專利名稱：：酸性組合物的制作方法酸性組合物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及酸性組合物。腐殖質(zhì)存在于自然界中并且來自環(huán)境中的植物和動物殘體的腐敗。這些物質(zhì)可基于它們在水中的溶解度(作為pH的函數(shù))被分成腐殖酸和灰黃霉酸?；尹S霉酸是在全部pH條件下都溶于水的腐殖質(zhì)級份，并且通常分子大小和分子量以及顏色強(qiáng)度都低于腐殖酸。腐殖酸和灰黃霉酸可從煤炭及其它來源的濕式氧化或干式氧化或其它氧化過程獲得。用于從煤炭生產(chǎn)腐殖酸和灰黃霉酸的特別適當(dāng)?shù)臐袷窖趸ㄔ诿绹鴮＠?,912,256中有述。從煤炭的濕式氧化得到的腐殖酸和灰黃霉酸通常被稱作氧化腐殖酸(oxihumicacid)和氧化灰黃霉酸(oxifulvicacid)。國際專利公報WO00/19999公開了氧化灰黃霉酸在治療炎癥、粉刺、濕疹和細(xì)菌、真菌和病毒感染中的應(yīng)用。美國專利4,999,202和5，204，368披露了包含灰黃霉酸、其鹽或衍生物的組合物，其具有抗菌性質(zhì)。該組合物據(jù)稱可用作消毒劑。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供了組合物，該組合物包含酸性組分作為活性成分并包含低含量的元素鋁、汞、鎘、鉻和鉛，該酸性組分的分子量不超過20,000道爾頓。酸性組分的分子量不超過20,000道爾頓，優(yōu)選酸性組分的分子量不超過10,000道爾頓，更優(yōu)選酸性組分的分子量不超過3,000道爾頓。因此，本發(fā)明的組合物實質(zhì)上不含分子量超過20,000道爾頓的酸性組分例如腐殖酸。本發(fā)明組合物中的酸性組分可以是游離酸形式或鹽形式或其它水溶性形式。本發(fā)明的組合物可包含水，在這種情況下，酸性組分為在水中的溶液形式。組合物的pH可在寬范圍內(nèi)改變，可以是酸性例如pH為2.5或更低，接近中性或為堿性。選擇的pH將符合組合物要使用時所需的要求。組合物也可含有較低的含水率，例如，具有低于10重量％的水，或?qū)嵸|(zhì)上不含水。本發(fā)明組合物的基本特征是其具有低含量的元素鋁、汞、鎘、鉻和鉛。這些元素對人有害，在藥物制劑中應(yīng)當(dāng)被避免。這些元素的總含量不超過30ppm(30mg/1)，更優(yōu)選不超過20ppm。本發(fā)明的組合物具有的具體用途是作為藥物制劑或用在藥物制劑的生產(chǎn)中。對于許多應(yīng)用，希望該組合物具有低含量的銀、砷和鈹。在本發(fā)明的一個優(yōu)選形式中，組合物具有的這些元素以及其它上述元素的總含量低于30ppm。本發(fā)明的組合物也可具有低含量的元素鈷、銅、鐵、錳、鎳、銻、硅、錫和鋅。本發(fā)明組合物的酸性組分優(yōu)選來自碳水化合物。碳水化合物優(yōu)選是糖類，即，單糖、二糖或多糖，例如葡萄糖、蔗糖或果糖。碳水化合物也可是淀粉或纖維素。本發(fā)明的組合物可用于多種應(yīng)用。例如，其可用作活性藥物成分。其可用在多種醫(yī)學(xué)治療用途中，如病毒感染例如HIV、流行性感冒、天花、SARS和皰疹的治療。組合物還具有抗菌性質(zhì)，并且可有效治療各種抗生素抗藥性感染，如MRSA、克雷伯氏桿菌、假單胞菌、不動桿菌、腸桿菌和變形桿菌感染。組合物具有抗真菌性質(zhì)并且也可有效治療念珠菌感染。真菌感染諸如核盤菌也可用本發(fā)明的組合物進(jìn)行治療。本發(fā)明的組合物也可用作藥物制劑或其可用作獲得該藥物制劑的組合物。例如，該組合物當(dāng)包含水時，可經(jīng)過適當(dāng)緩沖例如被緩沖到pH5到7而被使用，作為補(bǔ)劑，或可配制到口服制劑如膠囊、液體制劑如糖漿劑等或局部用制劑如霜劑中。