用5HT6受體配體治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥。31.如^l利要求30所述的用途，其中醫(yī)學(xué)病癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。32.如權(quán)利要求31所述的用途，用于治療認(rèn)知功能障礙。33.如權(quán)利要求32所述的用途，用于治療與阿爾茨海默病和精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。34.藥物組合物，其包含至少一種對(duì)多巴胺D3受體具有親和性的化合物和至少一種對(duì)5HT6受體具有親和性的化合物以及任選至少一種生理學(xué)上可接受的載體和/或輔助物質(zhì)，其中對(duì)5HT6受體具有親和性的化合物為權(quán)利要求1-24中^f壬何一項(xiàng)所述的化合物。35.至少一種對(duì)多巴胺D3受體具有親和性的化合物和至少一種對(duì)5HT6受體具有親和性的化合物或如權(quán)利要求33所述的藥物組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中對(duì)5HT6受體具有親和性的化合物為權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)所述的化合物。36.如權(quán)利要求34或35所述的組合物或用途，其中對(duì)多巴胺D3受體具有親和性的化合物具有對(duì)多巴胺D3受體結(jié)合常數(shù)IQ最多為150nM,和其中對(duì)5HT6受體具有親和性的化合物具有對(duì)5HT6受體結(jié)合常數(shù)Jd最多為150nM。37.如權(quán)利要求35或36任何一項(xiàng)所述的用途，用于治療認(rèn)知功能障礙。38.如權(quán)利要求37所述的用途，用于治療與阿爾茨海默病和精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。全文摘要本發(fā)明涉及其中變量具有權(quán)利要求書和說明書中指定含義的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療對(duì)用5HT₆受體配體治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥。文檔編號(hào)A61K31/4545GK101421264SQ200780013474公開日2009年4月29日申請(qǐng)日期2007年4月18日優(yōu)先權(quán)日2006年4月19日發(fā)明者A·豪普特,K·德雷謝爾,L·昂格,R·格蘭德爾,S·C·特納,U·蘭格,W·M·布拉杰申請(qǐng)人:艾博特股份有限兩合公司