專利名稱：：吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的n-氧化物的制作方法吡啶基甲基哌溱和吡啶基甲基哌啶衍生物的N-氧化物EP0908458中公開了精神藥物吡啶基甲基哌溱和吡啶基甲基哌啶衍生物。除了其它的化合物以外，該專利公開了3-[[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基甲基1-5-(4-氟苯基)吡啶，也被稱為SLV313，其為多巴胺-02受體拮抗劑和5-羥色胺5-HT1A受體激動劑，作為非典型的抗精神病藥物處于臨床試驗中。在人類中的代謝研究顯示，SLV313的主要代謝產(chǎn)物之一為其吡啶-N-氧化物。這是令人意外的，因為在毒理學(xué)研究中在給予該化合物的大鼠和狗的血漿中不能證明有這種N-氧化物。在人或用于毒理學(xué)研究的任何動物物種中，沒有檢測到SLV313的-底嚷-N-氧化物為該化合物的4、謝產(chǎn)物。3膠/^/-卩，3-二蟲-7，^^并二裙姿-5-差)^-喊fJ-(7，3-二,層K-苯并二^關(guān)-5-差)々謹(jǐn)〃5-^畫戚苯差)"畫/-口，3-二產(chǎn)-/，^苯#二^冬5-^)"-〃5-^-戚苯差>5XFW5，^裙定-A^-泉^橫;^^癡參iV-真^幾》
背景技術(shù)：
：自1894年以來就已知有N-氧化物。至今眾所周知N-氧化物為許多叔胺類的代謝產(chǎn)物，并且在大多數(shù)情形下也是叔胺類和它們的N-脫烷基化的類似物之間的中間體。大多數(shù)，但不是所有的叔胺類藥物產(chǎn)生N-氧化物。例如嗎啡、丙咪噪、丙嗪、桂利溱和煙堿就是這種情形，在此提到的僅僅是少數(shù)。發(fā)生N-氧化的程度是變化的，從痕量至近似定量轉(zhuǎn)化。一些N-氧化物比它們相應(yīng)的叔胺類顯示出更有效。這些中最著名的例子是氯氮萆(Libriun^)，它是精神病和普通內(nèi)科中最經(jīng)常使用的藥物之一。然而在更多數(shù)情形下，發(fā)現(xiàn)N-氧化物比它們相應(yīng)的叔胺類作用更弱，并且最通常地將N-氧化視為代謝性失活。盡管通過化學(xué)方式容易地將N-氧化物還原為它們相應(yīng)的叔胺類，但在人體內(nèi)不同程度地發(fā)生這種情況。一些N-氧化物經(jīng)歷近似定量的還原轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的叔胺類，在其它情形中該轉(zhuǎn)化為僅僅微量的反應(yīng)或甚至完全不存在(^'cA:e/，"6力。因此，N-氧化物和其相應(yīng)的叔胺類的形成是不可預(yù)測的。一旦形成，N-氧化物可以比它們相應(yīng)的叔胺類更有活性、更少活性或甚至完全無活性。N-氧化物可以被還原為相應(yīng)的叔胺類或不被還原。當(dāng)它們被還原時，該反應(yīng)可以為僅僅微量的或近似定量的。自從Paracelsus('只有劑量決定毒性(5W"/a"7vewe薦附,，)以來，普遍承認(rèn)藥物的治療以及毒性作用與它們在有關(guān)靶位的濃度相關(guān)。因為通常來講后者不容易得到，所以使用血漿水平作為有關(guān)藥物濃度的近似值。在藥物開發(fā)期間，確定適合的血漿濃度窗，提供功效的低限或范圍，以及副作用開始變得明顯的較高范圍。在理想情形下，這兩種濃度分開得是如此之遠(yuǎn)，以致于容易以使藥物是有效的但是不會引起副作用的方式施用該藥物。事實上，情況幾乎不可能永遠(yuǎn)是理想的，大多數(shù)的藥物顯示出副作用。在大多數(shù)的情況中，可以將出現(xiàn)副作用與超過與出現(xiàn)副作用相關(guān)的較低水平的峰血漿濃度聯(lián)系起來。當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)的制劑中口服給予時，SLV313產(chǎn)生峰血漿濃度，其引起一些不想要的副作用。這種現(xiàn)象(由于口服給藥之后所觀察到的峰血漿濃度所致)是非常預(yù)料不到的，因為它在用于毒理學(xué)研究的任何動物物種中都沒有出現(xiàn)過。通過SLV313的特定劑量方案或通過其復(fù)雜的緩釋制劑，能克服這個問題。另一種解決方案可以為不同的化合物。具有相同的藥理學(xué)特性，但具有更有利得多的藥物動力學(xué)特征的化合物。在體外，SLV313或其類似物的吡啶-N-氧化物與它們的母體化合物大約等效，并且根據(jù)給藥途徑，同樣在體內(nèi)它們也提供同樣的治療可能性，如關(guān)于這些化合物所公開的(EP0908458)。事實上，通過氧化哌溱或哌啶環(huán)的叔N-原子形成的N-氧化物在體外是無活性的。但是口服給藥時，它們作為前體藥物起作用它們被迅速地轉(zhuǎn)化為其母體化合物。本發(fā)明涉及通式(a)的化合物的N-氣化物，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物其中-A表示5-7個環(huán)原子的雜環(huán)基，其包含1-3個來自O(shè)、N和S的雜原子，是氫或氟，-R2是d(烷基、d《烷氧基或氧代基團(tuán)，并且p為0、1或2，-Z表示碳或氮，并且當(dāng)Z是氮時虛線為單鍵，當(dāng)Z是碳時虛線為單或雙鍵，-R3和R4獨立地為氫或Ci-4-烷基，-n值為1或2，誦R5是在相對于亞甲基橋的間位被基團(tuán)Y取代的2-吡啶基、3-
發(fā)明內(nèi)容吡啶基或4-吡啶基，并且其任選地被(R6)q取代，-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，該基團(tuán)可以被基團(tuán)羥基、鹵素、CF3、d-4-烷氧基、d(烷基、氰基、氨基羰基、一-或二-d(烷基氨基羰基中的1-3個取代基取代，-R6是卣素、羥基、d(烷氧基或d-4-烷基，并且q為0、1、2或3，其中氧化的氮原子可以是Rs的吡啶環(huán)中的氮原子，或哌啶環(huán)(當(dāng)Z是碳時)中的氮原子或哌嗪環(huán)(當(dāng)Z是氮時)中的任意一個氮原子，或經(jīng)由亞曱基與Rs連接的氮原子和Rs的吡啶環(huán)中的氮原子二者。本發(fā)明的N-氧化物可以基本上不含3-[[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二喁英畫5-基)-l-哌嗪基-曱基-5-(4-氟苯基)吡啶。本發(fā)明涉及具有式(a)的化合物的外消旋物、非對映異構(gòu)體的混合物和單獨的立體異構(gòu)體，以及其水合物和溶劑合物。藥學(xué)上可接受的鹽可以采用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)程序得到，例如通過將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)乃?，例如無機(jī)酸或有機(jī)酸混合。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物為其中氧化的氮原子是R5的吡咬環(huán)中氮原子的式(a)化合物的N-氧化物、式(a)化合物的N-氧化物的'吡咬N-氧化物，，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。