實質(zhì)上不含水或包含低的含水率例如小于10%的組合物可被配制成片劑或膠囊。本發(fā)明的組合物除了酸性組分之外還可包含其它活性成分。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明提供了制造組合物的方法，包括以下步驟提供碳水化合物來源，使該來源經(jīng)歷濕式氧化得到包含在溶液中的酸性組分的反應(yīng)產(chǎn)物，處理反應(yīng)產(chǎn)物以除去實質(zhì)上所有的分子量超過20,000道爾頓的酸性組分。分子量超過20,000道爾頓的酸性組分的除去優(yōu)選通過包含一個或多個過濾步驟的過濾法實現(xiàn)。濕式氧化優(yōu)選包括以下步驟得到碳水化合物在水中的溶液或懸浮液，使該溶液或懸浮液經(jīng)歷高溫和高壓條件的氧化得到反應(yīng)產(chǎn)物。氧化在氧化劑例如氧氣或過氧化物并優(yōu)選氧氣的存在下進(jìn)行。高溫通常為100-300°C，壓力為使得防止水沸騰。通常，施加的壓力為1.5到5MPa的范圍。在本發(fā)明的一個優(yōu)選形式中，碳水化合物在水中的溶液或懸浮液連續(xù)地通過發(fā)生碳水化合物的氧化的反應(yīng)器。通常，溶液或懸浮液以65-90升/小時的速率通過反應(yīng)器。優(yōu)選除去反應(yīng)產(chǎn)物中的水，優(yōu)選在除去具有較高分子量的酸性組分之后除去反應(yīng)產(chǎn)物中的水，得到更加濃縮的反應(yīng)產(chǎn)物或組合物。水的除去可通過例如過濾或蒸發(fā)而完成。碳水化合物來源優(yōu)選是糖類，即多糖、二糖或單糖，諸如葡萄糖、蔗糖或果糖。碳水化合物也可是淀粉或纖維素。圖1說明灰黃霉酸的典型的紅外光譜，和圖2說明在本發(fā)明的三種組合物和煤炭由來的組合物中的灰黃霉酸的紅外光譜。具體實施例方式本發(fā)明的酸性組合物包含分子量不超過20,000道爾頓的酸性組分，通常是灰黃霉酸，以及具有低金屬含量。酸性組分優(yōu)選來自碳水化合物，特別是糖類。不描述制造組合物的例子。實施例1從糖來源制造包含灰黃霉酸的組合物。糖可以是精制糖或粗糖例如糖蜜。將糖來源置于混合槽中并加入水，得到比重為1.0到1.1的糖溶液，以65-90升/小時的速率將混合槽中的糖溶液連續(xù)地進(jìn)料到加壓范圍為1.5-5MPa(15到50巴)、容量為150到250升的反應(yīng)容器中，在反應(yīng)容器中，糖溶液被加熱到100到30(TC的溫度，優(yōu)選起始溫度范圍為120-18(TC。將氧氣引入到反應(yīng)容器中，優(yōu)選通過一系列擴(kuò)散器以確8保氧氣以均勻分布的方式通過反應(yīng)器。氧氣的壓力范圍為1.5-5.5MPa(15到55巴)，流速為10到20千克/小時。進(jìn)行糖的氧化得到包含灰黃霉酸和腐殖酸的溶液。然后使氧化得到的溶液經(jīng)歷多個過濾步驟。在第一步驟中，使溶液通過0.2微孔過濾器。將滲過液遞送到后面的過濾步驟中。在該步驟中，使溶液通過納米過濾器。然后收集滲過液。該過濾步驟特別地除去了分子量超過800道爾頓的酸性組分。得自第二過濾步驟的滲過液可以任選地通過第三過濾步驟，從而部分地除去分子量低于200道爾頓的材料，特別是酸性組分。在該步驟中，使溶液通過納米過濾器。收集濃縮物。制造的組合物或濃縮物包含在溶液中的灰黃霉酸，具有以下特征pH為1.4-2.1SG為1-1.1金屬含量參見下表1酸性組分的分子量-46到800道爾頓如實施例1所述制造的三種組合物與通過美國專利4,912,256中所述方法由煙煤炭的濕式氧化制造的灰黃霉酸組合物相比較。兩個組合物，被指定為黃色和褐色，還經(jīng)過過濾以除去分子量低于200道爾頓的酸性組分，第三個組合物被指定為黑色，如上所述。使用傅里葉變換紅外光譜學(xué)將這三個組合物與煤炭由來灰黃霉酸進(jìn)行比較。紅外光譜學(xué)提供了關(guān)于灰黃霉酸組合物中存在的官能團(tuán)的大部分信息。圖1是灰黃霉酸組成的紅外光譜的典型實例。在3500到3200cnT1之間的寬帶表示羧基、醇基和酚基的u(O-H)伸縮，在2950到2840cm"之間的小峰表示脂肪鏈的對稱和不對稱"(C-H)伸縮。在2358到2343cm"之間可見的小帶由二氧化碳((302)產(chǎn)生，因此在解釋灰黃霉酸結(jié)構(gòu)中是不重要的。a，(3不飽和酯或芳香酯以及酮的羰基被在1760到1680cm—1之間的強(qiáng)峰指認(rèn)。一些級份在1570到1685cm"之間具有峰可能是由于與芳香和共軛雙鏈的u(C:C)重疊的羧酸的u(CK))伸縮產(chǎn)生。在1462到1400cm—1之間和在1375cm"處的峰應(yīng)分別歸于烷基鏈的S(CH》和S(CH》。在1280到1250cm"之間的帶應(yīng)歸于酚基的u(C-O)，在1095到1030cm—1之間的帶表示醚和醇的u(C-OH)和u(C-O-C)。鏈垸或取代酚類化合物的末端雙鍵在800到400cm—1之間有吸收，但是這些吸收圖形被Si-C和共價硫鍵的吸收所混淆。本發(fā)明的三個組合物(黃色、褐色和黑色)通過實施例1中所述方法制備。從黃色和褐色組合物中除去分子量低于200道爾頓的酸性組分，而黑色組合物未進(jìn)行該處理。將這些組合物彼此進(jìn)行比較。脂肪鏈似乎在褐色組合物中占優(yōu)勢，在1570到1680cm—i之間的肩峰在黃色和黑色組合物中更突出(圖2)。黃色組合物也比其它級份顯示了更高濃度的C02。這是可預(yù)期的，因為C02溶于水溶液中并容易地滲透通過所有使用的過濾器，并且濃集在最終過濾器的滲過液即黃色組合物中。除了這些之外，在三個組合物之間有很小的差異，并且在組成中的類似性證實了組合物的共同來源。煤炭由來的灰黃霉酸也顯示了在脂肪區(qū)域的高吸收，但是這很可能應(yīng)歸于使用的稍微過濃的樣品。這由下面的觀察支持煤炭由來的灰黃霉酸的大部分峰比其它的灰黃霉酸組合物的峰更圓，這在紅外吸收光譜中是更高試樣濃度的特征。從上可知，可注意到在黃色、褐色和黑色組合物每種中的酸性組分與煤炭由來的灰黃霉酸中的酸性組分本質(zhì)上相同。然而，顯著差別是本發(fā)明的組合物與煤炭由來的灰黃霉酸的組合物相比的金屬含量。褐色組合物的金屬含量與煤炭由來的灰黃霉酸的金屬含量以及水的金屬含量相比較，結(jié)果如下表l所示。表l:煤炭由來灰黃霉酸、碳水化合物由來灰黃霉酸(褐色)和在生產(chǎn)碳水化合物由來灰黃霉酸中使用的水中的重金屬含量<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>值得注意的是，本發(fā)明組合物的金屬含量顯著低于煤炭由來的灰黃霉酸的金屬含量，本發(fā)明組合物的金屬含量低5到50,000倍。對于有害金屬例如鋁、汞、鎘、鉻和鉛，特別如此。對于一些金屬例如鉍、汞、銥、鉬，它們的水平太低，以致于在本發(fā)明的組合物中檢測不到。來自植物及其它有機(jī)天然來源的灰黃霉酸組合物也具有缺點，即它們具有高的金屬含量以及其它污染物諸如農(nóng)藥殘留物。另外，得自這些來源的灰黃霉酸組合物具有變化的酸組成。本發(fā)明的組合物如上所述被生產(chǎn)并且進(jìn)行如下的抗菌效力試驗使用灰黃霉酸的徑向擴(kuò)散抑制方法測定在溶液中的抗微生物的效力(定量比較)。原則在標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)(忽略溶液中的非抗菌組分)中，將抗微生物組分?jǐn)U散進(jìn)入瓊脂培養(yǎng)基。擴(kuò)散距離將根據(jù)抗微生物物質(zhì)的濃度而定。使用標(biāo)準(zhǔn)化的菌苔作為指示劑；當(dāng)抗菌濃度足夠高以殺死菌苔時沒有生長，半徑抑制的直徑越大，則溶液的抗菌組分的更強(qiáng)或更濃。