同樣優(yōu)選的是其中氧化氮原子是經(jīng)由亞甲基與Rs連接的氮原子的式(a)化合物的N-氧化物，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。最優(yōu)選為l-(2，3-二氫-l，4-苯并二噁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基曱基-哌嗪、1-(2，3-二氫-1，4-苯并二喁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基I-甲基卜4-氧化-哌溱和4-(2，3-二氫-苯并l，4二噁英-5-基-1-5-4-氟-苯基卜l-氧基-吡啶-3-基甲基)哌嗪-l-氧化物，分別為3-[[4-(2,3-二氫-l，4-苯并二喁英-5-基)-l-哌嗪基]甲基卜5-(4-氟苯基)吡啶(SLV313)的'吡啶N-氧化物，、4哌噪]\-氧化物，和<雙-N-氧化物，由下式表示本發(fā)明通式(a)化合物的N-氧化物及其藥理學(xué)上可接受的鹽具有多巴胺-D2受體拮抗和5-HT1A受體激動活性。它們可用于治療帕金森氏病、攻擊4于為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、i人知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病。本發(fā)明也包含藥物組合物，其用于治療例如通過拮抗多巴胺-D2受體和/或激活5-HT1A受體可治療的障礙或狀況，該組合物包括式(a)化合物的N-氣化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體；治療通過拮抗多巴胺-D2受體和/或激活5-HT1A受體可治療的障礙或狀況的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用式(a)化合物的N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽；藥物組合物，其用于治療例如選自下組的障礙或狀況帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、i人知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾??；治療選自由本文所列障礙組成的組的障礙或狀況的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用式(a)化合物的N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽；藥物組合物，其用于治療帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、認(rèn)知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病，該組合物包括式(a)化合物的N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的栽體；ii治療帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、認(rèn)知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病的方法，該方法包括給需要此治療的患者施用式(a)化合物的N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也提供根據(jù)式(a)的化合物的N-氧化物或其鹽用于制備藥劑的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及聯(lián)合治療，其中同時地或依次地施用或以與其它治療劑組合的制劑形式施用本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑，用于治療所列疾病中的一種或多種。該其它治療劑可以在施用本發(fā)明化合物之前、同時或之后施用。本發(fā)明也提供化合物、藥物組合物、藥盒和方法，其用于治療帕金森氏病、攻擊4于為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、i人知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病，該方法包括給需要此治療的患者施用式(a)化合物的N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物具有多巴胺-D2受體拮抗和5-HT^受體激動活性。本發(fā)明化合物(拮抗)激動的活性容易得到證實，例如使用一種或多種本文描述的或本領(lǐng)域已知的測定法。本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法和那些方法中使用的中間體。本發(fā)明化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可存在外消旋物和外消旋混合物、單個對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物和單獨的非對映異構(gòu)體。根據(jù)不同取代基的性質(zhì)，該分子可具有另外的不對稱中心。每個這樣的不對稱中心將獨立地產(chǎn)生兩個旋光異構(gòu)體。所有可能的旋光異于本發(fā)明。本發(fā)明包括這些化合物的所有這樣的同分異構(gòu)形式。式(a)顯示沒有優(yōu)選立體化學(xué)的此類化合物的結(jié)構(gòu)。如本領(lǐng)域已知的，通過適當(dāng)修改本文所公開的方法，可以實現(xiàn)這些非對映異構(gòu)體的獨立合成或其色譜拆分?？梢酝ㄟ^結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的x射線晶體學(xué)，確定它們的絕對立體化學(xué)，如果需要，可將結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體用含有已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑衍生。這些化合物的外消旋混合物可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法分離為單獨的對映異構(gòu)體，例如將化合物的外消旋混合物與對映體純化合物偶合，形成非對映異構(gòu)體混合物，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如分級結(jié)晶法或色i瞽法分離單獨的非對映異構(gòu)體。此偶合常常由使用對映體純酸或堿，例如(-)-二-對-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯酰-L-酒石酸形成鹽組成。然后通過裂解加入的手性殘基，可以將非對映異構(gòu)體衍生物轉(zhuǎn)化為純的對映異構(gòu)體。也可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法利用手性固定相的色譜方法直接分離這些化合物的外消旋混合物?？商娲?，通過本領(lǐng)域眾所周知的方法，使用已知構(gòu)型的光學(xué)純原料或試劑，經(jīng)立體選擇性合成，可以獲得化合物的任何對映異構(gòu)體。