具有不同大小分子的抗微生物組分不能直接使用這些方法進(jìn)行比較。設(shè)備細(xì)菌培育箱溫度保持在37'C。沖頭；0.45mm鋁管；JennetsHobbyShop;LynnwoodRidgePretoria。85mm標(biāo)準(zhǔn)尺寸陪替氏培養(yǎng)皿。定義MC:含鹽的麥?zhǔn)檄傇轮?；MastLaboratories;ImportersDaviesDiagnostics;tel.0117777600鹽水0.85%的鹽在蒸餾水中的溶液，無菌。Sa:金黃色葡萄球菌ATCC12600要點MC的深度必須被標(biāo)準(zhǔn)化到4mm深度。使得金黃色葡萄球菌菌苔在鹽水中的絕對OD為0.07。方法制備MC1.2gm+23ml的蒸餾水；高壓滅菌并冷卻到±40°C，將MC傾入到陪替氏培養(yǎng)皿中，靜置固化。分別沖出間隔至少為23mm的孔。徑向抑制圈一定不要因為相鄰圈或陪替氏培養(yǎng)皿的邊緣而發(fā)生變形。向MC板的表面加入70pL的OD為0.07的Sa懸浮液，并均勻地散布在整個表面上。小心不要讓孔被Sa懸浮液填充。向孔中加入50|iL的抗菌溶液。在37'C溫育24小時。取每個抑制圈中的兩個彼此成直角的直徑讀數(shù)，并計算平均直徑。發(fā)現(xiàn)組合物具有的效力具有以下的最小限度外圈最小13.5mm。內(nèi)圈最小8mm上面描述的組合物可用作在上面描述的多種治療中使用的活性藥物成分。該組合物經(jīng)過適當(dāng)?shù)鼐彌_，可就這樣使用，或可被配制成用于這種治療用途的多種口服或局部用形式。在實施例1中，得自氧化過程的酸性組合物經(jīng)歷多個過濾步驟以除去分子量高于800道爾頓的組分，特別是酸性組分。有可能設(shè)定更高的分子量閾值，例如除去分子量高于3000道爾頓的組分。并在組合物中留下具有較低分子量的組分。得自氧化過程的組合物中的水可通過蒸發(fā)被除去，以濃縮組合物。本發(fā)明的組合物也可使用除了蔗糖之外的碳水化合物制造。特別地，使用如實施例2-4所述的葡萄糖、果糖和麥芽糖糊精制造組合物。實施例2-葡萄糖通過將1.5kg的無水葡萄糖溶解在13.5升凈化水中制備10wt。/。的溶液。得到的溶液為15kg。借助于由蒸汽驅(qū)動的外部加熱線圈在批式反應(yīng)器中加熱該溶液。溶液溫度升到15(TC。此時，以1千克/小時的速率加入氧氣。在3分鐘內(nèi)，觀察到溫度突降5'C，之后，45分鐘后溫度逐步爬升到16(TC。此時，在隨后10分鐘內(nèi)溫度突然升到24(TC。在該溫度下放熱反應(yīng)延續(xù)5分鐘，然后溫度開始下降，此時，停止氧氣供應(yīng)，并且使溶液冷卻。在整個氧化期間，保持壓力以確保溶液不沸騰。實施例3-果糖通過將1.5kg的無水結(jié)晶果糖溶解在13.5升凈化水中制備10wt%的溶液。得到的溶液為15kg。借助于由蒸汽驅(qū)動的外部加熱線圈在批式反應(yīng)器中加熱該溶液。溶液溫度升到150°C。此時，以1千克/小時的速率加入氧氣。在24分鐘內(nèi)，觀察到溫度逐漸增加5'C，之后溫度在20分鐘內(nèi)突然爬升到240°C。在該溫度下放熱反應(yīng)延續(xù)8分鐘，然后溫度開始下降，此時，停止氧氣供應(yīng)，并且使溶液冷卻。在整個氧化期間，保持壓力以確保溶液不沸騰。實施例4-麥芽糖糊精通過將1.5kg的麥芽糖糊精粉末溶解在13.5升凈化水中制備10wt。/。的溶液。得到的溶液為15kg。借助于由蒸汽驅(qū)動的外部加熱線圈在批式反應(yīng)器中加熱該溶液。溶液溫度升到15(TC。此時，以1千克/小時的速率加入氧氣。在3分鐘內(nèi)，觀察到溫度突降5t:，之后，在50分鐘后溫度逐步爬升到148°C。在該溫度停止氧氣供應(yīng)，并使溶液冷卻。在通過個氧化期間，保持壓力以確保溶液不沸騰。