式(a)化合物的N-氧化物的順和反式異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，也屬于本發(fā)明，并且這也適用于式(a)化合物的N-氧化物的N-氧化物的互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物的一些晶型可存在多晶型打算將這些歸入本發(fā)明。另外，一些化合物可以與水形成溶劑合物(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物。這樣的溶劑合物也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同位素標(biāo)記的式(a)化合物的N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括同位素標(biāo)記的可用PET或SPECT檢測的式(a)化合物的N-氧化物的N-氧化物，也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這同樣適用于用["C卜、["q-、[3HI-、[18F-、[12511-或其它同位素富集的原子標(biāo)記、適用于受體結(jié)合或代謝研究的式(a)化合物的N-氧化物的N-氧化物。意外發(fā)現(xiàn)，某些吡啶基甲基哌喚和吡啶基甲基哌啶衍生物的N-氧化物代謝物可用作它們各自母體化合物的替代物或'前體藥物，，提供了使用這些化合物作為替代物的可能性，具有延長作用持續(xù)時間和變鈍的峰血漿濃度的臨床益處，導(dǎo)致改善的副作用特性。因此，在本發(fā)明的一些實施方案中，可以提供本發(fā)明的化合物，其基本上不含母體化合物3-[[4-(2，3-二氫-l，4-苯并二喁英-5-基)小哌嗪基甲基]-5-(4-氟苯基)吡啶(SLV-313)。基本上不含是指本發(fā)明的化合物包含作為雜質(zhì)的3-[[4-(2，3-二氫-l，4-苯并二喁英-5-基)-l-哌嗪基I甲基卜5-(4-氟苯基)吡啶(SLV國313)小于約50%、40%、30%、20%、10%、1%、0.5%或在可檢測限內(nèi)不含該雜質(zhì)。依照本發(fā)明，構(gòu)思了包含SLV-313的N-氧化物(其基本上不含SLV-313)的藥物組合物?；瘜W(xué)術(shù)語和其它術(shù)語的定義術(shù)語'烷基，是指直鏈的或分枝的飽和烴基。'd.3-烷基，表示曱基、乙基、正丙基或異丙基，以及'd—4-烷基，表示'甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基或2-甲基-正丙基，。'卣，或'卣素，表示氯、氟、溴或殃；如'雜烷基、雜芳族化合物，等中的'雜，表示包含一個或多個N、O或S原子。'雜烷基，包括在任何位置上具有雜原子的烷基，因此包括N-結(jié)合O-結(jié)合或S-結(jié)合的烷基。本文中作為另一基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"氧基"、"疏代"和"羰基"分別是指氧原子、硫原子和羰基(C-O)，用作兩個基團(tuán)之間的連接基，例如羥基、烷氧基、硫代烷基、羧基烷基等。本文單獨或作為另一基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"氨基，，是指可以為末端或者為兩個其它基團(tuán)之間的連接基的氮原子，其中該基團(tuán)可以為伯胺、仲胺或叔胺(分別地，兩個氫原子與氮原子鍵接、一個氫原子與氮原子鍵接和沒有氫原子與氮原子鍵接)。關(guān)于取代基，術(shù)語"獨立地，，表示當(dāng)可能存在超過一個該取代基時，它們彼此可以相同或不同。為了提供更簡明的描述，本文給出的一些定量表述沒有使用術(shù)語"大約，，來限定。可以理解不論是否明確地使用術(shù)語"大約，，，本文給出的每個量意指實際給出的值，并且也指基于本領(lǐng)域普通技術(shù)合理推斷的此給出值的近似值，包括此給出值由于實驗和/或測量條件所致的近似值。遍及本申請的說明書和權(quán)利要求書中的詞"包含，，和該詞的變體，例如"包含"和"包括"，無意排除其它添加劑、成分、整體或步驟。本文使用的術(shù)語"組合物，，包括含有預(yù)定數(shù)量或比例的指定成分的產(chǎn)品，以及由組合指定數(shù)量的指定成分而直接地或間接地產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。關(guān)于藥物組合物，該術(shù)語包括含有一種或多種活性成分和任選載體(包括惰性成分)的產(chǎn)品，以及由組合、復(fù)合或集合任何兩種或更多種成分，或由分離一種或多種成分，或由一種或多種成分的其它類型相互作用或反應(yīng)，直接地或間接地產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。一般而言，藥物組合物制備如下通過均勻地和密切地使活性成分與液體載體或細(xì)粉碎的固體載體或兩者結(jié)合，然后，如果需要，將產(chǎn)品成型為期望的制劑。藥物組合物包括足夠的活性目標(biāo)化合物，以對疾病的進(jìn)展或狀況產(chǎn)生期望的效果。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過混合本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的栽體而制成的任何組合物。在本申請上下文中，術(shù)語'組合制劑，包括真正的組合(指物理組合在一個制劑如片劑或注射液中的式(a)化合物的N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其它藥劑)，以及'成套部件盒(kit-of-parts)，，其包括在單獨劑型中的式(a)化合物的N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及SLV313或其它藥物，以及使用的說明書，任選地具有促進(jìn)與成分化合物施用的順應(yīng)性的其它裝置，例如標(biāo)簽或圖。對于真實的組合，定義的藥物療法是同時的。'成套部件盒，的內(nèi)容，可同時或以不同的時間間隔施用。同時或依次的療法將取決于所使用的其它藥物的特征，如作用的開始和持續(xù)時間、血漿水平、清除率等特征，以及取決于疾病、疾病階段、和個體患者的特征。至于"藥學(xué)上可接受的"，其是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與該制劑的其它成分相容并對其接受者無害。劑量如下所述測定本發(fā)明化合物對多巴胺-D2和5-HT1A受體的親和力。由給出的式(a)化合物的所測量的結(jié)合親和力，可估計理論最低有效劑量。在等于所測量Kr值兩倍的化合物濃度下，該化合物將可能占據(jù)幾乎100%的受體。通過將濃度轉(zhuǎn)換為每千克患者的化合物mg數(shù)，獲得假定理想生物利用度時的理論最低有效劑量。藥物動力學(xué)、藥效學(xué)、和其它要考慮的因素可以改變劑量，實際地施用更高或更低值。所施用的化合物劑量取決于有關(guān)的適應(yīng)癥、患者的年齡、體重和性別，并可以由醫(yī)生確定。劑量優(yōu)選為0.01mg/kg~10mg/kg。活性成分的典型日劑量在寬范圍內(nèi)變化，并取決于多種因素例如有關(guān)的適應(yīng)癥、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別，并可以由醫(yī)生確定。一般而言，口服和胃腸外劑量為每天0.1~1,000mg總活性成分。本文使用的術(shù)語"治療有效量"是指治療劑治療或預(yù)防通過施用本發(fā)明組合物可治療的疾病的量。該量是在組織系統(tǒng)、動物或人類中足以表現(xiàn)出可檢測的治療、預(yù)防或改善反應(yīng)的量。該效應(yīng)可包括例如治療或預(yù)防本文列出的疾病。受治療者的精確有效量將取決于受治療者的尺寸和健康、被治療的疾病的性質(zhì)和程度、治療醫(yī)生(研究人員、獸醫(yī)師、醫(yī)治醫(yī)生或其他的臨床醫(yī)師)的建議、和給藥所選擇的治療劑或治療劑組合。因此，預(yù)先規(guī)定精確的有效量是無用的。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指那些鹽，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于接觸人和低等動物的組織而沒有過分毒性、刺激、和過敏反應(yīng)等，并具有合理的利益/風(fēng)險比。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的?？稍谧詈蠓蛛x和純化本發(fā)明化合物時原位制備藥學(xué)上可接受的鹽，或通過用藥學(xué)上可接受的無毒的堿或酸(包括無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸)與它們反應(yīng)而分別制備藥學(xué)上可接受的鹽。本文使用的術(shù)語"治療"是指哺乳動物優(yōu)選為人的障礙或狀況的任何處理，包括(1)在易患所述疾病但還未診斷患有該疾病的受治療者中預(yù)防疾病或病癥發(fā)生，(2)抑制疾病或病癥，即阻止其發(fā)展，(3)緩解疾病或病癥，即使病癥退化，或(4)停止疾病的癥狀。本文使用的術(shù)語"醫(yī)學(xué)治療，，有意包括對人或其它哺乳動物的體內(nèi)或離體進(jìn)行的預(yù)防、診斷和治療方案。本文使用的術(shù)語"受治療者"是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，其一直為治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο?。具體實施方式實施例1:分4斤方法液相色^普法-質(zhì)^普法(LC-MS)LC-MS系統(tǒng)由2個Perkinelmer系列200微量泵組成。該泵通過與Gilson215自動進(jìn)樣器連接的50plT形混合器彼此連接。該方法步驟總時間流速(微升/分鐘)A(%)B(%)00200095511.82000010022.52000010032.7200095543.02000955A=含有0.025%HCOOH和lOmmolNH4HCOOpH=+/-3的100%水B=含有0.025%HCOOH的100%ACN自動進(jìn)樣器具有2微升的注射環(huán)。將自動進(jìn)樣器連接到具有3微米顆粒的WatersAtlantisC1830*4.6毫米柱。將該柱在40。CPerkinElmer系列200柱加熱爐中熱固定。用2.7樣史升的流動池(flowcel)將該柱連接到PerkinElmer系列200UV計量器。將波長設(shè)定在254納米。將UV計量器連接到SciexAPI150EX質(zhì)譜4義。質(zhì)譜儀具有以下參數(shù)掃描范圍150-900a.m.u.;極性陽性；掃描方式剖面；分辨率Ql:UNIT;步長0.10a.m.u.;每次掃描時間0.500秒；NEB:10;CUR:10;IS:5200;TEM:325;DF:30;FP:225和EP:10。將光散射探測器連接到SciexAPI150。光散射探測器為SedereSedex55，在50。C和3巴N2下操作。整個系統(tǒng)通過G3powermac控制。實施例2:具體化合物的合成打算將下面描述了其合成的具體化合物用來更詳細(xì)地進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，因此不認(rèn)為它們以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域?qū)嵤┓?。因此，有意將本說明書和實施例、考慮為僅僅是示例性的。l-(2，3-二氫-l，4-苯并二鳴英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基甲基]-哌嗪，化合物l，SLV313的'吡啶N-氧化物，。方案1中概述了l-(2，3-二氫-l，4-苯并二噁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-l-氧-3-吡啶基卜甲基卜哌嗪(l)的合成。氯化pyrifen(2)N-氧化提供氯化pyrifen-N-氧化物(3)，用依托拉溱(4)與其偶聯(lián)，得到預(yù)期的N-氧化物〇-SLV313-N-氣化物(1)方案1步驟1:用H202氧化氯化pyrifen(2):將4.66g(21.0mmol)的3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶(氯化pyrifen,(2)，可如EP0908458中描述的獲得)、70ml的醋酸、和6ml的35%11202的混合物加熱至70。C。反應(yīng)95小時后，加入另外一部分的2ml的35%11202。70。C下攪動另外的23小時，隨后再加入額外量的2ml的35%11202。將反應(yīng)混合物在70。C下再攪動過夜。使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮反應(yīng)混合物至棕色油。將殘留物溶解在100ml的二氯甲烷中。加入50ml的10。/0碳酸鈉水溶液，隨后分離層。用100ml的二氯甲烷和50ml的二氯甲烷分別萃取有機(jī)層。使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器在減壓下將合并后的有機(jī)層濃縮。使用制備型HPLC(InertsilODS-3柱，洗脫劑梯度從10/90%乙腈/水至90/10%乙腈/水，其包含0.1%HCOOH)純化該粗制產(chǎn)物，得到1.48g(29mmol，30%產(chǎn)率)相應(yīng)的N-氧化物(3)。步驟la:用間氯過苯甲酸(mCPBA)氧化氯化pyrifen(2)將1.11g的mCPBA在20ml的DCM中攪動。將1.0g的氯化pydfen(2)溶解在20ml的DCM中，室溫攪動下向m-CPBA溶液中加入此黃色溶液。將澄清的黃色溶液攪動90分鐘，此后加入另外的0.55g的m-CPBA。再繼續(xù)攪動一小時，加入25ml水和1gNaHC03后，將反應(yīng)混合物攪動10分鐘。分離層，加入10ml水和2ml2NNaOH。攪動后，分離層，并用EtOAc萃取水層。將合并后的有機(jī)層用水洗滌，濃縮至干，提供0.98g(91V。c/c)橙色固體的相應(yīng)N-氧化物。