實施例2-4中每個實施例的溶液當(dāng)經(jīng)歷實施例1的過濾步驟時，得到的溶液都包含灰黃霉酸并且沒有分子量高于20,000道爾頓的酸性組分。另外，實施例2到4中每個實施例的溶液都具有低的金屬含量，所述金屬含量類似于表1所示。權(quán)利要求1.組合物，其包含酸性組分作為活性成分并包含低含量的元素鋁、汞、鎘、鉻和鉛，該酸性組分的分子量不超過20,000道爾頓。2.權(quán)利要求1的組合物，其還具有低含量的元素銀、砷和鈹。3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中元素的含量不超過30ppm。4.權(quán)利要求1或2的組合物，其中元素的含量不超過20ppm。5.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中酸性組分的分子量不超過10,000道爾頓。6.權(quán)利要求1-5中任一項的組合物，其中酸性組分的分子量不超過3000道爾頓。7.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中酸性組分來自碳水化合物。8.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中酸性組分來自糖類。9.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中酸性組分來自蔗糖、葡萄糖和果糖。10.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中組合物包含水并且酸性組分為在水中的溶液形式。11.權(quán)利要求1-9中任一項的組合物，其中組合物的含水率小于10重量％。12.制造組合物的方法，該方法包括以下步驟提供碳水化合物，使碳水化合物經(jīng)歷濕式氧化得到包含在溶液中的酸性組分的反應(yīng)產(chǎn)物，處理該反應(yīng)產(chǎn)物以除去實質(zhì)上所有的分子量超過20,000道爾頓的酸性組分。13.權(quán)利要求12的方法，其中濕式氧化包括以下步驟得到碳水化合物在水中的溶液或懸浮液，使該溶液或懸浮液經(jīng)歷高溫和高壓條件以氧化該碳水化合物。14.權(quán)利要求13的方法，其中高溫為100-300°C，且壓力為使得防止水沸騰。15.權(quán)利要求14的方法，其中壓力為1.5到5MPa。16.權(quán)利要求13-15中任一項的方法，其中溶液或懸浮液連續(xù)地通過發(fā)生碳水化合物的氧化的反應(yīng)器。17.權(quán)利要求16的方法，其中溶液或懸浮液以65-90升/小時的速率通過反應(yīng)器。18.權(quán)利要求12-17中任一項的方法，其中氧化在氧化劑存在的條件下進(jìn)行。19.權(quán)利要求18的方法，其中氧化劑是氧氣。20.權(quán)利要求18的方法，其中氧化劑是過氧化物。21.權(quán)利要求12-20中任一項的方法，其中通過過濾除去酸性組分。22.權(quán)利要求12-21中任一項的方法，其中從反應(yīng)產(chǎn)物中除去水以濃縮該反應(yīng)產(chǎn)物。23.權(quán)利要求22的方法，其中通過過濾或蒸發(fā)除去水。全文摘要本發(fā)明提供了酸性組合物，其包含分子量不超過20,000道爾頓的酸性組分，通常是灰黃霉酸，和低含量的元素鋁、汞、鎘、鉻和鉛。酸性組分優(yōu)選是碳水化合物由來的，并優(yōu)選使用濕式氧化法獲得。文檔編號A61K31/352GK101437509SQ200780016045公開日2009年5月20日申請日期2007年4月26日優(yōu)先權(quán)日2006年5月2日發(fā)明者厄爾·洛克森,斯蒂芬·擴(kuò)特滋,魯?shù)婪颉ぜs翰尼斯·馬蘭申請人:皮費恩史密斯有限公司