以較大規(guī)模，合成如下進(jìn)行將192g(0.745摩爾)的3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶(2)的單鹽酸鹽混懸于1升的DCM中。加入140g的NaHC03，隨后在15分鐘內(nèi)定量加入(dosing)2升的水。將239g的mCPBA(1.25當(dāng)量)在1350ml的DCM中攪動，并在20分鐘內(nèi)將該溶液滴加到在DCM/水中的氯化pyrifen混懸液中。將澄清的黃色溶液攪動90分鐘。分離層。用335ml的DCM萃取水層。將合并后的有機(jī)層用1675ml水和670ml2NNaOH的混合物萃取。分離層，隨后用670ml的DCM萃取水層。通過蒸餾除去大約2.41的DCM。加入2.71的MtBE(甲基叔丁醚)，導(dǎo)致該產(chǎn)物結(jié)晶。蒸餾出2.51的DCM/MtBE混合物。在30分鐘期間將混合物冷卻至5。C并在此溫度攪動30分鐘。通過過濾分離出固體物質(zhì)，提供白色結(jié)晶的相應(yīng)N-氧化物161g(91%)。步驟2:氯化pyrifen1\-氧化物(3)與依托拉嗪(4)的偶聯(lián)向1.48g(6.23mmol)氯化pyrifenN-氧化物(3)、1.63g(1.0當(dāng)量)的鹽酸依托拉嗪(4)(可如EP0189612中描述的獲得)、1.04g(I.2當(dāng)量)的碳酸鉀和27.5ml2-丁酮的混懸液中加入1.5ml水。將該混合物加熱至回流(74。C)20小時。冷卻至室溫，隨后加入27.5ml的水。所有物質(zhì)溶解。分離層。水層用45ml的2-丁酮萃取兩次，隨后用30ml水洗滌合并后的有機(jī)層。使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮合并后的有機(jī)層。使用制備型HPLC(InertsilODS-3柱，洗脫劑梯度從10/90%乙腈/水至90/10%乙腈/水，其含有0.1%HCOOH)純化該粗制產(chǎn)物，得到l.S3g(4.34mmol，70。/。產(chǎn)率)的相應(yīng)SLV313-N-氧化物l-(2，3-二氫-l，4-苯并二喁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基]-曱基卜哌嗪M.p.(DSC):171°C。以較大規(guī)模，合成如下進(jìn)行向攪動的155g(652亳摩爾)N-氧化物(3)、167.5g(1當(dāng)量)的鹽酸依托拉嗪(4)、108.2g("1毫摩爾)粉末狀碳酸鉀和2.5升的2-丁酮的混懸液中加入155ml水。將該混合物回流(76。C)3小時。將該混合物冷卻至約50°C,在此溫度下用500ml水萃取三次。將合并后的水層用200mlMEK萃取。合并有機(jī)層，并蒸餾出1.6升的2-丁酮。將該混合物冷卻至0°C。該溶液在35。C播晶種。在0。C將得到的混懸液攪動30分鐘。通過過濾分離出固體物質(zhì)，提供257.3g(94%)的粗制SLV313-N-氧化物。480g的粗制N-氧化物從3.5升EtOAc中重結(jié)晶,生產(chǎn)出404g(84%)的1-(2，3-二氫-1，4-苯并二喁英-5-基)-4-[5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基-曱基]-哌嗪(化合物1)。M.p.(DSC):171°C。l-(2，3-二氫-l，4-苯并二喁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基卜甲基]-4-氧化-哌溱，化合物2，SLV313的'哌喚-N-氧化物，。SLV313.HCMSLV313-哌嗪-N-氣化物2將4.4g(10毫摩爾)的1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基]-甲基哌嗪單鹽酸鹽(SLV313.HCl，1)懸浮于25mlDCM中。加入42ml的5%碳酸氫鈉溶液。將3.08g(1.25當(dāng)量)的mCPBA溶解在20mlDCM中。在1分鐘期間，向攪動的SLV313在DCM/水中的混懸液中加入此溶液。室溫下將該混合物攪動2.5小時。分離層。用10ml的EtOAc萃取水層。將合并后的有機(jī)層用25ml水和10ml2NNaOH萃取。將有機(jī)層濃縮至干。將粗制產(chǎn)品(2.83g)從40ml乙腈中結(jié)晶。通過過濾分離出固體物質(zhì)。干燥(50'C，真空)后，得到1.63g(39%)白色的1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基卜甲基-4-氧化-哌嗪,化合物2,M.p.(DSC):1810-1820C。4-(2，3-二氫-苯并[1，4二喁英-5-基-1-[5-4-氟苯基卜1-氧基-吡啶-3-基甲基)哌溱-l-氧化物，化合物3，SLV313的'雙-N-氧化物，。將0.5g(1.19mmol)的1-(2，3-二氫-1,4-苯并二喁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基-甲基卜哌漆，SLV313的'吡啶N-氧化物，，懸浮于40ml丙酮中。加入0.32g(1.85mmol)mCPBA。室溫下將澄清的溶液攪動30分鐘。在真空中濃縮此混合物，通過硅膠色鐠法(DMAl)將殘留物純化，生產(chǎn)出0.26g(50%)的4-(2，3-二氫-苯并[l，4二喁英一5-基小[5-4-氟苯基小氧基-吡啶-3-基甲基)哌喚小氧化物，化合物3。M.p.:170畫173。C。類似地，可以合成具有式(a)的其它化合物的N-氧化物。特定合成過程的選擇取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，例如官能團(tuán)與所使用試劑的相容性、使用保護(hù)基團(tuán)的可能性、催化劑、活化和偶合試劑、和被制備的最終化合物中存在的最后結(jié)構(gòu)的特征。實施例3:動物研究中使用的制劑供口服^.仏)給藥向玻璃管中期望量(0.5-5mg)的固體測試化合物Nlo中，加入一些玻璃珠，將該固體通過渦旋2分鐘磨細(xì)。加入lml的溶于水中的1%曱基纖維素和2%(v/v)泊洛沙姆188(Lutro1F68)的溶液后，通過渦旋10分鐘將化合物混懸。調(diào)節(jié)pH至7。通過使用超聲浴進(jìn)一步將混懸液中余下的顆粒混懸。供靜脈內(nèi)(7,v.)給藥將化合物溶解在生理鹽水(0.9%NaCl)并調(diào)節(jié)pH至7。實施例4:藥理學(xué)方法體外對神經(jīng)遞質(zhì)受體的親和力使用廣為引證的標(biāo)準(zhǔn)程序，通過CEREP(128，rueDanton，92500Rueil-Malmaison，法國)或者以SolvayPharmaceuticalsB.V.(C.J.vanHoutenlaan36，1381CPWeesp，荷蘭)，獲得下面所收集的結(jié)合數(shù)據(jù)。例如對多巴胺-D2和5-HT,A受體的親和力，分別按照Creese(1997)和Gozlan(1983)所述測量。體夕卜(拮抗)激動的活性分別才艮據(jù)Solomon(1974)和Weiss(1985)所述的方法，在表達(dá)這些克隆受體的CHO細(xì)胞系中通過腺苷酸環(huán)化酶的生成，測量了在人D2受體和5-HTiA受體上的體夕卜(拮抗)激動的活性。根椐Berendsen(1989)所述的方法，測量了下唇退縮(一種5-羥色胺5-HT^受體激動活性的體內(nèi)動物模型)；根據(jù)Costall(1978)所述的方法，測定了阿樸嗎啡誘導(dǎo)的小鼠攀緣行為(一種多巴胺-D2受體拮抗活性的體內(nèi)動物模型)。本發(fā)明通式(a)化合物的N-氧化物及其藥理學(xué)上可接受的鹽為其母體化合物的替代物或前體藥物，具有多巴胺-02受體拮抗活性和5-HT^受體劑激動活性。它們可用于治療由多巴胺能或者由5-羥色胺能系統(tǒng)的紊亂所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或疾病，例如帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、認(rèn)知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病。實施例5:藥理學(xué)試驗結(jié)果表l:SLV313和其p比咬N-氧^^在體夕N^內(nèi)的藥理學(xué)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>顯而易見地，SLV313和其吡啶N-氧化物在體外以及體內(nèi)的藥理學(xué)特性是相同的。相對于那些化合物，哌喚N-氧化物在體外幾乎無活性，但在體內(nèi)等效。一種原型前體藥物。個別地給小鼠(每個時間點3只動物)施用(靜脈內(nèi)(i.v.)或者口服(p.o.))SLV313和其吡啶N-氧化物，此后通過LC-MS(參見上述方法)分析其血樣的SLV313和其吡啶N-氧化物。數(shù)據(jù)取平均數(shù)(11=3)，并收集在表2中。表2:SLV313和其"比咬N-氧4緣的血漿狄<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>當(dāng)給小鼠("戚p.仏)施用時，SLV313最低程度(marginalextend)被代謝為其吡啶N-氧化物其濃度從不超過母體化合物濃度的1-2%。當(dāng)施用N-氧化物本身時，它僅在非常小的程度(小于1%)上被還原為其母體化合物。在小鼠中，吡啶N-氧化物為SLV313的替代物，而不是其前體藥物。個別地給小鼠(每個時間點3只動物)施用(靜脈內(nèi)(i.v.)或者口服(p.o.))SLV313和其哌溱N-氧化物，此后通過LC-MS(參見上述方法)分析其血樣的SLV313和其哌噪N-氧化物。數(shù)據(jù)取平均數(shù)(11=3)，并收集在表3中。表3:SLV313和其哌喚N-氧化物的血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>當(dāng)給小鼠(Z,v^/7.仏)施用時，SLV313不被代謝為其哌噪-N-氧化物。當(dāng)施用哌嗪-N-氧化物本身時，半小時內(nèi)其血漿中濃度超過母體分子的濃度。哌嗪-N-氧化物顯然是SLV313的前體藥物。個別地給小鼠(每個時間點3只動物)施用(靜脈內(nèi)(i.v.)或者口服(p，o.))SLV313和其哌溱N-氧化物，此后通過LC-MS(參見上述方法)分析其腦中的SLV313和其哌喚N-氧化物。數(shù)據(jù)取平均數(shù)(11=3),并收集在表4中。表4:SLV313和其哌喚N-氧化物的腦濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>當(dāng)給小鼠(,'.v-戈/;.仏)施用時，腦中幾乎不能檢測到哌溱-N-氧化物，但母體化合物SLV313的存在是顯然的。分布容積分布容積(Vo),也被稱為'表觀分布容積，，為藥理學(xué)的術(shù)語，在口服或胃腸外用藥后用于定量藥物在全身的分布。其被定義為所述量的厶古7t甘士"沐A^礎(chǔ)哪l別/，。使用本領(lǐng)域中眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)程序，測量了小鼠中SLV313和其吡啶N-氧化物的分布容積<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>根據(jù)以上給出的數(shù)據(jù)，直接明顯的是，SLV313的分布容積比其吡啶N-氧化物的分布容積高五倍。分布容積不是生理學(xué)容積，而是體內(nèi)藥物總量和其血漿中濃度的比。一般公認(rèn)，物種間的分布容積大致相同，這使之成為一種當(dāng)在實驗動物中測量時，對人具有高度預(yù)測性價值的參數(shù)。數(shù)值350L(按體重70kg的一般人計算的)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于該人的身體容積，表明化合物必須廣泛地分布到組織中，留下血漿中低濃度。SLV313的吡啶N-氧化物在體重70kg人中所計算的分布容積為70L，表明非常限制于總身體水的分布。分配系數(shù)通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法，計算和測定(在pH7.0時)SLV313和其N-氧化物的分配系數(shù)(logP)。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>顯然，SLV313的N-氧化物比其母體化合物具有更低的親脂性。當(dāng)以相等劑量口服給予時，這些N-氧化物將比SLV313更慢地進(jìn)入血流，并且它們的峰濃度將比施用SLV313后所觀測到的濃度更低。以下方案舉例說明了本發(fā)明式(a)的化合物之一SLV313的不同N-氧化物。'哌溱N-氧化物，(不是作為代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn))事實上在體外無活性，但在口服給藥后迅速地還原為母體分子SLV313。'吡啶N-氧化物，(人體內(nèi)代謝產(chǎn)物)具有與母體化合物的藥理特性緊密相配的藥理學(xué)特性。它是活性代謝物。哌嗪N-氣化物SLV313-雙-N-氣化物在體外無活性在體外無活性在體內(nèi)有活性前體藥物在體內(nèi)有活性活性代謝產(chǎn)物的前體藥物代謝氣化SI"V313吡啶-N-氣化物活性代謝產(chǎn)物類似地，可發(fā)現(xiàn)SLV313-雙-N-氧化物(吡啶N-氧化物的艱溱N-氧化物)在體外無活性，但等效于其對應(yīng)的母體分子吡啶N-氧化物。此'雙-N-氧化物，為活性代謝物的前體藥物。實施例6:藥物制劑為了臨床使用，將式(a)化合物的N-氧化物配制成藥物組合物，該藥物組合物是本發(fā)明重要的和新的實施方案，因為它們含有這些化合物，更特別地含有本文公開的具體化合物。可以使用的藥物組合物的類型包括但不限于為片劑、咀嚼片、膠囊(包括微嚢)、溶液、腸胃外溶液、軟骨(乳劑和凝膠劑)、栓劑、混懸液、和本文公開的或本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本說明書和本領(lǐng)域一般知識顯而易見的其它類型。此組合物經(jīng)口、靜脈內(nèi)、皮下、氣管、支氣管、鼻內(nèi)、肺、經(jīng)皮膚、頰、直腸、腸胃外或其它途徑給予而使用。藥物制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔劑、稀釋劑和/或載體混合的至少一種式(a)化合物。活性成分的總量適合為該制劑的約0.1%(w/w)至約95%(w/w)，合適地為0.5%~50%(w/w)和優(yōu)選為1%~25%(w/w)。借助于通常的方法，使用輔助物質(zhì)例如液體或固體，粉末狀成分，例如藥學(xué)常用的液體或固體填充劑和膨脹劑，溶劑，乳化劑，潤滑劑，調(diào)味劑，著色劑和/或緩沖物質(zhì)，可使本發(fā)明化合物形成適合給藥的形式。經(jīng)常使用的輔助物質(zhì)包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇和其它的糖或糖醇、滑石粉、乳蛋白質(zhì)、明膠、淀粉、支鏈淀粉、纖維素和其衍生物、動物和植物油(例如魚肝油、向日葵油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑(例如無菌水和單-或多元醇例如甘油)、以及崩解劑和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鉀、硬脂酰富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。然后可以將此混合物加工成顆?；驂撼善?。在混合形成制劑前，活性成分可以分別地與其它非活性成分預(yù)混合。在與非活性成分混合形成制劑前，活性成分也可以相互混合?？梢杂煤斜景l(fā)明的活性成分、植物油、脂肪、或其它適合于軟明膠膠嚢的載體的混合物的膠囊制備軟明膠膠嚢。硬明膠膠嚢可以含有活性成分的顆粒。硬明膠膠嚢也可以含有活性成分以及固體粉末狀成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠?？梢詫⒂糜谥蹦c給藥的劑量單位制成如下形式(i)栓劑形式，其含有與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)；(ii)明膠直腸用膠囊的形式，其含有與植物油、石蠟油或其它適合于明膠直腸用膠嚢的載體混合的活性物質(zhì)；(iii)預(yù)先制成的微灌腸劑形式；或(iv)用于在即將施用前用適當(dāng)溶劑重建的干微灌腸制劑形式。液體制劑可以制備成糖漿劑、酏劑、濃縮的滴劑或混懸液形式，例如包含活性成分和剩余物(例如由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物組成)的溶液或混懸液。如果想要，這樣的液體制劑可以包含著色劑、調(diào)味劑、防腐劑、糖精和羧甲基纖維素或其它的增稠劑。液體制劑也可以制備成在使用前用適當(dāng)溶劑重建的千粉形式。供腸胃外施用的溶液可以制備成藥學(xué)上可接受的溶劑中的本發(fā)明制劑的溶液。這些溶液也可以含有穩(wěn)定成分、防腐劑和/或緩沖成分。供腸胃外施用的溶液也可以制備成在使用前用適當(dāng)溶劑重建的干制劑。根據(jù)本發(fā)明也提供用于醫(yī)學(xué)治療中的制劑和'成套部件盒，，其包含一個或多個裝有本發(fā)明藥物組合物的一種或多種成分的容器。與這些容器伴隨的可以是各種書面材料例如使用說明書，或管理藥物產(chǎn)品的制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的通知，此通知反映該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)制造、使用、或銷售，用于人或獸醫(yī)施用。還提供本發(fā)明的制劑在制備藥物中的用途，該藥物用于治療其中需要或期望拮抗多巴胺-D2受體和/或激活5-HTm受體刑的病況，以及醫(yī)學(xué)治療的方法，其包含給患有或易患其中需要或期望拮抗多巴胺-D2受體和/或激活S-HTiA受體劑的病況的患者，施用治療有效總量的至少一種式(a)化合物(或者原樣，或者為前體藥物時，給藥后)。參考文獻(xiàn)Berendsen等，Pharmacol.Biochem.Behav.叢821-827，1989。Bickel，M.H.，"rAe/^"r附ac〃/o^y5,》cAe附/5^6>/7V-wV/C，Pharmacol.Reviews,n(4)，325-355，1969。Costall,B.，Naylor，R.J.和Nohria，V.,(Z)(//^re//a/a",Vm51妙/c"/附麵e，，BritJPharmacol,63:381-382，1978。CreeseI，SchneiderR和SnyderS.H.，7^^7-5^/ro/mV/0//a6e/sd。/7"附/werece/7^rsrfl//^"http://fl/j6m/w，，Eur.J.Pharmacol,46,377-381,1997GozlanH，ElMestikawyS.，PichatL.，GlowinskyJ.和Hamon，M.，//,,i/-il4r"，Nature,305，140-142，1983。Solomon,Y.，Landos，C.，Rodbell，M.，"Js^/ec//vec^yctoew，，，,AnalBiochem,58，541-548，1974Weiss,S.，Sebben，M.和Bockaert，J.J.，'CoWcc^wVt-/^/^^/7"附，c/,wre，，JNeurochem，45，869-874，1985。Widmark,E.P.M.，^SVMfZ/es/Aez7/(//Jre,wflrcW/cs/wflmf"ssmC，ActaMed.Scand.，52,87-164，1919。引用的專利和專利申請EP0189612。EP0908458。權(quán)利要求1.通式(a)的吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的N-氧化物，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物其中-A表示5-7個環(huán)原子的雜環(huán)基，其包含1～3個來自O(shè)、N和S的雜原子，-R1是氫或氟，-R2是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或氧代基團(tuán)，并且p為0、1或2，-Z表示碳或氮，當(dāng)Z是氮時虛線為單鍵，并且當(dāng)Z是碳時虛線為單或雙鍵，-R3和R4獨立地為氫或C1-4-烷基，-n值為1或2，-R5是在相對于亞甲基橋的間位被基團(tuán)Y取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，并且其任選地被(R6)q取代，-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，該基團(tuán)可以被羥基、鹵素、CF3、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、氰基、氨基羰基、一-或二-C1-4-烷基氨基羰基中的1-3個取代基取代，-R6是鹵素、羥基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基，并且q為0、1、2或3，其中氧化的氮原子可以是R5的吡啶環(huán)中的氮原子，或哌啶環(huán)(當(dāng)Z是碳時)中的氮原子或哌嗪環(huán)(當(dāng)Z是氮時)中的任意一個氮原子，或經(jīng)由亞甲基與R5連接的氮原子和R5的吡啶環(huán)中的氮原子二者。2.權(quán)利要求l中要求保護(hù)的N-氧化物，其基本上不含3-[[4-(2，3-二氫-l，4-苯并二喁英-5-基)-l-哌嗪基I甲基]-5-(4-氟苯基)吡啶。3.權(quán)利要求1中要求保護(hù)的N-氧化物，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中氧化的氮原子是Rs的吡啶環(huán)中的氮原子。4.權(quán)利要求1中要求保護(hù)的N-氧化物，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中氧化的氮原子是經(jīng)由亞甲基與Rs連接的氮。5.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其為1-(2，3-二氫-1，4-苯并二喁英-5-基)-4-5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基甲基-哌嗪，由下式表示6.權(quán)利要求5的化合物，其基本上不含3-[[4-(2，3-二氫-l，4-苯并二噁英-5-基)-l-哌嗪基甲基]_5-(4-氟苯基)吡啶。7.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其為1-(2，3-二氫-1，4-苯并二喁英-5-基)_4_[[5_(4_氟苯基)J-吡啶基-甲基-4-氧化-哌嗪，由下式表示8.權(quán)利要求7的化合物，其基本上不含3-[[4-(2，3-二氫-l，4-苯并二噁英-5-基)-l-哌嗪基j曱基卜5-(4-氟苯基)吡啶。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為4-(2，3-二氫-苯并[1，41二噍英-5-基小[5_4-氟苯基-l-氧基-吡啶-3-基曱基)-哌嗪-l-氧化物，由下式表示10.權(quán)利要求9的化合物，其基本上不含3-[[4-(2，3-二氫-l，4-苯并二噁英-5-基)-l-哌嗪基甲基-5-(4-氟苯基)吡啶。11.一種藥物，它包含根據(jù)權(quán)利要求l-6任何一項的化合物，或其藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。12.—種藥物組合物，它除了包含藥學(xué)上可接受的載體和/或至少一種藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)之外，還包含藥理學(xué)活性量的權(quán)利要求l-10任何一項的至少一種化合物，或其藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，作為活性成分。13.—種組合藥物制劑，它包含(i)式(a)化合物的N-氧化物，或其藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，以及(ii)其它治療藥，同時、單獨或按順序用于治療帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、認(rèn)知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病。14.權(quán)利要求13中要求保護(hù)的組合藥物制劑，其中所述的其它治療藥為SLV313。15.權(quán)利要求l-10任意一項中要求保護(hù)的化合物，其用于治療帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨癥、眩牽、抑郁癥、認(rèn)知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病。16.權(quán)利要求1-10任意一項中要求保護(hù)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、認(rèn)知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病。17.治療需要該治療的人或動物患者中帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、認(rèn)知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病的方法，其中該方法包括以治療有效量給予該患者權(quán)利要求1中要求保護(hù)的式(a)化合物的N-氧化物。18.權(quán)利要求13中要求保護(hù)的組合制劑用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、認(rèn)知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病。19.制備權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物的方法，其特征在于用過氧化氫氧化通式(a)的化合物，以生產(chǎn)出通式(a"的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，所示符號具有權(quán)利要求l中給出的含義。20.制備權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物的方法，其中優(yōu)選使用過氧化氫或者間氯過苯甲酸，將下列通式化合物氧化為其N-氧化物HalCH2-R5其中'Hal，表示鹵素并且Rs具有權(quán)利要求1中給出的含義，然后與下列通式的化合物偶聯(lián)其中，所示符號具有權(quán)利要求1中給出的含義，優(yōu)選地在溫和堿性條件下，例如在碳酸鉀存在下，在極性溶劑例如2-丁酮中，通過加熱混合物至回流溫度。全文摘要本發(fā)明涉及某些吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的N-氧化物(作為可替代物或作為它們各自母體化合物的“前體藥物”)、包含這些N-氧化物的藥物組合物、制備它們的方法和制備組合物的方法。本發(fā)明涉及具有式(a)的化合物的N-氧化物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中的符號具有說明書中給出的含義，并且其中氧化的氮原子可以是R₅的吡啶環(huán)中的氮原子，或哌啶環(huán)(當(dāng)Z是碳時)中的氮原子或哌嗪環(huán)(當(dāng)Z是氮時)中的任意一個氮原子，或經(jīng)由亞甲基與R₅連接的氮原子和R₅的吡啶環(huán)中的氮原子二者。本發(fā)明也涉及這類N-氧化物和組合物的用途，尤其用于制備適用于治療由多巴胺能或者由5-羥色胺能系統(tǒng)的紊亂引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或疾病，例如帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁癥、認(rèn)知或記憶障礙，以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病。文檔編號A61K31/444GK101432279SQ200780015778公開日2009年5月13日申請日期2007年4月25日優(yōu)先權(quán)日2006年5月2日發(fā)明者A·H·J·赫爾曼斯,C·丹柏司騰,G·A·巴福,J·A·巴克爾,J·卓格達(dá)格爾,M·P·M·范艾爾,P·H·范埃姆斯特達(dá)姆申請人:索爾瓦藥物有限公司